CN101583353A - 肌肉损伤抑制组合物 - Google Patents

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杉山健一
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Abstract

本发明的目的在于提供一种安全性高且肌肉损伤抑制效果更强的肌肉损伤抑制组合物。本发明提供一种肌肉损伤抑制组合物，其特征在于含有醋酸菌的脂溶性有机提取物，优选醋酸菌的乙酸乙酯提取物，醋酸菌碱性稳定脂质，N－酰基二氢鞘氨醇，二氢鞘氨醇，氨基脂或萜类化合物。本发明还提供了一种肌肉损伤抑制组合物，其特征在于含有食醋的脂溶性有机溶剂提取物，优选食醋的乙酸乙酯提取物作为有效成分。

Description

肌肉损伤抑制组合物
技术领域
本发明涉及具有抑制由于运动等原因导致发病的肌肉损伤的作用的组合物，更详细的是，涉及以醋酸菌或食醋的脂溶性有机溶剂提取物作为有效成分的肌肉损伤抑制组合物。而且，本发明还涉及以醋酸菌的碱性稳定脂质，碱性稳定脂质中的N-酰基二氢鞘氨醇(N-acylsphinganine)，二氢鞘氨醇，氨基脂质或萜类化合物作为有效成分的肌肉损伤抑制组合物。
背景技术
家务劳动，园艺劳动，上班目的的步行等日常生活的活动，闲暇时进行的趣味和休闲活动等所有身体活动在维持健康上是有用的，人们认为尤其是体育活动等运动对健康维持提高更为有益，不仅对比赛者，而且也普及到一般人。
但是，也存在如果进行过度的体育活动等运动而损伤肌肉的情况，有时也发生反效果的情况。
已知这种肌肉损伤由运动超负荷而引起，一旦一部分肌肉中发生损伤，损伤的肌肉的细胞分泌细胞素和趋化因子(Chemokine)，促进中性白血球和巨噬细胞的浸润。因此，人们认为由于中性白血球增加而生成的活性氧种类，以及由中性白血球释放的髓过氧化物酶(以下也称为MPO)的作用生成的次氯酸等，对周边肌肉造成损伤等扩大作用导致了伴随炎症的症状的发生。这可以通过研究MPO活性，了解运动超负荷而导致的肌肉损伤程度。
此外，通过研究细胞素的其中一种白细胞介素-6(以下也称为IL-6)，趋化因子一种的与中性白血球的游走相关的中性白血球趋化性因子-1(以下也称为CXCL-1)等的分泌量和基因表达量，也可以了解肌肉的损失程度。
对于这种伴随肌肉损伤的炎症，已知有保泰松(phenylbutazone)，水杨酸衍生物，茚甲新(indomethacin)，苯乙酸等非类固醇类消炎物质等。
但是，这种非类固醇类消炎物质的作用尽管有助于从炎症发生的恢复治疗，但并不具有抑制防止肌肉损伤的作用。
而且，该非类固醇类消炎物质会导致肌粘膜的损伤和胃溃疡等对消化器官的副作用。
因此，为了抑制这些副作用，人们还提出了在该非类固醇类消炎物质中混合磷脂的组合物(例如，参照专利文献1)，但未必能够满足。
为了期待更有效的作用，需要具有防止肌肉损伤的功能且副作用尽量少的安全性高的物质，例如通过维生素E消除由于运动超负荷而形成的活性氧种类可以抑制肌肉损伤的扩大作用(例如，参照非专利文献1)。
而且，人们还提出了番茄红素(lycopene)等也抑制肌肉蛋白质分解，具有筋肉损伤预防作用(例如，参照非专利文献2)。
但是，尽管这些物质安全性更高，但也无法充分满足抑制预防肌肉损伤的作用。
因此，需要开发安全性高，效果更强的肌肉损伤抑制组合物。
专利文献1：特开昭55-89225号公报
专利文献2：特开2004-59518号公报
非专利文献1：东北J.Exp.Med.(Tohoku J.Exp.Med.)，198卷，p47-53，2002年
发明内容
发明要解决的问题
本发明的目的在于解决上述问题，提供安全性高且肌肉损伤抑制效果更强的肌肉损伤抑制组合物。
用于解决问题的手段
鉴于上述问题，本发明人着眼于一直作为酿造制醋菌等使用的认识到高安全性的醋酸菌。此外，已知醋酸菌自古以来就与人们的饮食生活深深相关，在食醋制造之外，例如欧洲的传统食品：里海酸奶(caspian sea yogurt)中也含醋酸菌，也有长期的食用历史。
而且，由于醋酸菌在食醋发酵工序中的发酵终止后，经过过滤，再被废弃，因此可以便宜地获得。
此外，本发明人着眼于通过醋酸菌发酵而制造的食醋，食醋是自古以来备受青睐的酸味调味料，现有米醋，谷物醋，黑醋，糙米醋，苹果醋和葡萄醋等水果醋，醇醋等。
本发明人进行了积极的研究，其结果是在用脂溶性有机溶剂从上述醋酸菌或食醋中提取获得的脂溶性有机溶剂提取物中发现了肌肉损伤抑制作用，从而完成了本发明。
此外，本发明人在醋酸菌的脂溶性有机溶剂提取物中所含的碱性稳定脂质中，构成碱性稳定脂质的N-酰基二氢鞘氨醇，二氢鞘氨醇，氨基脂质(或称“氨基脂类”)，萜类化合物(terpenoid compounds)等中也发现了肌肉损伤抑制作用，从而完成了本发明。
即，权利要求1中涉及的本发明提供肌肉损伤抑制组合物，其特征在于含有醋酸菌的脂溶性有机溶剂提取物作为有效成分。
而且，权利要求2中涉及的本发明提供权利要求1所述的肌肉损伤抑制组合物，其特征在于所述脂溶性有机溶剂为乙酸乙酯。
此外，权利要求3中涉及的本发明提供权利要求1所述的肌肉损伤抑制组合物，其特征在于所述脂溶性有机溶剂提取物是碱性稳定脂质。
此外，权利要求4中涉及的本发明提供权利要求3所述的肌肉损伤抑制组合物，其特征在于所述碱性稳定脂质为N-酰基二氢鞘氨醇。
此外，权利要求5涉及的本发明提供权利要求3所述的肌肉损伤抑制组合物，其特征在于所述碱性稳定脂质为二氢鞘氨醇。
此外，权利要求6涉及的本发明提供权利要求3所述的肌肉损伤抑制组合物，其特征在于所述碱性稳定脂质为氨基脂质。
此外，权利要求7涉及的本发明提供权利要求3所述的肌肉损伤抑制组合物，其特征在于所述碱性稳定脂质为萜类化合物。
此外，权利要求8涉及的本发明提供肌肉损伤抑制组合物，其特征在于含有食醋的脂溶性有机溶剂提取物作为有效成分。
此外，权利要求9涉及的本发明提供权利要求8所述的肌肉损伤抑制组合物，其特征在于所述脂溶性有机溶剂为乙酸乙酯。
发明的效果
本发明的醋酸菌或食醋的脂溶性有机溶剂提取物通过经口摄取可以发挥强肌肉损伤抑制作用。此外，本发明的醋酸菌的脂溶性有机溶剂提取物中所含的碱性稳定脂质，以及构成碱性稳定脂质的N-酰基二氢鞘氨醇，二氢鞘氨醇，氨基脂质，萜类化合物通过经口摄取，也可以发挥强肌肉损伤抑制作用。
因此，本发明可以提供安全性高而且肌肉损伤抑制效果强的肌肉损伤抑制组合物，通过经口摄取作为食品等形式的本发明中涉及的肌肉损伤抑制组合物，可以期待能够预防体育活动和激烈运动中肌肉损伤和伴随日常生活中的身体活动的轻度的肌肉损伤。
附图说明
图1：是表示本发明的轻度运动量下的心脏，比目鱼肌，腓肠肌(gastrocnemius muscle)的MPO活性的图。
图2：是表示本发明的大强度运动量下的心脏的MPO活性的图。
图3：是表示本发明的醋酸菌脂溶性提取物，醋酸菌碱性稳定脂质的肌肉损伤抑制效果的图。
图4：是表示本发明的N-酰基二氢鞘氨醇，二氢鞘氨醇，氨基脂质和萜类化合物肌肉损伤抑制效果的图。
具体实施方式
以下，对本发明进行详细的说明。
作为本发明中使用的醋酸菌，没有特别限制，例如，可以例举属于葡糖酸醋杆菌属(Gluconacetobacter)，葡糖杆菌属(Gluconobacter)，醋杆菌属(Acetobacter)，Asaia属或Acidomonas属等的醋酸菌。
更详细的是，首先，作为葡糖酸醋杆菌属的醋酸菌，可以例举汉氏葡糖酸醋杆菌(Gluconacetobacter hansenii)，重氮营养葡糖酸醋杆菌(Gluconacetobacter diazotrophicus)，Gluconacetobacterintermedius，Gluconacetobacter sacchari，木糖葡糖酸醋杆菌(Gluconacetobacter xylinus)，欧洲葡糖酸醋杆菌(Gluconacetobacter europaeus)，服从葡萄酸醋杆菌(Gluconacetobacter oboediens)等。
接着，作为葡糖杆菌属(Gluconobacter)的醋酸菌，可以例举弗氏葡萄杆菌(Gluconobacter frateurii)，蜡状葡糖杆菌(Gluconobacter cerinus)等。
此外，作为醋杆菌属(Acetobacter)的醋酸菌，可以例举Acetobacter tropicalis，Acetobacter indonesiensis，Acetobactersyzygii，Acetobacter cibinongensis，Acetobacter orientalis，巴氏醋杆菌(Acetobacter pasteurianus)，Acetobacterorleanensis，Acetobacter lovaniensis，醋化醋杆菌(Acetobacteraceti)，果实醋杆菌(Acetobacter pomorum)等。
此外，作为Asaia属的醋酸菌，可以例举Asaia bogorensis，Asaiasiamensis等。
而且，作为Acidomonas属的醋酸菌，可以例举Acidomonasmethanolica等。
此外，作为醋酸菌，除上述外，还可以适当使用可以在食醋制造或酸奶等发酵食品中使用的醋酸菌，从自然界分离的并且已经在微生物保藏机构中保藏的可以发放的保藏菌株等。
而且，由于醋酸菌可以在醋酸发酵中使用而且在椰果(Natadecoco)，里海酸奶，红茶菌等中有食用历史，因此认为其安全性高，尤其是，由于在食醋发酵工序中在发酵后通过过滤而被分离，再被废弃，因此还可以大量便宜地获得。
此外，本发明中可使用的食醋没有特别限制，可以例举例如米醋，谷物醋，黑醋，糙米醋，苹果醋和葡萄醋等水果醋，醇醋等，其中的谷物醋由于以小麦，玉米，米等谷物作为原料来制造，被广泛食用，比较便宜，因而优选。
本发明中，如权利要求1或8中所述，使用含有用脂溶性有机溶剂从上述的醋酸菌或食醋中提取的有效成分的提取物构成肌肉损伤抑制组合物，此外，如权利要求3-7所述，使用从脂溶性有机溶剂提取物中提取的碱性稳定脂质，或该碱性稳定脂质中的N-酰基二氢鞘氨醇，二氢鞘氨醇，氨基脂质，萜类化合物等构成肌肉损伤抑制组合物，但也可以例如含有这些成分作为有效成分，也可以使用经破碎处理的醋酸菌等。
而且，醋酸菌的破碎处理可以按照常规方法，例如，用超声波式破碎机，法式冲床(French press)等高压式破碎机来实施。
本发明中使用的脂溶性有机溶剂被定义为例如乙酸乙酯，苯酚，正丁醇等疏水性有机溶剂，或者组合了这些疏水性有机溶剂和丙酮，乙醇，甲醇，丙醇，异丙醇，丁醇等亲水性有机溶剂的混合溶剂或者含有这些物质的水溶液。其中，如权利要求2或9所述，优选极性呈中性的乙酸乙酯、或其混合溶剂。
而且，醋酸菌或食醋来源的脂溶性有机溶剂提取物的制备可以用上述脂溶性有机溶剂直接提取，特别优选的是，在制备来自于醋酸菌的脂溶性有机溶剂提取物时，在用脂溶性有机溶剂提取之前增加一个预先通过用丙酮等亲水性有机溶剂处理醋酸菌悬浮液而除去逐渐析出的物质的工序。
醋酸菌来源的碱性稳定脂质可以通过以下方式制备：使用乙醇，丙酮，己烷，氯仿，甲醇，乙酸乙酯等的1种或2种以上构成的有机溶剂，从醋酸菌中提取脂类，对提取的脂质成分，实施弱碱性分离处理除去磷脂。如果考虑食品用途中的安全性，理想的是低极性溶剂，作为提取溶剂合适的是己烷或丙酮等。
这样获得的醋酸菌的碱性稳定脂质中包括作为含有成分的N-酰基二氢鞘氨醇，二氢鞘氨醇，氨基脂质，萜类化合物，脂肪酸等。这些化合物一般作为醋酸菌的菌体来源的膜脂质，包含于属于醋杆菌属，葡糖杆菌属，葡糖酸醋杆菌属等中的醋酸菌中，该化合物的详细情况如下。
即，作为N-酰基二氢鞘氨醇，包括N-2′-羟棕榈酰-二氢鞘氨醇，O-1-葡糖苷酸基-N-2′-羟棕榈酰-二氢鞘氨醇，N-顺式-vaccenoyl-二氢鞘氨醇，O-1-葡糖苷酸基-N-棕榈酰-二氢鞘氨醇等。
此外，作为氨基脂质，包括例如鸟氨酰牛磺酸脂质3-(棕榈酰)-羟棕榈酰-鸟氨酰-牛磺酸，鸟氨酸脂质3-(棕榈酰)-羟棕榈酰-鸟氨酸，溶血(lyso)-鸟氨酸脂质3-羟棕榈酰-鸟氨酸等。
此外，作为萜类化合物(藿烷类：hopanoids)化合物，包括例如四羟基细菌藿烷(Tetrahydroxybacteriohopane)(C35-萜烯醇)，高泛烷-22-醇，hop-22(29)-烯等。
而且，作为脂肪酸，包括例如顺式-11-十八碳烯酸等。
N-酰基二氢鞘氨醇是指包含于碱性稳定脂质中的二氢鞘氨醇脂质的一部分，是在鞘氨醇(sphingoid)碱基二氢鞘氨醇上结合了脂肪酸的总称为神经酰胺的化合物，一般用以下化学式(1)表示。而且，式(1)中-CO-R表示酰基。式(1)中，已知构成酰基的脂肪酸是羟基脂肪酸或普通脂肪酸，饱和烃或不饱和烃，直链状或分支状的，碳原子数为2-30以下的脂肪酸。
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而且，作为醋酸菌来源的N-酰基二氢鞘氨醇，确认的是构成酰基的作为脂肪酸的肉豆蔻酸，软脂酸，硬脂酸，棕榈油酸，油酸，11-十八碳烯酸，亚油酸，2-羟基肉豆蔻酸，2-羟基软脂酸等，尤其是N-2′-羟基棕榈酰-二氢鞘氨醇，N-棕榈酰-二氢鞘氨醇，N-顺式-vaccenoyl-二氢鞘氨醇占其组成比的多数(例如，参照《岩手大学大学院连合农学研究科博士论文》，后藤英嗣著，p.11-41，2001年)。
以上化合物根据醋酸菌的种类而其含量比不同，在醋酸菌所属的革兰氏阴性菌中只作为膜脂质的主要构成成分存在，不作为革兰氏阳性菌和真核生物等其它生物的脂质成分存在，或者为极微量的化合物类。
从醋酸菌或食醋中用有机溶剂提取肌肉损伤抑制物质制造肌肉损伤抑制组合物可以按照常规方法。例如，对醋酸菌适当超声波破碎后，用有机溶剂溶液提取肌肉损伤抑制物质后再浓缩。
食醋，同样也用有机溶剂溶液提取肌肉损伤抑制物质后再浓缩。还可以将这些浓缩物直接作为肌肉损伤抑制组合物使用。而且，通过液相层析和逆流分布法等分离纯化肌肉损伤抑制物质，并且收集这些物质，将其作为肌肉损伤抑制物质使用。
此外，联合使用例如维生素E，辅酶Q10等抗氧化物质，氨基酸，大豆蛋白，乳蛋白等也可以形成本发明的肌肉损伤抑制组合物。
而且，本发明的肌肉损伤抑制组合物的形态，可以作为溶解于水、或醇，含水醇等中的溶液的形态，以及通过对其进行干燥获得的粉末的形态，或者通过将其成形获得的片剂的形态等来使用。此外，运动辅助食品，饮料食品，药品等的形态没有特别限制。
作为饮料食品的形态，具体可以例举混合于以西红柿，胡萝卜等作为原料的蔬菜汁，苹果，菠萝，葡萄柚，橙子，桃等为原料的果汁，或者蔬菜汁和果汁的混合品，醇饮料，牛奶，酸奶等乳制品，运动饮料，咖啡，红茶，绿茶，乌龙茶等茶制品，或者黑醋，谷物醋，米醋，糙米醋，黑醋，醇醋，苹果醋和葡萄醋等以水果作为原料的水果醋，含有蔬菜作为原料的野菜醋等的食醋制品，糖果，口香糖，果冻，冰淇淋，小甜饼等点心；主食面包，米饭，面等主食等中。
通过在上述形态中混合本发明的肌肉损伤抑制组合物，含有其它天然物来源的健康功能成分，可以预期累加效应乃至协同效应。
作为本发明的肌肉损伤抑制组合物的醋酸菌脂溶性有机溶剂提取物，醋酸菌碱性稳定脂质，N-酰基二氢鞘氨醇，二氢鞘氨醇，氨基脂质或萜类化合物或食醋脂溶性有机溶剂提取物的施用量为成人每天0.001mg-100g，优选0.1mg-10g。其中，按成人每天不到0.001mg的施用量，无法充分抑制肌肉损伤。
本发明的肌肉损伤抑制组合物含有醋酸菌脂溶性有机溶剂提取物，醋酸菌碱性稳定脂质，N-酰基二氢鞘氨醇，二氢鞘氨醇，氨基脂质或萜类化合物或食醋脂溶性有机溶剂提取物作为有效成分，在与其它的各种原料混合均匀后，还可以根据需要混合表面活化剂等，来谋求稳定化。
作为这些表面活性剂，可以使用山梨聚糖脂肪酸酯，甘油脂肪酸酯，丙二醇脂肪酸酯，蔗糖脂肪酸酯和卵磷脂等。
本发明的肌肉损伤抑制组合物的适用部位只要是肌肉没有特别限定，可以例举比目鱼肌，腓肠肌等骨骼肌，平滑肌，呼吸肌，心肌等，特别优选的是骨骼肌的比目鱼肌，腓肠肌和心肌。
本发明的肌肉损伤抑制组合物可以发挥效果的运动量没有特别限制，可以是人的最大摄取氧量(VO2max)80％以下的运动量，但尤为优选40-60％的运动量。
对于本发明中肌肉损伤抑制效果，可以通过以下试验方法确认。
即，使用通过踏车使大鼠行走运动的系统。踏车是人们在以奔跑和行走作为目的使用的跑步机，本发明中，是指大鼠专用的小型化机械。这种踏车与以往通过强制游泳进行的运动方法不同，可以对肌肉进行物理负荷，因此可以更严密地验证运动产生的效果。
本发明中，作为运动时的肌肉损伤的指标，在通过踏车使之行走运动的系统中，使用存在于吞噬细胞之一的中性白血球的颗粒的MPO。作为该理由，已知由于如果发生由于运动负荷造成的肌肉损伤，中性白血球增加，中性白血球中的MPO释放到细胞外，与生物体内的过氧化氢反应，生成反应性高的次氯酸，因而再对周边组织引发伤害，通过测定MPO活性可以了解由于运动负荷而造成的损伤程度。
此外，通过用肌管细胞的系统验证细胞水平的本发明的损伤抑制效果。所谓肌管细胞，其在使成肌细胞分化诱导的细胞中呈肌肉纤维样形态。而且，该方法比使用动物的试验方法更为直接地验证对肌肉损伤的效果。
在使用该肌管细胞的系统中，测定作为肌肉损伤指标的作为一般炎症标记物使用的细胞素IL-6，与中性白血球的游走相关的细中性白血球CXCL-1。其原因已知是运动时肌肉损伤不仅是机械的肌肉损伤还与该损伤诱发的炎症反应有很大关系，人们认为损伤的肌肉细胞分泌细胞素和趋化因子，促进中性白血球和巨噬细胞的浸润。因此，测定作为肌肉损伤的指标的IL-6，CXCL-1。
实施例
接下来，通过实施例等更详细地说明本发明，本发明的范围不受这些实施例的任何限制。
制造例1(醋酸菌脂溶性有机溶剂提取物的大量制备)
作为醋酸菌株，使用木糖葡糖酸醋杆菌(Gluconacetobacterxylinus NBRC15237)株。该菌株保藏于独立行政法人制品评价技术基础机构生物技术本部生物遗传资源部门(千叶县木更津市上总镰足2-5-8)，是可以发放的醋酸菌。
首先，醋酸菌脂溶性有机溶剂提取物按以下方法制备。将1.8kg醋酸菌干燥菌体悬浮于35升水，用法式冲床压力式细胞破碎机，在10000psi的破碎压力破碎后，与丙酮混合。然后，为了除去由于混合而产生的杂质而进行过滤。再次混合丙酮除去杂质，重复两次。对获得的过滤液进行减压浓缩，浓缩物加乙酸乙酯和水进行混合后，进行分液，获得有机层。再次在水层中加入乙酸乙酯，同样分液回收有机层。对有机层减压浓缩，溶解于乙醇，再次减压浓缩，获得108g醋酸菌脂溶性有机溶剂提取物。
制造例2(食醋脂溶性有机溶剂提取物的大量制备)
在1000升谷物醋中混合1200升乙酸乙酯，静置分液后，回收有机层，进行减压浓缩。在达到15升左右的容量时投入等量乙醇，搅拌，再进行减压浓缩，获得了234g食醋脂溶性有机溶剂提取物。
制造例3(醋酸菌碱性稳定脂质的制备)
与制造例1一样，使用木糖葡糖酸醋杆菌(Gluconacetobacterxylinus NBRC15237)株作为醋酸菌株。
首先，用以下方法制备醋酸菌来源的碱性稳定脂质。即，用氯仿-甲醇系溶剂(氯仿∶甲醇∶水＝1∶2∶0.8)从该醋酸菌株的2000g干燥菌体中提取，然后，进行2层分离，作为脂质粗级分回收下层。然后，用0.4NNaOH对脂质粗级分进行弱碱性分解除去磷脂，按照Folch的组成(氯仿∶甲醇∶水＝8∶4∶3)进行再提取，浓缩干燥，获得醋酸菌来源的碱性稳定脂质。
通过使用硅胶平板的薄层层析确认获得的醋酸菌来源的碱性稳定脂质中所含的脂质成分。作为该薄层层析中的展开溶剂，涉及脂肪酸，萜类化合物，N-酰基二氢鞘氨醇使用氯仿∶甲醇＝96∶4，并且，涉及二氢鞘氨醇和氨基脂质的使用氯仿∶甲醇∶水＝65∶16∶2。
作为对照，以从被确认含有萜类化合物，N-酰基二氢鞘氨醇，氨基脂质等的醋酸菌提取的纯化品(例如，参照前述的“带大研报”，23卷，p.917-925(1978年)，“岩手大学大学院连合农学研究科博士论文”，后藤英嗣著，p.11-41(2001年)和市售的二氢鞘氨醇(SIGMA社制))作为指标。薄层层析的结果发现在碱性稳定脂质中也存在作为对照的化合物。
而且，通过高效液相色谱确认碱性稳定脂质中的主要成分的含量。在无水吡啶和氯化苯酰存在下于70℃使碱性稳定脂质反应10分钟，纯化含有萜类化合物和神经鞘脂类的苯酰衍生物。该苯酰衍生物提供给高效液相色谱，检测紫外吸光230nm的波长。根据采用上述各化合物的市售标准品或确认了结构的醋酸菌中提取的纯化品的标准曲线，计算碱性稳定脂质所含的含量。使用己烷∶异丙醇＝100∶1的溶剂作为高效液相色谱的移动相，流速为1ml/分钟。
这样分析的醋酸菌来源的碱性稳定脂质中的主要成分示于下述表1。
而且，可以确认氨基脂质的存在(组合比未确认)，没有发现存在磷脂酰胆碱，磷脂酰丝氨酸，磷脂酰丙三醇等磷脂类。
表1
  醋酸菌来源的碱性稳定脂质的主要成分   组合比(重量/重量％)
  萜类化合物   11.511
  N-酰基二氢鞘氨醇   5.446
  二氢鞘氨醇   3.173
制造例4(萜类化合物，N-酰基二氢鞘氨醇，氨基脂质，二氢鞘氨醇的纯化)
将10g上述碱性稳定脂质提供给用氯仿平衡化的硅胶柱，用按氯仿∶醋酸＝99∶1的容量比混合的溶剂洗涤后，用氯仿∶甲醇＝97∶3的溶剂洗脱，对获得的级分进行干燥，获得级分1。
然后，对通过用氯仿∶甲醇＝96∶4、95∶5的溶剂洗脱获得的级分进行干燥，获得级分2。再用氯仿∶甲醇＝92∶8，9∶1的溶剂洗脱脂质，对获得的级分进行干燥，获得级分3。再用氯仿∶甲醇＝2∶1的溶剂洗脱，对获得的级分进行干燥，获得级分4。
对获得的级分1，通过采用硅胶板的薄层层析确认构成脂质。作为该薄层层析中展开溶剂，采用氯仿∶甲醇＝96∶4。其结果是，级分1的构成脂质是与实施例1中使用的确认了N-酰基二氢鞘氨醇的醋酸菌中获得的纯化品同一移动度的单一的点。此外，按照常规方法，用含水甲醇性盐酸分解级分1，通过薄层层析分离成鞘氨醇类碱基(sphingoid base)和脂肪酸，并进行纯化。
对于这些鞘氨醇类碱基和脂肪酸，按照常规方法，进行三甲基甲硅烷基化反应，通过气相色谱-质谱分析进行结构分析，结果发现含有作为N-酰基二氢鞘氨醇的N-2′-羟棕榈酰-二氢鞘氨醇，N-棕榈酰-二氢鞘氨醇，N-顺式-vaccenoyl-二氢鞘氨醇。
根据以上结果，确认了级分1的通过薄层层析检测到的单一的点是N-酰基二氢鞘氨醇。
此外，通过薄层层析确认了级分2，级分3的构成脂质。作为薄层层析中的展开溶剂，级分2使用氯仿∶甲醇＝96∶4的溶剂，级分3、级分4使用氯仿∶甲醇∶水＝65∶16∶2的溶剂。作为对照，使用确认了制造例3中使用的萜类化合物，氨基脂质的结构的从醋酸菌中获得的纯化品以及市售的二氢鞘氨醇(SIGMA公司制)。
薄层层析的结果是，级分2的点与萜类化合物的对照一致，级分3的点与氨基脂质的对照一致，级分4的主要点与氨基脂质的指标一致。
根据以上结果，分别确认了级分2中检测到的薄层层析的点含有萜类化合物，级分3中检测到的薄层层析的点含有二氢鞘氨醇，级分4中检测到的薄层层析的点含有氨基脂质。
实施例1(轻度运动量下的肌肉损伤抑制效果)
使用Cr1：CD(SD)大鼠，1周时间，10分钟/天通过踏车施加运动负荷(带斜度：6度，速度：10m/分钟)，进行运动负荷后，进行一周通过经口摄取的试样施用。
饵食以固体饲料CRF-1(Oriental酵母工业社制)作为基本饲料，试样分为以下3组(n＝8)，即只施用基本饲料(非施用区)，除基本饲料外，按照最终达到500mg/kg大鼠体重强制施用制造例1中制备的醋酸菌脂溶性有机溶剂提取物(醋酸菌提取物区)，按照最终达到500mg/kg大鼠体重强制施用制造例2中制备的食醋脂溶性有机溶剂提取物(食醋提取物区)。而且，在强制施用时，安装了一次性大鼠用经口管的聚丙烯制一次性注射筒。
而且，在施用第7天进行尸检，测定心脏，比目鱼肌，腓肠肌的MPO活性。MPO活性的测定，使用髓过氧物酶测试盒(Cytostore公司制)进行。
即，在约0.5g各组织片中加入250μl溴化十六烷三甲胺(Hexadecyltri-methylammounium bromide)溶液，用乳钵破碎，在10000rpm离心后，回收上清。将回收的上清调整到组织蛋白质浓度达到20mg/ml，制成MPO活性测定用组织破碎液。而且，组织蛋白质浓度的测定采用Bio Rad DC-protein Assay(蛋白质测试)(Bio-RadLaboratories公司制)。
然后，为了进行反应液的调整，在100ml的o-邻联茴香胺(o-dianisidine dihydrochloride)/磷酸缓冲液中加入0.5ml的1％过氧化氢，将其作为反应液。在20μl的各组织的MPO活性测定用组织破碎液中添加200μl反应液，使用吸光度计，测定当时及1分钟后的450nm的吸光度。
而且，MPO活性1U定义为每1g组织蛋白质反应1M过氧化氢时，每上升每1分钟的吸光度(450nm)。
以上结果示于图1。而且，对各器官的未施用区，醋酸菌提取物区，食醋提取物区，分别进行按照显著水准5％的t检验，用※表示发现有显著差异的试验区。
图1的结果，与未施用区相比，醋酸菌提取物区和食醋提取物区中，心脏，比目鱼肌，腓肠肌中MPO活性均显著减少，可以确认醋酸菌脂溶性有机溶剂提取物和食醋脂溶性有机溶剂提取物均存在抑制肌肉损伤。
实施例2(大强度运动量下肌肉损伤抑制效果)
为了验证不同运动种类导致的效果的差异，1周时间，10分钟/天，进行踏车产生的运动负荷(带斜度：6度，速度：10m/分钟)后，一边通过强制经口摄取施与饲料，一边进行6天运动，在第7天通过踏车进行运动负荷(带斜度：10度，速度：20m/分钟)。
饵食以固体饲料CRF-1(Oriental酵母工业社制)作为基本饲料，试样分为以下3组(n＝8)，即只施用基本饲料(非施用区)，除基本饲料外，按照最终达到500mg/kg大鼠体重强制施用制造例1中制备的醋酸菌脂溶性有机溶剂提取物(醋酸菌提取物区)，按照最终达到500mg/kg大鼠体重强制施用制造例2中制备的食醋脂溶性有机溶剂提取物(食醋提取物区)。而且，在施用第7天，运动终止2小时后进行尸检，测定心脏的MPO。测定方法与实施例1一样。
以上结果示于图2。而且，对未施用区，醋酸菌提取物区，食醋提取物区，分别进行按照显著水准5％的t检验，用※表示发现有显著差异的试验区。
图2的结果，与未施用区相比，醋酸菌提取物区和食醋提取物区中，MPO活性均显著减少，可以确认醋酸菌脂溶性有机溶剂提取物和食醋脂溶性有机溶剂提取物均抑制肌肉损伤。而且，还确认了存在使运动量增加的效果。
实施例3(采用肌管的肌肉损伤抑制效果)
本评价系统中采用小鼠来源的C2C12成肌细胞。该细胞保存于理化学研究所，是可以发放的细胞株。而且，通过分化诱导，由单核的成肌细胞分化成多核的肌管细胞，形成肌纤维样的形态。将该细胞接种于涂覆了胶原I的35mm培养皿中，用DMEM(11965-092；GIBCO公司制)+10％FBS(以下也称为增殖培养基)，在37℃，5％CO2的条件下培养直至达到90％融合后，再用DMEM(11885-084；GIBCO公司制)+5％HS培养基(以下也称为分化培养基)，在37℃，5％CO2的条件下培养72小时，使之分化成肌管细胞。而且，在48小时后更换一次培养基。
将制造例1中制造的醋酸菌脂溶性有机溶剂提取物，制造例3制造的醋酸菌碱性稳定脂质，制造例4制造的萜类化合物，N-酰基二氢鞘氨醇，氨基脂质，二氢鞘氨醇分别溶解于DMSO中，按终浓度10μg/ml添加到分化培养基中。考虑到DMSO对细胞的影响，将培养基添加后的DMSO调整到终浓度5μl/ml。添加后，于37℃，5％CO2存在下培养24小时。
添加各脂质培养24小时的肌管细胞用PBS洗涤3次，用1mM H2O2+分化培养基于37℃，5％CO2存在下培养2小时后废弃培养基，回收肌管细胞。而且，在不直接使用回收的细胞时，用液氮瞬间冷冻，使用前一直在-80℃冷冻库中保存。
为了分析回收的细胞的IL-6和CXCL-1的基因表达，从细胞提取总RNA，通过逆转录反应合成cDNA，通过定量PCR分析基因的表达。即，用含有苯酚，异硫氰酸胍的Trizol溶液(invitrogen公司制)按照附带的操作规程提取并纯化总RNA，用于逆转录反应。提取的总RNA基于吸光度(260nm，280nm)的测定结果测定RNA浓度。
逆转录反应中反应液采用Taqman逆转录试剂，基于附带的操作手册制备。而且，每个试样的总RNA量约为200ng。逆转录反应在25℃(10分钟)→48℃(30分钟)→95℃(5分钟)→4℃的条件下进行PCR反应，获得cDNA。
用获得的cDNA进行定量PCR。定量PCR使用qPCRsuper mix-UDGwith ROX作为反应试剂，IL-6用作引物使用Mm00446190(AB公司制)，用于CXCL-1用引物使用Mm00433859(AB公司制)，作为内部标准使用的丙三醇3磷酸脱氢酶(以下也称为GAPDH)用作引物使用Mm99999915(AB公司制)，按照操作手册制备PCR反应液。定量PCR使用ABI prism7000，在50℃2分钟→95℃10分钟→＜95℃15秒→60℃1分钟＞(40个循环)→4℃的反应条件下进行，用GAPDH的测定值作为100的相对值表示IL-6和CXCL-1的各测定值。
结果示于图3和图4。而且，与过氧化氢处理比较，分别对醋酸菌脂溶性提取物，醋酸菌碱性稳定脂质，N-酰基二氢鞘氨醇，二氢鞘氨醇，氨基脂质和萜类化合物处理区进行按照显著水准5％的t检验，用※表示发现有显著差异的试验区。
根据图3的结果，在醋酸菌脂溶性提取物，醋酸菌碱性稳定脂质中发现了IL-6的基因表达抑制效果。
根据图4的结果，在N-酰基二氢鞘氨醇，二氢鞘氨醇，氨基脂质和萜类化合物中发现了IL-6，CXCL-1的各基因表达抑制效果。
根据以上结果，在本发明的醋酸菌脂溶性提取物，醋酸菌碱性稳定脂质，鞘脂类，二氢鞘氨醇，氨基脂质和萜类化合物中发现存在肌肉损伤抑制效果。
实施例4(片剂的制造)
(1)醋酸菌脂溶性有机溶剂提取物
用高速离心机(8000rpm，20分钟)对10千升的醋酸发酵液收集菌体，获得10kg的湿菌体。用蒸馏水洗涤所得到10kg湿菌体后，用大型冷冻干燥机冷冻减压干燥，获得了1.8kg的干燥菌体。
将获得的干燥菌体1kg与10升丙酮一起装入索氏抽提器(Soxhletextractor)，20小时加热环流。对获得的提取液减压干燥，添加10升的乙酸乙酯和10升蒸馏水，分液之后，用转缸式蒸发机蒸发有机层，在达到1升左右的容量时等量投入乙醇，搅拌，用转缸式蒸发机蒸发干燥后，获得了淡黄褐色的醋酸菌脂溶性有机溶剂提取物约50g。加入获得的醋酸菌脂溶性有机溶剂提取物1g(0.7重量％)，结晶纤维素35g(26.9重量％)，干燥玉米淀粉67g(51.5重量％)，乳糖22g(16.9重量％)，硬脂酸钙2g(1.5重量％)和作为结合剂的聚乙烯吡咯烷酮3g(2.3重量％)，混合粉末化后，填充于硬明胶胶囊中。
(2)食醋脂溶性有机溶剂提取物
将5升食醋与6升乙酸乙酯混合，用转缸式蒸发机蒸发有机层，在达到约1升时加入等量乙醇，再用转缸式蒸发机蒸发后，获得了茶褐色的食醋脂溶性有机溶剂提取物约1g。
加入获得的食醋脂溶性有机溶剂提取物1g(0.7重量％)，结晶纤维素35g(26.9重量％)，干燥玉米淀粉67g(51.5重量％)，乳糖22g(16.9重量％)，硬脂酸钙2g(1.5重量％)和作为结合剂的聚乙烯吡咯烷酮3g(2.3重量％)，混合粉末化后，填充于硬明胶胶囊中。
可以期待上述(1)和(2)中制备的片剂作为肌肉损伤抑制组合物，能够有效经口摄取。
实施例5(果冻的制造)
(1)醋酸菌破碎粉末
用高速离心机器(8000rpm，20分钟)对醋酸发酵液千升收集菌体，获得了湿菌体10kg。使获得的湿菌体10kg分散于等量的蒸馏水。在通过使分散的20kg的醋酸菌分散液3次通过高压均化器(20000psi)实施细胞破坏处理后，用大型冷冻干燥机冷冻减压干燥，获得了1.5kg的干燥菌体粉末。
均匀混合获得的干燥菌体粉末8g(0.8重量％)，砂糖250g(25重量％)，角叉菜胶1.6g(0.16重量％)，刺槐豆胶(Locust beangum)0.8g(0.08重量％)，黄原胶(xanthan gum)0.8g(0.08重量％)，获得粉状混合物。在锅中计量300g的水，溶解黑糖30g(3.0重量％)，再混合还原糖浆(hydrogenated syrup)150g(15重量％)，加入先前获得的粉状混合物，一边搅拌以使其不成块状，一边混合。将它们搅拌均匀，加入余下的水258.8g，加温。溶液温度在85℃加热10分钟溶解后，用流水冷却，获得了含醋酸菌体的果冻食品。
(2)食醋脂溶性有机溶剂提取物
将50升食醋与60升乙酸乙酯混合，用转缸式蒸发机蒸发有机层，在达到约10升时加入等量乙醇，再用转缸式蒸发机蒸发后，获得了茶褐色的食醋脂溶性有机溶剂提取物约10g。
混合均匀获得的食醋脂溶性有机溶剂提取物8g(0.8重量％)，砂糖250g(25重量％)，角叉菜胶1.6g(0.16重量％)，刺槐豆胶0.8g(0.08重量％)，黄原胶0.8g(0.08重量％)，获得粉状混合物。用锅计量300g的水，溶解黑砂糖30g(3.0重量％)，再混合还原糖浆150g(15重量％)，加入先前获得的粉状混合物，一边搅拌使得其不成块状，一边再混合。将它们搅拌均匀，加入余下的水258.8g，加温。溶液温度在85℃加热10分钟溶解后，用流水冷却，获得了含食醋脂溶性有机溶剂提取物的果冻食品。
可以期待上述(1)和(2)中制备的果冻食品作为肌肉损伤抑制组合物，能够有效经口摄取。
实施例6(饮料的制造)
(1)含醋酸菌体的食醋
用高速离心机器(8000rpm，20分钟)对醋酸发酵液10千升收集菌体，获得了湿菌体10kg。使获得的湿菌体10kg分散于100L食醋中。使分散的醋酸菌分散液3次通过高压均化器(20000psi)，实施细胞破坏处理。将该溶液分注于容积为500ml的瓶中，通过加温至75℃进行杀菌，获得了含醋酸菌体的食醋。
(2)含高浓度的食醋脂溶性有机溶剂提取物的食醋
将500升食醋与600升乙酸乙酯混合，用转缸式蒸发机蒸发有机层，在达到50升左右时加入等量乙醇，再用转缸式蒸发机蒸发后，获得了茶褐色的食醋脂溶性有机溶剂提取物(食醋脂溶性级分)约100g。使获得的食醋脂溶性级分100g分散于1升食醋。将该溶液分注于容积为500ml的瓶中，通过加温至75℃进行杀菌，获得了含高浓度的食醋脂溶性有机溶剂提取物的食醋。
可以期待，上述(1)和(2)制备的饮料作为肌肉损伤抑制组合物可以有效经口摄取。
工业上利用的可能性
本发明可以廉价地提供对人体的安全性高而且具有肌肉损伤抑制效果的经口物品。因此，通过作为食品等形式经口摄取本发明涉及的肌肉损伤抑制组合物品，可以预期能够预防体育活动和激烈运动中肌肉损伤和伴随日常生活中身体活动的轻度的肌肉损伤的效果。

Claims (9)

1、肌肉损伤抑制组合物，其特征在于含有醋酸菌的脂溶性有机溶剂提取物作为有效成分。
2、权利要求1所述的肌肉损伤抑制组合物，其特征在于所述脂溶性有机溶剂是乙酸乙酯。
3、权利要求1所述的肌肉损伤抑制组合物，其特征在于所述脂溶性有机溶剂提取物是碱性稳定脂质。
4、权利要求3所述的肌肉损伤抑制组合物，其特征在于所述碱性稳定脂质为N-酰基二氢鞘氨醇。
5、权利要求3所述的肌肉损伤抑制组合物，其特征在于所述碱性稳定脂质是二氢鞘氨醇。
6、权利要求3所述的肌肉损伤抑制组合物，其特征在于所述碱性稳定脂质是氨基脂质。
7、权利要求3所述的肌肉损伤抑制组合物，其特征在于所述碱性稳定脂质是萜类化合物。
8、肌肉损伤抑制组合物，其特征在于含有食醋的脂溶性有机溶剂提取物作为有效成分。
9、权利要求8所述的肌肉损伤抑制组合物，其特征在于所述脂溶性有机溶剂是乙酸乙酯。
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