RU2606152C1 - Мультивалентная композиция на основе конъюгатов пневмококковый полисахарид-белок - Google Patents

Мультивалентная композиция на основе конъюгатов пневмококковый полисахарид-белок Download PDF

Info

Publication number
RU2606152C1
RU2606152C1 RU2015121772A RU2015121772A RU2606152C1 RU 2606152 C1 RU2606152 C1 RU 2606152C1 RU 2015121772 A RU2015121772 A RU 2015121772A RU 2015121772 A RU2015121772 A RU 2015121772A RU 2606152 C1 RU2606152 C1 RU 2606152C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
serotype
polysaccharide
immunogenic composition
aluminum
adjuvant
Prior art date
Application number
RU2015121772A
Other languages
English (en)
Inventor
Ман-Хоон ПАРК
Хун Ким
Жи-Хай ЯНГ
Сеон-Ян ЯНГ
Мьон-Жи НО
Су-Джин ПАРК
Жин-Хван ШИН
Original Assignee
Ск Кемикалс Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ск Кемикалс Ко., Лтд. filed Critical Ск Кемикалс Ко., Лтд.
Application granted granted Critical
Publication of RU2606152C1 publication Critical patent/RU2606152C1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/02—Bacterial antigens
    • A61K39/09—Lactobacillales, e.g. aerococcus, enterococcus, lactobacillus, lactococcus, streptococcus
    • A61K39/092—Streptococcus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/02—Bacterial antigens
    • A61K39/09—Lactobacillales, e.g. aerococcus, enterococcus, lactobacillus, lactococcus, streptococcus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/02—Bacterial antigens
    • A61K39/116—Polyvalent bacterial antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A61K47/6415—Toxins or lectins, e.g. clostridial toxins or Pseudomonas exotoxins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
    • A61K47/646—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent the entire peptide or protein drug conjugate elicits an immune response, e.g. conjugate vaccines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55505—Inorganic adjuvants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/60—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characteristics by the carrier linked to the antigen
    • A61K2039/6031—Proteins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/60—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characteristics by the carrier linked to the antigen
    • A61K2039/6031—Proteins
    • A61K2039/6037—Bacterial toxins, e.g. diphteria toxoid [DT], tetanus toxoid [TT]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/70—Multivalent vaccine

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Группа изобретений относится к медицине, а именно к иммунологии, и может быть использована для получения иммуногенной композиции. Мультивалентная иммуногенная композиция содержит 13 различных конъюгатов полисахарид-белок вместе с физиологически приемлемой средой. Каждый из конъюгатов полисахарид-белок содержит капсульный полисахарид от отдельного серотипа Streptococcus pneumoniae, конъюгированный с белком-носителем CRM197. Капсульные полисахариды получены от 12 серотипов, выбранных из группы, состоящей из 1, 3, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 9V, 14, 18С, 19А, 19F и 23F, и серотипа 2 или 9N. Группа изобретений относится также к фармацевтической композиции для индукции иммунного ответа на конъюгаты капсульного полисахарида Streptococcus pneumoniae. Использование одного типа белка-носителя, конъюгированного с капсульными полисахаридами в мальтивалентной вакцине позволяет избежать возможной иммунной интерференции. 2 н. и 5 з.п. ф-лы, 3 пр.

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к мультивалентной иммуногенной композиции, содержащей 13 различных конъюгатов полисахарид-белок, полученных путем конъюгации капсульных полисахаридов, происходящих из 12 серотипов 1, 3, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 9V, 14, 18С, 19А, 19F и 23F Streptococcus pneumoniae и серотипа 2 или 9N Streptococcus pneumoniae, к белку-носителю, такому как CRM197. Настоящее изобретение в целом относится к области медицины и, в частности, к микробиологии, иммунологии, вакцинам и предупреждению пневмококкового заболевания у младенцев, детей и взрослых посредством иммунизации.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Streptococcus pneumoniae является ведущей причиной пневмонии. Согласно отчету Тенденции изменения смертности в зависимости от причины за 2010 год, опубликованному Национальной службой статистики, пневмония была одной из 10 главных причин смерти, с показателем 14,9 смертей на 100000 людей, и этот показатель увеличился на 82,9% с 2000 года. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) в 2012 году также сделала оценку, что по всему миру 476000 ВИЧ-негативных детей в возрасте 5 лет или меньше умерли от заражения Streptococcus pneumoniae, что составляло 5% всех причин детской смертности для детей младше пяти лет.
В 1977 году др. Robert Austrian разработал 14-валентную вакцину на основе пневмококковых полисахаридов для предупреждения пневмококкового заболевания, а затем вакцина превратилась в 23-валентную полисахаридную вакцину. Мультивалентные вакцины на основе пневмококковых полисахаридов доказали ценность в предупреждении пневмококкового заболевания у людей пожилого возраста и пациентов с высоким риском. Однако младенцы и маленькие дети слабо отвечают на большинство пневмококковых полисахаридов в связи с Т-независимым клеточным иммунным ответом. 7-валентная пневмококковая конъюгированная вакцина (7vPnC, Prevnar®) содержит капсульные полисахариды из семи наиболее распространенных серотипов 4, 6В, 9V, 14, 18С, 19F и 23F. С момента одобрения в США в 2000 году было продемонстрировано, что Prevnar является высоко иммуногенным и эффективным против инвазивного заболевания и среднего отита у младенцев и маленьких детей. Сейчас эта вакцина одобрена в примерно 80 странах по всему миру. Prevnar охватывает приблизительно 80-90%, 60-80% и 40-80% инвазивного пневмококкового заболевания (IPD) в США, Европе и других регионах мира, соответственно. Как ожидалось, данные наблюдений, собранные в годы после внедрения Prevnar, явно продемонстрировали снижение инвазивного пневмококкового заболевания, вызванного серотипами, охваченными Prevnar в США. Однако спектр серотипов в некоторых регионах был ограничен, и число инвазивных пневмококковых заболеваний, вызванных серотипами, которые не охвачены Prevnar, в частности 19А, возросло.
Консультативный комитет по практике иммунизации (ACIP) объявил в феврале 2010 г. о том, что он рекомендует для вакцинации недавно одобренную 13-валентную пневмококковую конъюгированную вакцину (PCV-13). PCV-13 представляет собой пневмококковую конъюгированную вакцину, содержащую шесть дополнительных серотипов (1, 3, 5, 6A, 7F, 19А), в дополнение к семи серотипам (4, 6В, 9V, 14, 18С, 19F, 23F), содержащимся в Prevnar. Согласно данным Активного эпидемиологического надзора за ключевыми бактериальными патогенами США (ABCs), всего 64% случаев IPD, известных как патогенные серотипы, у детей в возрасте 5 лет и младше охватываются PCV-13. В 2007 году только 70 случаев из 4600 случаев IPD у детей в возрасте 5 лет или младше охватывались PCV7, тогда как 2900 случаев охватывались PCV-13, что составляло большинство. Сейчас разрабатывается 15-валентная пневмококковая конъюгированная вакцина, которая охватывает дополнительные серотипы, частота заболевания которыми возрастает за счет замещения серотипа.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕНИЯ
В соответствии с этим, настоящее изобретение предусматривает мультивалентную иммуногенную композицию для предупреждения пневмококкового заболевания у младенцев, детей и взрослых, содержащую капсульные полисахариды, происходящие из 13 пневмококковых серотипов, в том числе серотипа 2 или 9N. В частности, настоящее изобретение предусматривает 13-валентную композицию на основе пневмококковых конъюгатов (PCV-13), содержащую серотип 2 или 9N и серотипы 1, 3, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 9V, 14, 18С, 19А, 19F и 23F.
ТЕХНИЧЕСКОЕ РЕШЕНИЕ
Согласно аспекту настоящего изобретения предусмотрена мультивалентная иммуногенная композиция, содержащая 13 различных конъюгатов полисахарид-белок вместе с физиологически приемлемой средой, где каждый из конъюгатов содержит капсульный полисахарид, происходящий из отдельного серотипа Streptococcus pneumoniae, конъюгированный с белком-носителем, и капсульные полисахариды получены от 12 серотипов, выбранных из группы, состоящей из 1, 3, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 9V, 14, 18С, 19А, 19F и 23F, и серотипа 2 или 9N.
В мультивалентной иммуногенной композиции согласно настоящему изобретению белком-носителем может являться CRM197. Мультивалентная иммуногенная композиция согласно настоящему изобретению может дополнительно содержать адъювант, например, адъювант, включающий адъювант на основе алюминия. Адъювант может быть выбран из группы, состоящей из фосфата алюминия, сульфата алюминия и гидроксида алюминия, но предпочтительно фосфата алюминия.
Согласно другому аспекту настоящего изобретения предусмотрена фармацевтическая композиция для индукции иммунного ответа на конъюгат капсульного полисахарида Streptococcus pneumoniae, содержащая иммунологически эффективное количество указанной иммуногенной композиции.
В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция может представлять собой иммуногенную композицию, составленную для содержания: 2 мкг полисахарида каждого серотипа, за исключением 6В из расчета 4 мкг; приблизительно 34 мкг белка-носителя CRM197; адъюванта, содержащего 0,125 мг элементарного алюминия (0,5 мг фосфата алюминия), и хлорида натрия и буфера на основе сукцината натрия в качестве наполнителей.
ТЕХНИЧЕСКИЙ ЭФФЕКТ
Мультивалентная иммуногенная композиция согласно настоящему изобретению содержит капсульные полисахариды, происходящие из 13 различных пневмококковых серотипов, в том числе серотипа 2 или 9N, тем самым приводящая к повышенному титру сывороточных IgG и активности функциональных антител. Следовательно, мультивалентную иммуногенную композицию согласно настоящему изобретению можно с успехом применять для предупреждения пневмококкового заболевания у младенцев, детей и взрослых.
ВАРИАНТЫ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Замещение серотипа проходило за счет некоторых серотипов с устойчивостью к антибиотикам и множественной лекарственной устойчивостью. В дополнение, региональные различия в распределении серотипов привели к различиям в охвате Prevnar по регионам. (Harboe ZB, Benfield TL, Valentiner-Branth P, et al. Temporal Trends in Invasive Pneumococcal Disease and Pneumococcal Serotypes over 7 Decades. Clin Infect Dis 2010; 50: 329-37). Таким образом, отсутствует причина удалять какой-либо из серотипов в существующих пневмококковых конъюгированных вакцинах. Наоборот, существует необходимость в дополнительном расширении охвата путем добавления серотипов.
В 2008, в рамках Мирового проекта по серотипам пневмококка (Pneumococcal Global Serotype Project (GSP)) был опубликован отчет, основанный на данных IPD, собранных за период с 1980 по 2007, который показал, что вслед за серотипом 18С серотип 2 представлял собой 11-й по счету наиболее часто встречающийся серотип среди 20 самых распространенных в мире серотипов. Кроме того, Samir K. Saha et al. сообщили, что серотип 2 может представлять собой опасность, поскольку серотип 2 может с большой вероятностью вызывать пневмококковый менингит в Бангладеш, но при этом он не включен в какую-либо пневмококковую конъюгированную вакцину (Saha SK, Al Emran НМ, Hossain В, Darmstadt GL, Saha S, et al. (2012) Streptococcus pneumoniae Serotype-2 Childhood Meningitis in Bangladesh: A Newly Recognized Pneumococcal Infection Threat. PLoS ONE 2012; 7 (3): e32134). Таким образом, если включать серотип 2 в пневмококковые конъюгированные вакцины, число пневмококковых заболеваний можно снизить и дополнительно подготовиться к замещению серотипа, которое может происходить в случае вакцинации с помощью PCV-13.
Серотипы пневмококка демонстрируют разные картины распределения в зависимости от возраста субъекта. В частности, было обнаружено, что серотип 9N является относительно важным в случае грудных детей в возрасте от 0 до 23 месяцев, которым проводят вакцинацию пневмококковой конъюгированной вакциной, по сравнению с детьми в возрасте от 24 до 59 месяцев. Серотип 9N являлся 14-м по счету наиболее распространенным серотипом вслед за 13 серотипами, включенными в PCV-13. Это говорит о том, что введение серотипа 9N будет способствовать снижению частоты пневмококковых заболеваний, особенно среди грудных детей.
В настоящем изобретении предусмотрена мультивалентная иммуногенная композиция, содержащая 13 капсульных полисахаридов, включенных в Prevenar 13, один из которых замещен на серотип 2 или 9N. В частности, в настоящем изобретении предусмотрена мультивалентная иммуногенная композиция, содержащая 13 различных конъюгатов полисахарид-белок вместе с физиологически приемлемой средой, где каждый из конъюгатов содержит капсульный полисахарид из отдельного серотипа Streptococcus pneumoniae, конъюгированный с белком-носителем, и капсульные полисахариды получены от 12 серотипов, выбранных из группы, состоящей из серотипов 1, 3, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 9V, 14, 18С, 19А, 19F и 23F, и серотипа 2 или 9N.
Капсульные полисахариды можно получать с помощью стандартных методик, известных рядовому специалисту в данной области. Капсульные полисахариды можно уменьшать в размере, чтобы снизить вязкость или повысить растворимость активированных капсульных полисахаридов. В настоящем изобретении капсульные полисахариды получают из 12 серотипов, выбранных из группы, состоящей из серотипов 1, 3, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 9V, 14, 18С, 19А, 19F и 23F Streptococcus pneumoniae, и серотипа 2 или 9N Streptococcus pneumoniae. Эти пневмококковые конъюгаты получают с помощью отдельных процессов и составляют в состав для однократного дозирования. Например, Streptococcus pneumoniae каждого серотипа выращивают на соевой среде и затем каждый серотип пневмококкового полисахарида очищают посредством центрифугирования, осаждения и ультрафильтрации.
Белками-носителями предпочтительно являются белки, которые являются нетоксичными и нереактогенными и которые можно получать в достаточном количестве и соответствующей чистоты. Белки-носители должны быть пригодны для стандартных процедур конъюгации. В мультивалентной иммуногенной композиции по настоящему изобретению белком-носителем может быть CRM197. CRM197 представляет собой нетоксичный вариант (т.е. анатоксин) дифтерийного токсина, выделенного из культур штамма С7 (β197) Corynebacterium diphteria, выращенного на среде с казаминовыми кислотами и дрожжевым экстрактом. CRM197 очищают посредством ультрафильтрации, осаждения сульфатом аммония и ионообменной хроматографии. В качестве альтернативы, CRM197 получают рекомбинантным способом в соответствии с патентом США №5614382.
Другие дифтерийные анатоксины также подходят для применения в качестве белков-носителей. Другие подходящие белки-носители включают инактивированные бактериальные токсины, такие как столбнячный анатоксин, коклюшный анатоксин, холерный анатоксин (WO 2004/083251), LT Е. coli, ST Е. coli и экзотоксин А от Pseudomonas aeruginosa. Также можно применять белки наружной мембраны бактерий, такие как комплекс с наружной мембраны (ОМРС), порины, трансферрин-связывающие белки, пневмолизин, пневмококковый поверхностный белок A (PspA), пневмококковый белок-адгезин (PsaA), пептидаза С5а от стрептококков группы А или группы В или белок D Haermophilus influenzae. В качестве белков-носителей также можно применять другие белки, такие как овальбумин, гемоцианин фисуреллы (KLH), альбумин бычьей сыворотки (BSA) или очищенное белковое производное туберкулина (PPD). В качестве белка-носителя также можно применять варианты дифтерийного токсина, такие как CRM173, CRM228 и CRM45.
Чтобы получить полисахариды для осуществления реакции с белком-носителем, очищенные полисахариды химически активируют. После активации каждый капсульный полисахарид по отдельности конъюгируют с белком-носителем с образованием гликоконъюгата. В одном варианте осуществления каждый капсульный полисахарид конъюгируют с одним и тем же белком-носителем. Химическая активация полисахаридов и последующая конъюгация с белком-носителем достигаются с помощью традиционных средств (например, патенты США №№4673574 и 4902506). Гидроксильные группы в полисахаридах окисляют до альдегидных групп с помощью окисляющих средств, таких как периодаты (в том числе периодата натрия, периодата калия, периодата кальция или периодной кислоты). Химическая активация приводит к беспорядочному окислительному разрушению смежных гидроксильных групп. Конъюгации достигают с помощью восстановительного аминирования. Например, осуществляют реакцию активированных капсульных полисахаридов и белка-носителя в присутствии восстанавливающего средства, такого как цианоборогидрид натрия. Непрореагировавшие альдегидные группы можно удалять путем добавления сильного окисляющего средства.
После конъюгации капсульного полисахарида с белком-носителем конъюгаты полисахарид-белок можно очищать (обогащать в отношении конъюгата полисахарид-белок) при помощи ряда методик. Эти методики включают концентрирование/диафильтрацию, колоночную хроматографию и глубинную фильтрацию. Очищенные конъюгаты полисахарид-белок смешивают для составления иммуногенной композиции по настоящему изобретению, которую можно применять в качестве вакцины. Составление иммуногенной композиции по настоящему изобретению можно проводить с применением способов, признанных в соответствующей области техники. Например, при приготовлении композиции 13 индивидуальных пневмококковых конъюгатов можно составлять с физиологически приемлемой средой. Примеры таких сред включают без ограничений воду, забуференный физиологический раствор, полиолы (например, глицерин, пропиленгликоль, жидкий полиэтиленгликоль) и растворы декстрозы.
В одном варианте осуществления иммуногенная композиция по настоящему изобретению может содержать один или несколько адъювантов. Как определено в данном документе, "адъювант" относится к веществу, которое служит для повышения иммуногенности иммуногенной композиции по настоящему изобретению. Таким образом, адъюванты часто предусмотрены для стимуляции иммунного ответа, и они хорошо известны рядовым специалистам в данной области. Подходящие адъюванты для повышения эффективности композиции включают, без ограничений:
(1) соли алюминия (квасцы), такие как гидроксид алюминия, фосфат алюминия, сульфат алюминия и т.д.;
(2) составы в виде эмульсий масло-в-воде (с другими специфическими иммуностимулирующими средствами, такими как мурамилпептиды (как определено ниже) или компоненты клеточной стенки бактерий, или без них), такие как (a) MF59 (WO 90/14837), содержащий 5% сквалена, 0,5% Tween 80 и 0,5% Span 85 (необязательно содержащий различные количества МТР-РЕ (см. ниже, хотя и не требуется)), составленный в виде субмикронных частиц с применением микрофлюидайзера, такого как микрофлюидайзер модели HOY (Microfluidics, Ньютон, Массачусетс), (b) SAF, содержащий 10% сквалена, 0,4% Tween 80, 5% плюроник-блок-полимер L121 и thr-MDP (см. ниже), либо микрофлюидизированный в субмикронную эмульсию, либо перемешанный на вортексе для образования эмульсии с более крупными частицами, и (с) адъювантная система Ribi™ (RAS) (Corixa, Гамильтон, Монтана), содержащая 2% сквалена, 0,2% Tween 80 и один или несколько компонентов клеточной стенки бактерий, выбранных из группы, состоящей из 3-О-деацетилированного монофосфориллипида A (MPL™), описанного в патенте США №4912094 (Corixa), димиколата трегалозы (TDM) и скелета клеточной стенки (CWS), предпочтительно MPL+CWS (Detox™);
(3) сапониновые адъюванты, такие как Quil А или STIMULON™ QS-21 (Antigenics, Фрамингем, Массачусетс) (патент США №5057540), или частицы, образованные из них, такие как ISCOM (иммуностимулирующие комплексы);
(4) липополисахариды бактерий, синтетические гомологи липида А, такие как соединения аминоалкилглюкозаминфосфата (AGP) или их производные, или гомологи, которые доступны от Corixa и которые описаны в патенте США №6113918; одним таким AGP является 2-[(R)-3-тетрадеканоилокситетрадеканоиламино]этил 2-дезокси-4-0-фосфоно-3-0-[(R)-3-тетрадеканоилокситетрадеканоил]-2-[(R)-3-тетрадеканоилокситетрадеканоиламино]-b-D-глюкопиранозид, который также известен как 529 (ранее известный как RC529), который составляют в виде водной формы или в виде стабильной эмульсии;
(5) синтетические полинуклеотиды, такие как олигонуклеотиды, содержащие мотив(ы) CpG (патент США №6207646);
(6) цитокины, такие как интерлейкины (например, IL-1, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-12, IL-15, IL-18 и т.д.), интерфероны (например, гамма-интерферон), гранулоцитарно-моноцитарный колониестимулирующий фактор (GM-CSF), макрофагальный колониестимулирующий фактор (M-CSF), фактор некроза опухоли (TNF), костимулирующие молекулы В7-1 и В7-2 и т.д.;
(7) обезвреженные мутанты АДФ-рибозилирующего токсина бактерий, такого как холерный токсин (СТ) либо дикого типа, либо мутантной формы, например, в котором глутаминовая кислота в аминокислотном положении 29 замещена другой аминокислотой, предпочтительно гистидином, в соответствии с WO 00/18434 (см. также WO 02/098368 и WO 02/098369), коклюшный токсин (РТ) или термолабильный токсин (LT) Е. coli, в частности LT-K63, LT-R72, CT-S109, PT-K9/G129 (см., например, WO 93/13302 и WO 92/19265); и
(8) компоненты комплемента, такие как тример компонента комплемента C3d.
Мурамилпептиды включают, без ограничений, N-ацетил-мурамил-L-треонил-D-изоглутамин (thr-MDP) и N-ацетил-нормурамил-L-аланин-2-(1'-2'-дипальматоил-sn-глицеро-3-гидрокс ифосфорилокси)-этиламин (МТР-РЕ).
В определенном варианте осуществления соль алюминия применяют в качестве адъюванта. Адъювант на основе соли алюминия может входить в состав вакцины, осажденной на квасцах, или вакцины, адсорбированной на квасцах. Соли алюминия включают, без ограничений, гидратированный оксид алюминия, тригидрат оксида алюминия (АТН), гидрат алюминия, тригидрат алюминия, Alhydrogel, Superfos, Amphojel, гидроксид алюминия (III), гидроксифосфатсульфат алюминия (адъювант на основе фосфата алюминия (АРА)) и аморфный оксид алюминия. АРА представляет собой суспензию гидроксифосфата алюминия. Если хлорид алюминия и фосфат натрия смешивают в соотношении 1:1, осаждается гидроксифосфатсульфат алюминия. Осажденные частицы доводят до размера 2-8 мкм с применением мешалки с большими сдвиговыми усилиями и диализируют с помощью физиологического раствора с последующей стерилизацией. В одном варианте осуществления для адсорбции белков применяют коммерчески доступный Al(OH)3 (например, Alhydrogel или Superfos). 1 мг гидроксида алюминия может адсорбировать 50-200 г белка, и это соотношение зависит от изоэлектрической точки (pI) белков и pH растворителей. Белки с низкой pI адсорбируются сильнее по сравнению с белками с высокой pI. Соли алюминия образуют депо антигена, которое медленно высвобождает антигены за более чем 2-3 недели, неспецифически активируя фагоциты, комплемент и врожденную иммунную систему.
В настоящем изобретении предусмотрена фармацевтическая композиция (например, вакцинный состав) для индукции иммунного ответа на конъюгаты капсульных полисахаридов Streptococcus pneumoniae, содержащая иммунологически эффективное количество иммуногенной композиции.
Вакцинный состав по настоящему изобретению можно применять для защиты или лечения человека, восприимчивого к пневмококковой инфекции, путем введения вакцины посредством системного или мукозального пути введения. Как определено в данном документе, термин "эффективное количество" относится к количеству, требуемому для индукции антител до уровня, достаточного для значительного снижения вероятности инфекции Streptococcus pneumoniae или ее тяжести. Эти введения могут включать инъекцию посредством внутримышечного, внутрибрюшинного, внутрикожного или подкожного путей введения; или мукозального введения в ротовые/пищеварительные, дыхательные или мочеполовые пути.
В одном варианте осуществления интраназальное введение применяют для лечения пневмонии или среднего отита, поскольку можно более эффективно предупреждать носоглоточное носительство пневмококков, таким образом ослабляя инфекцию на ее начальной стадии. Количество конъюгатов в каждой дозе вакцины выбирают как количество, которое индуцирует иммунопротективный ответ без значительных отрицательных действий. Такое количество может варьировать в зависимости от пневмококкового серотипа. В целом, каждая доза будет содержать 0,1-100 мкг полисахарида, в частности, 0,1-10 мкг, и более конкретно 1-5 мкг. Оптимальные количества компонентов для конкретной вакцины можно определять с помощью стандартных исследований, предусматривающих наблюдение соответствующих иммунных ответов у субъектов. Например, количество для вакцинации субъекта-человека можно определять путем экстраполяции результата теста на животных. Кроме того, дозировку можно определять эмпирически.
В конкретном варианте осуществления настоящего изобретения вакцинная композиция представляет собой стерильный жидкий состав из пневмококковых капсульных полисахаридов 12 серотипов, выбранных из группы, состоящей из серотипов 1, 3, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 9V, 14, 18С, 19А, 19F и 23F, и серотипа 2 или 9N, индивидуально конъюгированного с CRM197. Каждую дозу 0,5 мл можно составлять для содержания: 2 мкг полисахарида каждого серотипа, за исключением 6В из расчета 4 мкг; приблизительно 34 мкг белка-носителя CRM197; адъюванта, содержащего 0,125 мг элементарного алюминия (0,5 мг фосфата алюминия); и хлорида натрия и буфера на основе сукцината натрия в качестве наполнителей. Жидкостью можно заполнять шприц с однократной дозой без какого-либо консерванта. После встряхивания жидкость превращается в вакцину в виде гомогенной белой суспензии, готовую к внутримышечному введению.
В дополнительном варианте осуществления композицию по настоящему изобретению можно вводить в виде однократного введения. Например, вакцинную композицию по настоящему изобретению можно вводить 2, 3, 4 или больше раз с подходящим образом разделенными интервалами, как, например, интервал 1, 2, 3, 4, 5 или 6 месяцев или их комбинация. Можно следовать схеме иммунизации, которая предназначена для вакцины Prevnar. Например, традиционная схема для младенцев и малышей против инвазивного заболевания, вызываемого S. pneumoniae, представляет собой иммунизацию в возрасте 2, 4, 6 и 12-15 месяцев. Таким образом, в данном аспекте композицию вводят 4 раза, т.е. в возрасте 2, 4, 6 и 12-15 месяцев.
Композиции по настоящему изобретению также могут включать один или несколько белков от Streptococcus pneumoniae. Примеры белков Streptococcus pneumoniae, подходящих для включения в композицию, включают указанные в международной патентной заявке WO 02/083855, а также описанные в международной патентной заявке WO 02/053761.
Композицию по настоящему изобретению можно вводить субъекту посредством одного или нескольких путей введения, известных рядовому специалисту в данной области, таких как парентеральный, трансдермальный, трансмукозальный, интраназальный, внутримышечный, внутрибрюшинный, внутрикожный, внутривенный или подкожный путь введения, и составлять соответствующим образом. В одном варианте осуществления композицию по настоящему изобретению можно вводить в виде жидкого состава с помощью внутримышечной, внутрибрюшинной, подкожной, внутривенной, внутриартериальной или трансдермальной инъекции или инъекции в слизистую дыхательных путей. Жидкий состав для инъекции может включать раствор и т.п.
Композицию по настоящему изобретению можно составлять в форме флакона с одной дозой, флакона с несколькими дозами или предварительно заполненного шприца. Фармацевтически приемлемый носитель для жидкого состава включает водный или неводный растворитель, суспензию, эмульсию или масло. Примеры неводного растворителя включают пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и этилолеат. Водные носители включают воду, спиртовой/водный растворитель, эмульсию или суспензию, физиологический раствор и буферный раствор. Примеры масла включают масло растительного или животного происхождения, арахисовое масло, соевое масло, оливковое мало, подсолнечное масло, печеночный жир, синтетическое масло, такое как пиронафт, и липиды, полученные из молока или яиц. Фармацевтическая композиция может быть изотоничной, гипертоничной или гипотоничной. Однако, предпочтительно, чтобы фармацевтическая композиция для инфузии или инъекции в основном являлась изотоничной. Таким образом, изотоничность или гипертоничность может быть предпочтительной для хранения композиции. Если фармацевтическая композиция является гипертоничной, композицию можно разбавлять до изотоничной перед введением. Средством, регулирующим тоничность, может являться ионное средство, регулирующее тоничность, такое как соль, или неионное средство, регулирующее тоничность, такое как углевод. Ионное средство, регулирующее тоничность, включает хлорид натрия, хлорид кальция, хлорид калия и хлорид магния, но не ограничивается ими. Неионное средство, регулирующее тоничность, включает сорбит и глицерин, но не ограничивается ими. Предпочтительно включают по меньшей мере один фармацевтически приемлемый буфер. Например, если фармацевтическая композиция предназначена для инфузии или инъекции, предпочтительно составлять ее в буфере с буферной емкостью при pH 4-10, как, например, pH 5-9 или 6-8. Буфер можно выбирать из группы, состоящей из TRIS, ацетатного, глутаматного, лактатного, малеатного, тартратного, фосфатного, цитратного, карбонатного, глицинатного, гистидинового, глицинового, сукцинатного и триэтаноламинного буферного раствора.
В частности, если фармацевтическая композиция предназначена для парентерального введения, буфер можно выбирать из приемлемых с точки зрения Фармакопеи США (USP). Например, буфер можно выбирать из группы, состоящей из одноосновной кислоты, такой как уксусная кислота, бензойная кислота, глюконовая кислота, глицериновая кислота и молочная кислота; двухосновной кислоты, такой как аконитовая кислота, адипиновая кислота, аскорбиновая кислота, угольная кислота, глутаминовая кислота, яблочная кислота, янтарная кислота и винная кислота; многоосновной кислоты, такой как лимонная кислота и фосфорная кислота, и основания, такого как аммиак, диэтаноламин, глицин, триэтаноламин и TRIS. В случае парентерального введения среды (для подкожной, внутривенной, внутрисуставной и внутримышечной инъекции) включают раствор хлорида натрия, раствор Рингера с декстрозой, декстрозу и хлорид натрия, раствор Рингера с лактатом и нелетучие масла. Среды для внутривенного введения включают раствор Рингера с декстрозой или подобный раствор для инфузии на основе декстрозы, пищевые добавки и добавки электролитов. Пример включает стерильную жидкость, такую как вода и масло, с поверхностно-активным средством и фармацевтически приемлемым адъювантом или без них. В целом, для инъекции подходят вода, физиологический раствор, раствор декстрозы, растворы близких Сахаров и гликоли, такие как пропиленгликоль или полиэтиленгликоль, в частности, полисорбат 80. Примеры масла включают масло животного и растительного происхождения, арахисовое масло, соевое масло, оливковое масло, подсолнечное мало, печеночный жир, синтетическое масло, такое как пиронафт, и липиды из молока или яиц.
Состав по настоящему изобретению может содержать поверхностно-активные средства, предпочтительно сложный эфир полиоксиэтиленсорбитана (в целом, называемый как Tween), в частности, полисорбат 20 и полисорбат 80; сополимеры (такие как DOWFAX™) этиленоксида (ЕО), пропиленоксида (РО), бутиленоксида (ВО); октоксинолы с различным числом повторов группы этокси(окси-1,2-этандиил), в частности, октоксинол-9 (Triton-100); этилфеноксиполиэтоксиэтанол (IGEPAL CA-630/NP-40); фосфолипид, такой как лецитин; нонилфенолэтоксилат, такой как Tergitol™ серии NP; полиоксиэтиленовый эфир жирного лаурилового, цетилового, стеарилового, олеилового спирта (поверхностно активное вещество Brij), в частности, триэтиленгликольмонолауриловый эфир (Brij 30); сорбитановый эфир, известный как SPAN, в частности, сорбитантриолеат (Span 85) и сорбитанмонолаурат, без ограничения. Предпочтительно в состав эмульсии входит Tween 80.
Можно применять смеси поверхностно-активных средств, такие как Tween 80/Span 85. Также является подходящей комбинация полиоксиэтиленсорбитанового сложного эфира, такого как Tween 80, и октоксинола, такого как Triton Х-100. Также является подходящей комбинация лаурет 9 и Tween и/или октоксинол. Предпочтительно количество включенного полиоксиэтиленсорбитанового сложного эфира (такого как Tween 80) составляет от 0,01% до 1% (вес/объем), в частности 0,1%; количество включенного октилфеноксиполиоксиэтанола или нонилфеноксиполиоксиэтанола (такого как Triton Х-100) составляет от 0,001% до 0,1% (вес/объем), в частности от 0,005% до 0,02%; и количество включенного полиоксиэтиленового эфира (такого как лаурет 9) составляет от 0,1% до 20% (вес/объем), возможно, от 0,1% до 10%, в частности, от 0,1% до 1% или примерно 0,5%. В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция доставляется посредством системы с контролируемым высвобождением. Например, для введения можно применять внутривенную инфузию, трансдермальный пластырь, липосомы или другие пути введения. В одном аспекте можно применять макромолекулы, такие как микросфера или имплант.
Вышеизложенное раскрытие в целом описывает настоящее изобретение. Более полное понимание можно получить при помощи ссылки на следующие конкретные примеры. Эти примеры описаны исключительно в целях иллюстрации и не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения.
ПРИМЕРЫ
Пример 1. Получение капсульного полисахарида S. pneumoniae
Культивирование S. pneumoniae и очистку капсульных полисахаридов проводили, как известно рядовому специалисту в данной области. Серотипы S. pneumoniae получали из Американской коллекции типовых культур (АТСС). & pneumoniae характеризовались капсулами и неподвижностью, грамположительностью, диплококками ланцетовидной формы и альфа-гемолизом в среде с кровяным агаром. Серотипы идентифицировали с помощью реакции "набухания" с применением специфичной антисыворотки (патент США №5847112).
Получение клеточных банков
Получали несколько поколений посевного материала, чтобы размножить штамм и удалить компоненты животного происхождения (поколения F1, F2 и F3). Получали два дополнительных поколения посевного материала. Первое дополнительное поколение получали из флакона с F3, а следующее поколение получали из флакона с первым дополнительным поколением. Флаконы с посевным материалом хранили замороженными (≤-70°C) с синтетическим глицерином в качестве криопротектора. Для получения клеточных банков все культуры выращивали в соевой среде. Перед замораживанием клетки концентрировали центрифугированием, отработанную среду удаляли и клеточные осадки ресуспендировали в свежей среде, содержащей криопротектор (такой как синтетический глицерин).
Посев
Культуры из рабочего клеточного банка применяли для посева в посевные колбы, содержащие соевую среду. Посевную колбу применяли для посева в посевной ферментер, содержащий соевую среду.
Культивирование посевного материала
Культивирование посевного материала проводили в посевном ферментере при контролируемых температуре и pH. После достижения целевой оптической плотности посевной ферментер применяли для посева в продукционный ферментер, содержащий соевую среду.
Производственное культивирование
Производственное культивирование является последней этапом культивирования. Контролировали температуру, pH и скорость перемешивания.
Инактивация
Когда рост останавливался, культивирование завершали путем добавления инактиватора. После инактивации содержимое в ферментере охлаждали и регулировали его pH.
Очистка
Бульон из ферментера центрифугировали и фильтровали для удаления дебриса из бактериальных клеток. Несколько раундов операций концентрирования/диафильтрации, осаждения/элюирования и глубинной фильтрации применяли для удаления загрязнителей и очистки капсульных полисахаридов.
Пример 2. Получение конъюгата капсульный полисахарид S. pneumoniae-CRM197
Полисахариды различных серотипов активировали, следуя различным путям, и затем конъюгировали с CRM197. Процесс активации включает уменьшение размера капсульных полисахаридов до целевой молекулярной массы, химическую активацию и замену буфера посредством ультрафильтрации. Очищенный CRM197 конъюгируют с активированными капсульными полисахаридами и конъюгаты очищают с применением ультрафильтрации, и, наконец, фильтруют через фильтр 0,22 мкм. Параметры процесса, такие как pH, температура, концентрация и время, являются следующими.
(1) Активация
Этап 1
Полисахариды каждого серотипа разбавляли водой для инъекции, ацетатом натрия и фосфатом натрия до конечной концентрации в диапазоне 1,0-2,0 мг/мл. В случае серотипа 1 добавляли гидроксид натрия (конечная концентрация основания 0,05 М) и раствор инкубировали при 50°C±2°C. Затем раствор охлаждали до 21-25°C и гидролиз останавливали путем добавления 1 М HCl до достижения целевого pH 6,0±0,1. В случае серотипа 3 добавляли HCl (конечная концентрация кислоты 0,01 М) и раствор инкубировали при 50°C±2°C. Затем раствор охлаждали до 21-25°C и гидролиз останавливали путем добавления 1 М фосфата натрия до достижения целевого pH 6,0±0,1. В случае серотипа 4 добавляли HCl (конечная концентрация кислоты 0,1 М) и раствор инкубировали при 45°C±2°C. Затем раствор охлаждали до 21-25°C и гидролиз останавливали путем добавления 1 М фосфата натрия до достижения целевого pH 6,0±0,1. В случае серотипа 6А добавляли ледяную уксусную кислоту (0,2 М конечная концентрация кислоты) и раствор инкубировали при 60°C±2°C. Затем раствор охлаждали до 21-25°C и гидролиз останавливали путем добавления 1 М гидроксида натрия до достижения целевого pH 6,0±0,1. В случае серотипа 14 и 18С добавляли ледяную уксусную кислоту (0,2 М конечная концентрация кислоты) и раствор инкубировали при 94°C±2°C. Затем раствор охлаждали до 21-25°C и гидролиз останавливали путем добавления 1 М фосфата натрия до достижения целевого pH 6,0±0,1.
Этап 2: Реакция с периодатом
Молярные эквиваленты периодата натрия, требуемые для активации пневмококковых сахаридов, определяли с применением общего содержания сахаридов. Протекание реакции окисления обеспечивали при интенсивном перемешивании в течение 16-20 часов при 21-25°C для всех серотипов, за исключением 1, 7F и 19F, для которых температура составляла ≤10°C.
Этап 3: Ультрафильтрация
Окисленный сахарид концентрировали и подвергали диафильтрации с водой для инъекций (WFI) в ультрафильтре с MWCO 100 кДа (ультрафильтр 30 кДа для серотипа 1 и ультрафильтр 5 кДа для серотипа 18С). Диафильтрацию выполняли с применением 0,9% раствора хлорида натрия в случае серотипа 1, 0,01 М буфера на основе ацетата натрия (pH 4,5) в случае серотипа 7F и 0,01 М буфера на основе фосфата натрия (pH 6,0) в случае серотипа 19F. Фильтрат отбрасывали, а концентрат фильтровали через фильтр 0,22 мкм.
Этап 4: Лиофилизация
В случае серотипов 3, 4, 5, 9N, 9V и 14 концентрированные сахариды смешивали с белками носителями CRM197, заполняли стеклянные колбы, лиофилизировали и затем хранили при -25°±5°C.
В случае серотипов 2, 6А, 6В, 7F, 19А, 19F и 23F добавляли определенное количество сахарозы, которое рассчитывали для достижения концентрации сахарозы 5%±3% в реакционной смеси для конъюгации. Для серотипов 1 и 18С не требовалось какого-либо добавления сахарозы. Затем стеклянные колбы заполняли концентрированным сахаридом, лиофилизировали и затем хранили при -25°±5°C.
(2) Процесс конъюгации
Водную конъюгацию проводили в случае серотипов 1, 3, 4, 5, 9N, 9V, 14 и 18С, а конъюгацию в DMSO проводили в случае серотипов 2, 6А, 6В, 7F, 19А, 19F и 23F.
Этап 1: Растворение
Водная конъюгация
В случае серотипов 3, 4, 5, 9N, 9V и 14 лиофилизированную смесь активированный сахарид-CRM197 размораживали и уравновешивали при комнатной температуре. Затем лиофилизированный активированный сахарид-CRM197 разводили в 0,1 М буфере на основе фосфата натрия при типичном соотношении для каждого серотипа. В случае серотипов 1 и 18С лиофилизированный сахарид разводили в растворе CRM197 в 1 М двухосновном фосфате натрия при типичном соотношении 0,11 л фосфата натрия на 1 л раствора CRM197.
Конъюгация в диметилсульфоксиде (DMSO)
Лиофилизированные активированные сахариды серотипов 2, 6А, 6В, 7F, 19А, 19F и 23F и лиофилизированный белок-носитель CRM197 уравновешивали при комнатной температуре и разводили в DMSO.
Этап 2: Реакция конъюгации
Водная конъюгация
В случае серотипов 1, 3, 4, 5, 9N, 9V, 14 и 18С реакцию конъюгации инициировали добавлением раствора цианоборогидрида натрия (100 мг/мл) для достижения 1,0-1,2 моль цианоборогидрида натрия на моль сахарида. Реакционную смесь инкубировали в течение 44-96 часов при 23°C-37°C. Температуру и время реакции регулировали в зависимости от серотипа. Затем температуру снижали до 23°±2°C и в реактор добавляли 0,9% хлорид натрия. Затем добавляли раствор борогидрида натрия (100 мг/мл) для достижения 1,8-2,2 молярных эквивалентов борогидрида натрия на моль сахарида. Смесь инкубировали в течение 3-6 часов при 23°±2°C. Эта процедура приводила к восстановлению любых непрореагировавших альдегидов, присутствующих на сахаридах. Смесь разбавляли 0,9% хлоридом натрия и разбавленную смесь для конъюгации фильтровали с применением 1,2 мкм префильтра в сосуд для хранения.
Конъюгация в DMSO
В случае серотипов 2, 6А, 6В, 7F, 19A, 19F и 23F активированный сахарид и белок-носитель CRM197 смешивали при соотношении в диапазоне 0,8 г - 1,25 г сахарида/г CRM197. Реакцию конъюгации инициировали добавлением раствора цианоборогидрида натрия (100 мг/мл) при соотношении 0,8-1,2 молярных эквивалента цианоборогидрида натрия к одному молю активированного сахарида. В реакционную смесь добавляли WFI до целевого 1% (объем/объем) и смесь инкубировали в течение 11-27 часов при 23°±2°C. Раствор борогидрида натрия, 100 мг/мл (типично, 1,8-2,2 молярных эквивалента борогидрида натрия на моль активированного сахарида), и WFI (целевые 5% объем/объем) добавляли к реакционной смеси и ее инкубировали в течение 3-6 часов при 23°±2°C. Эта процедура приводила к восстановлению каких-либо непрореагировавших альдегидов, присутствующих на сахаридах. Затем реакционную смесь разбавляли 0,9% хлоридом натрия и разбавленную смесь для конъюгации фильтровали с применением 1,2 мкм префильтра в сосуд для хранения.
Этап 3: Ультрафильтрация
Разбавленную смесь конъюгата концентрировали и проводили диафильтрацию на фильтре для ультрафильтрации с MWCO 100 кДа с помощью минимум 20 объемов 0,9% хлорида натрия или буфера. Фильтрат отбрасывали.
Этап 4: Стерильная фильтрация
Ретентат после диафильтрации с MWCO 100 кДа фильтровали через фильтр 0,22 мкм. Внутрипроизводственные контроли (содержание сахарида, свободный белок, свободный сахарид и остаточный цианид; и, в случае конъюгации в DMSO, дополнительно вносят остаточный DMSO) осуществляли на профильтрованном продукте. Внутрипроизводственные контроли на профильтрованном ретентате осуществляли для определения того, не требуется ли дополнительное концентрирование, диафильтрация и/или разбавление. При необходимости профильтрованный конъюгат разбавляли 0,9% хлоридом натрия для достижения конечной концентрации менее 0,55 г/л. На этой стадии осуществляли испытания при выпуске на содержание сахарида, содержание белка и соотношение сахарид: белок. Наконец, конъюгат фильтровали (0,22 мкм) и осуществляли испытание при выпуске (внешний вид, свободный белок, свободный сахарид, эндотоксин, определение размера молекул, остаточный цианид, остаточный DMSO, идентификация сахарида и идентификация CRM197). Конечный нерасфасованный концентрированный раствор хранили при 2-8°C.
Пример 3. Составление мультивалентной пневмококковой конъюгированной вакцины
Требуемые объемы конечных нерасфасованных концентратов рассчитывали исходя из объема партии и концентрации сахарида в нерасфасованном растворе. После этого добавляли требуемые количества 0,85% хлорида натрия (физиологический раствор), полисорбата 80 и буфера на основе сукцината в предварительно этикетированный сосуд для составления, добавляли нерасфасованные концентраты. Затем препарат тщательно перемешивали и проводили стерильную фильтрацию через мембрану 0,22 мкм. Составленный нерасфасованый раствор осторожно перемешивали во время и после добавления нерасфасованного фосфата алюминия. рН проверяли и регулировали при необходимости. Составленный нерасфасованный продукт хранили при 2-8°C. Продукт содержал, в объеме 0,5 мл, 2 мкг полисахарида каждого серотипа, за исключением 6В из расчета 4 мкг; приблизительно 32 мкг белка-носителя CRM197; адъювант, содержащий 0,125 мг элементарного алюминия (0,5 мг фосфата алюминия); примерно 4,25 мг хлорида натрия; примерно 295 мкг буфера на основе сукцината натрия и примерно 100 мкг полисорбата 80.

Claims (12)

1. Мультивалентная иммуногенная композиция, содержащая 13 различных конъюгатов полисахарид-белок вместе с физиологически приемлемой средой,
отличающаяся тем, что каждый из конъюгатов полисахарид-белок содержит капсульный полисахарид от отдельного серотипа Streptococcus pneumoniae, конъюгированный с белком-носителем CRM197, и капсульные полисахариды получены от 12 серотипов, выбранных из группы, состоящей из 1, 3, 4, 5, 6А, 6В, 7F, 9V, 14, 18С, 19А, 19F и 23F, и серотипа 2 или 9N.
2. Мультивалентная иммуногенная композиция по п. 1, дополнительно содержащая адъювант.
3. Мультивалентная иммуногенная композиция по п. 2, отличающаяся тем, что адъювант представляет собой адъювант на основе алюминия.
4. Мультивалентная иммуногенная композиция по п. 3, отличающаяся тем, что адъювант выбран из группы, состоящей из фосфата алюминия, сульфата алюминия и гидроксида алюминия.
5. Мультивалентная иммуногенная композиция по п. 4, отличающаяся тем, что адъювантом является фосфат алюминия.
6. Фармацевтическая композиция для индукции иммунного ответа на конъюгаты капсульного полисахарида Streptococcus pneumoniae, содержащая иммунологически эффективное количество мультивалентной иммуногенной композиции по любому из пп. 1-5.
7. Фармацевтическая композиция по п. 6, отличающаяся тем, что мультивалентная иммуногенная композиция представляет собой однократную дозу 0,5 мл, составленную с содержанием:
2 мкг полисахарида каждого серотипа, за исключением 6В из расчета 4 мкг;
приблизительно 34 мкг белка-носителя CRM197;
адъюванта, содержащего 0,125 мг элементарного алюминия (0,5 мг фосфата алюминия); и
хлорида натрия и буфера на основе сукцината натрия в качестве наполнителей.
RU2015121772A 2012-12-11 2013-12-05 Мультивалентная композиция на основе конъюгатов пневмококковый полисахарид-белок RU2606152C1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020120143310A KR20140075196A (ko) 2012-12-11 2012-12-11 다가 폐렴구균 다당류-단백질 접합체 조성물
KR10-2012-0143310 2012-12-11
PCT/KR2013/011194 WO2014092377A1 (ko) 2012-12-11 2013-12-05 다가 폐렴구균 다당류-단백질 접합체 조성물

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2606152C1 true RU2606152C1 (ru) 2017-01-10

Family

ID=50934608

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2015121772A RU2606152C1 (ru) 2012-12-11 2013-12-05 Мультивалентная композиция на основе конъюгатов пневмококковый полисахарид-белок

Country Status (13)

Country Link
US (1) US9981029B2 (ru)
EP (1) EP2932979B1 (ru)
JP (1) JP2016503015A (ru)
KR (1) KR20140075196A (ru)
CN (1) CN104837505A (ru)
AU (1) AU2013360596B2 (ru)
BR (1) BR112015013560A8 (ru)
CA (1) CA2896528C (ru)
ES (1) ES2831375T3 (ru)
MX (1) MX364679B (ru)
PH (1) PH12015501269B1 (ru)
RU (1) RU2606152C1 (ru)
WO (1) WO2014092377A1 (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2774891C2 (ru) * 2017-02-24 2022-06-27 Мерк Шарп И Доум Корп. Повышение иммуногенности конъюгатов полисахарид streptococcus pneumoniae-белок

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI445545B (zh) 2005-04-08 2014-07-21 Wyeth Corp 多價肺炎球菌多醣-蛋白質共軛物組合物
US11160855B2 (en) 2014-01-21 2021-11-02 Pfizer Inc. Immunogenic compositions comprising conjugated capsular saccharide antigens and uses thereof
PL3244917T3 (pl) * 2015-01-15 2023-07-17 Pfizer Inc. Kompozycje immunogenne do zastosowania w szczepionkach przeciwko pneumokokom
IL297740A (en) 2015-05-04 2022-12-01 Pfizer Protein-polysaccharide conjugates of group b streptococcus, methods for preparing the conjugates, immunogenic preparations containing conjugates and their uses
PL3313436T3 (pl) 2015-06-23 2021-06-14 Biological E Limited Wielowartościowa skoniugowana szczepionka przeciw pneumokokom
EP3347042A4 (en) * 2015-09-10 2019-02-20 Inventprise, LLC. MULTIVALENT CONJUGATES WITH VIRUSUAL PARTICLES
WO2017062558A1 (en) * 2015-10-07 2017-04-13 Boehringer Ingelheim Vetmedica, Inc. Streptococcus suis polysaccharide-protein conjugate composition
SG11201803881RA (en) * 2015-12-17 2018-06-28 Max Planck Gesellschaft Synthetic vaccines against streptococcus pneumoniae serotype 2
CN106075420A (zh) * 2016-06-30 2016-11-09 武汉博沃生物科技有限公司 多价肺炎球菌‑b型流感嗜血杆菌联合疫苗
CN106075430A (zh) * 2016-06-30 2016-11-09 武汉博沃生物科技有限公司 多价肺炎球菌‑acyw135脑膜炎球菌联合疫苗
MX2019001342A (es) 2016-08-05 2019-07-04 Sanofi Pasteur Inc Composicion de conjugado de proteina-polisacarido de neumococo multivalente.
AU2017306708B2 (en) 2016-08-05 2021-08-26 Sk Bioscience Co., Ltd. Multivalent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate composition
EP3518965A1 (en) 2016-09-30 2019-08-07 Biological E Limited Multivalent pneumococcal vaccine compositions comprising polysaccharide-protein conjugates
JP7186166B2 (ja) 2016-12-30 2022-12-08 バックスサイト・インコーポレイテッド 非天然アミノ酸とのポリペプチド抗原接合体
US11951165B2 (en) 2016-12-30 2024-04-09 Vaxcyte, Inc. Conjugated vaccine carrier proteins
CN116870144A (zh) 2017-01-31 2023-10-13 默沙东有限责任公司 制备多糖-蛋白缀合物的方法
KR20230130153A (ko) 2017-12-06 2023-09-11 머크 샤프 앤드 돔 엘엘씨 스트렙토코쿠스 뉴모니아에 폴리사카라이드-단백질 접합체를 포함하는 조성물 및 그의 사용 방법
CN108079286B (zh) * 2018-01-19 2020-07-31 云南沃森生物技术股份有限公司 一种13价肺炎球菌多糖-蛋白结合物组合物及其制备方法和应用
AU2019215216A1 (en) 2018-02-05 2020-07-23 Sk Bioscience Co., Ltd. Multivalent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate composition
MX2020007939A (es) 2018-02-05 2020-09-03 Sanofi Pasteur Inc Composicion del conjugado proteina-polisacarido multivalente nuemococica.
BR112020021296A2 (pt) 2018-04-18 2021-01-26 Sk Bioscience Co., Ltd. polissacarídeo capsular de streptococcus pneumoniae e conjugado imunogênico do mesmo
EP3817775A1 (en) 2018-07-04 2021-05-12 Vaxcyte, Inc. Improvements in immunogenic conjugates
WO2020010016A1 (en) 2018-07-04 2020-01-09 Sutrovax, Inc. Self-adjuvanted immunogenic conjugates
US20220296695A1 (en) 2018-12-19 2022-09-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Compositions comprising streptococcus pneumoniae polysaccharide-protein conjugates and methods of use thereof
EP3919076A1 (en) * 2020-06-02 2021-12-08 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Synthetic oligosaccharide vaccines against streptococcus pneumoniae with microparticle adjuvant formulations

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006082530A2 (en) * 2005-02-01 2006-08-10 Novartis Vaccines And Diagnostics Srl Conjugation of streptococcal capsular saccharides to carrier proteins
WO2006110381A1 (en) * 2005-04-08 2006-10-19 Wyeth Multivalent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate composition
WO2009000826A1 (en) * 2007-06-26 2008-12-31 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Vaccine comprising streptococcus pneumoniae capsular polysaccharide conjugates

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4673574A (en) 1981-08-31 1987-06-16 Anderson Porter W Immunogenic conjugates
US4902506A (en) 1983-07-05 1990-02-20 The University Of Rochester Immunogenic conjugates
US5057540A (en) 1987-05-29 1991-10-15 Cambridge Biotech Corporation Saponin adjuvant
US4912094B1 (en) 1988-06-29 1994-02-15 Ribi Immunochem Research Inc. Modified lipopolysaccharides and process of preparation
HU212924B (en) 1989-05-25 1996-12-30 Chiron Corp Adjuvant formulation comprising a submicron oil droplet emulsion
US5153312A (en) 1990-09-28 1992-10-06 American Cyanamid Company Oligosaccharide conjugate vaccines
CA2059693C (en) 1991-01-28 2003-08-19 Peter J. Kniskern Polysaccharide antigens from streptococcus pneumoniae
IL101715A (en) 1991-05-02 2005-06-19 Amgen Inc Recombinant dna-derived cholera toxin subunit analogs
JPH07507854A (ja) 1991-12-23 1995-08-31 ツォッヒェ，ミヒャエル 油除去装置を備えたエンジン
DE69434079T2 (de) 1993-03-05 2005-02-24 Wyeth Holdings Corp. Plasmid zur Herstellung von CRM-Protein und Diphtherie-Toxin
US6207646B1 (en) 1994-07-15 2001-03-27 University Of Iowa Research Foundation Immunostimulatory nucleic acid molecules
US6113918A (en) 1997-05-08 2000-09-05 Ribi Immunochem Research, Inc. Aminoalkyl glucosamine phosphate compounds and their use as adjuvants and immunoeffectors
BR9914160A (pt) 1998-09-30 2001-06-26 American Cyanamid Co Composição antigênica, método para aumentar a capacidade de uma composição antigênica que contenha um antìgeno selecionado de uma bactéria, vìrus, fungo ou parasita patogênicos, do haemophilus influenzae, do helicobacter pylori, do vìrus sincicial respiratório, do rotavìrus, e, do vìrus simples do herpes para evocar a resposta imune de um hospedeiro vertebrado, plasmìdeo, célula hospedeira, método para produzir uma holotoxina do cólera mutante imunogênica, e, uso de uma quantidade auxiliar eficaz de uma holotoxina do cólera mutante
AR022963A1 (es) * 1999-03-19 2002-09-04 Smithkline Beecham Biolog Vacuna
FR2806304B1 (fr) 2000-03-17 2002-05-10 Aventis Pasteur Conjugues polysaccharidiques du pneumocoque a usage vaccinal contre le tetanos et la diphterie
GB0108364D0 (en) 2001-04-03 2001-05-23 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccine composition
EP1355918B9 (en) 2000-12-28 2012-01-25 Wyeth LLC Recombinant protective protein from $i(streptococcus pneumoniae)
BR0208944A (pt) 2001-04-16 2006-10-10 Wyeth Corp quadros de leitura aberta de streptococus pneumoniae codificando os antìgenos de polipeptìdeos e seus usos
DE60234695D1 (de) 2001-06-07 2010-01-21 Univ Colorado Mutantenformen von cholera holotoxin als adjuvans
JP2005508143A (ja) 2001-06-07 2005-03-31 ワイス・ホールデイングス・コーポレーシヨン アジュバントとしてのコレラホロトキシンの突然変異形
US20060251675A1 (en) 2003-03-17 2006-11-09 Michael Hagen Mutant cholera holotoxin as an adjuvant and an antigen carrier protein
GB0409745D0 (en) 2004-04-30 2004-06-09 Chiron Srl Compositions including unconjugated carrier proteins
JP4079925B2 (ja) 2004-08-09 2008-04-23 Ｎｅｃアクセステクニカ株式会社 無線機
US7709001B2 (en) * 2005-04-08 2010-05-04 Wyeth Llc Multivalent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate composition
US20070184072A1 (en) 2005-04-08 2007-08-09 Wyeth Multivalent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate composition
KR20130122810A (ko) 2005-06-27 2013-11-08 글락소스미스클라인 바이오로지칼즈 에스.에이. 백신 제조 방법
EP3470080A1 (en) * 2005-12-22 2019-04-17 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Vaccine comprising streptococcus pneumoniae capsular polysaccharide conjugates
GB0607088D0 (en) * 2006-04-07 2006-05-17 Glaxosmithkline Biolog Sa Vaccine
GB0714963D0 (en) * 2007-08-01 2007-09-12 Novartis Ag Compositions comprising antigens
WO2010125480A1 (en) 2009-04-30 2010-11-04 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pneumococcal vaccine and uses thereof
CN101590224A (zh) 2009-06-30 2009-12-02 广州精达医学科技有限公司 高效14价肺炎球菌结合疫苗
TW201136603A (en) 2010-02-09 2011-11-01 Merck Sharp & Amp Dohme Corp 15-valent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate vaccine composition
EP3626263A1 (en) * 2010-06-04 2020-03-25 Wyeth LLC Vaccine formulations
AR084158A1 (es) 2010-12-10 2013-04-24 Merck Sharp & Dohme Formulaciones que mitigan la agregacion inducida por agitacion de composiciones inmunogenicas

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006082530A2 (en) * 2005-02-01 2006-08-10 Novartis Vaccines And Diagnostics Srl Conjugation of streptococcal capsular saccharides to carrier proteins
WO2006110381A1 (en) * 2005-04-08 2006-10-19 Wyeth Multivalent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate composition
WO2009000826A1 (en) * 2007-06-26 2008-12-31 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Vaccine comprising streptococcus pneumoniae capsular polysaccharide conjugates

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2774891C2 (ru) * 2017-02-24 2022-06-27 Мерк Шарп И Доум Корп. Повышение иммуногенности конъюгатов полисахарид streptococcus pneumoniae-белок

Also Published As

Publication number Publication date
US20160375118A1 (en) 2016-12-29
US9981029B2 (en) 2018-05-29
PH12015501269A1 (en) 2016-02-01
WO2014092377A1 (ko) 2014-06-19
CN104837505A (zh) 2015-08-12
PH12015501269B1 (en) 2016-02-01
ES2831375T3 (es) 2021-06-08
KR20140075196A (ko) 2014-06-19
CA2896528C (en) 2019-03-19
AU2013360596B2 (en) 2016-03-31
CA2896528A1 (en) 2014-06-19
MX2015007300A (es) 2016-01-20
EP2932979A1 (en) 2015-10-21
AU2013360596A1 (en) 2015-07-02
JP2016503015A (ja) 2016-02-01
BR112015013560A2 (pt) 2017-07-11
MX364679B (es) 2019-05-03
EP2932979B1 (en) 2020-10-21
EP2932979A4 (en) 2016-06-01
BR112015013560A8 (pt) 2018-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2606152C1 (ru) Мультивалентная композиция на основе конъюгатов пневмококковый полисахарид-белок
US10058607B2 (en) Polyvalent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate composition
RU2613148C2 (ru) Мультивалентная композиция на основе конъюгатов пневмококковый полисахарид-белок
US20220218812A1 (en) Methods of treating patients with an immunogenic composition that protects against s. pneumoniae serotype 29
TWI586363B (zh) 多價肺炎球菌多醣－蛋白質共軛物組成物
EA041147B1 (ru) Композиция многовалентных пневмококковых конъюгатов капсульного полисахарида с белком-носителем и ее применение

Legal Events

Date Code Title Description
PD4A Correction of name of patent owner
PC41 Official registration of the transfer of exclusive right

Effective date: 20180806

PC41 Official registration of the transfer of exclusive right

Effective date: 20181130