JP2015520227A - 多価肺炎球菌多糖類−タンパク質接合体組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
プレブナールは、米国、ヨーロッパ及び全世界の他の地域で、侵襲性肺炎球菌疾患のおおよそ80ないし90%、60ないし80%、及び40ないし80%をそれぞれカバーしている。プレブナールの導入後、数年間蓄積された監視(surveillance)データでは、予想されていたように、米国において、プレブナールに含まれた血清型による侵襲性肺炎球菌疾患が明確に低減した。しかし、一部地域では、血清型適用範囲に限界があり、プレブナールに含まれていない血清型、特に、19Aによる侵襲性肺炎球菌疾患は増加した。
2010年2月、ACIP(Advisory Committee on Immunization Practices)は、新たに許可された13価肺炎球菌接合ワクチン(PCV−13)の使用勧告を発表した。
PCV−13は、プレブナールに含まれた7個の血清型(4,6B,9V,14,18C,19F,23F)以外に、6個の追加血清型(1,3,5,6A,7F,19A)が含有された肺炎球菌接合体ワクチンである。
米国ABCs(Active Bacterial Core surveillance)調査によれば、5歳以下の子供の発病血清型と知られたIPD件のうち、全64%がPCV13に含まれており、2007年の場合、5歳以下の子供で発病した4,600 IPD件のうち、PCV7による場合が70件であるのに対し、PCV13の場合は、2,900件と、過半数以上を占めている。また、血清型交替が表れながら、incidenceが増大した他の血清型を適用範囲に入れた15価肺炎球菌接合体ワクチンも開発中である。
すなわち、本発明は、血清型2及び9Nを含んだ血清型1,2,3,4,5,6A,6B,7F,9N,9V,14,18C,19A,19F及び23Fを含む15価肺炎球菌接合体(PCV−15)組成物を提供することを目的にする。
一具現例において、前記薬学組成物は、2μgの各糖類、ただし、6Bは、4μg、約34μgのCRM197運搬体タンパク質、0.125mgのアルミニウム元素(0.5mgのリン酸アルミニウム)アジュバント、並びに賦形剤として、塩化ナトリウム及びコハク酸ナトリウムの緩衝液を含むように製剤化された免疫原性組成物でもある。
組み換え的に製造される。
(1)アルミニウム塩(ミョウバン)(例:水酸化アルミニウム、リン酸アルミニウム、硫酸アルミニウムなど);
(2)水中油型エマルジョン剤形(ムラミルペプチド(以下で定義される)、または細菌細胞壁成分のような他の特定免疫刺激剤を含んでもよく、含まなくともよい)、例えば、(a)MF59(WO 90/14837号):5%スクアレン(Squalene)、0.5%トゥイーン(Tween)80及び0.5%スパン(Span)85を含み(任意に多様な量のMTP−PE(必要ではないが、以下を参照)を含む)、Model 110Yマイクロフルオダイザ(microfluidizer)[Microfluidics,Newton,MA]のようなマイクロフルオダイザを使用して、サブミクロン粒子に剤形化、(b)SAF:10%スクアレン、0.4%トゥイーン80、5%プルロニック(pluronic)−ブロック重合体L121及びthr−MDP(以下を参照)を含み、サブミクロンエマルジョンに微細流動化(microfluidization)されたり、あるいは渦動させて大粒子サイズのエマルジョンを形成、及び(c)リビ(Ribi)TMアジュバントシステム(RAS)[Corixa,Hamilton,MT]:2%スクアレン、0.2%トゥイーン80、及び米国特許第4,912,094号に記述された3−O−脱アシル化されたモノホスホリルリピドA(MPLTM)[Corixa]、トレハロースジミコレート(TDM)及び細胞壁骨格(CWS)からなるグループからの一つ以上の細菌細胞壁成分、望ましくは、MPL+CWS(デトックス(Detox)TM)を含む;
(3)Quil Aまたはスティミュロン(STIMULON)TMQS−21[Antigenics,Framingham,MA](米国特許第5,057,540号)のようなサポニンアジュバントが使用されたり、あるいはそこから生成された粒子(例:ISCOM(免疫刺激複合体));
(4)細菌脂質多糖類、合成リピドA同族体(例:アミノアルキルグルコースアミンホスフェート化合物(AGP))、あるいはその誘導体または同族体[それは、Corixaから購入することができ、米国特許第6,113,918号に記述されている;1種のそのようなAGPは、2−[(R)−3−テトラデカノイルオキシテトラデカノイルアミノ]エチル2−デオキシ−4−O−ポスホノ−3−O−[(R)−3−テトラデカノイルオキシテトラデカノイル]−2−[(R)−3−テトラデカノイルオキシテトラデカノイルアミノ]−b−D−グルコピラノシドで、それはまた、529としても知られており(以前には、RC529として知られている)、それは、水性型または安定したエマルジョンとして剤形化される]、
(5)合成ポリヌクレオチド(例:CpGモチーフを含むオリゴヌクレオチド(米国特許第6,207,646号));
(6)サイトカイン、例えば、インターロイキン(例:IL−1、IL−2、IL−4、IL−5、IL−6、IL−7、IL12、IL−15、IL−18など)、インターフェロン(例:ガンマインターフェロン)、顆粒球大食細胞コロニー刺激因子(GM−CSF)、大食細胞コロニー刺激因子(MCSF)、腫瘍壊死因子(TNF)、共同刺激分子B7−1及びB7−2など;
(7)野生型コレラ毒素(CT)または、例えば、WO 00/18434号による、アミノ酸29番位置にあるグルタミン酸が、他のアミノ酸、望ましくは、ヒスチジンに置換された、突然変異型コレラ毒素(WO 02/098368号及びWO 02/098369号)、百日咳毒素(PT)、またはE.coli熱不安定性毒素(LT)、特に、LT−K63、LT−R72、CT−S109、PT−K9/G129(WO 93/13302号及びWO 92/19265号)のような細菌ADP−リボシル化毒素の無毒化された突然変異体;及び
(8)Complement component C3dのtrimerのような補体。
例えば、本発明のワクチン組成物は、適切な間隔で、2回、3回、4回またはそれ以上投与され、例えば、1ヵ月、2ヵ月、3ヵ月、4ヵ月、5ヵ月または6ヵ月の間隔で、あるいはそのいかなる組み合わせによっても投与される。免疫接種計画は、プレブナールについて明示されたところによる。例えば、ストレプトコッカス・ニューモニエによって発生する侵襲性疾患に対して、乳児及び嬰児を対象にした定期接種計画は、生後2ヵ月、4ヵ月、6ヵ月及び12ヵ月ないし15ヵ月である。従って、当該様態において、組成物を生後2ヵ月、4ヵ月、6ヵ月及び12ヵ月ないし15ヵ月で4回接種する。
ストレプトコッカス・ニューモニエ培養と莢膜多糖類の精製は、当業者に公知された方法によって行われた。ストレプトコッカス・ニューモニエの各血清型は、受託機関[ATCC:American Type Culture Collection]から入手することができる。莢膜及び非運動性、グラム陽性、lancet-shaped双球菌、血液寒天培地でアルファ溶血現象でストレプトコッカス・ニューモニエを同定した。血清型は、特定抗血清を利用したQuellung testを基で確認した(米国特許第5,847,112号)。
菌株を増大させ、動物性起源の成分を除去するために、原種菌(seed stock)を世代か培養した(F1世代、F2世代及びF3世代)。原種菌を2世代さらに培養した。さらなる第1世代は、F3バイアルから培養し、後続世代は、さらなる第1世代のバイアルから培養した。冷凍保存剤として、合成グリセロールと共に、種菌バイアルを冷凍保管した(−70℃以下)。細胞銀行製造のために、すべての培養物を大豆基材培地で増殖させた。冷凍させる前に、遠心分離によって細胞を濃縮させ、使用された培地を除去した後、冷凍保存剤(例:合成グリセロール)を含む新たな培地に細胞ペレットを再懸濁させた。
接種
製造用細胞銀行由来の培養物を使用して、大豆基材培地を含む種菌ビンに接種した。種菌ビンを使用して、大豆基材培地を含む種菌発酵器に接種した。
種菌培養
温度及びpHを調節しながら、種菌発酵器で発酵させた。目標吸光度に達した後、大豆基材培地を含む生産発酵器に接種した。
生産培養
生産培養は、醗酵の最後の段階である。温度、pH及び撹拌速度を調節した。
不活性化
成長が中断された後、不活性化剤を添加して醗酵を終結させた。不活性化後、発酵器の内容物を冷却させてpHを調節した。
精製
培養物ブロスを遠心分離して濾過し、細菌細胞残骸を除去した。数回の濃縮/透析濾過作業、沈澱/溶出及び多層濾過を使用して不純物を除去し、莢膜多糖類を精製した。
異なる血清型多糖類は、異なる経路によって活性化させた後、CRM197に接合させた。活性化工程は、目標分子量になるように、莢膜多糖類の大きさを小さくし、化学的に活性化させ、限外濾過を介したバッファ交換を含む。精製CRM197は、活性化された莢膜多糖類と接合され、接合体は、限外濾過を利用して精製し、最終的に0.22μmフィルタで濾過する。pH、温度、濃度及び時間などの工程パラメータは、下記に記載された通りである。
段階1
最終濃度範囲が1。0ないし2.0mg/mLになるように、それぞれの血清型多糖類を、注射用水、酢酸ナトリウム及びリン酸ナトリウムに希釈させた。血清型1の場合、水酸化ナトリウム(0.05M最終塩基濃度)を添加し、50℃±2℃で溶液を恒温処理した。21ないし25℃に冷却させ、6.0±0.1の目標pHで塩酸を添加することによって、加水分解を中止した。血清型3の場合、塩酸(0.01M最終酸濃度)を添加し、50℃±2℃で溶液を恒温処理した。21ないし25℃に冷却させ、6.0±0.1の目標pHで1Mリン酸ナトリウムを添加することによって、加水分解を中止した。血清型4の場合、塩酸(0.1M最終酸濃度)を添加し、45℃±2℃で溶液を恒温処理した。21ないし25℃に冷却させ、6.0±0.1の目標pHで1Mリン酸ナトリウムを添加することによって、加水分解を中止した。血清型6Aの場合、氷酢酸(0.2M最終酸濃度)を添加し、60℃±2℃で溶液を恒温処理した。続いて、温度を21ないし25℃に低め、6.0±0.1の目標pHになるように、1M水酸化ナトリウムを添加した。血清型14、18Cの場合、氷酢酸(0.2M最終酸濃度)を添加し、94℃±2℃で溶液を恒温処理した。続いて、温度を21ないし25℃に低め、6.0±0.1の目標pHになるように、1Mリン酸ナトリウムを添加した。
段階2:過ヨード酸塩反応
肺炎球菌糖類活性化に必要な過ヨード酸ナトリウムモル当量を、全糖類含量を使用して測定した。完全に混合しながら、全ての血清型に対して、21ないし25℃で、16ないし20時間、酸化反応を進めた。ただし、血清型1,7F,19Fの場合、温度を10℃以下にした。
段階3:限外濾過
酸化された糖類を、100kDa MWCO限外濾過フィルタ(血清型1の場合、30kDa、血清型18Cの場合、5kDaの限外濾過フィルタ)にもって注射用水で濃縮及び透析濾過した。血清型1の場合、0.9%塩化ナトリウム溶液で、血清型7Fの場合、0.01M酢酸ナトリウム緩衝液(pH4.5)で、そして血清型19Fの場合、0.01Mリン酸ナトリウム緩衝液(pH6.0)で透析濾過した。透過液を廃棄し、残留液を、0.22μmフィルタを介して濾過させた。
段階4:凍結乾燥
血清型3,4,5,9N、9V及び14の場合、濃縮された糖類を、CRM197運搬体タンパク質と混合し、ガラスビン内に充填して凍結乾燥させた後、−25℃±5℃で保管した。血清型2,6A,6B,7F,19A,19F及び23Fの場合、5%±3%スクロース濃度に逹するように計算された特定量のスクロースを添加した。血清型1,18Cは、スクロース添加を要求しなかった。濃縮された糖類をガラスビン内に充填して凍結乾燥させた後、−25℃±5℃で保管した。
血清型1,3,4,5,9N,9V,14及び18Cの場合、水性接合を使用し、血清型2,6A,6B,7F,19A,19F及び23Fの場合、DMSO接合を使用した。
段階1:溶解
水性接合
血清型3,4,5,9N,9V及び14の場合、凍結乾燥された活性化された糖類・CRM197混合物を解凍させ、室温で平衡化させた。続いて、凍結乾燥された活性化された糖類・CRM197を、血清型によって決められた比率で、0.1Mリン酸ナトリウム緩衝液で再構成した。血清型1,18Cの場合、凍結乾燥された糖類を、CRM197溶液1L当たりリン酸ナトリウム0.11Lの一般的な比率で、1M 2塩基性リン酸ナトリウム中のCRM197溶液に再構成した。
DMSO接合
凍結乾燥された活性化された糖類血清型2,6A,6B,7F,19A,19F,23F、及び凍結乾燥されたCRM197運搬体タンパク質を室温で平衡化させ、DMSOで再構成した。
段階2:接合反応
水性接合
血清型1,3,4,5,9N,9V,14及び18Cの場合、糖類1モル当たりシアノ水素化ホウ素ナトリウム1.0ないし1.2モルになるように、シアノ水素化ホウ素ナトリウム溶液(100mg/mL)を添加することによって、接合反応を開始させた。反応混合物を、23℃ないし37℃で、44ないし96時間恒温処理した。温度及び反応時間は、血清型によって異なるように調節した。続いて、温度を23℃±2℃に低め、塩化ナトリウム0.9%を反応器に添加した。糖類1モル当たり水素ホウ素ナトリウム1.8ないし2.2モル当量になるように、水素ホウ素ナトリウム溶液(100mg/mL)を添加し、混合物を23℃±2℃で、3ないし6時間恒温処理した。該過程を介して、糖類に存在する反応していない任意のアルデヒドを還元させた。塩化ナトリウム0.9%を使用して混合物を希釈させ、希釈された接合混合物を、1.2μm予備フィルタを使用して濾過させた。
DMSO接合
血清型2,6A,6B,7F,19A,19F及び23Fの場合、活性化された糖類及びCRM197運搬体タンパク質を、0.8ないし1.25g糖類/g CRM197範囲の比率に混合した。活性化された糖類1モルに対して、シアノ水素化ホウ素ナトリウム0.8ないし1.2モル当量の比率で、シアノ水素化ホウ素ナトリウム溶液(100mg/mL)を添加することによって、接合反応を開始させた。1%(v/v)の目標濃度で、注射用水を反応混合物に添加し、混合物を23℃±2℃で、11ないし27時間恒温処理した。100mg/mLの水素ホウ素ナトリウム溶液(活性化された糖類1モル当たり、一般的に、水素ホウ素ナトリウム1.8ないし2.2モル当量)及び注射用水(目標濃度5%v/v)を反応物に添加し、混合物を23℃±2℃で、3ないし6時間恒温処理した。
該過程を介して、糖類に存在する反応していない任意のアルデヒドを還元させた。続いて、反応混合物を、0.9%塩化ナトリウムで希釈し、希釈された接合体混合物を、1.2μmフィルタを介して濾過した。
段階3:限外濾過
希釈された接合混合物を、最小20容積の0.9%塩化ナトリウムまたは緩衝液を使用して、100kDa MWCO限外濾過フィルタで、濃縮及び透析濾過した。透過液を廃棄した。
段階4:滅菌濾過
100kDa MWCO透析濾過後の残留液を、0.22μmフィルタを介して濾過した。濾過された産物に対して、製造過程中に制御(糖類含量、遊離タンパク質、遊離糖類及び残余シアニド;DMSO接合の場合、残余DMSOを追加)を実施した。濾過した残留液に対して、製造過程中に制御を実施し、さらなる濃縮、透析濾過及び/または希釈が必要であるかいなかということを決定した。必要な場合、濾過された接合体を、最終濃度が0.55g/L未満になるように、0.9%塩化ナトリウムを使用して希釈させた。該段階で、糖類含量、タンパク質含量、及び糖類:タンパク質比率に対する遊離試験を実施した。接合体を濾過し(0.22μm)、遊離試験(外観、遊離タンパク質、遊離糖類、耐毒素、分子サイズ決定、残余シアニド、残余DMSO、糖類同一性及びCRM197同一性)を実施した。最終バルク濃縮液を、2ないし8℃で冷蔵保管した。
バッチ容積(batch volume)及びバルク糖類濃度を基準にして、最終バルク濃縮液の必要量を計算した。必要量の0.85%塩化ナトリウム(生理食塩水)、ポリソルベート80及びスクシネート緩衝液を、あらかじめレベリングした製剤化容器に添加した後、バルク濃縮液を添加した。十分に混合し、0.22μmフィルタを介して濾過した。バルクリン酸アルミニウムの添加中及び添加後に、製剤化されたバルク液を徐々に混合した。pHをチェックし、必要な場合に調節した。製剤化されたバルク製品を、2ないし8℃で保管した。得られたワクチン組成物は、全0.5mL中に2μgの各糖類、ただし、6Bは4μg、約32μgのCRM197運搬体タンパク質;0.125mgのアルミニウム元素(0.5mgリン酸アルミニウム)アジュバント;塩化ナトリウム約4.25mg;スクシネート緩衝液約295μg;及びポリソルベート80約100μgを含んでいる。
多価肺炎球菌ワクチン、すなわち、実施例3で製造されたワクチン組成物(SK−15)が、ラビットで免疫反応を誘導する能力を評価するための研究を行った。そのような免疫原性を、血清IgG濃度の場合、抗原特異的ELISAによって、そして抗体機能の場合、OPA(opsonophagocytic assay)によって特性化させた。製剤化された各多糖類の計画されたヒト臨床用量(各PS 2μg、例外:6B 4μg)を使用して、0週次及び3週次のニュージーランドホワイト(New Zealand white)ラビットに対して、筋肉内に免疫接種した。接種後、3週間隔で血清を採取した。
各血清型に対する莢膜多糖類(PnPs)を、500ng/ウェルで、96ウェルプレートにコーティングした。各個体別に、同一量の血清を取り、同グループ同士血清をプーリング(pooling)した。血清プール(serum pool)を、Tween 20、C−PS 4μg/mL及び血清型22F莢膜多糖類(PnPs 22F)4μg/mLが含まれた抗体希釈用緩衝液で、10倍に順次希釈し、30分間常温で反応させた。プレートを、洗浄用緩衝液で5回洗浄し、あらかじめ吸着及び希釈した血清50μLがコーティングされたウェルプレートに入れた後、室温で18時間反応させた。反応させたウェルプレートを、同じ方法で洗浄し、各ウェルにゴ−ト抗ラビットIg−Gホスファターゼコンジュゲート(goat anti-Rabbit IgG-alkaline phosphatase conjugates)(1:50,000)を入れた後、室温で2時間反応させた。プレートを、上記ような方法で洗浄し、各ウェルに基質溶液である1mg/mL p−ニトロフェニルアミン緩衝液を入れた後、室温で2時間反応させた。
50μLの3M NaOHを入れて反応を停止させた後、405nm及び690nmで吸光度を測定した。比較例として、7価ワクチン(プレブナール7、ファイザー)、13価ワクチン(プレブナール13、ファイザー)を使用して同一に評価し、その結果は、図1ないし図15の通りである。
OPA assayで血清を分析し、抗体の機能を評価した。各個体別に、同一量の血清を取り、同グループ同士血清をプーリングし、10倍ずつ希釈した。ストレプトコッカス・ニューモニエを、各血清型別にTHY培地で培養し、1000CFU/10μLになるように希釈した。Opsonization buffer 200μL、希釈血清10μL、希釈ストレプトコッカス・ニューモニエ10μLを混合し、室温で1時間反応させた。あらかじめ分化させたHL−60細胞と補体との混合液を添加し、CO2培養器(37℃)で1時間反応させた。温度を低めて食細胞作用を中断させ、反応液5μLを、あらかじめ30ないし60分間乾燥させた寒天培地に塗抹した。CO2培養器(37℃)で12ないし18時間培養し、群集個数を数えた。OPA力価は、50%死滅が観察される希釈倍数で表現した。比較例として、13価ワクチン(プレブナール13、ファイザー)を使用して同一に評価し、その結果は、下記表1ないし3の通りである。
Claims (8)
- 生理学的に許容されるビークルと共に、15個の異なる多糖類・タンパク質接合体を含む多価免疫原性組成物であって、
それぞれの接合体が運搬体タンパク質に接合された異なる血清型のストレプトコッカス・ニューモニエ(Streptococcus pneumoniae)由来の莢膜多糖類を含み、前記莢膜多糖類が、血清型1,2,3,4,5,6A,6B,7F,9N,9V,14,18C,19A,19F及び23Fから製造される多価免疫原性組成物。 - 前記運搬体タンパク質が、CRM197であることを特徴とする請求項1に記載の免疫原性組成物。
- アジュバントをさらに含むことを特徴とする請求項1に記載の免疫原性組成物。
- 前記アジュバントが、アルミニウム系アジュバントであることを特徴とする請求項3に記載の免疫原性組成物。
- 前記アジュバントが、リン酸アルミニウム、硫酸アルミニウム及び水酸化アルミニウムからなる群から選択されることを特徴とする請求項4に記載の免疫原性組成物。
- 前記アジュバントが、リン酸アルミニウムであることを特徴とする請求項5に記載の免疫原性組成物。
- 請求項1〜6のうちいずれか1項に記載の免疫原性組成物の免疫学的有効量を含む、ストレプトコッカス・ニューモニエ莢膜多糖類接合体に対する免疫反応を誘導するための薬学組成物。
- 免疫原性組成物が、2μgの各糖類、ただし、6Bは4μg;約34μgのCRM197運搬体タンパク質;0.125mgのアルミニウム元素(0.5mgのリン酸アルミニウム)アジュバント;並びに賦形剤として、塩化ナトリウム及びコハク酸ナトリウムの緩衝液を含むように製剤化された単一0.5mL容量であることを特徴とする請求項7に記載の薬学組成物。
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