JP2015519891A5

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Publication number: JP2015519891A5
Application number: JP2015509097A
Authority: JP
Filing date: 2013-04-24
Publication date: 2016-06-09
Anticipated expiration: 2033-04-24

Claims

修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列がｍｉＲ−２１（配列番号１）と相補的であり、かつ前記修飾オリゴヌクレオチドが下記（ａ）〜（ｅ）のいずれかである、化合物：
（ａ）１８個、又は１９個連結したヌクレオシドからなり、かつ記修飾オリゴヌクレオチドは、５’から３’方向に以下のヌクレオシドパターンＶＩＩで少なくとも１８個連続するヌクレオシドであり：
Ｎ ^Ｍ −（Ｎ ^Ｂ −Ｎ ^Ｍ −Ｎ ^Ｍ） _２ −Ｎ ^Ｍ −（Ｎ ^Ｂ −Ｎ ^Ｑ −Ｎ ^Ｑ −Ｎ ^Ｑ） _２ −Ｎ ^Ｂ −Ｎ ^Ｂ −Ｎ ^Ｚ
式中、Ｎ ^Ｍは各々、二環式ヌクレオシドでない修飾ヌクレオシドであり；
Ｎ ^Ｂは各々、二環式ヌクレオシドであり；
Ｎ ^Ｑは各々、非二環式ヌクレオシドであり；かつ
Ｎ ^Ｚは修飾ヌクレオシドである；
（ｂ）２１個、又は２２個連結したヌクレオシドからなり、かつ前記修飾オリゴヌクレオチドは５’から３’方向に以下のヌクレオシドパターンＩＩＩで少なくとも２１個連続するヌクレオシドであり：
（Ｒ） _Ｘ −Ｎ ^Ｂ −Ｎ ^Ｑ −Ｎ ^Ｑ −Ｎ ^Ｂ −（Ｎ ^Ｑ −Ｎ ^Ｑ −Ｎ ^Ｑ −Ｎ ^Ｂ） _３ −Ｎ ^Ｙ −Ｎ ^Ｚ
式中、Ｒは各々非二環式ヌクレオシドであり；Ｘは１〜４であり；
Ｎ ^Ｂは各々、二環式ヌクレオシドであり；
Ｎ ^Ｑは各々、非二環式ヌクレオシドであり；
Ｎ ^Ｙは、二環式ヌクレオシドであり；かつ
Ｎ ^Ｚは各々、修飾ヌクレオシドである；
（ｃ）１８個、又は１９個連結したヌクレオシドからなり、かつ前記修飾オリゴヌクレオチドは５’から３’方向に以下のヌクレオシドパターンＩＶで少なくとも１８個連続するヌクレオシドであり：
Ｎ ^Ｍ −Ｎ ^Ｂ −Ｎ ^Ｑ −Ｎ ^Ｑ −Ｎ ^Ｂ −（Ｎ ^Ｑ −Ｎ ^Ｑ −Ｎ ^Ｑ −Ｎ ^Ｂ） _３ −Ｎ ^Ｙ −Ｎ ^Ｚ
式中、Ｎ ^Ｍは二環式ヌクレオシドではない修飾ヌクレオシドであり；
Ｎ ^Ｂは各々、二環式ヌクレオシドであり；
Ｎ ^Ｑは各々、非二環式ヌクレオシドであり；
Ｎ ^Ｙは、二環式ヌクレオシドであり；かつ
Ｎ ^Ｚは修飾ヌクレオシドである；
（ｄ）１０〜１９個連結したヌクレオシドからなり、かつ前記修飾オリゴヌクレオチドは５’から３’方向に以下のヌクレオシドパターンＶで少なくとも１０個連続するヌクレオシドであり：
Ｎ ^Ｍ −Ｎ ^Ｂ −（Ｎ ^Ｑ −Ｎ ^Ｑ −Ｎ ^Ｂ −Ｎ ^Ｂ） _４ −Ｎ ^Ｚ
式中、Ｎ ^Ｍは二環式ヌクレオシドではない修飾ヌクレオシドであり；
Ｎ ^Ｂは各々、二環式ヌクレオシドであり；
Ｎ ^Ｑは各々、非二環式ヌクレオシドであり；かつ
Ｎ ^Ｚは修飾ヌクレオシドである；および
（ｅ）１１〜１５個連結したヌクレオシドからなり、かつ前記修飾オリゴヌクレオチドは、５’から３’方向に以下のヌクレオシドパターンＶＩで少なくとも１１個連続するヌクレオシドであり：
Ｎ ^Ｑ −Ｎ ^Ｂ −Ｎ ^Ｂ −Ｎ ^Ｑ −（Ｎ ^Ｂ −Ｎ ^Ｂ −Ｎ ^Ｑ −Ｎ ^Ｑ） _２ −Ｎ ^Ｂ −Ｎ ^Ｑ −Ｎ ^Ｂ
式中、Ｎ ^Ｑは各々、非二環式ヌクレオシドであり；かつ
Ｎ ^Ｂは各々、二環式ヌクレオシドである。
二環式ヌクレオシドは各々ＬＮＡヌクレオシド、ｃＥｔヌクレオシド及びＥＮＡヌクレオシドから独立に選択される、請求項１に記載の化合物。
二環式ヌクレオシド各々がＳ−ｃＥｔヌクレオシドであるか、各々の二環式ヌクレオシドがＬＮＡヌクレオシドである、請求項１又は２に記載の化合物。
。
各々の非二環式ヌクレオシドが独立にβ−Ｄ−デオキシリボヌクレオシド、２’−Ｏ−メチル及び２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシドから選択される、請求項１〜３の何れか１項に記載の化合物。
非二環式ヌクレオシドは各々独立にβ−Ｄ−デオキシリボヌクレオシド及び２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシドから選択される、請求項１〜４の何れか１項に記載の化合物。
各々の非二環式ヌクレオシドがβ−Ｄ−デオキシリボヌクレオシドであるか、各々の非二環式ヌクレオシドが２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシドである、請求項１〜５の何れか１項に記載の化合物。
化合物が下記ａ）〜ｅ）のいずれかである、請求項１に記載の化合物：
ａ）修飾オリゴヌクレオチドが請求項１の（ａ）の修飾オリゴヌクレオチドであり、
ｉ）Ｎ ^Ｍは各々２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシドであり；
Ｎ ^Ｂは各々Ｓ−ｃＥｔヌクレオシドであり；
Ｎ ^Ｑは各々独立に２’−Ｏ−メチルヌクレオシド及びβ−Ｄ−デオキシリボヌクレオシドから選択され；かつ
Ｎ ^ＺはＳ−ｃＥｔヌクレオシド及び２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシドから選択される；
ｉｉ）Ｎ ^Ｍは各々２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシドであり；
Ｎ ^Ｂは各々Ｓ−ｃＥｔヌクレオシドであり；
Ｎ ^Ｑは各々β−Ｄ−デオキシリボヌクレオシドであり；かつ
Ｎ ^ＺはＳ−ｃＥｔヌクレオシドである；
ｉｉｉ）Ｎ ^Ｍは各々２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシドであり；
Ｎ ^Ｂは各々Ｓ−ｃＥｔヌクレオシドであり；
Ｎ ^Ｑは各々独立に２’−Ｏ−メチルヌクレオシド及びβ−Ｄ−デオキシリボヌクレオシドから選択され；かつ
Ｎ ^ＺはＳ−ｃＥｔヌクレオシドである；或いは
ｉｖ）Ｎ ^Ｍは各々２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシドであり；
Ｎ ^Ｂは各々Ｓ−ｃＥｔヌクレオシドであり；
Ｎ ^Ｑは各々独立に２’−Ｏ−メチルヌクレオシド及びβ−Ｄ−デオキシリボヌクレオシドから選択され；かつ
Ｎ ^Ｚは２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシドである；
ｂ）修飾オリゴヌクレオチドが請求項１の（ｂ）の修飾オリゴヌクレオチドであり、
ｉ）Ｒは２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシドであり；Ｘは１であり；
Ｎ ^Ｂは各々Ｓ−ｃＥｔヌクレオシドであり；
Ｎ ^Ｑは各々β−Ｄ−デオキシリボヌクレオシドであり；
Ｎ ^ＹはＳ−ｃＥｔヌクレオシドであり；かつ
Ｎ ^ＺはＳ−ｃＥｔヌクレオシドである；或いは
ｉｉ）Ｒは２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシドであり；Ｘは１であり；
Ｎ ^Ｂは各々Ｓ−ｃＥｔヌクレオシドであり；
Ｎ ^Ｑは各々独立にβ−Ｄ−デオキシリボヌクレオシド及び２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシドから選択され；
Ｎ ^ＹはＳ−ｃＥｔヌクレオシドであり；かつ
Ｎ ^ＺはＳ−ｃＥｔヌクレオシドである；
ｃ）修飾オリゴヌクレオチドが請求項１の（ｃ）の修飾オリゴヌクレオチドであり、
ｉ）Ｎ ^Ｍは２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシドであり；
Ｎ ^Ｂは各々Ｓ−ｃＥｔヌクレオシドであり；
Ｎ ^Ｑは各々β−Ｄ−デオキシリボヌクレオシドであり；
Ｎ ^ＹはＳ−ｃＥｔヌクレオシドであり；かつ
Ｎ ^ＺはＳ−ｃＥｔヌクレオシドである；或いは
ｉｉ）Ｎ ^Ｍは２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシドであり；
Ｎ ^Ｂは各々Ｓ−ｃＥｔヌクレオシドであり；
Ｎ ^Ｑは各々独立にβ−Ｄ−デオキシリボヌクレオシド及び２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシドから選択され；
Ｎ ^ＹはＳ−ｃＥｔヌクレオシドであり；かつ
Ｎ ^ＺはＳ−ｃＥｔヌクレオシドである；
ｄ）修飾オリゴヌクレオチドが請求項１の（ｄ）の修飾オリゴヌクレオチドであり、
Ｎ ^Ｍは２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシドであり；
Ｎ ^Ｂは各々Ｓ−ｃＥｔヌクレオシドであり；
Ｎ ^Ｑは各々β−Ｄ−デオキシリボヌクレオシドであり；かつ
Ｎ ^Ｚは２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシドである；及び
ｅ）修飾オリゴヌクレオチドが請求項１の（ｅ）の修飾オリゴヌクレオチドであり、
ｉ）Ｎ ^Ｂは各々Ｓ−ｃＥｔヌクレオシドであり；かつ
Ｎ ^Ｑは各々２’−Ｏ−メトキシエチルヌクレオシドである；或いは
ｉｉ）Ｎ ^Ｂは各々Ｓ−ｃＥｔヌクレオシドであり；かつ
Ｎ ^Ｑは各々β−Ｄ−デオキシリボヌクレオシドである。
下記構造を有する、請求項１に記載の化合物であって：
Ａ_ＥＣ_ＳＡ_ＥＴ_ＥＣ_ＳＡ_ＥＧ_ＥＴ_ＥＣ_ＳＴＧＡＵ_ＳＡＡＧＣ_ＳＵＡ_Ｓ（配列番号３）；
Ａ _ＥＣ_ＳＡ_ＥＴ_ＥＣ_ＳＡ_ＥＧ_ＥＴ_ＥＣ_ＳＴＧＡＵ_ＳＡＡＧＣ_ＳＴ_ＳＡ_Ｓ（配列番号３）；
Ａ _ＥＣ _ＳＡＴＣ _ＳＡ _ＳＧＴＣ _ＳＵ _ＳＧＡＵ _ＳＡ _ＳＡＧＣ _ＳＵｓＡ _Ｅ（配列番号８）；又は
^ＭｅＣ _ＥＡ _ＳＡ _ＳＴ _ＥＣ _ＳＵ _ＳＡ _ＥＡ _ＥＵ _ＳＡ _ＳＡ _ＥＧ _ＥＣ _ＳＴ _ＥＡ _Ｓ（配列番号７）；
式中、後に下付き文字がないヌクレオシドはβ−Ｄ−デオキシリボヌクレオシドであり；後に下付き文字「Ｅ」があるヌクレオシドは２’−ＭＯＥヌクレオシドであり；後に下付き文字「Ｓ」があるヌクレオシドはＳ−ｃＥｔヌクレオシドであり；かつ ^ＭｅＣは５−メチルシトシンである、
化合物。
前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列が、ｍｉＲ−２１の核酸塩基配列（配列番号１）と少なくとも９０％、少なくとも９２％、少なくとも９３％、少なくとも９４％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％または１００％相補的である、請求項１〜８の何れか１項に記載の化合物。
前記修飾オリゴヌクレオチドが、ヌクレオシドパターンＶＩＩの１８個又は１９個、ヌクレオシドパターンＩＩＩの２１個又は２２個、ヌクレオシドパターンＩＶの１８個又は１９個連結したヌクレオシドからなるか、ヌクレオシドパターンＶの１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、又は１９個連結したヌクレオシドからなるか、或いはヌクレオシドパターンＶＩの１１個、１２個、１３個、１４個、又は１５個連結したヌクレオシドからなる、請求項１〜９の何れか１項に記載の化合物。
少なくとも１つのヌクレオシド間結合が修飾ヌクレオシド間結合であるか、またはヌクレオシド間結合が各々、修飾ヌクレオシド間結合であり、かつ前記修飾ヌクレオシド間結合は任意選択的にホスホロチオエートヌクレオシド間結合である、請求項１〜１０の何れか１項に記載の化合物。
少なくとも１つのシトシンが５−メチルシトシンであるか、または各々のシトシンが５−メチルシトシンである、請求項１〜１１の何れか１項に記載の化合物。
前記修飾オリゴヌクレオチドの核酸塩基配列は配列番号３〜１０から選択され、Ｔは各々独立にＴ及びＵから選択される、請求項１〜１２の何れか１項に記載の化合物。
前記修飾オリゴヌクレオチドはｍｉＲ−２１の核酸塩基配列に対して０、１つ、２つまたは３つのミスマッチを有する、請求項１〜１３の何れか１項に記載の化合物。
８〜２２個連結したヌクレオシドからなる修飾オリゴヌクレオチドを含む化合物であって、前記修飾オリゴヌクレオチドは表１の各構造から選択される構造の少なくとも８個、少なくとも９個、少なくとも１０個、少なくとも１１個、少なくとも１２個、少なくとも１３個、少なくとも１４個、少なくとも１５個、少なくとも１６個、少なくとも１７、少なくとも１８個または少なくとも１９個連続するヌクレオシドを含む、化合物。
請求項１〜１５の何れか１項に記載の化合物を含む、医薬組成物。
ｍｉＲ−２１に関連する疾患の発症を処置、予防または遅延させるための、請求項１６に記載の医薬組成物。
前記疾患が線維症である、請求項１７に記載の医薬組成物。
前記線維症が腎線維症、肺線維症、肝線維症、心線維症、皮膚線維症、加齢に伴う線維症、脾線維症、強皮症及び移植後の線維症から選択される、請求項１８に記載の医薬組成物。
ａ．前記腎線維症が、糸球体硬化症、尿細管間質線維症、ＩｇＡ腎症、間質線維症／尿細管萎縮；慢性腎障害、糸球体疾患、糸球体腎炎、アルポート症候群、糖尿病、特発性巣状分節性糸球体硬化症、膜性腎症、虚脱性糸球体症、慢性再発性腎感染症及び末期腎臓病から選択される疾患を有する被検体に存在し；
ｂ．前記腎線維症は腎臓の急性または反復性外傷に起因し；
ｃ．前記肝線維症は、慢性肝傷害、肝炎感染症、非アルコール性脂肪性肝炎及び硬変から選択される疾患を有する被検体に存在し；前記肺線維症は特発性肺線維症であり；及び／または
ｄ．前記被検体は慢性閉塞性肺疾患を有する
請求項１９に記載の医薬組成物。
１つまたは複数の組織においてｍｉＲ−２１発現が増加した被検体に投与される、請求項１７〜２０の何れか１項に記載の医薬組成物。
臓器機能の改善のために使用される、請求項１７〜２０の何れか１項に記載の医薬組成物であって、前記臓器機能は心機能、肺機能、肝機能、及び腎機能から選択される、医薬組成物。
抗炎症薬、免疫抑制薬、抗糖尿病薬、ジゴキシン、血管拡張薬、アンジオテンシンＩＩ変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、アンジオテンシンＩＩ受容体遮断薬（ＡＲＢ）、カルシウムチャネル遮断薬、二硝酸イソソルビド、ヒドララジン、ニトレート、ヒドララジン、β遮断薬、ナトリウム利尿ペプチド、ヘパリノイド及び結合組織増殖因子阻害剤から選択される少なくとも一つの治療薬とともに投与される、請求項１７〜２２の何れか１項に記載の医薬組成物。
少なくとも１種のＡＣＥ阻害剤とともに投与される、請求項２３に記載の医薬組成物。
ＡＣＥ阻害剤が、カプトプリル、エナラプリル、リシノプリル、ベナゼプリル、キナプリル、フォシノプリル、およびラミプリルから選択される、請求項２４に記載の医薬組成物。
少なくとも１種のＡＲＢ阻害剤とともに投与される、請求項２３に記載の医薬組成物。
ＡＲＢ阻害剤が、カンデサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、ロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、およびエプロサルタンから選択される、請求項２６に記載の医薬組成物。
前記疾患が、癌である、請求項１７に記載の医薬組成物。
前記癌が、肝癌、乳癌、膀胱癌、前立腺癌、結腸癌、肺癌、脳癌、血液癌、膵癌、頭頸部癌、舌癌、胃癌、皮膚癌または甲状腺癌である、請求項２８に記載の医薬組成物。
さらに、少なくとも１つの追加の抗癌治療剤とともに投与される、請求項２８または請求項２９に記載の医薬組成物。
ヒトに投与される、請求項１７〜３０の何れか１項に記載の医薬組成物。