JP2015516982A5

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Publication number: JP2015516982A5
Application number: JP2015508890A
Authority: JP
Filing date: 2013-04-26
Publication date: 2018-09-20
Anticipated expiration: 2033-04-26

Description

本発明は、表面、及び歯、骨などのヒドロキシアパタイト含有材料などの材料の保護における、スフィンゴシン系化合物、特にフィトスフィンゴシン化合物の使用に関する。かかる化合物は、う歯（カリエス）、酸蝕（エロージョン）、象牙質過敏及び歯石形成の処置及び防止におけるような表面の保護層として特に有用である。スフィンゴシン系化合物を含む組成物も提供される。スフィンゴシン系化合物を用いてバイオフィルム形成を防止する方法及び装置も提供される。

歯エナメル質の主成分は、基本的無機質であるカルシウムヒドロキシアパタイト（ＨＡＰ：ｈｙｄｒｏｘｙａｐａｔｉｔｅ）、Ｃａ１０（ＰＯ４）６（ＯＨ）２であり、これは、酸の腐食及び溶解作用を本質的に受けやすい。酸に起因するう蝕の例は、う歯及び酸蝕である。う歯においては、歯垢中の嫌気性菌代謝の酸性最終産物が、典型的には歯科衛生の行き届きにくい部位において、歯エナメル質の局所的溶解を引き起こす。酸蝕は、しばしば機械的摩耗（摩擦及び摩滅）と一緒に表層の歯組織の広範な損失を引き起こし得る、食餌又は胃由来の酸による歯表面の化学的溶解である。正常な状態では、唾液は、その緩衝系の中和作用によって、また、歯の表面を覆う唾液（糖）タンパク質の潤滑性膜である歯薄膜を堆積させることによって、酸攻撃の有害作用に対してエナメル質をある程度保護する。現在の消費行動は、唾液の保護能力を超えるレベルまで酸攻撃を増大させている。その結果、世界的に、酸蝕発生率が急増している。

練歯磨、洗口剤などの従来の口腔ケア組成物は、う歯及び歯石形成の防止に特に適している。しかし、酸蝕に対して意味のある保護作用を示すことに成功した処方はまだない。したがって、歯の表面を保護する新しい処方が至急必要である。

好ましくは、この化合物及び得られる被覆剤を使用すると、歯質脱灰、（好ましくは、酸蝕、う歯及び象牙質過敏から選択される）歯質脱灰障害、歯肉疾患及び／又は歯石形成が防止又は軽減される。好ましくは、前記化合物を使用して、歯質脱灰障害に付随する酸による侵食から歯を保護する。より好ましくは、この化合物を使用して、歯質脱灰又は（好ましくは、酸蝕、う歯及び象牙質過敏から選択される）歯質脱灰障害を防止又は軽減する。

一態様においては、本開示は、ヒドロキシアパタイト表面又はヒドロキシアパタイト含有材料を被覆する方法であって、前記表面又は前記材料を式Ｉを有するスフィンゴシン化合物と接触させることを含む、方法を提供する。好ましくは、ヒドロキシアパタイト表面又はヒドロキシアパタイト含有材料は、骨若しくは歯又は人工若しくは補綴の骨若しくは歯である。好ましくは、この方法は、ヒドロキシアパタイトの酸による侵食を軽減若しくは防止し、又は表面若しくは材料上の塩沈殿の蓄積を軽減若しくは防止する。

一態様においては、本開示は、それを必要とする対象に有効量の本明細書に開示したスフィンゴシン化合物を投与することを含む、歯石形成、口内乾燥、歯質脱灰又は歯質脱灰障害を防止又は軽減する方法を提供する。好ましくは、前記方法は、口内乾燥の症候、酸蝕、う歯、及び／又は象牙質過敏及び歯石を軽減、防止又は緩和する。

本開示は、スフィンゴシン類に基づく脂質含有化合物による表面／材料の保護作用を示すものである。歯エナメル質の酸に敏感な無機質相であるヒドロキシアパタイトをスフィンゴシン化合物で処理すると、クエン酸による溶解に対して未処理試料よりも８０％を超える保護作用を示した（例えば、図１及び８を参照されたい）。したがって、スフィンゴシン化合物を用いてヒドロキシアパタイト含有材料を保護する方法が提供される。理論に拘泥するものではないが、スフィンゴシン化合物は、ヒドロキシアパタイトに付着して保護障壁を形成すると考えられる。この付着によって、これらの化合物は、例えば、酸による侵食、バイオフィルム形成及び歯質脱灰に対する保護に有用なものになる。

本開示の一態様は、骨又は歯を被覆するスフィンゴシン化合物の使用を提供する。スフィンゴシン化合物は、例えば、酸による侵食や歯石をもたらす塩析の形成に対して保護障壁として作用する。

本開示の一態様は、リン酸塩及び硫酸塩含有材料の被覆のためのスフィンゴシン化合物の使用を提供する。本開示の一態様は、ヒドロキシアパタイト、プラスチック、ガラス、シリコーン、フッ素リン灰石、シリカート、並びにチタン、（炭酸カルシウムなどの）炭酸塩基、（リン酸カルシウムなどの）リン酸塩基及び／又は（硫酸カルシウムなどの）硫酸塩基を含む表面を被覆するスフィンゴシン化合物の使用を提供する。スフィンゴシン化合物は、例えば、酸性液体及びガスなど酸による侵食に対する保護障壁として作用する

本開示の一態様は、歯質脱灰を防止又は軽減するスフィンゴシン化合物の使用を提供する。歯エナメル質は、脱ミネラル化のプロセスを自然に起こす。脱ミネラル化は、例えば、食品、飲料、胃酸由来の酸、又は細菌によって産生される酸の存在によって増加する。歯質脱灰は、（本明細書では歯質脱灰障害と称される）う歯、酸蝕及び象牙質過敏の発生に関与する根本的プロセスである。好ましくは、前記歯質脱灰障害は、細菌によって産生されない酸の存在に帰因し、例えば、酸性食品、酸性飲料又は胃酸に由来する。好ましくは、前記スフィンゴシン化合物は、酸性食品若しくは飲料の消費又は胃酸に起因する歯質脱灰障害を防止又は処置する方法に使用される。

ヒドロキシアパタイトは、酸性環境に曝露されると可溶性になる。リン酸カルシウムなどの塩も、ヒドロキシアパタイト上に沈着し得る。したがって、前記表面を本明細書に記載のスフィンゴシン化合物と接触させることを含む、ヒドロキシアパタイト表面を保護する方法が提供される。一部の実施形態においては、表面をスフィンゴシン化合物で前処理する。一部の実施形態においては、スフィンゴシン化合物は、酸性組成物中（例えば、炭酸飲料中）に存在する。この方法は、ヒドロキシアパタイト含有材料を酸による侵食及び沈殿塩の蓄積から保護するのに特に有用である。ヒドロキシアパタイト表面としては、天然及び補綴歯及びウェル及び天然及び補綴骨が挙げられる。

う歯においては、歯垢中の嫌気性菌代謝の酸性最終産物が、典型的には歯科衛生の行き届きにくい部位において、歯エナメル質の局所的溶解を引き起こす。う歯としては、停止性う歯、初発性う歯、穴及び亀裂空洞、初期う歯、二次う歯、滑面空洞が挙げられる。一部の実施形態においては、歯質脱灰障害はう歯ではない。酸蝕は、食餌又は胃由来の酸による歯表面の化学的溶解である。象牙質過敏は、露出した象牙質に起因するとう痛又は不快感である。好ましい実施形態においては、本明細書に記載の化合物は、歯の酸による侵食、すなわち、酸蝕を防止、処置又は軽減するのに有用である。脱ミネラル化後のう歯及び侵食の発生の考察については、米国特許出願第２０１０００３４７５０号を参照されたい。

スフィンゴシン化合物は、酸蝕、う歯、歯石形成、象牙質過敏及び口内乾燥症にかかっている、又はかかるおそれのある対象に使用することができる。この化合物は、前記障害を軽減若しくは防止することができ、又はその症候を緩和することができる。あるいは、この化合物は、かかる状態を発生するリスクを予防するのに、又は脱ミネラル化を抑制して歯を強化するのに、使用することができる。

スフィンゴシン化合物及び前記化合物を含む組成物は、治療用途（例えば、う歯の防止及び軽減）と非治療用途（例えば、歯の変色を軽減する美容処置）の両方で有用である。

かかる練歯磨及び歯磨ゲルの成分は、一般に、歯科用研磨材（５％から５０％）、界面活性剤（０．５％から１０％）、増粘剤（０．１％から５％）、湿潤剤（１０％から５５％）、香味剤（０．０４％から２％）、甘味剤（０．１％から３％）、着色剤（０．０１％から０．５％）及び水（２％から４５％）のうち１種類以上、並びに抗う歯剤（フッ化物イオンとして０．０５％から０．３％）及び防腐剤を含む。歯磨粉は、当然、実質的にすべての非液体成分を含む。

本明細書に開示した練歯磨の適切な成分としては、濃化用及び乳化安定剤として使用されるポリマーであるＣａｒｂｏｍｅｒ９５６；増粘剤であるカラゲナン；セルロースガムとしても知られ、増粘剤として使用されるカルボキシメチルセルロースナトリウム；ヤシ油由来の起泡性成分であるコカミドプロピルベタイン；合成染料であるＤ＆ＣＹｅｌｌｏｗ＃１０、ＦＤ＆ＣＢｌｕｅ＃１及びＤ＆ＣＲｅｄ＃３０；水分レベルのバランスを保ち、水分レベルを維持するグリセリン；研磨材であるケイ酸；歯の表面の研磨を助ける穏やかな研磨材である雲母；湿潤剤及び溶媒であるＰＥＧ−８及びＰＥＧ−１２；界面活性剤であるＰｏｌｏｘａｍｅｒ４０７；湿潤剤であるプロピレングリコール；結合剤であるＰＶＭ／ＭＡコポリマー；練歯磨中の微生物の蓄積を防止する安息香酸ナトリウム；エナメル質を強化し、う歯の穴を防止し、プラークを予防するフッ化ナトリウム；他の成分のｐＨを中和する水酸化ナトリウム；サッカリン酸ナトリウム；人口甘味料；糖アルコールであり、湿潤及び質感付与剤であるソルビトール；非ゲル練歯磨に明るい白色度を付与する二酸化チタン；歯肉炎を予防するトリクロサン；及び粘性剤であるキサンタンガムが挙げられる。

洗口剤組成物の活性成分は、通常、アルコール、グルコン酸クロルヘキシジン、塩化セチルピリジニウム、ヘキセチジン、（緩衝剤として作用する）安息香酸、サリチル酸メチル、塩化ベンザルコニウム、メチルパラベン、過酸化水素、臭化ドミフェンであり、時折、フッ化物、酵素及びカルシウムである。洗口剤組成物の活性成分は、フェノール、チモール、オイゲノール、ユーカリプトール又はメントールのような多少の抗菌性を有する精油を含むこともできる。成分は、水、ソルビトール、スクラロース、サッカリン酸ナトリウム、（細菌阻害剤としても役立つ）キシリトールなどの甘味料も含む。上述したように、非イオン界面活性剤が洗口剤に含まれることが好ましい。

参考文献
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脱ミネラル化／侵食に対する保護
種々の薬剤で処理後（図１参照）、ＨＡＰディスクを０．１Ｍクエン酸（ｐＨ＝３）に３０分間侵食曝露した。ウシ血清アルブミン又は唾液でディスクを前処理しても意味のある保護は得られなかった。ＰＨＳが唾液緩衝剤に難溶性である（フェアマンら、２０１０）にもかかわらず、ＨＡＰディスクと一緒にインキュベートすると、それに続く侵食曝露に対してかなりの保護が得られた（未処理対照ディスクよりも７０〜８０％少ない重量減少）。ＰＨＳで前処理すると、クエン酸による溶解に対して、唾液緩衝剤単独で前処理された、又はＰＨＳ溶液を調製するのに使用されたＤＭＳＯを含む唾液緩衝剤で前処理された対照ディスクよりも８０％以上保護された。一方、１ｍｇ／ｍｌＢＳＡ又は全唾液でＨＡＰディスクを前処理しても、３０分間持続する侵食攻撃に対して、たとえあるとしてもほとんど保護作用を示さなかった。保護作用がＨＡＰディスク上の不溶性ＰＨＳ凝集体の沈着に起因するかどうかを調べるために、本発明者らは、Ｔｒｉｓ−Ｔｗｅｅｎに溶解させたＰＨＳで実験を繰り返した。これは本質的に同じ保護を示し、唾液緩衝剤において認められた保護がＨＡＰ表面の不溶性ＰＨＳ凝集体の沈着に帰因しないことが裏付けられた。これは、ＰＨＳがＨＡＰ上に保護被膜を形成し、ＨＡＰがクエン酸による酸攻撃に対して保護されることを示唆している。

Claims

化１の化学式中、Ｘは、８〜２４個の炭素を有するアルキル又はアルケニルであり、
Ｒ１は、Ｈ及びＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜２０から選択され、
Ｒ２は、Ｈ及びＯＨから選択され、
Ｒ３は、リン酸塩、ＯＨ又はＦから選択される、
前記化１の化学式を有する化合物、又は前記化合物の複合物を含む歯の酸蝕の治療用スフィンゴシン組成物。
前記化合物がフィトスフィンゴシンである、請求項１に記載の歯の酸蝕の治療用スフィンゴシン組成物。
エクスビボで、フィトスフィンゴシンを用いて表面をコーティングする工程を含む、
酸による侵食、および／または、前記表面における塩の沈着を軽減または予防するための方法。
前記表面がヒドロキシアパタイトナノ表面であって、
前記表面をヒドロキシアパタイトナノ粒子と接触させる工程を含む、請求項３に記載の方法。
イオン性洗剤を含まない練歯磨であって、
フィトスフィンゴシンを含む口腔ケア組成物。
非イオン性洗剤を含む、請求項５に記載の口腔ケア組成物。
ヒドロキシアパタイトナノ粒子を含む、請求項５または請求項６に記載の口腔ケア組成物。
請求項５から請求項７のいずれか一項に記載の歯の酸蝕の予防または軽減用口腔ケア組成物。
歯の変色を防止するための美容処置用スフィンゴシン組成物であって、
前記美容処置において、

化２の化学式中、Ｘは、８〜２４個の炭素を有するアルキル又はアルケニルであり、
Ｒ１は、Ｈ及びＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜２０から選択され、
Ｒ２は、Ｈ及びＯＨから選択され、
Ｒ３は、リン酸塩、ＯＨ又はＦから選択される、
前記化２の化学式を有するスフィンゴシン化合物又は前記スフィンゴシン化合物の複合物を前記歯に施すことを含む、美容処置用スフィンゴシン組成物。
前記美容処置において、前記歯にヒドロキシアパタイトナノ粒子を施すことを含む、請求項９に記載の美容処置用スフィンゴシン組成物。
前記スフィンゴシン化合物がフィトスフィンゴシンである、請求項９または請求項１０に記載の美容処置用スフィンゴシン組成物。
化３の化学式中、Ｘは、８〜２４個の炭素を有するアルキル又はアルケニルであり、
Ｒ１は、Ｈ及びＣ（＝Ｏ）Ｃ１〜２０から選択され、
Ｒ２は、Ｈ及びＯＨから選択され、
Ｒ３は、リン酸塩である、
前記化３の化学式を有する、スフィンゴシン化合物または前記スフィンゴシン化合物の複合物を含む
表面への細菌付着の軽減または予防用、および／または、バイオフィルム形成の低減用スフィンゴシン組成物。
前記スフィンゴシン化合物が、ＰＨＳ、ＰＨＳリン酸塩、ステアロイルＰＨＳ、スフィンガニン及びスフィンゴシンから選択される、請求項１２に記載の表面への細菌付着の軽減または予防用、および／または、バイオフィルム形成の低減用スフィンゴシン組成物。
フィトスフィンゴシンで少なくとも部分的に被覆された物品であって、
前記物品が医療機器、および／または、外科用具であるか、
または、
プラスチック、ガラス、シリコーン、フッ素リン灰石、シリカート、チタン、炭酸塩基、炭酸カルシウム、リン酸塩基、リン酸カルシウム、硫酸塩基、硫酸カルシウム、ポリステレン、ポリエチレン、セラミック、ガラス−セメントイオノマー、ポリメタクリル酸メチル（骨セメント）を含む材料で作られている、前記物品。
前記物品がヒドロキシアパタイト粒子で少なくとも部分的に被覆された、請求項１４に記載の物品。
前記物品が、義装具、機械的心臓弁、心臓ペースメーカー、動静脈シャント、強膜バックル、カテーテル、中耳腔換気用チューブ、気管カニューレ、縫合糸、骨アンカー、骨接合用ネジ、眼内レンズ、コンタクトレンズ、子宮内避妊器具、大動脈大腿動脈移植片、血管移植片、から選択される医療機器である、請求項１４または請求項１５に記載の物品。
前記物品が、クランプ、鉗子、はさみ、皮膚フック、管類、針、開創器、歯石除去器、穿孔器、のみ、やすり、のこぎり、から選択される外科用器具である、請求項１４または請求項１５に記載の物品。