JP2015513437A - 神経調節装置に関するバイオマーカーのサンプリングならびに関連システムおよび方法 - Google Patents

Abstract

治療上の腎臓の神経調節を使用して患者を治療する方法、ならびに関連する装置、システム、および方法を本明細書に開示する。本技術の１つの態様は、神経調節装置に関するバイオマーカーのサンプリング、システム、および方法を目的とする。いくつかの実施形態は、たとえば、神経調節に応答して変化するバイオマーカーをサンプリングするカテーテル、カテーテルシステム、および方法を目的とする。システムは、たとえば、細長いシャフトと、神経調節およびサンプリング構成部を有する神経調節およびサンプリングアセンブリとを含むことができる。【選択図】なし

Description

本願は、以下の係属出願の利益を主張する：

（ａ）２０１２年３月８日に出願した米国仮特許出願公開公報第６１／６０８，６２５号：

（ｂ）２０１２年３月８日に出願した米国仮特許出願公開公報第６１／６０８，６２６号；および

（ｃ）２０１２年１２月２７日に出願した米国仮特許出願公開公報第６１／７４６，５２８号。

前述のすべての出願は、本明細書に参照として援用される。さらに、参照として援用される出願に開示される実施形態の構成部および機構は、本出願に開示し、請求する多様な構成部および機構と組み合わせてもよい。

本技術は、一般的に、神経調節装置に関するバイオマーカーサンプリング、システム、および方法に関する。たとえば、いくつかの実施形態は、神経調節に応答して変化するバイオマーカーのサンプリングを目的とするカテーテル、カテーテルシステム、および方法を目的とする。

交感神経系（ＳＮＳ）は、概してストレス応答に関連し、身体を不随意的に制御する主な系である。ＳＮＳの線維は組織に神経を分布させ、ヒトの体のほぼすべての臓器系に存在し、瞳孔径、腸運動性、および尿量などの特徴に影響を与え得る。このような調節は、ホメオスタシスの維持または環境因子に対する急速な応答を身体が準備する際に適応的に利用され得る。しかしながら、ＳＮＳの慢性的な活性化は、多くの疾患状態を進行させ得る一般的な不適応応答である。特に、腎臓のＳＮＳの過度な活性化は、複合的な病態生理である高血圧、容量過負荷状態（心不全など）、および進行性腎疾患の要因となり得ることが、実験的にもヒトにおいても同定されてきた。たとえば、放射線トレーサー希釈により、本態性高血圧を伴う患者の腎臓のノルエピネフリン（「ＮＥ」）溢流比の上昇が示されている。

心腎性交感神経活動亢進は、心不全を伴う患者で特に発生する可能性がある。たとえば、心臓および腎臓からの過度のＮＥ流出がこれらの患者でよく見いだされる。増大したＳＮＳの活性化は、慢性腎疾患および最終ステージの腎疾患の一般的な特徴である。最終ステージの腎疾患を伴う患者では、平均値超のＮＥ血漿レベルが、循環器疾患の前兆およびいくつかの死因となることが示されている。また、このことは、糖尿病性腎症または造影剤腎症を患う患者にもあてはまる。罹患した腎臓から発生する感覚求心路シグナルが中枢交感神経性の流出の開始および持続の主な原因であることが、証拠によって示唆されている。

腎臓を神経支配する交感神経は、傍糸球体装置および腎尿細管を血管において終わっている。腎臓の交感神経を刺激することにより、レニン放出の増大、ナトリウム（Ｎａ⁺）の再吸収の増大、および腎臓の血流の低減を引き起こすことができる。これらの腎機能の神経調節成分は、増大した交感神経の緊張状態により特徴付けられる疾患状態においてはかなり刺激されており、高血圧の患者では血圧の上昇に寄与していると思われる。腎臓の交感神経の遠心性刺激からもたらされる腎臓の血流および糸球体濾過速度の低減は、心腎症候群における腎機能の損失（すなわち、慢性心疾患の進行性合併症としての腎障害）の基礎であると思われる。腎臓の遠心性交感神経刺激の影響を妨害するための薬理的戦略は、中枢性の交感神経遮断薬、β遮断薬（レニンの放出を低減するよう意図される）、アンジオテンシン変換酵素阻害薬および受容体遮断薬（レニンの放出の結果生じるアンジオテンシンＩＩの作用およびアルドステロンの活性化を阻害するよう意図される）、ならびに利尿剤（腎臓の交感神経介在性のナトリウムおよび水貯留に対向するよう意図される）を含む。しかしながら、これらの薬理的戦略は、限定した効能、服薬率の問題、副作用などを含む著しい限定を有する。

本開示の多くの態様は、以下の図面を参照してより良く理解できる。図面中の構成要素を基準とする必要はなく、本開示の原則を明確に例示することに重きが置かれている。

本技術の実施形態にしたがって構成した治療装置を含む腎臓調節装置を例示する部分的概略透視図である。 本技術の実施形態にしたがって構成した図１の治療装置の神経調節およびサンブリングアセンブリを例示する拡大側面図である。 本技術の実施形態にしたがって構成した図２Ａの神経調節およびサンプリングアセンブリの一部のさらなる拡大断面図である。 本技術の別の実施形態にしたがって構成した図２Ａの閉塞部材の一部の拡大上面図である。 図２Ａの線３−３に沿った端断面図である。 図２Ａの線４−４に沿った端断面図である。 図２Ａの線５−５に沿った端断面図である。 本技術の実施形態にしたがった、血管内経路に沿った図１に示す治療装置の進行を例示する部分断面解剖正面図である。 本技術の実施形態にしたがった、腎動脈内の図２Ａに示される神経調節およびサンプリングアセンブリの断面図である。 本技術の実施形態にしたがった、腎動脈内の治療位置での神経調節およびサンプリングアセンブリの一部の展開を例示する図２Ａに示される神経調節およびサンプリングアセンブリの断面図である。 本技術の実施形態にしたがった、治療位置での腎動脈の一部の閉塞を例示する図２Ａの神経調節およびサンブリングアセンブリの断面図である。 本技術の実施形態にしたがった、腎動脈内のサンプリングけん引部を含む図２Ａに示される神経調節およびサンプリングアセンブリの断面図である。 本技術の実施形態にしたがって構成したかん流管腔を有する図１の治療装置の神経調節およびサンプリングアセンブリを例示する拡大側面図である。 図８の線９−９に沿った端断面図である。 本技術の実施形態にしたがった神経調節およびサンプリングアセンブリの断面図である。 図１０の線１１−１１に沿った端断面図である。 本技術の実施形態にしたがって構成した神経調節装置および別個のサンプリング装置を含むシステムを例示する部分的概略透視図である。 本技術の実施形態に従って構成した図１２の回収部の多様な実施形態を例示する拡大側面図である。 本技術の実施形態に従って構成した図１２の回収部の多様な実施形態を例示する拡大側面図である。 本技術の実施形態にしたがった神経調節およびサンプリングアセンブリの断面図である。 図１４の線１５−１５に沿った端断面図である。 図１４の線１６−１６に沿った端断面図である。 本技術の実施形態にしたがって構成した検知システムの拡大断面図である。 本技術の実施形態にしたがって構成した検知システムの別の実施形態の拡大断面図である。 本技術の実施形態にしたがって構成した試験部の拡大斜視図である。 本技術の実施形態にしたがって構成した捕捉試験部を例示する部分概略図である。 本技術の実施形態にしたがって構成したタグ化試験部を例示する部分概略図である。 本技術の実施形態にしたがって構成した可視指標を有する複数のタグ化部を例示する概略図である。 本技術の実施形態にしたがって構成した試験部の作動を示す概略的な例示である。 本技術の実施形態にしたがって構成した試験部の作動を示す概略的な例示である。 本技術の実施形態にしたがって構成した試験部の作動を示す概略的な例示である。 本技術の実施形態にしたがって構成した試験部の作動を示す概略的な例示である。 本技術の実施形態にしたがって構成した試験部アセンブリの部分概略断面図である。 本技術の実施形態にしたがって構成した試験部の別の実施形態の部分概略透視図である。 本技術の実施形態にしたがって構成した試験部アセンブリの部分概略断面図である。 本技術の実施形態にしたがって構成した試験部アセンブリの多様な実施形態の斜視図である。 本技術の実施形態にしたがって構成した試験部アセンブリの多様な実施形態の斜視図である。 本技術の実施形態にしたがって構成した、１つ以上の試験部を有する試験部アセンブリの多様な実施形態の斜視図である。 本技術の実施形態にしたがって構成した、１つ以上の試験部を有する試験部アセンブリの多様な実施形態の斜視図である。 腎臓の神経調節を迅速にモニタリングするための潜在的な標的バイオマーカー：動脈壁タンパク質、分泌タンパク質、脱神経の結果として活性化される酵素、および分泌型小分子の例示である。 血管―ニューロンのクロストークの結果としてのレベルまたは活性の変化を示す標的バイオマーカーを例示する。 神経調節に対する代用応答としてのレベルまたは活性の変化を示す標的バイオマーカーの例示である。（たとえばＲＦに対する対応として） 抗体に基づく動脈壁タンパク質の検出（上のパネル）、抗体に基づく分泌タンパク質の検出（中央のパネル）、および抗体に基づく酵素活性の検出（下のパネル）を含む標的バイオマーカー検出方法の多様な例を示す図である。 捕捉剤または検出剤と標的バイオマーカーとの相互作用により産生される検出可能なシグナルを表示するためのデジタル出力およびアナログ出力を例示する図である。 親和性リガンド捕捉剤への標的バイオマーカーの結合の後に検出可能なシグナルの産生のための量子ドットシステムを例示する図である。 代表的な電気化学的免疫センサーのプロトコルの例示である。 （ａ）ｉｎ ｖｉｖｏまたはｅｘ ｖｉｖｏ解析のための神経調節部位からの除去および捕捉区画での隔離（上部パネル）および（ｂ）ｉｎ ｖｉｖｏまたはｅｘ ｖｉｖｏでの捕捉および解析のために埋め込まれる抗体系／免疫―電気化学的技術を備えたバルーン系／半透過性の濾過装置（下部パネル）を含むバイオマーカー捕捉方法の概略断面図である。 タンパク質標的バイオマーカー検出方法よび装置の代表的な実施形態の例示である。 タンパク質標的バイオマーカー検出方法よび装置の代表的な実施形態の例示である。 タンパク質標的バイオマーカー検出方法よび装置の代表的な実施形態の例示である。 腎臓の神経調節手法の成功の可能性を決定するバイオフィードバックスコアを例示する。 アブレーション後の腎臓のＮＥレベルの平均値を例示する図である。 内皮細胞をアブレーションしてから１０分後のＢＤＮＦのアップレギュレーションを例示する図である。 内皮細胞をアブレーションしてから１０分後のＣＡＬＣＢのアップレギュレーションを例示する図である。 内皮細胞をアブレーションしてから１０分後のＣＤ４０Ｌのアップレギュレーションを例示する図である。 内皮細胞をアブレーションしてから１０分後のＣＬＵのアップレギュレーションを例示する図である。 内皮細胞をアブレーションしてから１０分後のＥＤＮ３のアップレギュレーションを例示する図である。 内皮細胞をアブレーションしてから１０分後のＩＬ−１０のアップレギュレーションを例示する図である。 内皮細胞をアブレーションしてから１０分後のＫＬＫＢ１のアップレギュレーションを例示する図である。 内皮細胞をアブレーションしてから２４時間後のＢＭＰ７のアップレギュレーションを例示する図である。 内皮細胞をアブレーションしてから７日後のＬＩＦ７のアップレギュレーションを例示する図である。 内皮細胞をアブレーションしてから７日後のＮＴＦ３のダウンレギュレーションを例示する図である。 ヒトのｉｎ ｖｉｔｒｏ遺伝子発現／セクレトミクス（ｓｅｃｒｅｔｏｍｉｃｓ）実験の一般的なプトロコル例を例示する図である。 内皮細胞の炎症／熱に応答するＬＴＡのアップレギュレーションを例示する図である。 内皮細胞の炎症／熱に応答するＰＯＵ１Ｆ１のアップレギュレーションを例示する図である。 内皮細胞の炎症／熱に応答するＣＰＳ１のアップレギュレーションを例示する図である。 炎症／熱に応答するＮＯＤＡＬのアップレギュレーションを例示する図である。 内皮細胞の炎症／熱に応答するＣＣＬ１３のアップレギュレーションを例示する図である。 内皮細胞の炎症／熱に応答するＩＬ−１０のアップレギュレーションを例示する図である。 内皮細胞の炎症／熱に応答するｃＴＡＧＥ−２の分泌増大を例示する図である。 ヒトのｉｎ ｖｉｔｒｏ遺伝子発現／セクレトミクス実験の一般的なプトロコルの例を例示する図である。 （Ａ）炎症／熱で処理したＬＵＨＭＥＳ由来の分泌タンパク質および（Ｂ）添加したニューロン（組み換え）因子ＢＤＮＦの存在下でのＨＣＡＥＣによるＳＮＣＡ発現のアップレギュレーションを例示する図である。 炎症／熱、および添加したニューロン（組み換え）因子ＢＤＮＦまたはＦＧＦ５で処理したニューロン細胞において熱および／または炎症に応答するＢＤＮＦ発現のアップレギュレーションを例示する図である。 熱および／または炎症に応答し、添加したニューロン（組み換え）因子ＢＤＮＦまたはＦＧＦ５を伴うＦＧＦ２発現のアップレギュレーションを例示する図である。 熱および／または炎症に応答し、添加したニューロン（組み換え）因子ＢＤＮＦまたはＦＧＦ５を伴うＡＲＴＮ発現のアップレギュレーションを例示する図である。 熱および／または炎症に応答し、添加したニューロン（組み換え）因子ＢＤＮＦまたはＦＧＦ５を伴うＣＢＬＮ１発現のアップレギュレーションを例示する図である。 熱および／または炎症に応答し、添加したニューロン（組み換え）因子ＢＤＮＦまたはＦＧＦ５を伴うＮＲＧ１発現のアップレギュレーションを例示する図である。 熱および／または炎症に応答し、添加したニューロン（組み換え）因子ＢＤＮＦまたはＦＧＦ５を伴うＮＲＧ２発現のアップレギュレーションを例示する図である。 熱および／または炎症に応答し、添加したニューロン（組み換え）因子ＢＤＮＦまたはＦＧＦ５を伴うＮＲＧ４発現のアップレギュレーションを例示する図である。 熱および／または炎症に応答し、添加したニューロン（組み換え）因子ＢＤＮＦまたはＦＧＦ５を伴うＰＳＰＮ発現のアップレギュレーションを例示する図である。 熱および／または炎症に応答し、添加したニューロン（組み換え）因子ＢＤＮＦまたはＦＧＦ５を伴うＮＴＦ４発現のアップレギュレーションを例示する図である。 熱および／または炎症に応答し、添加したニューロン（組み換え）因子ＢＤＮＦまたはＦＧＦ５を伴うＴＧＦＡ発現のアップレギュレーションを例示する図である。 本技術の実施形態にしたがった、処置後のバイオマーカーのリアルタイムアセスメントのために構成された血液収集カテーテルの概略断面図である。 脱神経アブレーション前後の腎動脈血液中のＮＥレベルと、脱神経アブレーションの前後の対照に対する腎動脈血液中のＮＥレベルの増大をそれぞれ例示する図である。 脱神経アブレーション前後の腎動脈血液中のＮＥレベルと、脱神経アブレーションの前後の対照に対する腎動脈血液中のＮＥレベルの増大をそれぞれ例示する図である。 脱神経アブレーション前後のブタの腎動脈および全身性血液のＮＥレベルを例示する図である。 脱神経アブレーション前および１０分後のブタの腎動脈の血液中のＮＥレベルを例示する図である。 脱神経アブレーション前および１０分後のブタの腎動脈の血液中のＮＥレベルと、脱神経アブレーションから１４日後の腎臓のＮＥレベルをそれぞれ例示する図である。 脱神経アブレーション前および１０分後のブタの腎動脈の血液中のＮＥレベルと、脱神経アブレーションから１４日後の腎臓のＮＥレベルをそれぞれ例示する図である。 脱神経アブレーションから２、５、および１０分後のブタの腎臓の血液中のＮＥレベルを例示する図である。 脱神経アブレーションから１０分後のブタの腎動脈の血液中のＮＥレベルと、対応する脱神経アブレーションから１４日後の腎臓のＮＥレベルを例示する図である。 脱神経アブレーション後のＮＥレベルの増大を例示する図である。 脱神経アブレーション後のＮＥおよびＣＦＬ−１レベルの変化を例示する図である。 交感神経系と、交感神経系を介して体と脳がどのように伝達しているのかとを概念的に例示する図である。 左腎臓に分布して左腎動脈周辺の腎神経叢を形成する神経を例示する拡大解剖図である。 脳および腎臓を含むヒトの体と、脳および腎臓の間の遠心性神経伝達および求心性神経伝達を例示する解剖図および概念図である。 脳および腎臓を含むヒトの体と、脳および腎臓の間の遠心性神経伝達および求心性神経伝達を例示する解剖図および概念図である。 ヒトの動脈血管系および静脈血管系を例示する解剖図である。 ヒトの動脈血管系および静脈血管系を例示する解剖図である。

本技術は、神経調節装置に関するバイオマーカーサンプリング、システム、および方法を目的とする。たとえば、いくつかの実施形態は、神経調節に応答して変化するバイオマーカーをサンプリングするカテーテル、カテーテルシステム、および方法を目的とする。本技術のいくつかの実施形態の特定の詳細は、以下の図１〜８１Ｂに準拠して記載される。腎臓の神経調節に関連するバイオマーカーを血管内でサンプリングするためのシステム、装置、および方法が以下の多くの実施形態に記載されるが、本明細書に記載されるものに加えて、他の使用（たとえば、またあるいは他の末梢神経の神経調節に関連するバイオマーカーのサンプリング、神経調節以外の治療、作用など）および他の実施形態は、本技術の範囲内である。さらに、本技術のいくつかの他の実施形態は、本明細書に記載される技術と異なる構成、構成要素、または手順を有することができる。したがって、本技術が追加的な要素を備えた他の実施形態を有することができ、あるいは図１〜８１Ｂに準拠して以下に示されかつ記載されるいくつかの特徴を持たない他の実施形態を有することができることを当業者は理解するものである。

本明細書で使用されるように、用語「遠位」および「近位」は、治療する臨床者または臨床者の制御装置（たとえばハンドルアセンブリ）に関する位置または方向を定義する。「遠位」または「遠位的に」は、臨床者または臨床者の制御装置から離れた位置または離れた方向を指し得る。「近位」および「近位的に」は、臨床者または臨床者の制御装置に近い位置または方向を指し得る。

Ｉ．腎臓の神経調節
腎臓の神経調節は、腎臓に分布する神経の部分的なもしくは完全な不能化、または他の効果的な妨害（たとえば、神経線維を不活性化する、またあるいは機能の完全なもしくは部分的な低減）である。たとえば、腎臓の神経調節は、腎臓に分布する神経線維（すなわち、遠心性および／または求心性神経線維）に沿った神経伝達を阻害、低減、かつ／または遮断することを含んでもよい。このような不能化は、長期間（たとえば、永続的な期間、もしくは月、年、もしくは数１０年といった期間）または短期間（たとえば、数分、数時間、数日、または数週といった期間）であってよい。腎臓の神経調節は、交感神経の活性全体の増大により特徴付けられるいくつかの臨床状態、特に、高血圧、心不全、心筋梗塞、メタボリックシンドローム、インシュリン抵抗性、糖尿病、左室肥大、慢性腎疾患および最終ステージの腎疾患、心不全における不適切な流体保持、心腎症候群、骨粗しょう症、および突然死などの中枢性交感神経の過剰刺激に関連した状態を有効に治療すると予測される。求心性神経シグナルの低減は、概して、交感神経の緊張／駆動の全身的低減に寄与し、腎臓の神経調節は、全身性交感神経の活動亢進または活動過剰に関連するいくつかの状態を治療する際に有益であると予測される。腎臓の神経調節は、交感神経により神経支配される様々な臓器および身体構造にとって潜在的に有益であり得る。

熱作用は、神経がシグナルを送信する能力を部分的にまたは完全に妨害するための、熱アブレーションおよび非アブレーション型の熱変質または熱損傷（たとえば持続的加熱および／または抵抗的加熱を介する）のどちらも含み得る。望ましい熱的加熱作用は、たとえば、非アブレーション型の熱変質を達成するための望ましい閾値を超えて、またはアブレーション型熱変質を達成するより高い温度を超えて、標的神経線維の温度を上昇させることを含んでもよい。たとえば、標的温度は、非アブレーション型の熱変質では、体内温度（たとえば約３７℃）超であるが約４５℃未満とすることができ、またはアブレーション型の熱変質では、標的温度を約４５℃以上とすることができる。より詳細には、体内温度である約３７℃超であるが約４５℃未満の温度である熱エネルギーに曝すことにより、標的神経線維の加熱または標的線維をかん流させる血管構造の加熱の調節を介して熱変質を誘導してもよい。血管構造が影響を受ける場合、標的神経線維は、神経組織の壊死をもたらすかん流を受けない可能性がある。たとえば、これは、線維または構造中の非アブレーション型の熱変質を誘導するかもしれない。約４５℃超、または約６０℃超の温度を超える熱に曝すことは、線維または構造の実質的な加熱を介して熱変質を誘導するかもしれない。たとえば、このようなより高い温度は、標的神経線維または標的線維をかん流する血管構造を熱的にアブレーションするかもしれない。一部の患者では、標的となる神経線維または血管構造を熱的にアブレーションすることが望ましいが、温度は約９０℃未満、または約８５℃未満、または約８０℃未満、および／または約７５℃未満である。他の実施形態は、多様な他の適切な温度まで組織を加熱することを含んでもよい。熱的神経調節を誘導するために利用される熱暴露の種類にかかわらず、治療効果（たとえば、腎臓の交感神経活性（ＲＳＮＡ）の低減）が期待される。

多様な技術を使用して、腎臓を神経支配するものなどの神経経路を部分的にまたは完全に不能にできる。組織への意図的なエネルギー（たとえば、ＲＦエネルギー、機械エネルギー、音響エネルギー、電気エネルギー、熱エネルギーなど）の適用ならびに／または組織からの意図的なエネルギー（たとえば熱エネルギー）の除去は、組織の局部領域において１つ以上の望ましい熱的加熱および／冷却作用を導入できる。組織は、たとえば、腎動脈の組織および、腎動脈の外膜内または外膜に隣接して密接に存在する腎神経叢の隣接領域の組織であってよい。たとえば、意図的なエネルギーの適用および／または除去を行って、腎神経叢の全体または一部に沿って治療上効果的な神経調節を達成できる。

実証的医療の場合、神経調節治療の有効性を評価することは、治療を受けた患者が追加的な神経調節治療および／または代替的な治療を必要とし得るかどうかを判断する際に重要である。現在の多くの神経調節システムは、多様な生理的パラメータ（たとえば心拍数、血圧など）を測定かつ解析することにより神経調節の有効性をしている。しかしながら、このような生理学的パラメータにおける統計的に意味のある変化は、治療が終了してから少なくとも２週間（多くの場合、数か月）まで観察できない可能性がある。リアルタイムまたは少なくとも比較的同時に起こるフィードバックがない場合、アブレーション不足であるか、アブレーション過剰であるか、または全くアブレーションされていない神経を検出できず、あるいは、少なくとも初期の治療から数週間から数か月後たつまで臨床的に扱えないであろう。本明細書では、神経調節に関連する１つ以上の標的バイオマーカーのレベルおよび／または活性の変化を検出することにより神経調節有効性の比較的迅速な解析を容易にする、装置、システム、および方法のいくつかの実施形態が開示される。

ＩＩ．神経調節システムの選択された実施形態
図１は、本技術の実施形態にしたがって構成されたシステム１００を例示する部分的概略図である。システム１００は、コネクター１３０（たとえばケーブル）を介してコンソール（たとえばエネルギージェネレータ）１３２に作動可能に連結した治療装置１１０（たとえばカテーテル）を含むことができる。図１に示すように、治療装置１１０は、近位部１１４、近位部１１４の近位領域に位置するハンドルアセンブリ１１２、および近位部１１４に対して遠位置に延びる遠位部１１８を有する細長いシャフト１１６を含むことができる。細長いシャフト１１６は、遠位部１１８を治療位置の血管内（たとえば腎動脈内）または別の適切な管腔（たとえば尿管）内に配置するよう構成できる。治療装置１１０は、細長いシャフト１１６の遠位部１１８により運ばれる、または１１８に取り付けられる神経調節およびサンプリングアセンブリ１０２をさらに含むことができる。神経調節およびサンプリングアセンブリ１０２は、治療位置または治療位置の近くの別の適切な位置から生物学的試料を収集するよう構成した１つ以上のサンプリングポート１０８（図１に概略的に示される）と共に、治療位置または治療位置の近くで神経を調節するよう構成した１つ以上のエネルギー送達構成部１０４（図１に概略的に示される）（たとえば電極）を含むことができる。本明細書で使用されるように、「生物学的試料」または「試料」は、神経調節により影響を受け得る任意の適切な体液（たとえば血液、血漿、尿など）または組織（たとえば神経調節により影響を受ける１つ以上の標的バイオマーカーを含み得る）を指す。

システム１００は、神経調節およびサンプリングアセンブリ１０２により収集した生物学的試料を受容しかつ解析するよう構成したアナライザー１２０（たとえばバイオセンサー）をさらに含むことができる。この解析は、たとえば、神経調節に関連する生物学的パラメータ（たとえば、試料内の１つ以上の標的バイオマーカーのレベルまたは活性）の変化を検出できる。本明細書で使用されるように、「標的バイオマーカー」は、以下の神経調節のレベルまたは活性の定量的および／もしくは検出可能な変化を示すいずれかの生体分子であってもよい。いくつかの実施形態では、標的バイオマーカーのレベルまたは活性の変化は、神経調節の直接的な結果（たとえば、神経損傷に対する直接的な応答）であってもよい。たとえば、交感神経性の神経調節は、収集した生物学的流体（たとえば、腎動脈血液、腎静脈血液、全身性血液、または特に尿）内で検出可能なバイオマーカー濃度の増大（たとえばバイオマーカーの濃度のバーストまたは急上昇）をもたらす、腎臓でのまたは腎臓近くでの神経のシナプス末端から、貯蔵神経伝達物質の放出を引き起こす。さらに、またはあるいは、標的バイオマーカーのレベルまたは活性の変化は、神経調節に対する間接的な応答および／または代用応答であってもよい。たとえば、標的バイオマーカーは、神経調節エネルギー（たとえばＲＦエネルギー）に対する暴露に応答するレベルまたは活性の変化、治療部位または治療部位近くでの温度変化、または神経調節治療に付随する別の変化を示す、炎症性経路または抗炎症性経路タンパク質、ヒートショック応答経路タンパク質、またはストレス応答経路タンパク質などのタンパク質であってもよい。

非タンパク質性標的バイオマーカーの例としては、特に、カテコールアミンおよび他の神経伝達物質（たとえばＮＥなどの交感神経の活性化に関連する物質）、神経ペプチドＹ（「ＮＰＹ」）、エピネフリン、ドーパミン、分泌型ホルモンおよび他の可溶性の内分泌分子、および分泌型代謝物ならびに細胞細片が挙げられる。タンパク質性標的バイオマーカーの例としては、特に、細胞表面タンパク質、分泌タンパク質、および細胞内タンパク質が挙げられる。他の標的バイオマーカーおよび検出方法の例は、以下のセクションＩＩＩに記載される。

図１に示すように、アナライザー１２０は、治療装置１１０のハンドル１１２内に組み込むことができ、細長いシャフト１１６を介して収集した生物学的試料を受容するよう構成できる。アナライザー１２０は、１つ以上の検出剤（たとえば、標的バイオマーカーの基質またはそれに対し標的バイオマーカーが基質である酵素もしくは触媒抗体）および／または捕捉剤（たとえば、標的バイオマーカーと特異的に結合し、かつ／または標的バイオマーカーの酵素産物もしくは副産物に結合する薬剤）、物理化学的トランスデューサー１２２（たとえば、光トランスデューサー、圧電トランスデューサー、電気化学トランスデューサーなど）、ならびに処理回路（たとえばマイクロプロセッサ）を有する処理装置１２４を含むことができる。

アナライザー１２０により試料を受け取ると、アナライザー１２０内部の検出剤および／または捕捉剤は、もし存在する場合には、収集した試料の標的バイオマーカーと相互作用できる。少なくともいくつかの場合では、捕捉剤に対する標的バイオマーカーの結合および／または検出剤と標的バイオマーカーの相互作用は、バイオマーカー応答（たとえば、色の変化、反応産物の形成、または別の適切な応答）をもたらすことができる。物理化学的トランスデューサー１２２はバイオマーカーの応答を、保存および／または解析のための処理装置１２４により検知または伝達できる、より簡単に測定可能でかつ定量可能なシグナル（たとえば比色分析、蛍光、熱、エネルギー、または電気シグナル）に変換できる。処理装置１２４は、ハンドル１１２により運ばれるインジケーター１２６に作動可能に連結できる。インジケーター１２６は、標的バイオマーカーの処理に関連する適切な情報（たとえば、試料データ、標的バイオマーカーの状態、および／または検出した標的バイオマーカーのレベルもしくは活性に基づく神経調節の状態）を表示するよう構成できる。表示は聴覚的および／または視覚的であってよい。いくつかの実施形態では、インジケーター１２６は、発光ダイオード、イメージングディスプレイ、および／またはグラフィカルユーザーインターフェースなどの適切なディスプレイ構成部を含む。

いくつかの実施形態では、アナライザー１２０は、ハンドル１１２の代わりにコンソール１３２に統合される。これらの実施形態では、たとえば、アナライザー１２０は、治療装置１１０から直接生物学的試料を受け取るよう構成できる（たとえば、コネクター１３０内のまたはコネクター１３０から離れた流体導管（図示せず）（たとえばポリマー管）を介して）。流体導管は、治療装置１１０およびコンソール１３２の間に延び、そこでアナライザー１２０と統合される空気ポンプまたは流体ポンプ（図示せず）が、アナライザー１２０の一部に生物学的試料を引き込むことができる。あるいは、空気ポンプまたは流体ポンプをハンドル１１２に収容して、コンソール内に含まれるアナライザー１２０に生物学的試料を移すことができる。これらのおよび他の実施形態では、ハンドル１１２は、サンプリングポート１０８を介して収集され、シャフト１１６を介してコンテナに運ばれた生物学的試料を受容するよう構成した取り外し可能なコンテナ（図示せず）を含むことができる。試料中の標的バイオマーカーの検出および／または解析のために、取り外し可能なコンテナをハンドル１１２から取り外し、アナライザー１２０に移すことができる（たとえば、アナライザー１２０が離れて単独に存在する装置である際またはアナライザー１２０がコンソール１３２に統合される際、および／または他の実施形態においてアナライザー１２０が治療装置１１０に対し離れた状態にある際）。取り外し可能なコンテナは、再利用可能かまたは使い捨て可能であってもよい。

コンソール１３２は、神経調節およびサンプリングアセンブリ１０２のエネルギー送達構成部１０４を介して治療部位に送達するための選択した形態および／または大きさのエネルギーを生成するよう構成できる。たとえば、コンソール１３２は、ＲＦエネルギー（単極性または二極性）、パルス状ＲＦエネルギー、マイクロ波エネルギー、光エネルギー、超音波エネルギー（たとえば血管内に送達される超音波、体外超音波、高密度焦点式超音波（ＨＩＦＵ））、凍結療法用エネルギー、直接的熱エネルギー、化学物質（たとえば薬物または他の薬剤）、放射線（たとえば赤外線、可視光、ガンマ線）、または別の適切な種類のエネルギーを生成するよう構成したエネルギージェネレーター（図示せず）を含むことができる。いくつかの実施形態では、神経調節は、１つ以上の化学物質（たとえば、グアネチジン、エタノール、フェノール、神経毒（たとえば、ビンクリスチン））、または神経を変化させ、損傷させ、もしくは妨害するよう選択した他の適切な薬剤を送達することを含む化学物質に基づく治療により達成してもよい。特定の実施形態では、コンソール１３２は、神経調節およびサンプリングアセンブリ１０２の１つ以上のエネルギー送達構成部１０４に作動可能に連結したＲＦジェネレータを含む。さらに、コンソール１３２は、治療装置１１０の作動を制御、モニタリング、供給、または支持するよう構成できる。たとえば、足踏みペダル１４４などの制御機構はコンソール１３２に接続され（たとえば空気圧で接続または電気的に接続して）、操作者が出力送達などのエネルギージェネレータの多様な作動的特徴を開始、終了かつ／または調整できるようにしてもよい。いくつかの実施形態では、コンソール１３２はエネルギー送達構成部１０４を介して単極性の電場への送達を提供するよう構成されてもよい。このような実施形態では、中性極または分散電極１４２はコンソール１３２と電気的に接続され、かつ患者の外部に取り付けられてもよい（図示せず）。

いくつかの実施形態では、システム１００は、無菌領域内での使用を容易にするために無菌化されるように構成できるリモート制御装置（図示せず）を含む。リモート制御装置は、神経調節およびサンプリングアセンブリ１０２、コンソール１３２、および／またはシステム１００の他の適切な構成部の作動を制御するよう構成できる。たとえば、リモート制御装置は、神経調節およびサンプリングアセンブリ１０２の選択的活性化ができるよう構成できる。他の実施形態では、リモート制御装置を除外してもよく、かつハンドル１１２またはコンソール１３２内にこの機能を組み込んでもよい。

図１に示されるように、コンソール１３２は、ディスプレイ１３６を有する主要な筐体１３４を含むことができる。いくつかの実施形態では、コンソール１３２は、処理回路（たとえばマイクロプロセッサ）を有するコントローラ１４６を含む。コンソール１３２は、自動化制御アルゴリズム１４０を実行し、かつ／または操作者から制御指示を受容するよう構成できる。さらに、コンソール１３２は、治療過程の前、間、および／または後にディスプレイ１３６を介しておよび／または評価／フィードバックアルゴリズム１３８を介して操作者にフィードバックを提供するよう構成できる。たとえば、フィードバックはアナライザー１２０からの出力に基づいてよい。コントローラ１４６は、制御アルゴリズム１４０および／または評価／フィードバックアルゴリズム１３８に関連する記憶された指示を実行するよう構成できる。

コンソール１３２は治療装置１１０と（たとえばコネクター１３０を介して）通信するよう構成できる。たとえば、神経調節およびサンプリングアセンブリ１０２ならびに／またはシャフト１１６は、センサー１０６（たとえば化学センサー、温度センサー、圧力センサー、または流量センサー）ならびにセンサー１０６からハンドル１１２にシグナルを運ぶよう構成したセンサーのリード線（図示せず）（たとえば、電気リード線または圧力リード線）を含むことができる。コネクター１３０は、ハンドル１１２からコンソール１３２にシグナルを運ぶよう構成できる。コンソール１３２のコントローラ１４６は、アナライザー１２０の処理装置１２４と通信するよう構成できる（たとえば、コネクター１３０、ブルートゥース、無線を介して、またはアナライザー１２０がハンドル１１２内にあるかもしくはコンソール１３２に対して離れた状態にある際は別の適切な方法により）。

いくつかの実施形態では、コンソール１３２は、神経調節およびサンプリングアセンブリ１０２のサンプリングポート１０８に作動可能に連結した真空部１４８または他の適切な陰圧供給源（たとえばシリンジ）を含む。他の実施形態では、真空部１４８は、コンソール１３２から離れた単独の装置であってよい。真空部１４８は、シャフト１１６を介してサンプリングポート１０８と流体連通できる。真空部１４８から生成した陰圧を使用して、たとえば、生物学的試料をサンプリングポート１０８に引き込むことができる。さらなる他の実施形態では、治療装置１１０は、シリンジ（図示せず）に作動可能に連結するよう構成したアダプター（図示せず）（たとえばルアーロック）を含むことができ、このシリンジを使用してシャフト１１６に陰圧を適用できる。

図２Ａは、本技術の実施形態にしたがった、低プロファイル状態または送達状態にある神経調節およびサンプリングアセンブリ１０２を例示する側面図である。神経調節およびサンプリングアセンブリ１０２は、神経調節構成部２００、サンプリング構成部２０２、および閉塞構成部２０４を含むことができる。いくつかの実施形態では、神経調節構成部２００およびサンプリング構成部２０２は閉塞構成部２０４から遠位にあり、神経調節構成部２００はサンプリング構成部２０２から遠位にある。他の実施形態では、神経調節構成部２００およびサンプリング構成部２０２は閉塞構成部２０４から遠位にあり、サンプリング構成部２０２は神経調節構成部２００から遠位にある。さらに他の実施形態では、神経調節構成部２００、サンプリング構成部２０２、および閉塞構成部２０４は、別の適切な配置であってよい。神経調節およびサンプリングアセンブリ１０２の近位領域２０８は、細長いシャフト１１６の遠位部１１８により運ばれ、または遠位部に取り付けることができる。たとえば、神経調節およびサンプリングアセンブリ１０２のすべてまたは一部（たとえば近位部）は、シャフト１１６の内蔵伸展部であってよい。いくつかの実施形態では、神経調節およびサンプリングアセンブリのプロファイルは、神経調節構成部２００およびサンプリング構成部２０２の間で増大させることができる。神経調節およびサンプリングアセンブリ１０２の遠位領域２０６は、たとえば、その遠位端に開口部２１２を有する非侵襲的で柔軟に湾曲するチップ２１４で、遠位的に終了してもよい。いくつかの実施形態では、神経調節およびサンプリングアセンブリ１０２の遠位領域２０６はまた、システム１００または治療装置１１０の別の要素を係合させるよう構成してもよい。

図２Ｂは、図２Ａの神経調節およびサンプリングアセンブリ１０２の一部の拡大図である。図３は、図２Ａの線３−３に沿った端断面図である。図２Ａ〜３を共に参照すると、神経調節およびサンプリングアセンブリ１０２は、神経調節構成部２００の一部としての支持構造２１０により運ばれる１つ以上のエネルギー送達構成部１０４（たとえばＲＦ電極、超音波トランスデューサー、凍結療法用冷却アセンブリなど）を含むことができる。エネルギー送達構成部１０４はたとえば、支持構造２１０に沿って軸方向に離れている分離帯状電極であってよい（たとえば支持構造２１０の長さに沿った異なる位置で、支持構造２１０に接着されている）。他の実施形態では、神経調節およびサンプリングアセンブリ１０２は、シャフト１１６の遠位部１１８で、または遠位部１１８の近くに単一のエネルギー送達構成部１０４を有してもよい。

いくつかの実施形態では、エネルギー送達構成部１０４は、適切な電気的導電材料（たとえば金、プラチナ、プラチナおよびイリジウムの合金などの金属）から形成される。エネルギー送達構成部１０４の数、配置、形状（たとえばらせん状および／またはコイル状の電極）ならびに／または組成は変動してもよい。個々のエネルギー送達構成部１０４は、シャフト１１６および／または支持構造２１０の管腔３０２を介して延びる導体または２本巻きワイヤ３００によりコンソール１３２に電気的に接続できる。たとえば、個々のエネルギー送達構成部１０４は対応するエネルギー供給ワイヤ３００に溶接または電気的に連結してもよく、ワイヤ３００は、ワイヤ３００の近位端がハンドル１１２および／またはコンソール１３２に連結するように、シャフト１１６の全長にわたり、細長いシャフト１１６を介して延びることができる。

図２Ｂの拡大断面図に示されるように、支持構造２１０は管（たとえば可撓管）であってよく、神経調節およびサンプリングアセンブリ１０２は、管内に位置するあらかじめ形成された制御部材２２０を含むことができる。展開すると、制御部材２２０は、神経調節およびサンプリングアセンブリ１０２の少なくとも一部（たとえば神経調節構成部２００）を展開状態に不勢できる（図６Ｃまたは６Ｄ）。たとえば、制御部材２２０は、展開状態において、神経調節およびサンプリングアセンブリ１０２の少なくとも一部をらせん状またはうずまき状の構成にするあらかじめ設定した構成を有することができる（図６Ｃまたは６Ｄ）。いくつかの実施形態では、制御部材２２０は、それを通して管腔２２２を伴ったニチノール多フィラーより線を含む管構造を含む。このより線は、ＨＥＬＩＣＡＬ ＨＯＬＬＯＷ ＳＴＲＡＮＤ （ＨＨＳ）の商標の下、インディアナ州のＦｏｒｔ Ｗａｙｎｅ Ｍｅｔａｌｓ ｏｆ Ｆｏｒｔ Ｗａｙｎｅから市販されている。管腔２２２は、神経調節およびサンプリングアセンブリ１０２のチップ２１４における開口部２１２から近位的に延びるガイドワイヤ６００を受容する経路を画定できる。他の実施形態では、制御部材２２０は異なる物質から構成されてもよく、かつ／または異なる構成を有していてもよい。たとえば、制御部材２２０は、望ましい展開状態にあらかじめ形成されるか、またはあらかじめ形状付けられる他の適切な形状記憶物質（たとえば、ニッケル―チタン（ニチノール）、形状記憶ポリマー、電気活性ポリマー）から形成されてもよい。あるいは、制御部材２２０は、１つ以上のポリマーおよび金属の合成物などの複合的な物質から形成されてもよい。

図３（図２Ａの線３−３に沿った端断面図）を参照すると、支持構造２１０は、支持構造２１０の内部および２１０に位置する構成部の間の空間を低減するため制御部材２２０および／またはワイヤ３００に対して強固に適合するよう構成できる。たとえば、制御部材２２０および支持構造２１０の内壁は、制御部材２２０および支持構造２１０の間に空間がほとんどまたは全くなくなるように密接に接触していてよい。このような配置は、展開の間、神経調節およびサンプリングアセンブリ１０２におけるしわの形成を低減または防止する助けとなる。支持構造２１０は、ポリアミド、ポリイミド、商標ＰＥＢＡＸの下で販売されるポリエーテルブロックアミドコポリマー、ポリエチレンテレフタラート（ＰＥＴ）、ポリプロピレン、脂肪族化合物、商標ＣＡＲＢＯＴＨＡＮＥの下で販売されるポリカルボネート系熱可塑性ポリウレタン、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）ポリマー、または支持構造２１０に対して十分に可撓性を提供する別の適切な物質などのポリマー物質から構成されてもよい。

湾曲チップ２１４は、治療位置または治療位置近くの血管または管腔の壁から離れるようガイドワイヤを方向づける出口（たとえば開口部２１２を介して）提供するよう構成できる。結果として、湾曲チップ２１４は、図２Ａに示される送達状態から拡大するように、血管または管腔内での神経調節およびサンプリングアセンブリ１０２のアライメントを容易にすることができる。さらに、湾曲チップ２１４は、ガイドワイヤの遠位端が開口部２１２より先にある際、血管または管腔の壁を損傷するリスクを低減できる。チップ２１４の曲率は、神経調節およびサンプリングアセンブリ１０２の特定の寸法／構成および／または治療位置の生体構造に依存して変動できる。いくつかの実施形態ではまた、チップ２１４は、放射線不透過性マーカーおよび／または１つ以上のセンサー（図示せず）を含んでもよい。チップ２１４は、接着剤、圧着、オーバーモールド、または他の適切な技術を介して支持構造２１０の遠位端に取り付けることができる。

可撓性湾曲チップ２１４は、ポリマー物質（たとえば、商標ＰＥＢＡＸの下で販売されるポリエーテルブロックアミドコポリマー）、熱可塑性ポリエーテルウレタン物質（商標ＥＬＡＳＴＨＡＮＥまたはＰＥＬＬＥＴＨＡＮＥの下で販売）、または選択したデュロメータを含む、望ましい特性を有する他の適切な物質から作製できる。上述のように、チップ２１４はガイドワイヤに開口部を提供するよう構成され、チップ自体は、作動の間望ましい形状／構成を維持することが望ましい。したがって、いくつかの実施形態では、１つ以上の追加的な物質をチップ物質に添加して、チップの形状保持の改善を補助してもよい。１つの特定の実施形態では、たとえば、約５〜３０重量パーセントのシロキサンをチップ物質（たとえば熱可塑性ポリエーテルウレタン物質）と混合でき、電子ビームまたはガンマ線照射を使用して物質の架橋を誘導してもよい。他の実施形態では、チップ２１４は異なる物質から形成されてもよく、かつ／または異なる配置を有していてもよい。

図４および５は、図２Ａの線４−４および５−５に沿ったそれぞれの端断面である。図２Ａ〜５を共に参照すると、神経調節およびサンプリングアセンブリ１０２は、サンプリング構成部２０２の一部としてサンプリングポート１０８を含むことができる。サンプリングポート１０８は、サンプリングポート１０８からハンドル１１２へシャフト１１６に沿って近位的に延びるサンプリング管腔４００と、流体連通できる。いくつかの実施形態では、サンプリング管腔４００は、サンプリングポート１０８を介した試料の回収およびサンプリング管腔４００に沿った試料の運搬を容易にするために、真空部１４８またはシリンジ（図示せず）に連結できる。試料を真空部１４８またはシリンジの汚染から防ぐために、試料管腔４００は、陰圧供給源の入口に遠位的なサンプリング管腔４００の長さに沿った位置での一方向弁またはシール（図示せず）を含むことができる。いくつかの実施形態では、サンプリング管腔４００の内部断面積および／またはサンプリングポートの面積は、サンプリングポート１０８の適切な圧力低下を達成するために選択できる。

サンプリング構成部２０２は、閉塞構成部２０４の一部としての閉塞部材２１８（たとえば、コンプライアントバルーン、セミコンプライアントバルーン、またはノンコンプライアントバルーン、拡張可能なバスケット、ステント様構造など）をさらに含むことができる。閉塞部材２１８は、神経調節およびサンプリングアセンブリ１０２が配置される血管（たとえば腎動脈）または管腔を少なくとも部分的に閉塞するよう構成できる。いくつかの実施形態では、閉塞部材２１８は、膨張開口部２１６を含むシャフト１１６部分の周辺に延びる。たとえば、閉塞部材２１８はシャフト１１６の外表面に、膨張開口部２１６に対して遠位および近位の軸方向に離れたそれぞれの位置でレーザー接着または他の適切な方法により接着できる。

膨張開口部２１６は、膨張開口部２１６からハンドル１１２までシャフト１１６に沿って近位的に延びる膨張管腔５００に接続できる。閉塞構成部２０４および／または閉塞部材２１８の制御（たとえば、膨張／拡大容量、膨張／拡大のタイミングおよび／または収縮／陥没のタイミングの制御）は、手動または自動で（たとえば、あらかじめ設定したスケジュールまたはアルゴリズムに基づき）行うことができる。望ましいレベルの閉塞（たとえば、完全、部分的など）および／またはかん流（たとえば、かん流のない状態、制御したかん流など）ならびに、血管または管腔の寸法に対応する入力値（たとえば、作動前の蛍光学的画像から測定するなど）、または別の適切なパラメータもしくはパラメータ群（たとえば圧力、流量、温度など）に基づき、閉塞部材２１８は、特定の望ましい拡大した容量および／または外径に拡大できる（たとえば自動的に拡大できる）。いくつかの実施形態では、閉塞部材２１８は、血管または管腔の部分的な閉塞を引き起こすよう選択したレベルまで膨張かつ／または拡大される。たとえば、虚血を低減もしくは防止するため、サンプリング後に生物学的流体の補充を容易にするため、かつ／または他の理由により、完全な閉塞よりも部分的な閉塞が有益なこともある。

いくつかの実施形態では、１つ以上の圧力センサー２２４（たとえば、微小流動コントローラ、連続的に同期する圧力センサー、圧力管など）は、膨張前に血管または管腔の寸法の入力を必要とせずに閉塞部材２１８を適切な拡大容量まで自動的に膨張するよう、提供されてもよい。たとえば、図２Ｃの閉塞部材２１８の拡大上面図に示されるように、閉塞部材２１８は、閉塞部材２１８が拡大／膨張かつ／または陥没するように留めるかつ／または適合するように構成した１つ以上の蛇行状の伸縮性ワイヤ２２６により相互接続される１つ以上の圧力センサー２２４と、完全または部分的に適合してもよい。圧力センサー２２４は、シャフトを介して延びる１つ以上のワイヤ（図示せず）により、ハンドル１１２および／またはコンソール１３２と電気的に連結できる。コンソール１３２は、相互接続するワイヤ２２６により圧力センサー２２４にかかる圧力の増加および／または減少を検出する（たとえば、閉塞部材２１８が拡大／膨張、かつ／または陥没する際）１つ以上のカスタマイズ可能なアルゴリズムを含み、閉塞部材２１８の膨張および／または拡大を制御してもよい。さらに、いくつかの実施形態では、かん流が可能となるよう閉塞部材２１８が完全に膨張かつ／または拡大する際に血管または管腔が完全に閉塞しないように、閉塞部材２１８を非対称の形状に形成できる。

図５に示すように、サンプリング管腔４００および膨張管腔５００は、管腔２２２の向かい合う側面に最も近接してシャフト１１６内に配置できる。他の実施形態では、サンプリング管腔４００および膨張管腔５００は、支持部材２１０内に配置できる。さらに別の実施形態では、サンプリング管腔４００、膨張管腔５００および管腔２２２は、他の適切な形状、寸法、および／または配置を有することができる。

本技術にしたがった、リアルタイムまたは比較的同時に起こる（たとえば３０分未満）腎臓の神経調節作用のフィードバックを提供するためにシステム１００を利用する方法のいくつかの実施形態が本明細書に記載される。特定の実施形態では、方法は、（ａ）神経調節およびサンプリングアセンブリ１０２のサンプリング構成部２０２を介して治療部位で神経調節前の生物学的試料を収集することと、（ｂ）神経調節前の生物学的試料内の１つ以上の標的バイオマーカーの、神経調節前のレベルまたは活性のベースラインを決定することと、（ｃ）神経調節およびサンプリングアセンブリ１０２の神経調節構成部２００を使用して神経調節工程を実施することと、（ｄ）閉塞部材２１８を拡大して治療部位が配置される血管または管腔を少なくとも部分的に閉塞することと、（ｅ）サンプリング構成部２０２を介して治療部位で神経調節後の生物学的試料を収集することと、（ｆ）標的バイオマーカーについて神経調節後のレベルまたは活性を決定することと、（ｇ）ベースラインのレベルまたは活性と神経調節後のレベルまたは活性とを比較して神経調節有効性のフィードバックを提供することとを含む。

図６Ａを参照すると、神経調節およびサンプリングアセンブリ１０２の血管内送達は、アクセス部位（たとえば大腿動脈、上腕動脈、橈骨動脈、または腋窩動脈）で血管内にガイドワイヤ６００を経皮的に挿入することと、神経調節およびサンプリングアセンブリ１０２の少なくとも一部が治療位置に達するまで、シャフト１１６ならびに神経調節およびサンプリングアセンブリ１０２（送達状態）をガイドワイヤに沿って移動させることとを含むことができる（図６Ｂに示される）。いくつかの実施形態において、シャフト１１６ならびに神経調節およびサンプリングアセンブリ１０２は、ワイヤを介して（ｏｖｅｒ−ｔｈｅ−ｗｉｒｅ）または急速に交換する構成においてガイドワイヤ６００を受容するよう構成した管腔２２２（図３−５）を含むことができる。例示されるように、シャフト１１６の近位部１１４部分は体外に配置でき、操作者により（たとえばアクチュエーター１２８を介して）操作でき、場合によっては蛇行する血管経路（Ｐ）を介してシャフト１１６を進行させ、かつシャフト１１６の遠位部１１８を遠隔操作する。

画像ガイダンス、たとえば、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）、蛍光透視法、血管内超音波検査（ＩＶＵＳ）、光干渉断層撮影（ＯＣＴ）、心臓内超音波検査（ＩＣＥ）、もしくは別の適切なガイダンス様式、またはそれらの組み合わせを使用して臨床者の神経調節およびサンプリングアセンブリ１０２の位置決定および操作を補助してもよい。たとえば、蛍光透視システム（たとえばフラットパネル検出器、Ｘ線、またはＣ−アームを含む）を回転させて、標的治療部位を正確に視覚化し、かつ同定できる。他の実施形態では、治療装置１１０を送達する前に、同定可能な解剖学的構造（たとえば背骨の特性）および／またはＸ線不透過性ルーラー（たとえば患者の下または患者の上に位置する）と標的治療部位を相関させることができるＩＶＵＳ、ＯＣＴ、ならびに／または他の適切な画像マッピング様式を使用して治療部位を位置づけることができる。さらに、いくつかの実施形態では、画像ガイダンス構成部（たとえばＩＶＵＳ、ＯＣＴ）は、治療装置１１０と統合され、かつ／または治療装置１１０と同時に作動させて、神経調節およびサンプリングアセンブリ１０２の位置決定の間に画像ガイダンスを提供してもよい。たとえば、画像ガイダンス構成部（たとえばＩＶＵＳまたはＯＣＴ）は、治療装置１１０の遠位部に連結して標的部位に近い血管の３次元画像を提供して、標的腎臓血管内での神経調節およびサンプリングアセンブリ１０２の位置決めまたは展開を容易にすることができる。

いったん神経調節およびサンプリングアセンブリ１０２が治療位置に配置されると、ガイドワイヤ６００は神経調節およびサンプリングアセンブリ１０２に少なくとも部分的に導入（たとえば挿入）され、または神経調節およびサンプリングアセンブリ１０２から少なくも部分的に除去（たとえば回収）されて、神経調節およびサンプリングアセンブリ１０２を展開状態に移すまたは移動させることができる。展開状態では、たとえば、神経調節およびサンプリングアセンブリ１０２のエネルギー送達構成部１０４は、図６Ｃに例示されるように、エネルギーを送達するために血管または管腔の壁に安定して接触するよう配置できる。図６Ｃに示される実施形態は、神経調節構成部２００のみがらせん状または渦巻き状である、展開した神経調節およびサンプリングアセンブリ１０２を示すが、他の実施形態では、神経調節およびサンプリングアセンブリ１０２のすべてまたは大部分をらせん状またはうずまき状であってよい。さらに、神経調節構成部２００、サンプリング構成部２０２、ならびに／または神経調節およびサンプリングアセンブリ１０２の他の部分は、他の適切な形状、寸法、および／または構成（たとえば、湾曲型、偏向型、らせん型、うずまき型、ジグザグ型、マルコー型など）を有することができる。

いくつかの実施形態では、神経調節およびサンプリングアセンブリ１０２は、ガイドワイヤ６００を使用して、またはガイドワイヤ６００を使用することなくガイドシース（図示せず）内の治療部位に送達されてもよい。神経調節およびサンプリングアセンブリ１０２が治療部位にある際、ガイドシースは少なくとも部分的に引き込まれ（ｒｅｔｒａｃｔ、ｗｉｔｈｄｒａｗｎ）てもよく、神経調節およびサンプリングアセンブリ１０２は展開状態に移行できる。たとえば、神経調節およびサンプリングアセンブリ１０２の少なくとも一部は、展開状態に対応する形状記憶を有することができ、シースは、神経調節およびサンプリングアセンブリ１０２が治療位置に達する前に形状記憶に応答して展開することを防ぐことができる。さらなる他の実施形態では、シャフト１１６は、神経調節およびサンプリングアセンブリ１０２がガイドワイヤ６００および／またはガイドシースの補助なしに治療部位に送達され得るように、それ自体が操作可能であってもよい。

他の適切な神経調節送達構成、展開構成および／または展開機構の例は、２０１０年１０月２２日に出願した表題が“ＡＰＰＡＲＡＴＵＳ， ＳＹＳＴＥＭＳ， ＡＮＤ ＭＥＴＨＯＤＳ ＦＯＲ ＡＣＨＩＥＶＩＮＧ ＩＮＴＲＡＶＡＳＣＵＬＡＲ， ＴＨＥＲＭＡＬＬＹ− ＩＮＤＵＣＥＤ ＲＥＮＡＬ ＮＥＵＲＯＭＯＤＵＬＡＴＩＯＮ”の米国特許第１２／９１０，６３１号と、２０１１年１０月２５日に出願した表題が“ＣＡＴＨＥＴＥＲ ＡＰＰＡＲＡＴＵＳＥＳ ＨＡＶＩＮＧ ＭＵＬＴＩ−ＥＬＥＣＴＲＯＤＥ ＡＲＲＡＹＳ ＦＯＲ ＲＥＮＡＬ ＮＥＵＲＯＭＯＤＵＬＡＴＩＯＮ ＡＮＤ ＡＳＳＯＣＩＡＴＥＤ ＳＹＳＴＥＭＳ ＡＮＤ ＭＥＴＨＯＤＳ”の米国特許第１３／２８１，３６１号、および２０１２年５月５日に出願した表題が“ＭＵＬＴＩ−ＥＬＥＣＴＲＯＤＥ ＣＡＴＨＥＴＥＲ ＡＳＳＥＭＢＬＩＥＳ ＦＯＲ ＲＥＮＡＬ ＮＥＵＲＯＭＯＤＵＬＡＴＩＯＮ ＡＮＤ ＡＳＳＯＣＩＡＴＥＤ ＳＹＳＴＥＭＳ ＡＮＤ ＭＥＴＨＯＤＳ”の米国特許第６１／６４６，２１８号に見出すことができ、これらすべては本明細書中に参照として援用される。

展開した状態では、神経調節およびサンプリングアセンブリ１０２の少なくとも一部は、腎動脈の内壁と接触し、かつ再び位置を決める必要がない状態で全円周の切断を引き起こすよう構成できる。たとえば、神経調節構成部２００は、全体では全円周であるが、概して治療位置の長手方向部分では非円周である切断または一連の切断（たとえばらせん／うずまき状の切断または非連続的な切断）を形成するよう構成できる。このことにより、血管狭窄の可能性を低くしながら、正確かつ効率的な治療を容易にできる。他の実施形態では、神経調節構成部２００は、治療位置の単一の長手方向部分での部分的円周の切断または全円周の切断を形成するよう構成できる。いくつかの実施形態では、治療構成部５０２は、血管壁に接触することなく治療に有効な神経調節（たとえば超音波エネルギーを使用して）を引き起こすよう構成できる。

神経調節前の１つ以上の時点で、アセンブリ１０２のサンプリング構成部２０２は治療部位または治療部位近くで神経調節前の生物学的試料を収集して、１つ以上の標的バイオマーカーの最初の神経調節前のレベルまたは活性を決定できる。いくつかの実施形態では、収集したベースライン試料を、サンプリング管腔４００を介してサンプリングポート１０８からアナライザー１２０に直接輸送できる（たとえば、アナライザー１２０がハンドル１１２に組み込まれる際）。アナライザー１２０は、神経調節前の試料を解析して１つ以上の標的バイオマーカーのベースラインレベルを検出するよう構成できる。他の実施形態では、収集したベースライン試料を、サンプリング管腔４００を介してサンプリングポート１０８から、コネクター１３０および／またはハンドル部１１２およびコンソール１３２の間の別の収集コネクター（図示せず）を介してコンソール１３２に直接輸送できる。以下に記載するように、ベースラインレベルまたは値を神経調節後のレベルと比較して、神経調節の有効性を評価できる。解析が完了した際、ベースライン解析からアナライザー１２０により得られたベースラインのデータは、アナライザー１２０のメモリに記憶されてもよく、またはいくつかの実施形態では、ベースラインデータは、記憶および／または処理用のコンソール１３２のメモリに（たとえばコネクター１３０および／または無線で）伝達されてもよい。さらに、ベースラインデータは、ハンドル１１２および／またはコンソールディスプレイ１３６上のアナライザーディスプレイ（図示せず）により表示されてもよい（図１）。ベースラインデータが得られた後、ベースライン試料をハンドル１１２のアナライザー１２０から除去して、次に入る試料の混入を防止できる。さらに、いくつかの実施形態では、アナライザー１２０は１つ以上の試料を分離かつ保存するよう構成できる（たとえば、収集と収集との間にアナライザー１２０を点検する必要を低減または除去する）。

ベースライン値は、神経調節前の特定の時点での標的バイオマーカーのレベルまたは活性を表示してもよく、または、神経調節前の２つ以上の時点での平均レベルまたは活性を表示してもよい。いくつかの実施形態では、ベースライン値は、神経調節の直前（たとえば患者がすでにカテーテル挿入された後）の標的バイオマーカーレベルまたは活性である。あるいは、特定の標的バイオマーカーのベースライン値は、集団全体にわたり、または特定の下位集団にわたる標的バイオマーカーの標準値を由来としてもよい。このように得たベースライン値はまた、アナライザー１２０および／またはコンソール１３２のメモリに記憶されてもよい。

神経調節およびサンプリングアセンブリ１０２を血管または管腔に適切に配置した後、神経調節構成部２００を使用して、意図的に組織にエネルギーを適用、または組織からエネルギーを除去し、腎動脈の局部領域および腎動脈（ＲＡ）の外膜内部、外膜に隣接した、または外膜の近くにある腎神経叢（ＲＰ）の隣接領域上に１つ以上の望ましい神経調節作用を誘導できる。エネルギーを適用する間および／または後に、システム１００は、神経調節に関連する１つ以上の標的バイオマーカーのレベルまたは活性の変化を検出でき、かつリアルタイムまたは比較的同時に起こる神経調節作用のフィードバックを提供できる。

エネルギー送達または除去の前、間、および／または後に、神経調節およびサンプリングアセンブリ１０２の閉塞構成部２０４により運ばれる閉塞部材２１８を膨張かつ／または拡大して、図６Ｄに示すように、治療部位近くの血管または管腔を少なくとも部分的に閉塞できる（血流の方向は矢印「ＢＦ」により示される）。閉塞部材２１８が膨張かつ／または拡大した後、陰圧供給源は、サンプリングポート１０８およびサンプリング管腔４００を介して治療装置１１０の近位部１１４（たとえばハンドル１１２）へと神経調節後の試料を近位的に引き込むよう作動させることができる。治療部位の上流の血管または管腔の閉塞により、神経調節の結果として血管または管腔に放出された標的バイオマーカーが、単離かつ／または保存されると予測される。さらに、完全なまたは部分的な閉塞は、その後の解析のために十分な量の試料（たとえば１〜５ｃｃ）の収集を容易にする閉塞部材２１８に対し遠位な血管または管腔内の血液の貯留を引き起こすことができる。いくつかの実施形態では、十分な試料容量は、著しく小さくすることができる（たとえば約１ｃｃ未満）。たとえば、サンプリング管腔４００は、約１ｃｃ未満の試験容量中のバイオマーカーレベルを検出できるｉｎ ｖｉｖｏセンサー（以下に記載）および／または試験部（以下に記載）を含んでもよい。平均的な腎動脈は約１ｃｃの収集可能な生物学的試料を含むため、閉塞部材２１８は、腎動脈中の生物学的試料の十分な貯留を可能とするために、完全または部分的に膨張かつ／または拡大状態を収集前約１〜５分の間保持してもよい。あるいは、いくつかの実施形態では、試料の収集は、閉塞部材２１８を使用することなく、神経調節の間または後に試料の収集を行うことができる。これらの場合、試料構成部２０２は、血流に関して治療部位の下流となり、かつ神経調節に起因する標的バイオマーカーをより収集しやすくするために、神経調節構成部２００に対して遠位であってよい。

いくつかの実施形態では、神経調節後の試料の収集は、閉塞部材２１８を膨張かつ／または拡大することと、第１の量の試料を収集することと、閉塞部材２１８を部分的に収縮して腎動脈のかん流を可能にすることと、その後閉塞部材２１８を再膨張かつ／または再拡大して第２の量の試料を収集することといった反復工程を含むことができる。このような反復工程を使用して、十分な試料容積に達するまで任意の望ましい数の試料量を収集できる。上述のように、閉塞部材２１８の膨張および／収縮を自動でまたは手動で制御してかん流比に対する望ましい閉塞を達成できる。いくつかの実施形態では、治療構成部５０２は、治療位置で展開状態５０４へと放射状に拡大するよう構成できる。

図７は、本技術の別の実施形態にしたがって構成した神経調節およびサンプリングアセンブリ７００を例示する側面図である。図に示されるように、神経調節およびサンプリングアセンブリ７００のサンプリング構成部は、患者の腎臓Ｋの葉間血管ＩＶ（たとえば葉間動脈（図示）および／または葉間静脈）中へと遠位的に延びるよう構成したサンプリングけん引部７０２を含むことができる。腎臓Ｋの組織は動脈の血液より高い濃度の標的バイオマーカーを含むと考えられている。たとえば、いくつかの実施形態では、サンプリングけん引部７０２は、サンプリング管腔４００内にスライド可能に位置する細長い管状シャフトを含むことができる。サンプリングけん引部７０２は、腎臓の葉間血管ＩＶ内または葉間血管ＩＶに最も近くに位置するよう構成したサンプリングポート７０６を遠位部７０４に有することができる。サンプリングけん引部の近位領域（図示せず）は、ハンドル１１２に位置することができ、サンプリングけん引部７０２の遠位部７０４を動かす（たとえば近位的に動かす、遠位的に動かす、湾曲する、偏向するなど）よう操作できる。たとえば、いくつかの実施形態では、閉塞部材２１８が腎動脈ＲＡを少なくとも部分的に閉塞する間、サンプリングけん引部を延ばし、かつ／または格納できる。

図８は、本技術の別の実施形態にしたがって構成した神経調節およびサンプリングアセンブリ８００を例示する側面図である。図９は、図８の線９−９に沿った端断面図である。図８および９を共に参照すると、神経調節およびサンプリングアセンブリ１０２は、閉塞部材２１８に近位のかん流吸入口８０２と、閉塞部材２１８に遠位のかん流排出口８０４と、かん流吸入口およびかん流排出口の間に延びるかん流管腔９００とを含んでもよい。いくつかの実施形態は、加圧装置９０２（たとえば羽根車またはポンプ）を使用して、血液を、かん流吸入口を介してかん流管腔を通り、かん流排出口を介してかん流管腔の外へと移動させることができる。

神経調節後の試料をサンプリングポート１０８からアナライザー１２０まで神経調節後の試料を輸送するし、かつ神経調節後の試料を解析するための装置、システムおよび方法は、ベースラインまたは神経調節前の試料に関して上述したものと同一であってよい。標的バイオマーカーの神経調節後のレベルまたは活性を決定した後、アナライザー１２０、ハンドル１１２、および／またはコンソール１３２に関連する処理回路は、ベースラインのレベルまたは活性と神経調節後のバイオマーカーレベルまたは活性を比較して、神経調節の有効性に関するリアルタイムまたは比較的同時に起こるフィードバック（たとえば聴覚的または視覚的）を臨床者に提供できる。たとえば、本明細書に開示する方法において使用する標的バイオマーカーは、神経調節に応答してレベルまたは活性における変化（たとえば、２倍以上、３倍以上、５倍以上、または１０倍以上の変化）を示してもよい。フィードバックが、神経調節の治療が有効でないことを示す場合、神経調節構成部２００を再稼働（たとえばシフトして再稼働）して、第２の神経調節を実施できる。いったん第２の神経調節治療が完了すると、さらなる神経調節後の試料を収集および解析して、治療を続行するかどうかを決定できる。この工程は治療部位で十分な神経治療が達成されるまで繰り返すことができる。

本明細書に開示されるいくつかの実施形態では、腎臓の神経調節有効性は、単一の標的バイオマーカーのレベルまたは活性の変化を検出することにより決定できる。他の実施形態では、２つ以上の標的バイオマーカーのレベルまたは活性の変化を検出することにより有効性が評価される。これらのいくつかの実施形態では、各標的バイオマーカーがレベルまたは活性の変化を示す場合、神経調節は成功したと分類される。他の実施形態では、閾値の数あるいは標的バイオマーカーの特定のサブセットまたは組み合わせがレベルまたは活性の変化を示す場合、神経調節は成功と分類される。２つ以上の標的バイオマーカーを利用する実施形態では、標的バイオマーカーは、すべてのタンパク質、すべての非タンパク質、またはタンパク質および非タンパク質の組み合わせであってもよい。

本明細書に開示される方法に使用する標的バイオマーカーは、神経調節後の所定の時間枠内にレベルまたは活性の変化を示すことができる。特定の実施形態では、本明細書に提供される方法は、腎臓の神経調節有効性のリアルタイムまたは比較的同時に起こるモニタリングを可能にする。したがって、本明細書に開示される方法に使用する特定の標的バイオマーカーは、神経調節の時点または神経調節がほぼ同時に起こる時点でのレベルまたは活性の変化を示してもよい。たとえば、特定の実施形態では、標的バイオマーカーは、神経調節してから１分、２分、５分、１０分、１５分、または３０分以内にレベルまたは活性の変化を示す。したがって、特定の実施形態では、標的バイオマーカーの神経調節後のレベルまたは活性は、神経調節の間または神経調節とほぼ同時に（たとえば、神経調節してから１分、２分、５分、１０分、１５分、または３０分以内）決定される。いくつかの実施形態では、標的バイオマーカーの神経調節後のレベルまたは活性は、急性の時間枠（たとえば、対象がまだカテーテル処理される間かつ／または麻酔をかけられる間）で決定される。あるいは、または神経調節時もしくは比較的神経調節と同時に起こる時点でのレベルまたは活性の変化に加えて、標的バイオマーカーは、より遅い時点（たとえば慢性的な時点）でレベルまたは活性の変化を示してもよい。たとえば、特定の実施形態では、標的バイオマーカーは、神経調節してから２時間、４時間、６時間、８時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、７日、１４日、１か月、２か月、４か月、または１年以内のレベルまたは活性の変化を示す。したがって、特定の実施形態では、標的バイオマーカーの神経調節後のレベルまたは活性は、神経調節してから２時間以上後（たとえば神経調節してから４時間、６時間、８時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、７日、１４日、１か月、２か月、４か月、または１年以内）に決定される。特定の実形態では、これらのより遅い時点での標的バイオマーカーのレベルまたは活性の変化を使用して、神経調節に対する対象の応答を評価または分類できる。結果として得られる情報を使用して、神経調節が特定の患者または下位集合において有効となり得るかどうかを決定する予測モデルを開発できる。

特定の実施形態では、本明細書に提供される方法は、神経調節の手法が成功したという可能性を医師に示すバイオフィードバックスコアを提供できる。これらの実施形態では、特定の範囲内のバイオフィードバックスコアが、手法が成功したことを示してもよく、この範囲をはずれたスコアは、手法が成功しなかったことを示してもよい。他の実施形態では、本明細書に提供される方法は、神経調節手法の成功の双対の「はいまたはいいえ」指標を提供する。これらの実施形態では、標的バイオマーカーまたは一連の標的バイオマーカーのレベルまたは活性における特定の閾値の増加または減少が、神経調節手法が成功したことを示してもよい。たとえば、特定の閾値の変化は、神経調節手法が成功したことを特定の信頼区間（たとえば、９５％以上、９７％以上、９９％以上）を伴って示してもよい。標的バイオマーカーのレベルまたは活性の変化に関する情報は、神経調節有効性を評価する際の温度またはインピーダンスなどの１つ以上の追加的なパラメータと組み合わせてもよい。たとえば、有効性は、パラメータの１つとして簡易的に機能する標的バイオマーカーのレベルまたは活性の変化と共にすべてのパラメータの併用に基づき評価してもよい。

図１０は、本技術の実施形態にしたがって構成した神経調節およびサンプリングアセンブリ１０００の別の実施形態の立面図である。図１１は、図１０の線１１−１１に沿った端断面図である。図１０および１１を共に参照すると、神経調節およびサンプリングアセンブリ１０００は、１つ以上のエネルギー送達構成部１０４を含む。１つ以上のサンプリングポート１００４は、神経調節およびサンプリングアセンブリ１０００の支持構造２１０に沿った１つ以上のエネルギー送達構成部１０４の間に点在できる。図１１に示されるように、制御部材１１００の開口中心チャネル１１０２は、ガイドワイヤ管腔およびサンプリング管腔のいずれとして使用してもよく、したがって、神経調節およびサンプリングアセンブリ１０００の送達プロファイルのを低減してもよい。たとえば、開口中心チャネル１１０２または共有の管腔は、神経調節およびサンプリングアセンブリ１０００のチップ２１４における開口部２１２から近位的に延びることができる。

支持構造２１０および制御部材１１００は、血管内部および中心チャネル１１０２の間の経路（たとえばサンプリングポート１００４）を形成するよう円周方向にかつ軸方向に並べられて密封できる１つ以上の開口部１００４ａ、１００４ｂをそれぞれ有することができる。中心チャネル１１０２はシリンジまたは真空部などの陰圧供給源（図示せず）と流体連通して、サンプリングポート１００４および／または遠位開口部２１２を介し、かつ中心チャネル１１０２を介する生物学的試料の収集を容易にできる。中心チャネル１１０２は、治療装置１１０の近位部の汚染を低減または防止するための１方向弁またはシール１００２をさらに含んでもよい。たとえば、いくつかの実施形態では、シール１００２は、試料収集が神経調節中の指定の時間のみに起こるよう十分なレベルの陰圧がかかる際にのみ開口できる。生物学的試料の収集および解析のための方法は、図１〜６Ｄを参照して上述したものと同様とすることができる。

図１２は、神経調節装置１２０２（たとえばカテーテル）および別のサンプリング装置１２０４を含むシステム１２００の別の実施形態を例示する部分概略図である。神経調節装置１２０２は概して上述の治療装置１１０（本明細書中図１〜６Ｄ参照）と同様である。しかしながら、神経調節装置１２０２は、細長いシャフト１１６の遠位部１１８にサンプリング構成部２０２を含まない。治療装置１１０と同様に、神経調節装置１２０２は、シャフト１１６の遠位部１１８に神経調節構成部２００を含むことができる。いくつかの実施形態では、サンプリング装置１２０４は、回収部１２０６、サンプリング構成部２０２、閉塞構成部２０４、ならびに回収部１２０６とサンプリング構成部２０２との間を延びる細長いシャフト１２１０および閉塞部材２０４を含む。いくつかの実施形態では、サンプリング装置１２０４は閉塞構成部２０４がなくてもよい。細長いシャフト１２１０は、治療部位の血管内（たとえば腎動脈内）または別の適切な体管腔内（たとえば尿管内）にサンプリング構成部２０２および閉塞構成部２０４を配置するよう構成できる。

サンプリング装置１２０４の細長いシャフト１２１０は、サンプリング構成部２０２の１つ以上のサンプリングポート（図示せず）から回収部１２０６に延びるサンプリング管腔（図示せず）を有することができる。シャフト１２１０は、閉塞構成部２０４の１つ以上の膨張開口部２１６からシャフト１２１０の近位部１２０８の排出口へと延びる膨張管腔５００をさらに含んでもよい。シャフト１２１０の近位部１２０８は、回収部アダプター１３０４（たとえばルアーアダプター（ｌｕｅｒ ａｄａｐｔｅｒ）、ノズルなど）を受容し（図１３Ａ）、かつ回収部アダプター１３０４でシール（たとえば流体密シール、空気密シールなど）を形成するよう構成したシャフトアダプター１３０６（たとえばルアーアダプター）（図１３Ａ）を有することができる。図１３Ａは、本技術にしたがって構成した回収部１３００の１つの実施形態を例示する。回収部１３００は、中空本体部１３０８およびプランジャー１３０２を含むシリンジとすることができる。プランジャー１３０２は、矢印Ａ１に示されるように延びることができ、生物学的試料をサンプリング管腔４００内にサンプリング管腔４００に近位的に沿って回収部アダプター１３０４を介して引き込むことができ、かつ本体部１３０８に引き込むことができる。プランジャー１３０２は反対方向に移動して試料を放出することができる。たとえば、回収部１３００はシャフトアダプター１３０６から分離でき、かつ収集した試料をコンソール１３２の一部であるアナライザー１２０に輸送するために使用できる。プランジャー１３０２を下げて、アナライザー１２０に試料を送達できる。いくつかの実施形態では、収集した試料は単独のアナライザー１２０（図示せず）に輸送できる。試料は図１〜６Ｄに準拠した上述の方法を使用して解析できる。

図１３Ｂは、本技術の実施形態にしたがって構成した回収部１３１０の別の実施形態を例示し、ここでは回収部１３１０は、第１部分１３１２および第２部分１３１４を有するハブである。たとえば、第１部分１３１２はサンプリング管腔４００と連結するよう構成でき、かつ第２部分１３１４は膨張空間と連結するよう構成できる。第１部分１３１２は回収装置（たとえばシリンジ、真空部など）（図示せず）を受容するようさらに構成できる。第２部分１３１４は膨張装置（たとえば自動化した空気または流体ポンプ）（図示せず）を受容するよう構成できる。

図１４は、本技術の実施形態にしたがった、血管（たとえば腎動脈）内に同時に配置される神経調節装置１４００およびサンプリング装置１４０２の別の実施形態を例示する。図１５および１６は、図１４の線１５−１５および１６−１６に沿った端断面図である。図１４〜１６を共に参照すると、サンプリング装置１４０２の細長いシャフト１２１０は、神経調節装置１４００の管腔２２２内にスライド可能に配置でき、かつその中にサンプリング管腔１５００を有する。生物学的試料は、サンプリング装置１４０２の遠位部および／またはサンプリング装置１４０２の遠位部の開口部１４０６に沿って配置した１つ以上のサンプリングポート１４０４を介して収集してもよい。サンプリング装置１４０２の遠位部は、神経調節装置１４００に対し近位的または遠位的に移動できる。いくつかの手法では、神経調節装置１４００は、標的組織にエネルギー（たとえば熱エネルギー、ＲＦエネルギー、音響エネルギーなど）を送達する前、間、および／または後に、血管に対し実質的に固定できる。いくつかの実施形態では、エネルギーを送達しながら、サンプリング装置１４０２の遠位部を軸方向に移動して任意の位置の試料を得ることができる。

図１７は、本技術の実施形態にしたがった、展開可能部材１７０２を含むｉｎ ｖｉｖｏ検知システム１７００の断面図である。部材１７０２は、（例示するように）陥没構成から拡大構成へと移動でき、かつ外部表面１７０８の少なくとも一部を形成する１つ以上の検出剤を含むことができる。いくつかの実施形態では、部材１７０２は、適合物質（たとえばシリコン、弾性ポリマーなど）から作製されるバルーン形態である。コネクター１７０６は、コンソール１３２に連結センサー１７０４を連結できる。センサー１７０４は、検出剤と、血管壁１７１０の内部表面１７１２に発現する生体分子、治療（たとえばアブレーション）に応答して活性化する酵素などの、対象となる生物学的指標との間の相互作用を検出するよう構成できる。たとえば、検出剤は、分泌または放出された生体分子を標識または生体分子に連結する抗体を含むことができる。この方法では、生体分子を都合よく捕捉できる。

検知システム１７００を送達するために、部材１７０２は、たとえば送達シースのような、送達使用のために陥没構成とすることができる。部材１７０２が望ましい位置に配置されたのち、例示のような膨張し拡大した構成となるまで部材を膨張かつ／または拡大できる。外部表面１７０８は、壁１７１０の内部表面１７１２と接触できる。部材１７０２の外部表面１７０８が壁１７１０に対して押圧される際、検出剤は壁１７１０に沿って指標（たとえば生体分子、バイオマーカーなど）を捕捉できる。部材１７０２は、望ましい量の生体分子を血管壁１７１０に発現させるために、治療後少なくとも５分間、１０分間、２０分間、３０分間、または４０分間血管壁１７１０と接触できる。いくつかの実施形態では、検知システム１７００はアブレーション後、数日使用できる。

図１８は、本技術の実施形態にしたがうｉｎ ｖｉｖｏ解析用のサンプリングアセンブリ１８０８を有するｉｎ ｖｉｖｏ検知システム１８００の別の実施形態の拡大部分断面図である。サンプリングアセンブリ１８０８は、拡大可能部材１８１０、入口管１８１６、およびセンサー１８０４を含む。コネクター１８０２は、センサー１８０４およびコンソール１３２の間に伝達を提供する。センサー１８０４は、コネクター１８０２を介してコンソール１３２にシグナルを送信するための１つ以上の光検知構成部、化学物質検知構成部、電気検知構成部などを有することができる。センサー１８０４は、入口管１８１６を介して通過しチャンバー１８０６内に含まれる血液を解析するために配置される。

作動時には、血液は、入口管１８１６を介し近位的に流れ、チャンバー１８０６内に流入する。この生物学的試料は、限定するものではないが、治療に応答して分泌もしくは放出される、または酵素により活性化される発現した分子を含むことができる。例示した実施形態では、血液をチャンバー１８０６に引き込み、チャンバー１８０６内の分子の濃度を増加できる。いくつかの実施形態では、部材１８１０は、動脈壁ＲＡの表面上の生体分子と接触または相互作用して、図１７に関連して論述されるように、出力を生成できる。いくつかの実施形態では、生体分子はその後の検出用にチャンバー１８０６内に保存され、プロトコルおよび出力生成を増大させる。

アブレーション部位Ｍは、検出または妨害構成部１８１４、１８１２の間に配置できる。妨害構成部１８１４、１８１２は、バルーンカテーテルの形態であってよい。たとえば、妨害構成部１８１４は遠位型バルーンであってよく、妨害構成部１８１２は近位型バルーンであってよい。例示的な生体分子は、アブレーションに応答して血管壁ＲＡにより放出または分泌される分子であってよい。入口管１８１６は、妨害構成部１８１４、１８１２の間に含まれる生体分子が、チャンバー１８０６に引き込まれるように開口部１８１２を介して延びる。１方向弁１８１８は、チャンバー１８０６およびコネクター１８０２の間に配置されてもよい。除去するために、システム１８００を、検出または妨害構成部１８１２の外へ近位的に移動できる。

いくつかの実施形態では、サンプリングアセンブリ１８０８は、神経調節および患者の検知を実施するための１つ以上の神経調節アセンブリを含む。検知は、神経調節手法の前、間、および／または後に実施できる。必要であるならば、追加的な神経調節手法を任意の回数にて実施できる。この療法の有効性は、サンプリングアセンブリ１８０８を使用して評価できる。

図１９は、本技術の実施形態にしたがって構成した試験部１９００の拡大斜視図を示す。試験部１９００は、標的バイオマーカーのレベルもしくは活性を決定し、かつ／または収集した試料の標的バイオマーカーレベルの決定を補助するよう構成できる。試験部１９００は、長方形の断面、円形の断面、ならびに／または任意の適切な形状および／もしくは寸法を有することができる。試験部１９００は、相対的に二次元とすることができ（たとえば、試験部１９００の長さＬ、幅Ｗ、または高さＨの内の少なくとも１つが、０．１０ｍｍ以下である）、または、いくつかの実施形態では、試験部は、相対的に三次元である。試験部１９００の１つ以上の外面および／または内面は、検出剤および／または捕捉剤で被覆かつ／または浸透させることができる。捕捉剤または検出剤は、ビーズ、樹脂などの表面、または１つ以上の試験部１９００の表面などに固定でき、かつ／または試験部１９００の１つ以上の表面のビーズもしくは樹脂上に固定できる。適切な樹脂の例としては、たとえば、疎水性樹脂、陽イオン／陰イオン交換樹脂（たとえばカルボキシメチル、スルホプロピル／ジエチルアミン）、固定化金属アフィニティクロマトグラフィー（ＩＭＡＣ）樹脂、および極性クロマトグラフィー樹脂（たとえばシリカゲル）が挙げられる。ビーズまたは樹脂などの表面を利用する実施形態では、表面上のすべての捕捉剤は、単一の標的バイオマーカーに特異的であってもよい。あるいは、複数の標的マーカーに対する捕捉剤または検出剤は、複数の標的バイオマーカーが同時に検出および解析できるよう、単一の表面上に存在してもよい。

いくつかの実施形態では、試験部１９００は侵入可能であり（たとえば、生物学的試料を流すことのできるフィルター、侵入可能な孔を有する格子などを介して）、いくつかの実施形態では、試験部１９００は比較的侵入可能ではないが、それにも関わらず、周辺の標的バイオマーカーを引き付け、かつ／または接着／吸着し得る「粘着性の」表面を提供できる。図２０Ａは、本技術の実施形態にしたがって構成した「捕獲」試験部２０００の実施形態の作動の１つの様式を概略的に表す。示されるように、いくつかの実施形態では、試料の周囲にある標的バイオマーカー（Ｔ）は、捕獲試験部２０００の表面上および／または基盤内を被覆する検出剤および／または捕捉剤（集合的にＤＣと標識される）に接着してもよい。図２０Ｂは、本技術の実施形態にしたがって構成した「タグ化」試験部２００２の実施形態の作動の別の様式を概略的に表す。示されるように、いくつかの実施形態では、タグ化試験部２００２の表面上および／または基盤内を被覆する検出剤および／または捕捉剤（ＤＣ）は、通過する標的バイオマーカー（Ｔ）および／または近くの標的バイオマーカー（Ｔ）に結合または粘着でき、これにより、タグ化試験部２００２から分離できる。薬剤ＤＣはその後、結合した標的バイオマーカー（Ｔ）により運ばれ、収集した試料のその後の解析の間に同様に同定することができる。これらおよび他の実施形態では、タグ化試験部２００２を解析して、標的バイオマーカーのレベルまたは活性を決定してもよい。異なる検出剤および／または捕捉剤を用いる異なる試験部を神経調節の間使用して異なる標的バイオマーカーを評価できる。

図２１は、標的バイオマーカーのレベルもしくは活性、および／または神経調節有効性に関する可視表示を提供するよう構成できる、本技術の別の実施形態にしたがって構成される試験部２１００を示す。たとえば、試験部２１００ａは、比較的低レベルの生体分子またはバイオマーカーを示す最少量の生体分子またはバイオマーカーの範囲２１０２ａを有する。試験部２１００ｂは、たとえば、比較的高レベルの生体分子またはバイオマーカーを示す実質的な量の生体分子またはバイオマーカーの範囲２１０２ｂを有する。いくつかの実施形態では、試験部２１００ｃは、陰性対照とすることができる。可視表示を提供する試験部は、動的流れ領域内（たとえば、シャフト１１６のサンプリング管腔４００内）および／または制御された容量を有する収集試料内（たとえばハンドル１１２のコンテナ内、コンソール１３２のコンテナ内、単独のコンテナ内、ハンドル１１２のアナライザー内、またはコンソール１３２内、単独のアナライザー１２０内など）に取り外し可能に配置できる。試料に曝した後、試験部２１００は目視検査および解析のために収集試料から分離でき、分離装置内の解析のために収集試料から分離でき、かつ／または解析のために収集試料内に維持できる。

いくつかの実施形態では、図２２Ａ〜２２Ｄに示されるように、上述のいずれかの試験部は、シャフト１１６のサンプリング管腔４００内で利用することができ（図２２Ａ）、いくつかの実施形態では、試験部は、アナライザー１２０（たとえば、ハンドル１１２（図２２Ｂ）、および／またはコンソール１３２（図２２Ｃ）、単独のアナライザー２２００（図２２Ｄ）など）と併用し、試料中の標的バイオマーカーのレベルまたは活性を決定できる。試料に暴露した後、試験部１９００は、分離装置内での解析のために収集試料から分離でき、かつ／または解析のために収集試料中に保持できる。

図２３は、本技術の実施形態にしたがう試験部アセンブリ２３００の一部の断面図である。試験部アセンブリ２３００は、１つ以上の試験部２３０４、体外ハンドル（図示せず）、ならびにハンドルおよび試験部２３０４の間に延びるロッド２３０６を含む。試験部アセンブリ２３００は、治療装置のサンプリング管腔４００内にスライド可能に配置できる（例示的な目的のため、図２３に概略的に示される）。アセンブリ２３００のハンドル（図示せず）を操作して、ロッド２３０６および／または試験部２３０４を、サンプリング管腔４００に沿って遠位的かつ近位的に移動できる。サンプリング管腔４００は、サンプリング管腔の遠位開口部２３０２を介しての試料の侵入（排出ではなく）を可能にする１方向弁７９０またはシーリング部材をさらに含むことができる。したがって、１方向弁は、試験部２３０４と統合した検出剤および／または捕捉剤が血流に侵入することを防ぐ。

作動の際、真空部または他の陰圧供給源をサンプリング管腔４００に適用して、生物学的試料を開口部２３０２および１方向弁７９０を介して近位的に引き込むことができ、かつ試験部２３０４と接触させるまたは試験部２３０４に近づける（たとえば、試験部の捕捉部２０００および／またはタグ化部２００２）ことができる。いったん試料に曝らされると、試験部アセンブリ２３００は、（ａ）試験部２３０４（たとえば、可視表示に用いる試験部）の除去および目視検査のためにサンプリング管腔４００を介して近位的に引き込むこと、および／または（ｂ）除去および輸送のために、分離アナライザーでの解析用に分離アナライザーに近位的に引き込むことができる。試験部２３０４の除去の間、シャフト１１６は、患者の血管（たとえば腎動脈）内に配置し続けることができ、また他の実施形態では、シャフト１１６および試験部アセンブリ２３００を同時に除去できる。シャフト１１６を患者の腎動脈内に配置したままで、使用した試験部２３０４を、新しい試験部および／または試験部アセンブリ２３００と取り換えることができる。タグ化試験部を利用するいくつかの実施形態では、タグ化された生物学的試料は、サンプリング管腔４００を介して（タグ化試験部に暴露した後）体外の場所に近位的に引き込むことができる。タグ化した試料の解析は、図１から６Ｄに準拠して上述したものと同様であってよい。

図２３および２４に共に示されるように、試験部アセンブリ２３００で使用する試験部２３０４は、通過する試料および／または近くの試料を捕捉かつ／またはタグ化するための任意の適切な形状、寸法、および／または配向を有することができる。たとえば、図２３では、試験部２３０４は、サンプリング管腔４００の内断面積とおおよそ同じであるかまたはわずかに大きい外断面積を有する。図２５Ａの試験部２３０４は比較的短い軸長を有することができる。図２４は、試験部２３０４の表面およびサンプリング管腔４００の間に空間が存在するように、比較的長い軸長およびサンプリング管腔４００より小さな外断面積を有する試験部２３０４を示す。試験部２３０４は、一般的に、ディスク形状（図２４）、シリンダー状（図２３）または通過する試料および／または近くの試料と接触するために適切な任意の形状であってよい。

図２５は、本技術の別の実施形態にしたがって構成した試験部アセンブリ２５００を示す。試験部アセンブリ２５００は、図に示されるように、ロッド２５０８および／またはサンプリング管腔４００に沿って多様な位置に配置される１つ以上の試験部を含むことができる。いくつかの場合、複数の試験部は、血液が試験部を介して連続して流れるようにお互い離れていてよい。第１試験部２５０２および第２試験部２５０４は同時に試料に暴露でき、かついくつかの実施形態では、試験部２５００は、個々の試験部の全てまたは一部を選択的に暴露するように構成される遮蔽構成部２５０６を含むことができる。たとえば、試験部２５００は、第１試料用の第１試験部２５０２および第２試料用の第２の試験部２５０４を有することができる。図２５に示されるように、サンプリング管腔４００を介して移動する試料が、第１試験部２５０２とは接触できるが第２試験部２５０４とは接触できないように（たとえば、第１の測定を決定するため、試験調節前の標的バイオマーカーレベルを決定するためなど）、第２試験部２５０４を遮蔽構成部２５０６内に配置できる。その後、遮蔽構成部２５０６を近位的に移動して（矢印Ａ２参照）、第２の試験部２５０４を近くの試料に暴露できる（たとえば、第２の測定値を決定するため、神経調節前のバイオマーカーレベルを決定するなどのため）。いくつかの実施形態では、第１試験部２５０２を、第２の試験部２５０４と独立してサンプリング管腔４００から取り除くことができ、他の実施形態では、第１試験部２５０２および第２試験部２５０４を同時に取り除くことができる。さらに、第１試験部２５０２および第２試験部２５０４を、同一のロッドまたは１つ以上の別々のロッド（図示せず）に沿って配置できる。

いくつかの実施形態では、試験部および／または試験部アセンブリを、ｉｎ ｖｉｖｏのバイオマーカー解析に利用できる。たとえば、試験部アセンブリは、たとえば、比色分析シグナル、蛍光度、エネルギー変化（たとえば熱伝達）、電気刺激などに少なくとも部分的に基づき、標的バイオマーカーが試験部に連結したかどうかを決定できるセンサー（図示せず）を有することができる。センサー（図示せず）は、シャフト１１６に溶接、はんだづけ、しわ形成、かつ／または接続される、シグナルワイヤなどのコネクター１３０を介してコンソール１３２にシグナルを送信できる。コネクター１３０は、治療装置１１０の近位部１１４の後ろのシャフト１１６を介して延びることができ、そこで神経調節に適したシグナル処理機器の形態のコンソール１３２と作動可能に連結できる。たとえば、コンソール１３２は、Ｍｅｄｒｏｎｉｃ Ｘｏｍｅｄ ｏｆ Ｊａｃｋｓｏｎｖｉｌｌｅ， ＦＬ．からから入手可能なＮＩＭ−Ｒｅｓｐｏｎｓｅ（商標）神経統合モニター（Ｎｅｒｖｅ Ｉｎｔｅｇｒｉｔｙ Ｍｏｎｉｔｏｒ（「ＮＩＭ」）を含むことができる。他の実施形態では、コネクター１３０は、（図示せず）は、センサーおよび／または検出剤と相互作用する生体分子由来の出力／シグナルをコンソール１３２へと送信する、１つ以上の光ファイバーを含む。

他の実施形態では、試験部アセンブリは多層構造を有することができる。各層は異なる生体分子を標識するための異なる検出剤を有することができる。他の実施形態では、試験部アセンブリは単一層構造を有する。シャフト１１６の軸の長手方向における試験部の長さを増大または減少して、試料が試験部と接触する量を制御できる。

図２６Ａおよび２６Ｂを参照すると、いくつかの実施形態では、試験部２６００は検出機構２６０２のアレイ（たとえば、ウェル、センサー、レシーバーなど）を含むことができる。図２６Ｂに示されるように、基板２６０４は、柔軟で湾曲しやすく、検出機構２６０２の十分に大きな表面積を維持するが比較的小さな管腔に適合できる。いくつかの実施形態では、検出機構２６０２は、１つ以上の検出剤および／または捕捉剤（たとえば標識）を含むリザーバーを含むことができる。任意の適切な数の検出機構２６０２ならびにパターンおよび構成を使用できる。

いくつかの実施形態では、試験部アセンブリおよび１つ以上の試験部は互いに重なり合い、それらを介して通過する試料および／または近くの試料に一連の標識を送達し、かつ／または個々の試験部の選択領域を近くの試料に暴露できる。たとえば、図２７Ａおよび２７Ｂに示されるように、試験部アセンブリ２７００は、第１試験部２６００ａおよび第２試験部２６００ｂを有することができる。試料がサンプリング管腔４００に流れ込むことが可能な時、第１試験部２６００ａ上の検出機構２６０２ａのみが試料に暴露される。第１試験部２６００ａは、第２試験部２６００ｂと独立してサンプリング管腔４００から除去でき、これにより、第２試験部２６００ｂのあらかじめ被覆されていた検出機構２６０２ｂを暴露できる。たとえば、第１試験部２６００ａを使用してベースラインまたは神経調節前のバイオマーカーレベルを決定してもよく、第２試験部２６００ｂを使用して神経調節後のバイオマーカーレベルを決定してもよい。

ＩＩＩ．神経調節をモニタリングする方法の選択的例
上述のように、本技術は、神経調節に関連する１つ以上の標的バイオマーカーのレベルまたは活性の変化を検出することにより、神経調節の有効性をモニタリングする方法および工程の多様な実施形態を目的とする。従来の多くの手法とは対照的に、本開示の方法は、リアルタイムのまたはほぼ同時の神経調節有効性のモニタリングが可能となることが予測される。また、神経調節に関連する１つ以上の標的バイオマーカーのレベルまたは活性の変化を検出することにより、非腎臓の神経調節有効性の効力をモニタリングする方法および工程も提供される。以下に記載される方法および技術は、図１〜２７Ｂに準拠して上述したシステムまたは他の適切なシステムのうちの１つを使用して実施してもよい。

前述のように、本開示の方法を使用して、神経調節の手法が成功したかどうか、すなわち、本手法が１つ以上の標的神経の部分的もしくは完全な不能または効果的な妨害をもたらすかどうかを決定できる。たとえば、特定の実施形態では、これらの方法は、（ａ）１つ以上の標的バイオマーカーのベースラインのレベルまたは活性を決定することと、（ｂ）神経調節手法を実施することと、（ｃ）神経調節後の標的バイオマーカーのレベルまたは活性を決定することと、（ｄ）ベースラインのレベルまたは活性と神経調節後のレベルまたは活性を比較することとを含み、神経調節後のレベルまたは活性が、ベースラインのレベルまたは活性と顕著に異なる場合、この神経調節手法は成功であると分類される。特定の実施形態では、レベルまたは活性の顕著な差異は、１％以上、たとえば２％以上、３％以上、４％以上、５％以上、１０％以上、２０％以上、または５０％以上の差異を意味する。他の実施形態では、レベルまたは活性の顕著な差異は、２倍以上、たとえば３倍以上、４倍以上、または５倍以上の差異を意味する。

他の実施形態では、これらの方法は、（ａ）神経調節手法を実施することと、（ｂ）１つ以上の標的バイオマーカーの神経調節後のレベルまたは活性を決定することと、（ｃ）所定の閾値レベルまたは活性と神経調節後のレベルまたは活性を比較することとを含み、神経調節手法は、神経調節後のレベルまたは活性が所定の閾値レベルまたは活性を超える場合に成功であると分類する。さらなる他の実施形態では、これらの方法は、（ａ）神経調節手法を実施することと、（ｂ）１つ以上の標的バイオマーカーの神経調節後のレベルまたは活性を決定することと、（ｃ）所定の範囲のレベルまたは活性と神経調節後のレベルまたは活性を比較することとを含み、神経調節手法は、神経調節後のレベルまたは活性が所定の範囲のレベルまたは活性の範囲内である場合に成功であると分類する。特定の実施形態では、神経調節後の標的バイオマーカーのレベルまたは活性は、急性の時間枠内、たとえば、脱神経後３０分以内に決定され、これにより、対象にカテーテル挿入しながら神経調節有効性を評価できる。しかしながら、他の実施形態では、神経調節後の標的バイオマーカーのレベルまたは活性は、慢性的な時間枠、たとえば、脱神経後数時間以内、数日以内、数週間以内、または数か月以内に測定されてもよい。

特定の実施形態では、本明細書に提供される方法は、（ａ）１つ以上の標的バイオマーカーのベースラインのレベルまたは活性を決定することと、（ｂ）神経調節アセンブリを介して対象の腎神経における交感神経活性を少なくとも部分的に阻害すること（以下により詳細に記載）と、（ｃ）標的バイオマーカーの神経調節後のレベルまたは活性を決定することと、（ｄ）ベースラインのレベルまたは活性と神経調節後のレベルまたは活性を比較することとを含み、神経調節手法は、神経調節後のレベルまたは活性がベースラインのレベルまたは活性と顕著に異なる場合に成功であると分類する。

また、本技術にしたがって患者のバイオマーカー活性を決定する方法のいくつかの実施形態が本明細書に記載される。これらの特定の実施形態では、これらの方法は、（ａ）患者の標的血管内および標的神経線維に隣接してカテーテルのエネルギー送達構成部を経腔的に配置することと、（ｂ）エネルギー送達構成部を介して標的神経線維を少なくとも部分的にアブレーションすることと、（ｃ）カテーテルの捕捉区域に少なくとも１種のバイオマーカーの複数を捕捉することであって、バイオマーカーはアブレーション手法の結果として分泌されることと、（ｄ）捕捉区域に少なくとも１種のバイオマーカーの複数を隔離してバイオマーカーを濃縮することと、（ｅ）捕捉区域の内面に配置した少なくとも１つの固定化した捕捉剤にバイオマーカーを結合させることと、（ｆ）バイオマーカーの濃度を検出することであって、濃度が標的神経線維のアブレーションの度合いに少なくとも部分的に対応することとを含む。

本明細書に開示される方法と共に使用する標的バイオマーカーは、望ましい方法で神経調節した後にレベルまたは活性の定量的かつ検出可能な変化を示す任意の生体分子であってよい。特定の実施形態では、標的バイオマーカーは、それらのタンパク質またはフラグメントであってよい。これらの実施形態では、タンパク質レベルの変化は、発現（ｍＲＮＡまたはタンパク質レベルにより測定される）または分泌の変化を指す。他の実施形態では、標的バイオマーカーは、小分子、ペプチド、または他の非タンパク質化合物であってもよい。特定の実施形態では、本明細書に開示する方法を使用する１つ以上の標的バイオマーカーを含む組成物およびキットを提供する。

タンパク質標的バイオマーカーを利用する実施形態では、標的バイオマーカーは、細胞死、アポトーシス、代謝調節、酸化ストレスもしくは神経―内皮クロストーク経路に関与する１つ以上のタンパク質、または神経調節、ホルモン調節、神経ストレス応答、神経再生、内皮の血管拡張もしくは血管収縮、遠心性および求心性交感神経の活性化の調節、もしくはカテコールアミン産生の調節に関与するタンパク質であってもよい。本明細書に開示される方法と共に標的バイオマーカーとして利用し得る特定の分類のタンパク質は、限定するものではないが、エンドセリン、ニューロトロフィン、血管収縮型タンパク質、細胞表面受容体、ヒートショックタンパク質もしくは修飾型ヒートショックタンパク質、分泌型炎症性サイトカインもしくはケモカイン、ならびにレニン―アンジオテンシン系由来タンパク質が挙げられる。本方法に使用するタンパク質の標的バイオマーカーは、細胞表面タンパク質、分泌タンパク質、または細胞内タンパク質であってもよい。これらの特定の実施形態では、タンパク質は、血管壁に発現する細胞表面受容体、アブレーション後の分泌レベルの増大もしくは減少を示す分泌タンパク質、および／またはアブレーション後の活性の増加もしくは減少を示す酵素とすることができる（たとえば図２８参照）。

上述のように、非タンパク質標的バイオマーカーを利用する実施形態では、標的バイオマーカーは、カテコールアミンのような小分子または、ＮＥ、ＮＰＹ、エピネフリン、もしくはドーパミンなどの他の神経伝達物質（特に交換神経活性に関連する物質）、分泌ホルモン性もしくは他の可溶性内分泌分子、または分泌される代謝物質もしくは細胞細片であってよい。

本明細書に開示される方法の特定の実施形態では、神経調節部位または神経調節部位の近く（たとえばアブレーション部位またはアブレーション部位の近く）で、標的バイオマーカーのレベルまたは活性化の変化が起こる。これらの実施形態では、変化は、神経調節部位または神経調節部位の近く、または神経調節部位もしくは神経調節部位の近くから得られる生物学的試料中で測定できる。たとえば、神経調節が腎臓または腎臓の近く（たとえば腎動脈内）で実行される場合、標的バイオマーカーのレベルまたは活性の変化は腎臓または腎臓の近くで得られる生物学的試料において測定してもよい。本明細書で使用される「生物学的試料」は、１つ以上の標的バイオマーカーを含み得る任意の体液（たとえば血液、血漿、尿など）または組織を指してもよい。したがって、腎臓または腎臓の近くで得られる生物学的試料は、腎動脈、腎静脈、または腎臓系のどこかからの血液または組織であってもよい。腎臓の神経調節に関連する標的バイオマーカーは、これらの場所のいずれかまたはすべてにおいて発現または活性の変化を示してもよい。局部的に測定可能なレベルまたは活性の変化に代えて、またはこれらに加えて、特定の実施形態では、標的バイオマーカーは、神経調節部位と離れた位置でのレベルまたは活性の変化を示してもよい。これらの実施形態では、標的バイオマーカーの収集は、たとえば、血液または尿の試料を収集することにより、全身的に行われてもよい。特定の実施形態では、局部的な標的バイオマーカーの収集が全身的な収集よりも好ましい。なぜなら、より高濃度の標的バイオマーカーを提供し、全身的な収集より迅速なまたは正確な結果が可能となるからである。他の実施形態では、局部的収集または全身的収集の間で優先度がなくてもよく、または全身的な収集が、たとえば収集が簡単であるため好まれてもよい。

本明細書に開示される方法で使用する標的バイオマーカーは、神経のアブレーションおよび／またはＮＥレベル、たとえば、腎臓での神経アブレーションおよび／またはＮＥレベルと相関するレベルまたは活性の変化を示してもよい。特定の実施形態では、標的バイオマーカーのレベルまたは活性の変化は、たとえば、神経損傷に対する直接の応答といった、神経調節の直接の結果であってもよい。これらの特定の実施形態では、標的バイオマーカーは、血管―神経のクロストークの結果としての活性またはレベルの変化を示してもよい（たとえば、図２９参照）。たとえば、標的バイオマーカーは、内皮系標的バイオマーカー、血管収縮剤、血管拡張剤、神経調節物質、神経栄養因子、カテコールアミン、またはＡＴＰなどシグナリング分子に応答する血管性レスポンダー、神経伝達物質、もしくは神経調節の直接の結果として増大または減少したレベルを示すカルシウムであってもよい。標的バイオマーカーのレベルまたは活性の変化は、軸索損傷、軸索ストレス、またはアクソテクノミー（ａｘｏｔｅｃｔｏｍｙ）の結果としての小分子（たとえばカルシウム）または神経伝達物質などの物質のシナプス放出を示してもよい。たとえば、交感神経の脱神経は腎臓のシナプス末端でのＮＥ、ＮＰＹ、またはドーパミンの貯留の放出をもたらし、腎動脈もしくは腎静脈または全身性血液もしくは尿など他の場所から収集され検出できるバースト引き起こす。他の実施形態では、標的バイオマーカーのレベルまたは活性の変化は、神経調節手法に対する間接応答／代用応答であってもよい（たとえば図３０参照）。たとえば、標的バイオマーカーは、アブレーション部位もしくはアブレーション部位の近くのＲＦの暴露または温度変化に応答してレベルまたは活性の変化を示す、炎症性もしくは抗炎症性経路タンパク質、ヒートショック応答経路タンパク質、またはストレス応答経路タンパク質であってもよい。

本明細書に開示される方法の特定の実施形態では、神経調節有効性は、単一のバイオマーカーのレベルまたは活性の変化を検出することによりモニタリングされる。他の実施形態では、有効性は２つ以上の標的バイオマーカーのレベルまたは活性の変化を検出することによりモニタリングされる。特定のこれらの実施形態では、神経調節は、各標的バイオマーカーが、あるレベルまたは活性の変化を示す場合成功と分類される。他の実施形態では、神経調節は、閾値の数値もしくは標的バイオマーカーの特定のサブセットまたは組合せがあるレベルまたは活性の変化を示す場合成功と分類する。２つ以上の標的バイオマーカーを利用する実施形態では、標的バイオマーカーはすべてタンパク質であってもよく、すべて非タンパク質であってもよく、またはタンパク質および非タンパク質の組み合わせであってもよい。

本明細書に開示される方法の特定の実施形態では、標的バイオマーカーのベースラインのレベルまたは活性は、神経調節を受ける対象に由来する。たとえば、神経調節前の１つ以上の時点で、対象における標的バイオマーカーのレベルまたは活性を測定してもよい。ベースライン値は、神経調節前の特定の時点での標的バイオマーカーのレベルまたは活性を表してもよく、または神経調節前の２つ以上の時点での平均レベルまたは活性を表してもよい。特定の実施形態では、ベースライン値は神経調節の直前（すなわち、対象に既にカテーテル挿入した後）の標的バイオマーカーのレベルまたは活性に基づく。あるいは、特定の標的バイオマーカーのベースライン値は、集団全体中または特定の下位集団中の標的バイオマーカーの標準値に由来してもよい。特定の実施形態では、標的バイオマーカーのベースラインのレベルまたは活性は、標的バイオマーカーの神経調節後のレベルまたは活性を決定するために後に使用されるものと同一の方法を使用して決定される。特定の実施形態では、標的バイオマーカーのレベルまたは活性の変化は、ベースラインのレベルまたは活性と神経調節後のレベルまたは活性との間の差異に基づき計算される。たとえば、標的バイオマーカーの発現レベルの差異（デルタ）は、神経調節の前後の特定の時点での標的バイオマーカーの発現の間の差異とすることができる。

本明細書に開示される方法に使用するための標的バイオマーカーは、神経調節に応答したレベルまたは活性の変化において２倍以上の変化を示してもよい。たとえば、標的バイオマーカーは、神経調節後の発現または分泌において２倍以上の増大または減少を示すタンパク質であってもよい。これらの特定の実施形態では、標的バイオマーカーは、神経調節に応答してレベルまたは活性において３倍以上、５倍以上、または１０倍以上の変化を示す。

特定の実施形態では、本明細書に開示される方法に使用する標的バイオマーカーは、神経調節してから所定の時点内にレベルまたは活性の変化を示す。特定の実施形態では、本明細書に提供される方法は、神経調節有効性のリアルタイムのまたは比較的同時のモニタリングを可能にする。したがって、本明細書に開示される方法に使用する特定の標的バイオマーカーは、神経調節時または神経調節と比較的同時点でのレベルまたは活性の変化を示してもよい。たとえば、特定の実施形態では、標的バイオマーカーは、神経調節してから１分、２分、５分、１０分、１５分、または３０分以内のレベルまたは活性の変化を示す。したがって、特定の実施形態では、標的バイオマーカーの神経調節後のレベルまたは活性は、神経調節中または神経調節と比較的同時に、すなわち、神経調節してから１分、２分、５分、１０分、１５分または３０分以内に決定される。好ましい実施形態では、標的バイオマーカーの神経調節後のレベルまたは活性は、急性的な時間枠、すなわち、対象がまだカテーテル挿入されかつ／または麻酔されながら決定される。神経調節時または神経調節と比較的同時点でのレベルまたは活性の変化に代えて、またはこれに加えて、標的バイオマーカーは、より後の時点（たとえば慢性的な時点）でのレベルまたは活性の変化を示してもよい。たとえば、特定の実施形態では、標的バイオマーカーは、神経調節してから２時間、４時間、６時間、８時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、７日間、１４日間。１か月、２か月、４か月、または１年以内のレベルまたは活性の変化を示してもよい。したがって、特定の実施形態では、標的バイオマーカーの神経調節後のレベルまたは活性は、神経調節してから２時間以上後、すなわち、神経調節してから２時間、４時間、６時間、８時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、７日間、１４日間、１か月、２か月、４か月、または１年以内に決定される。特定の実施形態では、これらのより後の時点での標的バイオマーカーのレベルまたは活性の変化を使用して、神経調節に対する対象の応答を評価または分類できる。結果として得られる情報を使用して、神経調節が特定の対象または下位集合において有効であり得るかどうかを決定する予測モデルを開発できる。

本明細書に開示される方法を使用して、多様な適切な技術を使用して実行した神経調節の有効性をモニタリングしてもよい。上述のように、たとえば、神経調節は、治療手法の間１つ以上の適切な治療位置にて電気的に誘導されてもよく、熱的に誘導されてもよく、化学的に誘導されてもよく、または別の適切な方法もしくは方法の組み合わせで誘導されてもよい。たとえば、神経調節が単極または双極性の無線周波（ＲＦ）エネルギー、マイクロ波エネルギー、レーザー光もしくは光エネルギー、磁性エネルギー、超音波エネルギー（たとえば、血管内に送達される超音波、体外の超音波、高周波数超音波（ＨＩＦＵ））、直接的な熱エネルギー、および／または凍結療法用エネルギーを治療位置の標的組織に送達することにより実施され、治療位置に１つ以上の望ましい作用を誘導してもよい。治療位置は、神経調節される１つ以上の神経に近い位置であってもよい。いくつかの実施形態では、治療位置は血管もしくは他の管腔内、またはそれらの近くである。たとえば、腎臓の神経調節の治療位置は、腎動脈または腎動脈の近くであってもよい。特定の実施形態では、標的バイオマーカーの同定は使用される神経調節法に応じて変動してもよい。たとえば、ＲＦエネルギーを使用する神経調節は、凍結療法とは異なる一連の標的バイオマーカーのレベルまたは活性の変化をもたらしてもよい。他の実施形態では、特定の標的バイオマーカーまたは一連の標的バイオマーカーは、神経調節技術の範囲にわたり有効性モニタリングに有効であってもよい。

特定の実施形態では、標的バイオマーカーのレベルまたは活性の変化を、神経調節により直接的または間接的に利益を受ける共存症の予後に使用できる。他の実施形態では、標的バイオマーカーのレベルまたは活性の変化を使用して、対象の神経調節に対する応答を予測できる。

ベースラインおよび／または神経調節後の標的バイオマーカーのレベルまたは活性の決定は、従来知られているいずれかの方法および／または本明細書に開示される方法を使用して実行してもよい。いくつかの実施形態では、たとえば、標的バイオマーカーのレベルまたは活性の決定は、神経調節後の急性的な時間枠内に結果がもたらされる検出方法を利用する。標的バイオマーカーが分泌型生体分子または細胞表面生体分子である場合、標的バイオマーカーのレベルまたは活性の決定は、１つ以上の捕捉剤または検出剤を利用してもよい。標的バイオマーカーが細胞内生体分子である場合、標的バイオマーカーのレベルまたは活性の決定は、レベルまたは活性を非浸潤的に評価できるイメージング／分光法技術を利用してもよい。他の実施形態では、細胞内標的バイオマーカーのレベルまたは活性は、組織のサンプリングを必要としてもよい。

特定の実施形態では、標的バイオマーカーのベースラインまたは神経調節後のレベルの決定は、標的バイオマーカーに特異的に結合する１つ以上の捕捉剤を用いて実行してもよく、捕捉剤は、抗体またはそれらのエピトープ―結合フラグメント（たとえば、図３１参照：動脈壁に結合する標識化した抗体（上部パネル）または分泌型（下部パネル）標的バイオマーカー）、標的バイオマーカーのリガンド、標的バイオマーカーがリガンドである受容体、標的バイオマーカーをコードするｍＲＮＡ配列に相補的な核酸、または標的バイオマーカーに特異的に結合する他の任意の薬剤などである。これらの実施形態では、標的バイオマーカーは、捕捉剤への結合に基づき検出される。

標的バイオマーカーのベースラインまたは神経調節後の活性の決定は、標的バイオマーカーの基質または標的バイオマーカーが基質である酵素また触媒抗体などの、標的バイオマーカーと機能的に相互作用する検出剤を使用して実行してもよい（たとえば、図３１参照：はさみは標的バイオマーカーを切断できる酵素性検出剤を表す）。これらの実施形態では、標的バイオマーカーの活性は、特異的機能（たとえば基質変換）の存在に基づき検出される。あるいは、標的バイオマーカーの活性の検出は、標的バイオマーカーの酵素産物または副産物に対し特異的な捕捉剤を使用して実行してもよい。

標的バイオマーカーの活性を決定する際に使用する捕捉剤または検出剤は溶液であってもよく、またはそれらは、ビーズ、樹脂、もしくは神経調節装置もしくは他の治療装置の１つ以上の表面、それらの構成部、もしくは分離捕捉装置などの表面に固定化されてもよい。適切な樹脂の例としては、たとえば、疎水性樹脂、陽イオン／陰イオン交換樹脂（たとえば、カルボキシメチル、スルホプロピル／ジエチルアミン）、固定化金属アフィニティクロマトグラフィー（ＩＭＡＣ）樹脂、および極性クロマトグラフィー樹脂（たとえばシリカゲル）が挙げられる。ビーズまたは樹脂などの表面を利用する実施形態では、表面上のすべての捕捉剤は、単一の標的バイオマーカーに特異的である。あるいは、複数の標的バイオマーカーに対する捕捉剤または検出剤が、複数の標的バイオマーカーが同時に検出および解析可能となるよう、単一の表面上に存在してもよい。捕捉剤または検出剤が、治療装置、それらの構成部、または別々の捕捉装置の１つ以上の表面上に固定化される実施形態では、捕捉剤または検出剤は装置の外側にあってもよく、すなわち、動脈の血液または動脈壁と直接接触してもよい。他の実施形態では、捕捉剤または検出剤はカテーテルまたは捕捉区域の内部などの内部表面上にあってもよい。

特定の実施形態では、標的バイオマーカーの捕捉剤への結合および／または標的バイオマーカーの検出剤との相互作用は、定量可能なシグナルをもたらす。この定量可能なシグナルは、たとえば、比色分析、蛍光、熱、エネルギー、または電気のシグナルであってもよい。特定の実施形態では、このシグナルは外部視覚化出力装置に伝達されてもよい（たとえば図３２参照）。特定の実施形態では、捕捉剤または検出剤は、たとえば、酵素性標識または放射性標識などで標識されてもよい。捕捉剤または検出剤は、標識した抗体などの第２の捕捉剤に対する結合基質であってもよい。

特定の実施形態では、標的バイオマーカーの捕捉剤への結合は、外部モニタリング装置に伝達できるシグナルをもたらす。たとえば、捕捉剤または検出剤への標的バイオマーカーの結合は、共鳴エネルギー転移法（たとえば、フォルスター共鳴エネルギー転移、生物発光共鳴エネルギー転移、または表面プラズモン共鳴エネルギー転移）などの高感度蛍光技術を使用して検出してもよい。図３３は、親和性リガンド捕捉剤（たとえば、抗体、ペプチド、小分子薬剤、または阻害剤）への標的バイオマーカーの結合に基づきシグナルを生成する量子ドットの実施形態を例示する。量子ドットは、適切な周波数の光で励起されると蛍光を発するナノメートル寸法の半導体結晶である。（たとえば、Ｘｉｎｇ Ｎａｔ Ｐｒｏｔｏｃ ２：１１５２（２００７）参照）。発光はナノ結晶の寸法で調整し、励起周波数はＩＲ近くからＵＶまでの範囲である。皮膚を介した動的視覚化は、ＩＲ近くの照射を使用して動物において例証されてきた。

本明細書に開示される方法の特定の実施形態では、ベースラインおよび／または神経調節後の標的バイオマーカーのレベルまたは活性の決定は、任意のイムノアッセイ系の方法を使用して実行する。たとえば、標的バイオマーカーのレベルは、電気化学的イムノセンサー（たとえば、図３４参照）を使用して実行され、これにより、濃度依存型シグナリングを提供してもよい（たとえば、Ｃｅｎｔｉ Ｂｉｏａｎａｌｙｓｉｓ １：１２７１ （２００９）； Ｒｕｓｌｉｎｇ Ａｎａｌｙｓｔ １３５：２４９６ （２０１０）参照）。標的バイオマーカーのレベルまたは活性のイムノアッセイに基づく決定に使用する抗体は、標識されてもよく、また標識されていなくてもよい。

ベースラインおよび／または神経調節後の標的バイオマーカーのレベルまたは活性の決定は、いくつかの実施形態では、ｉｎ ｖｉｖｏで行われてもよい。たとえば、決定は、神経調節に実行するために使用されるものと同一の装置、または治療装置に取り付けられる構成部を使用して実行してもよい。あるいは、バイオマーカーのレベルまたは活性の決定は、分離装置を使用して実行してもよい。特定のこれらの実施形態では、分離装置は、治療装置を送達するために使用する同一のカテーテルを介して神経調節装置に送達できる。しかしながら、他の実施形態では、ベースラインおよび／または神経調節後の標的バイオマーカーのレベルまたは活性の決定は、ｅｘ ｖｉｖｏで行われる。

いくつかの実施形態では、標的バイオマーカーと捕捉剤もしくは検出剤との間の相互作用は、たとえば、腎動脈の近くといった、神経調節部位またはその近くで起こる。特定のこれらの実施形態では、標的バイオマーカーは、血流中または動脈壁の表面で捕捉剤または検出剤に結合する。これらの実施形態では、捕捉剤または検出剤は、溶液中（たとえば血流中）に存在してもよく、または、血流および／もしくは動脈壁と接触する表面に固定化されてもよい。たとえば、捕捉剤または検出剤が統合される装置または構成部は、アブレーションした動脈壁と接触するまで膨張する１つ以上の検出分子で被覆したバルーンであってもよい（たとえば、図３５の下部パネル参照）。捕捉された標的バイオマーカーはｉｎ ｖｉｖｏで検出されてもよく、または、バルーン系の装置はｅｘ ｖｉｖｏでの標的バイオマーカーの検出のために除去されてもよい。

しかしながら、他の実施形態では、標的バイオマーカーと捕捉剤または検出剤との間の相互作用は、神経調節部位と離れた場所で起こることができる。たとえば、標的バイオマーカーは、神経調節部位から除去されてもよく、かつ捕捉区域に隔離されてもよい（たとえば、図３５の上部パネル参照）。捕捉区域を利用する実施形態では、捕捉区域は、ｉｎ ｖｉｖｏまたはｅｘ ｖｉｖｏに配置してもよい。これらの特定の実施形態では、この捕捉区域は、最初はｉｎ ｖｉｖｏに配置され、その後、解析のために本体から取り出されてもよい（すなわち、捕捉剤または検出剤と接触する前に体から取り出されてもよい）。特定の実施形態では、標的バイオマーカーは、捕捉区域内の捕捉剤または検出剤と接触してもよい。他の実施形態では、捕捉剤または検出剤への暴露は、生物学的試料が捕捉区域から除去された後に起こってもよい。特定の実施形態では、標的バイオマーカーは、捕捉剤または検出剤への暴露の前または暴露と同時に濃縮されてもよい。捕捉区域を利用する実施形態では、濃縮は、捕捉区域内で実行されてもよく、または生物学的試料が捕捉区域から取り除かれた後に実行されてもよい。特定の実施形態では、標的バイオマーカーの濃縮は、捕捉装置または捕捉区域に統合された１つ以上のフィルターを使用して実行してもよい。たとえば、捕捉区域の遠位部の第１フィルターは、他の生体分子の通過を防止しながら標的バイオマーカーを捕捉区域内に通過させるように選択されてもよい。捕捉区域の近位部の第２フィルターは、捕捉区域から血流が流れるようにしながら標的バイオマーカーが捕捉区域外へ通過しないように選択されてもよい。１つ以上のフィルターを使用して、標的バイオマーカーを捕捉区域内で濃縮してもよい。フィルター使用の代わりに、またはその使用に加えて、１つ以上の追加的なステップを採用して捕捉区域内で標的バイオマーカーを濃縮してもよく、または捕捉区域から取り除いた後に標的バイオマーカーを濃縮してもよい。たとえば、標的バイオマーカーは、ビーズを使用して濃縮してもよい。

標的バイオマーカーの検出方法および検出装置の代表的な実施形態は、図３６に記載される。この実施形態では、以下に詳細に記載されるように、分泌された標的バイオマーカーＡおよびＢを含む血液試料が、カテーテル系捕捉装置を使用してアブレーション部位の近くから捕捉される（図３６Ａ）。この捕捉ステップは、捕捉区域内の標的バイオマーカーの隔離をもたらし、バイオマーカーが濃縮される。標的バイオマーカーは、捕捉区域の内面上に固定化した１つ以上の捕捉剤と結合する（図３６Ｂ）。固定化した捕捉剤への標的バイオマーカーの結合は、出力ジェネレータを介してｅｘ ｖｉｖｏにて変換されるシグナルをもたらす（図３６Ｃ）。これらを実行する装置の例および他の実施形態は、図１〜２７Ｂに準拠して上記に詳細に記載される。

特定の実施形態では、本明細書に記載される方法は、神経調節手法が成功した可能性を医師に示すバイオフィードバックスコアを生成する。たとえば、特定の範囲内のバイオフィードバックスコアは、本手法がおそらく成功したことを示し、この範囲からはずれたスコアは、本手法が成功しなかったことを示す（たとえば、図３７参照）。他の実施形態では、本明細書に提供される方法は、神経調節手法の成功の指標となる双対の「はいまたはいいえ」指標を提供する。これらの実施形態では、特定の閾値が標的バイオマーカーのレベルまたは活性において増加または減少し、または一連の標的バイオマーカーが、神経調節手法が成功したことを示す。これらの特定の実施形態では、特定の閾値の変化は、神経調節手法が特定の信頼区間（たとえば９５％以上、９７％以上、または９９％以上）を伴って成功したことを示す。いくつかの実施形態では、標的バイオマーカーのレベルまたは活性の変化に関する情報は、神経調節有効性を評価する際の温度、神経シグナリングデータ、またはインピーダンスなどの１つ以上の追加的なパラメータと組み合わせてもよい。さらに、有効性は、パラメータの１つとして簡単に機能する標的バイオマーカーレベルまたは活性の変化と、すべてのパラメータの組み合わせに基づき評価されてもよい。

たとえば、以下の実施例１に開示されるように、候補となる一連のタンパク質標的バイオマーカーをｉｎ ｖｉｖｏでスクリーニングして、アブレーション後の多様な時点での腎組織の発現レベルの変化を示すタンパク質を同定した。これにより、アブレーションしてから１０分、２４時間、および７日後に発現レベルの増大または減少を示した一連の分泌タンパク質、細胞表面タンパク質、および細胞内タンパク質標的バイオマーカーを同定した。

アブレーションしてから１０分以内にアップレギュレートした分泌タンパク質標的バイオマーカーの例としては、脳由来の神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、カルシトニン−関連ポリペプチドβ（ＣＡＬＣＢ、ＣＧＲＰ）、ＣＤ４０Ｌリガンド（ＣＤ４０Ｌ、ＣＤ４０ＬＧ）、クラステリン（ＣＬＵ）、エンドセリン−３（ＥＤＮ３）、インターロイキン１０（ＩＬ−１０）、およびカリクレイン（ｋａｌａｋｒｅｉｎ）Ｂ１（ＫＬＫＢ１）が挙げられる。アブレーションしてから１０分以内にアップレギュレートした細胞表面タンパク質標的バイオマーカーの例としては、セレクチンＥ（ＳＥＬＥ）およびＤｎａＪ（Ｈｓｐ４０）ホモログスーパーファミリーＡメンバー４（ＤＮＡＪＡ４）が挙げられる。アブレーションしてから１０分以内にアップレギュレートした細胞内タンパク質標的バイオマーカーの例としては、ＢＴＧ２ファミリーメンバー２（ＢＴＧ２）、ＤＮＡＪＡ４、ＤｎａＪ（Ｈｓｐ４０）ホモログスーパーファミリーＢメンバー１（ＤＮＡＪＢ１）、ＦＢＪマウス骨肉腫ウイルス癌タンパク質ホモログ（ＦＯＳ）、ヒートショック２７ｋＤａタンパク質１（ＨＳＰＢ１）、ヒートショック６０ｋＤａタンパク質１（ＨＳＰＤ１）、およびヒートショック１０５ｋＤａ／１１０ｋＤａタンパク質１（ＨＳＰＨ１）が挙げられる。

アブレーションしてから２４時間以内にアップレギュレートした分泌タンパク質標的バイオマーカーの例としては、骨形成タンパク質７（ＢＭＰ７）、ＩＬ−１０、腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリーメンバー１Ｂ（ＴＮＦＲＳＦ１Ｂ）、および白血病阻害剤因子（ＬＩＦ）が挙げられる。アブレーションしてから２４時間以内にアップレギュレートした細胞表面タンパク質標的バイオマーカーの例としては、ＡＴＰアーゼ／Ｎａ／Ｋ輸送α１ポリペプチド（ＡＴＰ１Ａ１）、エンドセリン受容体Ｂ型（ＥＴＢ、ＥＤＮＲＢ）、インテグリンαＭ（ＩＴＧＡＭ、ＣＤ１１ｂ）、溶質輸送体ファミリー２（促進性グルコース／フルクトース輸送体）メンバー５（ＳＬＣ２Ａ５／ＧＬＵＴ５）、ＳＥＬＥ、Ｔｏｌｌ−様受容体４（ＴＬＲ４）、およびＴＮＦＲＳＦ１Ｂが挙げられる。アブレーションしてから２４時間以内にダウンレギュレーションした表面タンパク質標的バイオマーカーの例としては、メラノコルチン２受容体（ＭＣ２Ｒ）が挙げられる。アブレーションしてから２４時間以内にアップレギュレートした細胞内タンパク質標的バイオマーカーの例としては、ヘムオキシゲナーゼ（脱環（ｄｅｃｙｃｌｉｎｇ））１（ＨＭＯＸ−１）、ヒートショック７０ｋＤａタンパク質５（ＨＳＰＡ５）、ＨＳＰＤ１、ＨＳＰＨ１、ＡＴＰ１Ａ１、およびスーパーオキシドジスムターゼ２（ＳＯＤ２）が挙げられる。

アブレーションしてから７日以内にアップレギュレートした分泌タンパク質標的バイオマーカーの例としては、ナトリウム利尿ペプチドＢ（ＢＮＰ）、ＣＤ４０Ｌ、ＣＬＵ、Ｆａｓリガンド（ＦＡＳＬＧ）、ＩＬ−１０、ＴＮＦＲＳＦ１ＢおよびＬＩＦが挙げられる。アブレーションしてから７日以内にダウンレギュレートした分泌タンパク質の例としては、ニューロトロフィン３（ＮＴＦ３）が挙げられる。アブレーションしてから７日以内にアップレギュレートした細胞表面タンパク質標的バイオマーカーの例としては、ＡＴＰ１Ａ１、ＥＤＮＲＢ、ＩＴＧＡＭ、１２（Ｐ２ＲＹ１２）に結合したプリン受容体Ｐ２ＹＧ−タンパク質、ＳＥＬＥ、ＳＬＣ２Ａ５／ＧＬＵＴ５、Ｔｏｌｌ−様受容体３（ＴＬＲ３）、ＴＬＲ４、Ｔｏｌｌ−様受容体７（ＴＬＲ７）、およびＴＮＦＲＳＦ１Ｂが挙げられる。アブレーションしてから７日以内にダウンレギュレートした細胞表面タンパク質標的バイオマーカーの例としては、アドレナリンα２Ｂ受容体（ＡＤＲＡ２ｂ）が挙げられる。アブレーションしてから７日以内にアップレギュレートした細胞内タンパク質標的バイオマーカーの例としては、ＣＤＫＮ２Ｂ（ｐ１５）、ＨＭＯＸ−１、ヒートショック７０ｋＤａタンパク質１４（ＨＳＰＡ１４）、ＡＴＰ１Ａ１、およびＨＳＰＤ１が挙げられる。アブレーションしてから７日以内にダウンレギュレートした細胞内タンパク質標的バイオマーカーの例としては、ＣＤＫＮ１Ｂ（ｐ２７）が挙げられる。

以下の実施例２に開示されるように、一連の候補となるタンパク質標的バイオマーカーをｉｎ ｖｉｔｒｏでスクリーニングして、熱、炎症、またはそれらの組み合わせに暴露してから１、５、および１０分後に発現または分泌レベルの変化を示すタンパク質を同定した。これにより、アブレーションしてから１、５、または１０分後に増大した発現または分泌レベルを示した一連のタンパク質標的バイオマーカーを同定した。発現の増大を示したタンパク質標的バイオマーカーの例としては、カスパーゼ１０（ＣＡＳＰ１０）、ＣＣＬ１３（ＭＣＰ４）、ＣＣＮＤ１、ＣＤ７０、αＢクリスタリン（ＣＲＹＡＢ）、ＣＰＳ１、ＤＮＡＪＢ１、ＤＮＡＪＢ１１、ヒートショック７０ｋＤａタンパク質１Ａ（ＨＳＰＡ１Ａ）、ヒートショック７０ｋＤａタンパク質１Ｂ（ＨＳＰＡ１Ｂ）、ヒートショックタンパク質Ｂ６（ＨＳＰＢ６）、ＩＬ−１０、ＫＩＴ、リンホトキシンα（ＬＴＡ）、ミオシン軽鎖キナーゼ３（ＭＹＬＫ３）、ＮＯＤＡＬ、ＮＰＹ１Ｒ、ＰＯＵ１Ｆ１、およびＴＣＰ−１−α（ＴＣＰ１）が挙げられる。分泌の増大を示したタンパク質標的バイオマーカーの例としては、アクチン、細胞質顆粒（ＡＣＴＡ２）、Ｓ１００カルシウム結合タンパク質Ａ６（ＣＡＣＹ／２Ａ９）、コフィリン−１（ＣＦＬ１）、タンパク質ｃＴＡＧＥ−２（ＣＴＡＧ１Ａ１／ＣＴＡＧ２１）、Ｌ−乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨＡ）、膜タンパク質１４１（ＭＧＣ１４１／ＴＭＥＭ１４１）、Ｎ−α−アセチルトランスフェラーゼ２０（ＮＡＡ２０／ＮＡＴ５）、ヌクレオシド二リン酸キナーゼＢ（ＮＭ２３Ｂ）、フィタノイル−ＣｏＡデオキシゲナーゼ（ｄｅｏｘｙｇｅｎａｓｅ）、ペルオキシソーム型（ＰＡＨＸ／ＰＨＹＨ１）、プレフォルディン（ｐｒｅｆｏｌｄｉｎ）サブユニット１（ＰＦＤＮ１）、セリン／スレオニンタンパク質キナーゼ（ＰＬＫ−２）、チューブリンα−１Ｂ−鎖（ＴＵＢＡ１Ｂ）、およびビメンチン（ＶＩＭ）が挙げられる。

実施例２にさらに開示されるように、熱、炎症、またはそれらの組み合わせで一連の神経細胞を処置することによりスクリーニングし、その後、神経細胞のセクレトーム（すなわち、熱／炎症で処置した神経細胞から準備された媒体）で一連の内皮細胞を処置することにより、候補となる一連のタンパク質標的バイオマーカーを同定した。この準備した媒体は、熱／炎症処置後に分泌の増大を示す神経タンパク質および非タンパク質ストレス因子を含む。あるいは、内皮細胞を、向神経性因子または血管新生増殖因子（たとえばＢＤＮＦ、ＦＧＦ５）を含む組み換え因子で直接処置した。第２の一連の細胞において発現の増大を示したタンパク質標的バイオマーカーの例としては、シヌクレインα（ＳＮＣＡ）、ＢＤＮＦ、毛様体神経栄養因子（ＣＮＴＦ）、線維芽細胞増殖因子２（塩基性）（ＦＧＦ２）、グリア細胞誘導因子２（塩基性）（ＧＤＮＦ）、β神経増殖因子２（ＮＧＦ２）、ニューロトロフィン３（ＮＴＦ３）、ＰＦ４、ＥＤＮ２、ＡＣＥ２、インターフェロンγ（ＩＦＮ−γ）、アルテミン（ａｒｔｅｍｉｎ）（ＡＲＴＮ）、ＬＩＦ、セレベリン（ｃｅｒｅｂｅｌｌｉｎ）１前駆物質（ＣＢＬＮ１）、ニューレグリン１（ＮＲＧ１）、ニューレグリン２（ＮＲＧ２）、ニューレグリン４（ＮＲＧ４）、パーセフィン（ＰＳＰＮ）、ＮＴＦ４、およびトランスフォーミング増殖因子α（ＴＧＦＡ）が挙げられる。

以下の実施例３に開示されるように、追加的な候補となる一連のタンパク質かつ非タンパク質標的バイオマーカーをｉｎ ｖｉｖｏでスクリーニングして、アブレーション後の多様な時点で腎動脈または腎静脈の血液レベルの変化を示す潜在的な標的バイオマーカーが同定される。実施例３に記載されるように、このスクリーニングを使用した初期の評価は、ＮＥおよびＣＦＬ１を使用して実行した。このスクリーニングにおいて評価され得る追加的な候補標的バイオマーカーとしては、ＮＰＹ、ＤＢＮ、Ｃａ²⁺、レニン、ドーパミンβヒドロキシラーゼ（ＤＢＨ）、アンジオテンシン（ＡＧＴ）、エンドセリン１、２、および３、ニューロテンシン（ＮＴＳ）、ならびにアミロイドβ（Ａ４）前駆体タンパク質（ＡＰＰ）が挙げられる。

特定の実施形態では、本明細書に開示される方法は、上に列挙した標的バイオマーカーの内の１つ以上を利用してｉｎ ｖｉｖｏおよびｉｎ ｖｉｔｒｏ実験から腎臓の神経調節の有効性を評価する。本明細書中、特定の実施形態では、これらの標的バイオマーカーの１つ以上に特異的な捕捉剤または検出剤を含む組成物、ならびにこのような捕捉剤または検出剤を含むキット、パネル、およびアレイを提供する。

以下の実施例は、本開示の技術をより良く例示するために提供され、本技術の範囲を限定するように解釈するものではない。特定の方法が言及される限り、この特定の方法は単なる例示を目的としており、本技術を限定する意図を有さない。本技術の範囲内にありながら本明細書の手法において多くの変形を作製できることは明らかである。このような変形は、本技術の範囲内であることを本発明者らは意図するものである。

実施例
実施例１：ｉｎ ｖｉｖｏでの標的バイオマーカーのスクリーニング（ブタ腎組織）
遺伝子発現の試験を、家畜のブタ由来の腎動脈組織試料で行い、腎臓の脱神経／アブレーションの後の多様な時点での発現レベルの変化を示す候補標的バイオマーカーを同定した。

動物を各３匹の群：未処置（処置せず）、シャム（カテーテル挿入したがアブレーションしていない）、および処置済（らせん状アブレーションカテーテル装置を使用して６５℃で９０秒アブレーションした）に分けた。左腎動脈および右腎動脈ならびに周辺組織の試料を、処置してから１０分（「０日目」）、７日、または２４時間後にアブレーション領域の組織をサンプリングすることにより得た。組織病理の解析のためアブレーション部位の中心から切片を除去し、アブレーションしていない組織をすべて除去することによりアブレーション部位を洗浄し、プールした。ＲＮＡＬａｔｅｒを使用して切開工程の間組織を維持した。

プールした組織試料の重量を計測し、凍結条件下で混合し、その後、２×ステンレス鋼ビーズ（直径５ｍｍ）を含む丸底チューブに添加した。９００μｌのＱＩＡｚｏｌ溶解試薬を各チューブに添加し、組織を、ＴｉｓｓｕｅＬｙｓｅｒ ＩＩ Ａｄａｐｔｏｒ Ｓｅｔを使用して３０Ｈｚ（３×２分）で破壊して軟らかくし、ＲＮＡを放出させた。追加的に３００μｌの溶解バッファーを各チューブに添加し、破壊サイクルを繰り返した（３０Ｈｚで１×２分）。ｍＲＮＡ単離のため、可溶化液を新規のエッペンドルフに移した。

１２０μｌのＤＮＡ Ｅｌｉｍｉｎａｔｏｒ Ｓｏｌｕｔｉｏｎを各可溶化試料に添加し、チューブを１５秒間激しく振盪した。１８０μｌのクロロホルムを添加し、チューブを再び１５秒間激しく振盪した。室温に２〜３分置いた後、ホモジネートを含むチューブを１２，０００×ｇ、１５分間４℃で遠心した。遠心物を室温まで温め、上部の水性相を新規のエッペンドルフチューブに移した。当量の７０％のエタノールを混合しながら各チューブに添加し、７００μｌの各試料を２ｍｌの収集チューブのＲＮｅａｓｙ Ｍｉｎｉ スピンカラムに移した。試料を、室温、＞８，０００×ｇ（＞１０，０００ｒｐｍ）で１５秒遠心し、フロースルーを廃棄した。このエタノール混合ステップおよびＲＮｅａｓｙ遠心ステップを、すべての試料を使い切るまで繰り返した。７００μｌのバッファーＲＷＴを各スピンカラムに添加し、その後＞８，０００×ｇ（＞１０，０００ｒｐｍ）で１５秒遠心して膜を洗浄した。フロースルーを廃棄し、５００μｌのバッファーＲＰＥを各スピンカラムに添加し、続いて、＞８，０００×ｇ（＞１０，０００ｒｐｍ）で１５秒遠心した。フロースルーを廃棄し、５００μｌのバッファーＲＰＥを再び各スピンカラムに添加し、＞８，０００×ｇ（＞１０，０００ｒｐｍ）で２分間遠心して膜を洗浄した。ＲＮｅａｓｙスピンカラムを、新規の２ｍｌの収集チューブに配置し、１分間最高速度で遠心した。このスピンカラムを、新規の１．５ｍｌの収集チューブに配置し、５０μｌのＲＮａｓｅフリーの水を直接スピンカラム膜に添加し、ＲＮＡを＞８，０００×ｇ（＞１０，０００ｒｐｍ）で１分間遠心することにより溶出した。このステップを、別の５０μｌのＲＮａｓｅフリー水を使用して繰り返した。有意性を保証するために、Ａ２６０の読み取りが０．１５超であることを確認した。２６０ｎｍでの吸光度１単位は、中性ｐＨにおいて１ｍＬあたり４４μｇのｍＲＮＡに対応する（Ａ２６０＝１＝４４μｇ／ｍＬ）

ＡＢＩ Ｈｉｇｈ Ｃａｐａｃｉｔｙ ｃＤＮＡキットを使用して、定量リアルタイムＰＣＲ（ｑＰＣＲ）のためにｍＲＮＡをｃＤＮＡに変換した。エッペンドルフｅｐＭｏｔｉｏｎ ｌｉｑｕｉｄ ｈａｎｄｌｅｒ上にて新鮮な状態で調製した光学３８４−ウェルプレートでＰＣＲを実施した。最終反応容量は２０μｌ（４μｌのＴａｑｍａｎアッセイ＋６μｌのｃＤＮＡ（３ｎｇ）の混合物＋１０μｌのＵＮＧを備えたＵｎｉｖｅｒｓａｌ Ｍａｓｔｅｒ Ｍｉｘ）であった。アッセイは＋ＲＴ（逆転写物）試料を含むよう実施し、および適切な場合は−ＲＴ対照を含んで実施した。内在性対照（×２）は３連で行い、動物試料はスクリーニング目的のため１回のみ行った。リアルタイムＰＣＲのプロトコルは、ＤＮＡポリメラーゼを活性化させる５０℃（２分間）の初期ステップ、９５℃１０分間のホットスタートによる変性、および４０サイクルの２段階プログラム（プライマーのアニーリングのための９５℃１５分間の変性／１分間、６０℃での伸長）を含む。蛍光データは６０℃で収集した。蛍光を、ＡＢＩ ＰＲＩＳＭ ７９００ＨＴで定量化し、その結果としてのデータをＳＤＳ ＲＱ Ｍａｎａｇｅｒ（１．２．１）ソフトウェア（Ｓｅｑｕｅｎｃｅ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ Ｓｏｆｔｗａｒｅ， Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を使用して解析した。各候補標的バイオマーカーを検査し、閾値およびベースラインを調整して、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓの“Ｒｅｌａｔｉｖｅ Ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｕｓｉｎｇ Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ Ｃｔ Ｇｅｔｔｉｎｇ Ｓｔａｒｔｅｄ Ｇｕｉｄｅ．”に示唆される種類の増幅曲線（ΔＲｎ対サイクルで）を作成した。ＲＱ（相対定量）計算のためのキャリブレーターを選択した。キャリブレーターは３匹の未処置の動物の左および右の動脈からの６×数値の平均に基づき、未処置のＲＱに対し数値１という結果をもたらした。未処置の標準偏差（ＳＤ）についてのＲＱの計算では、他のいずれかの実験動物をキャリブレーターとして使用した（一般的に０日目に処置した第１の動物）。同一の処置群の動物（×３）のＲＱ平均を、各点および各候補標的バイオマーカーに対して個々に計算し、棒グラフにプロットした。

未処置、シャム、および試験動物の腎臓のＮＥおよびドーパミン（ＤＢＮ）のレベルを、１０分、２４時間、および７日目で評価した。アブレーション後の平均腎臓ＮＥ産物を図３８に示す。候補遺伝子は、ＮＥ産物と相関する等級化された反応を提供する能力で評価した。

初期スクリーニングを、表１に記載する７０の候補標的バイオマーカーを使用して実行した。影付きの遺伝子は、アブレーションしてから、１０分、２４時間、および７日以内に発現の減少または増加を示した。好ましい標的バイオマーカーは、アブレーションしてから１０分以内に発現において少なくとも２倍の変化を示す。初期スクリーニングから、この群は、遺伝子ＢＤＮＦ、ＣＡＬＣＢ、ＣＤ４０Ｌ、ＣＬＵ、ＥＤＮ３、ＩＬ−１０、ＫＬＫＢ１、ＳＥＬＥ、ＤＮＡＪＡ４、ＢＴＧ２、ＤＮＡＪＢ１、ＦＯＳ、ＨＳＰＢ１、ＨＳＰＤ１、およびＨＳＰＨ１を含んでいた。これらの中で、最も好ましい標的バイオマーカーは、分泌タンパク質ＢＤＮＦ、ＣＡＬＣＢ、ＣＤ４０Ｌ、ＣＬＵ、ＥＤＮ３、ＩＬ−１０、およびＫＬＫＢ１である。追加的なスクリーニングを実行して、長期間の標的バイオマーカーとしての有効性および発現の変化の耐久性を検証するために、より後の時点（たとえば、アブレーションしてから１か月、６か月、または１年後）での候補標的バイオマーカーの発現を評価してもよい。

（表続き）

（表続き）

（表続き）

（表続き）

（表続き）

（表続き）

（表続き）

（表続き）

腎盂の神経に関連する遺伝子を使用して、追加的なスクリーニングを実行する。ここでは求心性である確率が高い。このような遺伝子の例を表２に記載する。

また、腎臓の求心性神経に必ずしも関連している必要のない多様な遺伝子を使用して、スクリーニングを実行する。このような遺伝子の例を表３に示す。

多様な分泌型遺伝子、表面型遺伝子、細胞内型遺伝子を使用して追加的なスクリーニングを実行する。このようなスクリーニングに含まれ得る遺伝子の例を、表４に記載する。

（表続き）

（表続き）

追加的なスクリーニングを実行して、ＮＥ、ＤＢＮ、または腎組織中の他のカテコールアミンなどの、多様な非タンパク質候補バイオマーカーの変化を評価してもよい。

実施例２：ｉｎ ｖｉｔｒｏでの標的バイオマーカーのスクリーニング（ヒト）
ヒトの血管細胞および神経細胞のｉｎ ｖｉｔｒｏでのスクリーニングを介して、追加的な候補標的バイオマーカーを評価した。神経細胞および血管細胞に対する熱に基づくストレスを模倣する実験条件に応答して変化する発現および／または分泌レベルに基づいて標的バイオマーカーを同定し、これにより、ｉｎ ｖｉｖｏでの介入を擬態した。特に、細胞を炎症性の刺激および／または熱に暴露し、ｉｎ ｖｉｖｏでの動脈のＲＦアブレーションおよびＳＮＳの脱神経を刺激した。

第１の一連の遺伝子プロファイリングおよびセクレトミクスの実験を、図４９に記載するプロトコルにしたがって実施した。この第１の一連の実験では、ヒト冠状動脈内皮細胞（ＨＣＡＥＣ）、ヒト冠動脈平滑筋細胞（ＨＣＡＳＭＣ）、およびルンドヒト中脳細胞（ＬＵＨＭＥＳ）を炎症性状態および／または熱に暴露し、セクレトミクスおよび遺伝子のプロファイリング試験を行った。培養細胞を多様な炎症性サイトカイン処置すること（たとえば、約５ｎｇ／ｍｌのＴＮＦαまたはＩＬ−１β）により炎症性状態を得て、神経調節介入中の細胞環境を模倣した。熱に暴露される細胞は、６０℃まで上昇させた温度に９０秒間かけられ、多様な時間（たとえば３０〜１２０秒）の間に３７℃に戻された。プロテオミクス解析のための細胞培養試料は、炎症／熱の暴露の前、かつ暴露してから１、５、および１０分後に得た。

細胞を溶解し、遺伝子プロファイリングを実施した。これにより、炎症および熱に急性応答を示す１９のタンパク質が同定された。これらのタンパク質を表５に列挙する。ＬＴＡ、ＰＯＵ１Ｆ１、ＣＰＳ１、ＮＯＤＡＬ、ＣＣＬ１３、およびＩＬ−１０についての結果は、図５０〜５５にそれぞれ記載される。

収集した細胞培養試料は処置済細胞由来の培地（すなわち調整された媒体）を含んでいたが、この中には、細胞が炎症および熱に応答してタンパク質、ペプチド、および非タンパク質分子を活発に分泌する。これらの細胞培養試料は、炎症および熱に応答して培養液中に放出されたタンパク質を同定するためにセクレトミクスに供される。セクレトミクスアッセイは、ｉＴＲＡＱ法（Ｗｉsｎｉｅｗｓｋｉ Ａｒｃｈ Ｐａｔｈｏｌ Ｌａｂ Ｍｅｄ １３２：１５６６（２００８））を使用して実施した。試料を希釈し、トリプシンで消化し、および８−Ｐｌｅｘ試薬を使用してｉＴＲＡＱで標識した。この結果得られたタンパク質消化物複合体を、ＭｕｄＰＩＴ解析のために共にプールした。各画分を、ｉＴＲＡＱ定量データを含む質量分析データの取得のため、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより解析した。表６に列挙した１３のタンパク質は、炎症性マーカーおよび熱に暴露した後に分泌が増大した。ｃＴＡＧＥ−２の結果を図５６に記載する。

細胞培養試料を、さらに、表５と表６に同定した遺伝子によりコードされるタンパク質について、市販のＥＬＩＳＡアッセイを使用したプロテオミクス解析にかけた。

第２の一連の遺伝子プロファイリングおよびセクレトミクス実験を、図５７に記載されるプロトコルにしたがって実施した。第２の一連の実験では、神経性ＬＵＨＭＥＳ細胞を、熱および炎症性状態、またはＢＤＮＦもしくはＦＧＦ５などの組換えストレス因子のいずれかで処置し、その後、溶解して遺伝子プロファイリングの対象とした。調整された媒体を熱および炎症状態で処置したＬＵＨＭＥＳ細胞から収集し、内皮ＨＣＡＥＣを、この調整媒体またはＢＤＮＦもしくはＦＧＦ５などの組換え神経ストレス因子のいずれかで１０分間処置した。その後、この内皮細胞を溶解し遺伝子プロファイリングの対象とした。処置したＬＵＨＭＥＳおよびＨＣＡＥＣ細胞の遺伝子プロファイリングにより、表７に列挙される２０の標的バイオマーカーが同定された。この表の特異的なタンパク質の結果は、図５８〜６８に記載される。

（表続き）

実施例３：ｉｎ ｖｉｖｏでの標的バイオマーカーのスクリーニング（ブタの腎動脈、腎静脈、および全身性血液）
腎臓の脱神経／アブレーション後の多様な時点で分泌レベルの変化を示す、タンパク質および非タンパク質の候補標的バイオマーカーをスクリーニングするため、腎動脈から収集したブタの血液を使用してプロテオミクス検出試験を行う。

動物を、３匹ずつの３つの群：未処置（処置せず）、シャム（カテーテル挿入するが、アブレーションをしない）、および処置済（らせん状のアブレーションカテーテル装置を使用して６５℃、９０秒でアブレーションを行う）に分ける。血液を、左腎動脈または右腎動脈の局部的な血液試料を収集するよう設計した多管腔ＯＴＷカテーテルを使用して収集する（米国仮特許出願第６１／６０８，６２６（Ｃ００００２４３１．ＵＳＰ２）号参照）。脱神経は、米国特許出願第１３／２８１，３６１号に記載されるＳｙｍｐｌｉｃｉｔｙ（商標）カテーテルまたは代替的なカテーテルを使用して実行する。

腎動脈の血液収集では、経皮的血管アクセスが、右または左の大腿動脈を介して得られ、かつ導入シースが配置される。蛍光ガイダンスを使用して、適切に寸法を決定した血管造影カテーテルを、導入シースを介して挿入し、各腎動脈へと進める。１つ以上の血管造影図を、処置した血管を測定するために作成する。

腎動脈の血液試料を、分泌因子の濃縮およびバックフローの収集を可能とする特殊な収集カテーテルを使用して、ＲＦカテーテルで処置した直後、およびアブレーションしてから約２、５、および１０分後に収集する（図６９参照）。さらに、全身性の動脈血液試料を、アブレーションする前、およびアブレーションしてから約３０±５分、および６０±５分後に収集する。処置群を表８にまとめる。

最初の評価を、ＮＥおよびＣＦＬ１を使用し、ＥＬＩＳＡにより評価したタンパク質レベルを用いて実行した。ＮＥについての結果を図７０〜７６に記載する。ＣＦＬ１についての結果を図７７に記載する。

このスクリーニング法を使用して、表１〜７に記載される候補標的バイオマーカーの１つ以上を評価してもよい。評価し得る追加的な候補バイオマーカーとしては、神経末端に貯蔵される神経伝達物質（たとえばＮＰＹ）、神経末端に貯蔵される酵素（たとえばＤＢＨ）、脱神経の際に放出されるイオン（たとえばＣａ²⁺）、ならびに腎臓の交感神経系のストレスまたは調節に応答して生理学的役割を果たし得る、腎動脈内皮細胞および腎臓から放出される因子（たとえばエンドセリン１、２、および３）などの、ストレスを受けた／脱神経した神経末端から腎臓に放出される因子が挙げられる。これらの追加の潜在的な候補標的バイオマーカーの例を表９に記載する。尿などの他のブタの生物学的試料を使用して、追加的なスクリーニングを実行してもよい。

ＩＶ．関連する生体構造および生理学
以下の記載は、関連する生体構造および生理学に関するさらなる詳細を提供する。このセクションは、関連する生体構造および生理学に関する前の記載を補足および拡大し、腎臓の神経調節に関連する開示技術および治療上の利点に関する追加的な内容を提供するよう意図される。たとえば、上述するように、腎血管のいくつかの特性が、腎臓の神経調節を達成する治療装置および関連方法を特徴付け、このような装置に特異的な設計の必要条件を決定する。特定の設計の必要条件は、腎動脈、尿管または腎盂に接近することと、治療装置の治療構成部と管腔表面もしくは壁との間の安定した接触を容易にすることと、かつ／または治療上構成部を使用して腎神経を効果的に調節することとを含んでもよい。

Ａ．交感神経系
ＳＮＳは、腸神経系および副交感神経系と共に自律神経系の一部である。ＳＮＳは、基礎レベルで常に活性化しており（交感神経の緊張と呼ばれる）、ストレス時にさらに活性化する。神経系の他の部分のように、交感神経系は、一連の相互接続したニューロンを介して作用する。交感神経ニューロンは、多くが中枢神経系（ＣＮＳ）内に存在するが、しばしば末梢神経系（ＰＮＳ）の一部であると考えられている。脊髄の交感神経ニューロン（ＣＮＳの一部）は、一連の交感神経節を介して末梢交感神経ニューロンと交信する。神経節内部で、脊髄交感神経ニューロンは、シナプスを介して末梢交感神経ニューロンと接続する。それゆえ、脊髄交感神経ニューロンは、前シナプス（または節前）ニューロンと呼ばれ、末梢交感神経ニューロンは、後シナプス（または節後）ニューロンと呼ばれる。

交感神経節内のシナプスでは、節前交感神経ニューロンは、節後ニューロン上のニコチン性アセチルコリン受容体に結合し活性化する化学的メッセンジャーであるアセチルコリンを放出する。この刺激に対する応答では、節後ニューロンは主としてノルアドレナリン（ＮＥ）を放出する。活性が長期間であると、副腎髄質からのアドレナリンの放出を誘発し得る。

いったん放出されると、ノルエピネフリンおよびエピネフリンは、末梢組織上のアドレナリン受容体と結合する。アドレナリン受容体との結合は神経応答およびホルモン応答を引き起こす。生理学的症状としては、瞳孔の拡張、心拍数の増大、時折の嘔吐、および血圧の増大が挙げられる。発汗の増大も、汗腺のコリン受容体の結合により観察される。

交感神経系は、生体の多くのホメオスタシス機構のアップレギュレートおよびダウンレギュレートに関与する。ほぼすべての臓器系の組織を介して延びるＳＮＳからの線維は、瞳孔径、腸運動性、および尿量などの多様な特徴に対する少なくとも一部の機能を提供する。この応答はまた身体の交感神経副腎応答としても知られており、副腎髄質で終わる節前交感神経線維（であるが、全ての他の交感神経線維も）がアセチルコリンを分泌し、このことがアドレナリン（エピネフリン）の分泌を活性化し、かつより少ない程度でノルアドレナリン（ＮＥ）の分泌を活性化する。したがって、心血管系に主に作用するこの応答は、交感神経系を介して送信されるインパルスを介して直接媒介され、かつ副腎髄質から分泌されるカテコールアミンを介して間接的に媒介される。

科学の観点から、ＳＮＳは自動調節システムとして観察されており、すなわち、意識的な思考の介入なく作動する。一部の進化理論家は、交感神経系は体が活動を開始する要因であるため、交感神経系が初期の生物体で作動して生存を維持することを示唆している。この開始の一例は、目覚める前の瞬間であり、ここでは活動に備えて交感神経の流出が自発的に増大する。

１．交感神経鎖
図７８に示すように、ＳＮＳは、脳が体と伝達できるような神経のネットワークを提供する。交感神経は脊柱内部で起こり、中間質側柱（または側角）の脊髄の中心に向かい、脊髄の第１胸分節で始まり、第２または第３の腰部まで延びると考えられている。その細胞は脊髄の胸部または腰の領域で始まるため、ＳＮＳは胸腰部の流出を有するといわれている。これらの神経の軸索は、前細根／根を介して脊髄を離れる。これらの軸索は、脊髄（知覚）神経節の近くを通過し、脊髄神経の前枝に入る。しかしながら、体細胞の神経支配のようにではなく、それらは脊椎傍（脊柱の近くにある）または脊柱の側面に沿って延びる脊椎前神経節（大動脈分岐）のいずれかに接続する白色の分岐接続部を介してすばやく分離する。

標的臓器および神経節に届くために、軸索は体内で長距離移動しなければならず、これを達成するために多くの軸索がシナプス伝達を介して第２の細胞にこれらのメッセージを中継する。軸索の末端は、シナプスとなる空間を横切って第２の細胞の樹状突起にリンクする。第１の細胞（シナプス前細胞）は、シナプス間隙の向こうへ神経伝達物質を送り、そこで第２の細胞（シナプス後細胞）を活性化する。その後、このメッセージは最終的な目的地に運ばれる。

末梢神経系のＳＮＳおよび他の構成要素では、これらのシナプスがは神経節と呼ばれる部位で作製される。線維を送る細胞は節前細胞と呼ばれ、線維が神経節を出ていく細胞は節後細胞と呼ばれる。上述のように、ＳＮＳの節前細胞は脊髄の第１の胸部（Ｔ１）分節および第３の腰（Ｌ３）分節の間に位置する。節後細胞は神経節内の細胞体を有し、軸索を標的となる臓器または腺に送る。

神経節は、交感神経幹だけでなく、交感神経線維を頭部および胸部の臓器に送る頸神経節、および腹腔神経節ならびに下腸間膜動脈神経節（交感神経線維を腸に送る）をも含む。

２．腎臓の神経
図７９に示すように、腎臓の神経系は腎動脈と密接に関連する腎神経叢を含む。腎神経叢は腎動脈を囲む自律神経叢であり、腎動脈の外膜の中に埋め込まれている。腎神経叢は、腎臓の実体に到着するまで腎動脈に沿って延びる。腎神経叢に寄与する線維は、腹腔神経節、上腸間膜神経節、大動脈腎動脈神経節および大動脈神経叢から生じる。腎神経叢はまた腎神経とも呼ばれ、主に交感神経の構成要素からなる。腎臓の副交感系の神経活性は存在しない（または少なくとも非常に小さい）。

節前神経細胞体は脊髄の中間質外側柱に位置する。節前の軸索は脊椎傍神経節（これらはシナプスではない）を通過し、小内臓神経、最小内臓神経、第１腰部内臓神経、第２腰部内臓神経となり、腹腔神経節、上腸間膜神経節、および大動脈腎動脈神経節へと移動する。節後神経細胞体は、腹腔神経節、上腸間膜神経節、および大動脈腎動脈神経節を出て腎神経叢に向かい、腎臓の血管構造に分布する。

３．腎臓の交感神経活性
メッセージはＳＮＳを介して二方向の流れで移動する。遠心性のメッセージは、同時に体内の異なる部位の変化の引き金となり得る。たとえば、交感神経系は心拍数を加速し、分岐経路を広くし、大腸の動き（移動）を減少させ、血管を収縮させ、食道の蠕動を増大させ、瞳孔の拡張、起毛（鳥肌）および発汗（汗）を引き起こし、ならびに、血圧を上昇させ得る。求心性メッセージは、多様な臓器および他の臓器、特に脳に対する体内の感覚受容器からシグナルを運ぶ。

高血圧、心不全、および慢性腎疾患は、ＳＮＳ、特に腎臓の交感神経系の慢性的な活性化から生じる多くの疾患状態の一部である。ＳＮＳの慢性活性化は、これらの疾患状態の進行を駆動する非適応性の反応である。レニン−アンジオテンシン−アルドステロンシステム（ＲＡＡＳ）の医薬品の管理は、長期間持続するが、ＳＮＳの過剰活性を低減する手法としては不十分な場合がある。

上述のように、腎臓の交感神経系は、高血圧、容量過負荷状態（心不全など）、および進行性腎疾患の複合的な病的生理学の主な要因になると、実験的にかつヒトにおいて同定されてきた。腎臓から血漿までのノルエピネフリンの流出を測定する放射線トレーサー希釈法を使用する試験により、本質的に高血圧を伴う患者、特に若年性高血圧の患者における腎臓のＮＥの溢流比の増大は、心臓からのＮＥかん流の増大と呼応しており、概して初期の高血圧に見られ心拍数、心拍出量、および腎臓の血管抵抗性により特徴付けられる血流力学プロファイルと一致することが明らかにされた。本質的な高血圧は共通して神経性であり、しばしば顕著な交感神経系の過剰活性化を伴うことが今では知られている。

心腎型の交感神経活性の活性化は、この患者グループでの心臓および腎臓から血漿へのＮＥ流出の顕著な増大により示されるように、心不全においてさらに際立っている。この知見と一致して、総合的な交感神経の活性、糸球体濾過の比率、および左心室駆出率とは無関係な、うっ血性心不全を伴う患者の総死亡率および心臓移植に対し腎臓の交感神経活性化の陰性的中度が高いことが、最近示されている。これらの知見は、腎臓の交感神経の刺激を低減するよう設計される治療レジメンが心不全を伴う患者において生存期間を改善する可能性を有するという考えを支持する。

慢性的腎疾患および最終ステージの腎疾患はいずれも、増大した交感神経の活性化により特徴付けられる。最終ステージの腎疾患を伴う患者では、平均値超の血漿のＮＥレベルにより、原因を問わない死亡および循環器疾患由来の死亡が予測されることが示されてきた。このことは、糖尿病性腎症または造影剤腎症を患う患者にもあてはまる。病的な腎臓を由来とする求心性の感覚シグナルが、この患者のグループにおける中枢性交感神経の流出の上昇の開始および維持の主要な寄与体であり、これにより、高血圧、左室増大、心室性不整脈、心臓性突然死、インシュリン抵抗、糖尿病、およびメタボリックシンドロームなどの慢性的な交感神経の過度の活性化の有害事象としてよく知られている現象が促進されることが示唆されている。

ｉ．腎臓の交感神経の遠心性活性
腎臓に対する交感神経は、血管、傍糸球体装置、および尿細管で終了する。腎臓の交感神経刺激は、レニン放出の増大、ナトリウム（Ｎａ⁺）の再吸収の増大、および腎臓の血流の低減を引き起こす。これらの腎機能の神経調節の構成要素は、増大した交感神経の緊張により特徴付けられる疾患状態において相当程度刺激され、高血圧患者における血圧を上げる明確な原因となる。腎臓の交感神経の遠心性刺激の結果としての腎臓の血流および糸球体濾過比率の低減は、概して、患者の臨床状態および治療で一般的に変動する臨床過程を伴う、慢性心不全の進行性合併症としての腎障害である心腎症候群における腎機能の喪失の要因となりやすい。腎臓の遠心性交感神経の刺激の結果を邪魔する薬理学的戦略としては、中枢性交感神経遮断薬、β遮断薬（レニン放出の低減を意図する）、アンジオテンシン、アンジオテンシン変換酵素阻害薬および受容体遮断薬（レニン放出の結果生じるアンジオテンシンＩＩおよびアルドステロンの活性を阻害するよう意図する）ならびに利尿剤（腎臓の交感神経媒介型ナトリウムおよび水貯留を妨害するよう意図する）が挙げられる。しかしながら、現在の薬理学的戦略は、限定した効能、服薬率の問題、副作用などを含む著しい限定を有する。

ｉｉ．腎臓の感覚求心性神経活性
腎臓は、腎臓の感覚求心性神経を介して中枢神経系の複合的な構造と伝達する。いくつかの「腎損傷」の形態は、感覚求心性シグナルの活性化を誘導し得る。たとえば、腎虚血、心拍出量もしくは腎臓の血流の低減、または大量のアデノシンは、求心性神経伝達の活性化の引き金となり得る。図８１Ａおよび８１Ｂに示すように、求心性伝達は、腎臓から脳であってもよく、１つの腎臓から他の腎臓（中枢神経系を介して）であってもよい。これらの求心性シグナルは、中心で統合され、増大した交感神経の流出をもたらし得る。この交感神経の駆動は、腎臓に向かい、ＲＡＡＳを活性化し、レニン分泌、ナトリウムの保持、流体容量の保持、および血管収縮を誘導する。中枢性交感神経の過度の活性化はまた、心臓および末梢血管構造などの交感神経を有する他の臓器および体内の構造にも影響を与え、交感神経の活性化、血圧をも上昇させる要因となるいくつかの態様といった記載される副作用をもたらす。

それゆえ、生理機能は、（ｉ）遠心性交感神経による組織の調節は、レニンの放出、ナトリウムの保持を低減し、腎臓の血流を低減することと、（ｉｉ）求心性感覚神経による組織の調節は、その高血圧および増大した中枢性交感神経の緊張に関連する他の疾患状態に対する全身性の寄与を、視床下部後部および反対側の腎臓へのその直接的な作用を介して低減することとを示唆する。求心性腎臓神経調節の中枢性高血圧作用に加えて、心臓および血管構造などの多様な他の臓器への中枢性交感神経性流出の低減が望ましいと予測される。

Ｂ．腎臓神経調節の追加的な臨床の利点
上に提供されるように、腎臓の神経調節は、高血圧、メタボリックシンドローム、インシュリン抵抗性、糖尿病、左室肥大、慢性最終ステージ腎疾患、心不全の不適切な水分貯留、心腎症候群、および突然死などの総合的かつ特定の腎臓の交感神経活性化の増大により特徴づけられるいくつかの臨床状態の治療に有効であると考えられる。求心性神経シグナルの低減は、交感神経の緊張／駆動の全身的低減の要因となるため、腎臓の神経調節は、全身性交感神経性の過剰活性に関連する他の状態の治療にも有益である。したがって、腎臓の神経調節は、図７８に同定されるものを含む、交感神経を有する他の臓器および体構造にも有益であり得る。

Ｃ．腎動脈への血管内アクセスの達成
本技術にしたがって、左および／または右の腎動脈と密接に関連する左および／または右の腎神経叢ＲＰの神経調節は、血管内アクセスを介して達成されてもよい。図８０Ａに示すように、心臓の収縮により移動する血液は、大動脈により心臓の左心室から運ばれる。大動脈は、胸部および分岐部を介して右腎動脈および左腎動脈内へと下る。腎動脈の下で、大動脈は右腸骨動脈および左腸骨動脈として２つに分かれ、左腸骨動脈および右の腸骨動脈はそれぞれ、左右の脚を介して下り、左大腿動脈および右大腿動脈とつながる。

図８０Ｂに示すように、血液は静脈に集まり、大腿静脈を介し、腸骨静脈および下大静脈内へと心臓に戻る。下大静脈は、左腎静脈および右腎静脈にわかれる。腎静脈を越えて、下大静脈は、血液を心臓の右心房に運ぶために上昇する。右心房から、血液は、右心室を介して肺に流れ込み、酸素が供給される。酸素供給された血液は肺から左心房に運ばれる。酸素供給された血液は左心房から左心室に運ばれ、大動脈に戻る。

以降に詳細に記載されるように、大腿動脈は鼠径靱帯の中間点より下の大腿三角の基板でアクセスされ、カニューレ処置されてもよい。カテーテルは、このアクセス部位を介して大腿動脈内に経皮的に挿入されてもよく、腸骨動脈および大動脈を通過してもよく、左腎動脈または右の腎動脈に配置される。このことは、腎動脈および／または他の血管のそれぞれへの浸潤性のアクセスを最小限にする血管内経路を含む。

手首、上腕、および肩の領域は、動脈系へのカテーテルの他の導入位置を提供する。たとえば、橈骨動脈、上腕動脈、または腋窩動脈のカテーテル法が、選択した場合使用されてもよい。これらのアクセスポイントを介して導入したカテーテルは、標準的な血管造影技術を使用して大動脈弓を介し、大動脈を下り、腎動脈内へと左側部の鎖骨下動脈を介して（または、右側部の鎖骨下動脈および腕頭動脈を介して）通過させてもよい。

Ｄ．腎臓の血管構造の特性および特徴
左腎神経叢および／または右腎神経叢の神経調節は、血管内のアクセスを介し本技術にしたがって達成され得るため、腎臓の血管構造の特性および特徴が、このような腎臓の神経調節を達成する装置、システム、および方法の設計に関して制約となる可能性があり、かつ／または設計を特徴づける可能性がある。これらの特性および特徴の一部は、患者の集団で、かつ／または特定の患者における時間、ならびに高血圧、慢性腎疾患、血管疾患、最終ステージ腎疾患、インシュリン抵抗性、糖尿病、メタボリックシンドロームなどの疾患状態に対する応答で変動してもよい。本明細書に記載されるこれらの特性および特徴は、血管内装置の手順および特定の設計の効果に影響してもよい。目的とする特性は、たとえば、物質的／機械的、空間的、流体的、動的／血行力学的、かつ／または熱力学的特性を含んでもよい。

前述のように、血管の侵襲性を最小限にした血管内経路を介し左腎動脈または右腎動脈に経皮的にカテーテルを進行させてもよい。しかしながら、侵襲性を最小限にした腎動脈アクセスは困難かもしれない。なぜなら、たとえば、カテーテルを使用して通常アクセスする他のいくつかの動脈と比較して、腎動脈は大抵蛇行状となっているため、相対的に小さな直径であり得、かつ／または相対的に短い長さであり得るからである。さらに、腎動脈アテローム性硬化症は、多くの患者、特に循環器疾患を伴う患者に共通する。腎動脈の生体構造はまた、患者ごとに顕著に変動し、侵襲性を最小限にしたアクセスをさらに複雑にする。患者間での顕著な差異は、たとえば、相対的な蛇行、直径、長さ、および／または動脈硬化プラークの負荷量、および大動脈から腎動脈が分岐する取り出し角度において見られる可能性がある。血管内アクセスを介して腎臓の神経調節を達成する装置、システム、および方法は、腎動脈への最小限の侵襲的なアクセスの際、腎動脈の生体構造のこれらの態様および他の態様、ならびに患者集合間の変動を考慮すべきである。

腎動脈のアクセスが複雑であることに加え、特定の腎臓の生体構造もまた、神経調節装置および腎動脈の管腔表面または壁の間での安定した接触の確立を難しくしている。神経調節装置が電極などのエネルギー送達構成部を含む際、エネルギー送達構成部より血管壁へ適用される一貫した位置決めおよび適切な接触力が、予測精度にとって重要であり得る。しかしながら、動脈の蛇行性と同様に、腎動脈内の密集した空間によりナビゲーションが妨げられる可能性がある。さらに、着実な接触を確立することは患者の移動、呼吸、および／または心周期により困難である可能性がある。これらの要因は、たとえば、大動脈と比較して腎動脈の顕著な移動を引き起こし、また心周期は腎動脈を一時的に膨張させ得る（すなわち動脈の壁を拍動させる）ことが挙げられる。

腎動脈にアクセスし、神経調節装置ならびに動脈の管腔表面間の接触の安定性を促進した後、動脈の外膜の中および外膜周辺の神経は、神経調節装置を介して安全に調節できる。腎動脈内から熱治療を効果的に適用することは、このような治療に関連して起こりうる臨床合併症を考えると、重要である。たとえば、腎動脈の内膜および中膜は熱損傷に非常に脆弱である。以下により詳細に記載するように、外膜からの血管腔を分ける内膜―中膜の厚さは、標的腎神経が動脈の管腔表面から数ミリメートル離れたところにあることを意味する。十分なエネルギーを標的腎神経に送達して、血管壁を過度に冷却または加熱することなく、壁を凍結させ、乾燥させる範囲まで、または潜在的に影響のある望ましくない範囲にまで標的腎神経を調節できる。過度の加熱に関連する潜在的な臨床合併症は、動脈を介した凝固血流由来の血栓の形成である。この血栓は、腎梗塞を引き起こし、したがって、治療中の間腎動脈中に存在する複雑な流体機構および熱力学的条件、特に治療部位の熱伝達力学に影響を与えるものは、腎動脈内部からエネルギーを適用する際に重要であり得る。

また、神経調節装置は、治療の位置も臨床効力に影響を与える可能性があるため、腎動脈内のエネルギー送達構成部の調節可能な位置決めおよび再位置決めを可能とするように構成できる。たとえば、腎神経が腎動脈の周囲に円周状に離れて存在するとして、腎動脈内から全円周的な治療を適用する試みがなされてもよい。いくつかの場合では、連続した円周的治療から生じるであろう完全な円形の切断が、腎動脈狭窄に関連するかもしれない。したがって腎動脈の長手方向の次元に沿ったより複雑な切断の形成および／または複数の治療部位に対する神経調節装置の再位置決めが望ましい場合がある。しかしながら、円周的なアブレーションを作製する利点が、腎動脈狭窄の可能性をしのいでもよく、またはリスクが特定の実施形態または特定の患者で軽減されてもよく、円周的なアブレーションの作製を目的とすることができる。さらに、可変性の神経調節装置の位置決めおよび再位置決めは、腎動脈が特に蛇行状である場合、または腎動脈の主要な血管と離れた近位的な分岐状血管が存在し特定の場所での治療が困難な場合に有益であると証明されるであろう。

腎動脈を介した血流は、最小限の合併症、また合併症の全くない状態で短期間一時的に閉鎖されてもよい。しかしながらいくつかの場合、虚血などの腎臓に対する損傷の可能性を低減するために、顕著な時間の閉鎖は避けることができる。すべての閉鎖を回避すること、あるいは、閉鎖が本実施形態に有益である場合、たとえば２〜５分間に閉鎖期間を限定することも有益であろう。

（１）腎動脈介入、（２）血管壁に対する一貫して安定な治療要素の配置、（３）血管壁を横切る治療の有効な適用、（４）複数の治療場所を可能とする治療装置の位置決めおよび潜在的な再位置決め、ならびに（５）血流の閉鎖期間の回避または限定といった上述の記載に基づき、対象となり得る腎臓血管構造の多様な依存型または独立型の特性としてはたとえば、（ａ）血管の直径、血管の長さ、内膜―中膜の厚さ、摩擦係数、および蛇行性と、（ｂ）血管壁の伸展性、剛性、およびモジュールの弾性と、（ｃ）収縮期のピーク、拡張終期の血流速度、および収縮期から拡張期のピーク血流速度の平均値、ならびに容積測定の流速の平均値／最大値と、（ｄ）血管および／または血管壁の特定の熱容量、血管および／または血管壁の熱導電性、および／もしくは血管壁治療部位を通過した血流量の熱導電性ならびに／または放射性熱伝達と、（ｅ）呼吸、患者の動き、および／または血流量の拍動性により誘導される大動脈に対する腎動脈の動きと、（ｆ）大動脈に対する腎動脈の取り出し角度とが挙げられる。これらの特性は、腎動脈に関してより詳細に論述される。しかしながら、腎臓の神経調節を達成するために使用される装置、システム、および方法に応じて、このような腎動脈の特性がまた、設計の特徴を導き限定し得る。

上述のように、腎動脈内に位置する装置は、動脈の幾何学形状と一致するべきである。腎動脈血管の直径Ｄ_RAは約２〜１０ｍｍの範囲であり、大部分の患者集団のＤ_RAは約４〜約８ｍｍであり平均約６ｍｍである。腎動脈の血管の長さＬ_RAは、大動脈／腎動脈の接合部の小孔とその遠位分岐部との間の長さであり、一般的に約５〜７０ｍｍの範囲であり、約２０〜５０ｍｍの範囲の患者の集合が突出している。標的腎神経叢は腎動脈の外膜の中に埋め込まれているため、複合性の内膜−中膜の厚さＩＭＴ（すなわち、動脈の管腔表面から標的神経構造を含む外膜へと外側に放射状に離れた距離）もまた顕著であり、一般的に、０．５〜２．５ｍｍの範囲であり、平均は約１．５ｍｍである。治療の特定の深度は、標的神経線維に達するために重要であるが、治療は深くなりすぎないようにし（たとえば、腎動脈の内壁から＞５ｍｍ）、腎静脈などの非標的組織および生体構造を避けることができる。

対象となり得る腎動脈のさらなる特性は、呼吸および／または血流の拍動性により誘導される大動脈に対する腎臓の動きの度合いであってもよい。患者の腎臓は、腎動脈の遠位端に位置しており、呼吸運動で頭側に４インチほど移動してもよい。これが大動脈および腎臓を接続する腎動脈に顕著な動きを与え、これにより、呼吸周期の間、熱治療構成部および血管壁の間の接触を維持するための剛性および柔軟性の固有のバランスが神経調節装置から要求される。さらに、腎動脈および大動脈の間の取り込み角度は、患者ごとに顕著に変動してもよく、また、たとえば腎臓の移動により、患者の内部で動的に変動してもよい。この取り込み角度は、一般的に約３０〜１３５°である。

Ｖ．さらなる付記項（実施例）
以下の付記項（実施例）は、本技術のいくつかの実施形態を表すものである。
付記項１．患者の腎動脈の神経または腎動脈の近くの神経を調節するよう構成した神経調節構成部と、
前記神経調節構成部が前記神経を調節しながら血管内に配置されるよう構成した第１部分と、前記第１部分に近位で、前記神経調節構成部が前記神経を調節しながら体外に配置されるよう構成した第２部分とを有する細長いシャフトと、
前記第１部分の区分周辺に延びる閉塞部材と、
前記第１部分の区分に遠位的なサンプリングポートと、
前記サンプリングポートから第２の部分に向かって延びるサンプリング管腔と、
前記閉塞部材内の膨張開口部と、
前記膨張開口部から前記第２の部分に向かって延びる膨張管腔と
を含むシステム。
付記項２．前記神経の調節に応答して変化する生物学的パラメータのため、前記患者から生物学的な試料を解析するよう構成したアナライザーをさらに含む、付記項１に記載のシステム。
付記項３．前記アナライザーが、前記第２部分に作動可能に接続され、
前記サンプリング管腔が、前記サンプリングポートから前記シャフトに沿って前記アナライザーへと延びる、
付記項２に記載のシステム。
付記項４．前記第２部分に連結するハンドルをさらに含み、前記アナライザーが前記ハンドルにより運ばれる、
付記項２又は付記項３に記載のシステム。
付記項５．前記アナライザーが、前記生物学的なパラメータの状態、前記生物学的なパラメータに基づく神経調節の状態、またはその両方を示すよう構成したインジケーターを含む、付記項２〜４のいずれか１項に記載のシステム。
付記項６．前記閉塞部材に近位的なかん流吸入口と、
前記閉塞部材に遠位的なかん流排出口と
前記かん流吸入口および前記かん流排出口の間に延びるかん流管腔と、
前記かん流管腔に作動可能に連結した加圧装置と、
前記閉塞部材が、腎動脈を少なくとも部分的に閉塞しながら、前記かん流吸入口を介して前記かん流管腔内に、かつ、かん流排出口を介してかん流管腔から血液を移動するよう構成したポンプと
をさらに含む、付記項２〜５のいずれか１項に記載のシステム。
付記項７．前記シャフト内にガイドワイヤ管腔をさらに含み、前記サンプリング管腔および前記膨張管腔が、前記ガイドワイヤ管腔の反対側に最も近接した前記シャフト内に配置される、付記項１〜６のいずれか１項に記載のシステム。
付記項８．前記閉塞部材が、コンプライアントバルーンである、付記項１〜７のいずれか１項に記載のシステム。
付記項９．前記サンプリング管腔に作動可能に接続した真空ポンプをさらに含む、付記項１〜８のいずれか１項に記載のシステム。
付記項１０．前記神経調節構成部が、お互い離れた複数の電極を含み、前記電極が、前記神経にＲＦエネルギーを同時に送達するよう構成される、付記項１〜９のいずれか１項に記載のシステム。
付記項１１．前記神経調節構成部が、送達状態および展開状態を有し、
前記神経調節構成部の少なくとも一部が、前記展開状態でらせん状である、
付記項１０に記載のシステム。
付記項１２．前記神経調節構成部が、単一の電極を含む、付記項１〜９のいずれか１項に記載のシステム。
付記項１３．患者の腎動脈の神経または腎動脈近くの神経を調節するよう構成した神経調節構成部と、
前記神経調節構成部が前記神経を調節しながら血管内に配置されるよう構成した第１部分と、前記第１部分に近位で、前記神経調節構成部が前記神経を調節しながら体外に配置されるよう構成した第２部分とを有する細長いシャフトと、
前記第１部分の区分周辺に延びる閉塞部材と、
前記第１部分の区分に遠位的なサンプリングポートと、
前記サンプリングポートから前記第２部分に向かって延びるサンプリング管腔と、
前記閉塞部材内の膨張開口部と、
前記膨張開口部から前記第２部分に向かって延びる膨張管腔と、
前記神経の調節に応答して変化する生物学的なパラメータのため、前記患者から生物学的なパラメータを解析するよう構成したアナライザーと、
遠位的なサンプリング構成部を有するサンプリングけん引部であって、前記サンプリングけん引部が、前記閉塞部材が前記腎動脈を少なくとも部分的に閉塞しながら、前記シャフトから前記神経調節構成部を越えて前記患者の腎臓の葉間血管に遠位的に延びるように構成されるサンプリングけん引部と
を含み、
前記サンプリングポートが、前記遠位的なサンプリング構成部により運ばれる、
システム。
付記項１４．前記第２部分に連結したハンドルをさらに含み、前記アナライザーが前記ハンドルにより運ばれる、付記項１３に記載のシステム。
付記項１５．前記アナライザーが、前記生物学的パラメータの状態、前記生物学的なパラメータに基づく前記神経調節の状態、またはその両方を示すよう構成したインジケーターを含む、付記項１４に記載のシステム。
付記項１６．患者の腎動脈の神経または腎動脈近くの神経を調節するよう構成した神経調節構成部と、
前記神経調節構成部が前記神経を調節しながら血管内に配置されるよう構成した第１部分と、前記第１部分に近位で、前記神経調節構成部が前記神経を調節しながら体外に配置されるよう構成した第２部分とを有する第１の細長いシャフトと、
前記第１部分の区分周辺に延びる閉塞部材と、
前記区分に遠位的なサンプリングポートと、
前記サンプリングポートから前記第２部分に向かって延びるサンプリング管腔と、
前記閉塞部材内の膨張開口部と、
前記膨張開口部から前記第２部分に向かって延びる膨張管腔と、
前記神経調節構成部に連結した遠位端部を有する第２の細長いシャフトと、
前記サンプリングポートに遠位的な装置開口部と、
前記装置開口部から前記第２部分に向かって延びる装置管腔と
を含み、前記第２のシャフトが、前記遠位端部が前記装置開口部を介して延びるように、前記装置を介してスライド可能に延びるよう構成した、
システム。
付記項１７．前記神経の調節に応答して変化する生物学的なパラメータのため、前記患者から生物学的な試料を解析するよう構成したアナライザーをさらに含む、付記項１６に記載のシステム。
付記項１８．前記アナライザーが、前記第２部分に作動可能に連結し、
前記サンプリング管腔が、前記サンプリングポートから前記シャフトに沿って、前記アナライザーに延びる、
付記項１７に記載のシステム。
付記項１９．前記第２部分に連結したハンドルをさらに含み、前記アナライザーが、前記ハンドルにより運ばれる、付記項１７または１８に記載のシステム。
付記項２０．前記アナライザーが、前記生物学的なパラメータの状態、前記生物学的なパラメータに基づく神経調節の状態、またはその両方を示すよう構成したインジケーターを含む、付記項１７〜１９のいずれか１項に記載のシステム。
付記項２１．近位部にハンドルと、遠位部に神経調節およびサンプリングアセンブリと、それらの間に細長いシャフトとを有する血管内カテーテルであって、前記神経調節およびサンプリングアセンブリが、
腎神経を調節するよう構成した神経調節構成部と、
前記神経調節構成部に近位的であり、腎臓の血液試料を収集するよう構成したサンプリング構成部であって、前記サンプリング構成部が、
サンプリングポートと、
前記サンプリングポートから前記シャフトに沿って前記ハンドルに延びるサンプリング管腔と
を有する
サンプリング構成部と、
前記サンプリング構成部に近位的な閉塞構成部であって、前記閉塞構成部が、
バルーンと、
前記バルーン内の膨張開口部と、
前記膨張開口部から前記ハンドルに向かって延びる膨張管腔と
を有する閉塞構成部と
を有するサンプリング構成部と
を含む血管内カテーテルと、
前記ハンドルに作動可能に接続したコンソールであって、前記コンソールが、エネルギーを前記神経調節構成部に供給するよう構成したコンソールと、
前記腎臓の血液試料内のバイオマーカーの濃度を検出するよう構成したアナライザーであって、前記濃度が、前記腎臓の神経の調節度合に対応する、アナライザーと
を含む、システム。
付記項２２．患者の腎臓の血管内部または腎臓の血管の近くの治療部位に神経調節構成部を配置することと、
前記神経調節構成部を作動して前記患者の腎神経を調節することと、
前記神経調節構成部を作動した後、前記腎臓の血管内の閉塞部位で閉塞部材を拡大することと、
前記閉塞部材を拡大した後、前記閉塞部位に遠位的な前記腎臓の血管の一部から血液試料を収集することと、
前記神経の調節に応答して変化する生物学的なパラメータのため、前記血液試料を解析することと
を含む、方法。
付記項２３．血液試料を収集することが第２の血液試料を収集することを含み、
前記方法が、前記神経調節構成部を作動させる前に、前記腎臓の血管の一部から第１の血液試料を収集することをさらに含み、
血液試料を解析することが、前記第１の血液試料および前記第２の血液試料を解析することを含む、
付記項２２に記載の方法。
付記項２４．前記血液試料を収集することが、前記腎臓の血管内のサンプリングポートからサンプリング管腔に沿って携帯式コンテナに前記血液試料を輸送することを含み、前記方法が、前記血液試料を解析するよう構成した血液解析ユニットに前記コンテナを移動させることをさらに含む、付記項２２に記載の方法。
付記項２５．前記閉塞部材を拡大することが、バルーンを膨張させて前記腎臓の血管の腎動脈を完全に閉塞することを含み、
前記血液試料を収集することが、
前記バルーンを膨張した後に、第１の量の血液を収集することと、
前記第１の量の血液を収集した後に、前記バルーンを部分的に収縮することと、
前記バルーンが前記腎動脈を完全に閉塞するように、前記バルーンを部分的に収縮した後に前記バルーンを再膨張することと、
前記バルーンを再膨張した後に、第２の量の血液を収集することと、
前記第１の量および第２の量の血液を組み合わせて前記血液試料を形成することを含む、
付記項２２に記載の方法。
付記項２６．前記血液試料を解析することが、前記生物学的パラメータの測定値をとることを含み、
前記神経調節構成部を解析することが、第１の時点で起こり、
前記方法が、前記測定値に応答して第２の時点で前記神経調節構成部を作動することをさらに含む、
付記項２２に記載の方法。
付記項２７．前記第２の時点が、前記第１の時点から約１５分未満である、付記項２６に記載の方法。
付記項２８．ヒトの患者の動脈に腔内に送達するよう構成した遠位部を含む細長いシャフトと、
前記遠位部を介して前記シャフトに接続した神経調節およびサンプリングアセンブリであって、前記アセンブリが、
患者の動脈の最も近くで神経を調節するよう構成したエネルギー送達構成部と、
前記患者から前記治療部位または治療部位の近くで生物学的試料を血管内で得るよう構成したサンプリングポートと
を含む、アセンブリと、
前記シャフトに連結し、ならびに前記生物学的試料の少なくとも一部を受容し、かつ、前記生物学的試料の状態および／または前記生物学的試料に基づく前記神経調節の状態を示すよう構成したアナライザーと
を含む、システム。
付記項２９．前記神経調節およびサンプリングアセンブリが、前記サンプリングポートに近位的な前記シャフトの一部周辺に延びる閉塞部材をさらに含む、付記項２８に記載のシステム。
付記項３０．前記サンプリングポートから前記細長いシャフトの近位部に向かって延びるサンプリング管腔をさらに含む、付記項２８または２９に記載のシステム。
付記項３１．前記サンプリング管腔が、陰圧供給源と作動可能に接続する、付記項３０に記載のシステム。
付記項３２．前記サンプリング管腔が、１方向弁を含む、付記項３０または３１に記載のシステム。
付記項３３．前記神経調節およびサンプリングアセンブリが、複数のエネルギー送達構成部に点在する複数のサンプリングポートを含む、付記項２８〜３２のいずれか１項に記載のシステム。
付記項３４．ヒト対象の腎神経調節手法の作用をモニタリングする方法であって、前記方法が、
１つ以上の標的バイオマーカーのベースラインのレベルまたは活性を決定することと、
神経調節アセンブリを介して前記対象の腎神経の交感神経活性を少なくとも部分的に阻害することと、
前記標的バイオマーカーの神経調節後のレベルまたは活性を決定することと、
前記ベースラインのレベルまたは活性と前記神経後調節後のレベルまたは活性を比較することと
を含み、
前記神経調節手法が、前記神経調節後のレベルまたは活性が、前記ベースラインのレベルまたは活性と顕著に異なる場合成功と分類される、
方法。
付記項３５．前記対象の腎神経の交感神経活性を少なくとも部分的に阻害することが、前記神経調節アセンブリを介して前記腎神経にエネルギーを送達して前記腎神経を調節することを含む、付記項３４に記載の方法。
付記項３６．前記エネルギーが無線周波数（ＲＦ）エネルギーである、付記項３５に記載の方法。
付記項３７．前記エネルギーが、ＲＦエネルギー、マイクロ波エネルギー、レーザー光エネルギー、光エネルギー、超音波エネルギー、高密度焦点式超音波エネルギー、磁性エネルギー、直接的な熱エネルギー、および凍結療法用エネルギーからなる群から選択される、付記項３５に記載の方法。
付記項３８．前記対象の腎神経の交感神経の活性を少なくとも部分的に阻害することが、前記神経調節アセンブリを介して前記腎神経に化学物質を送達して前記腎神経を調節することを含む、付記項３４〜３７のいずれか１項に記載の方法。
付記項３９．前記神経調節アセンブリが、前記腎神経に最も近くに配置したエネルギー送達構成部を運ぶ、血管内に配置したカテーテルを含む、付記項３４〜３８のいずれか１項に記載の方法。
付記項４０．前記対象の腎神経の交感神経の活性を少なくとも部分的に阻害することが、前記対象の腎臓の血管内から前記神経調節アセンブリを介して前記腎神経を熱的に調節することを含む、付記項３４〜３９のいずれか１項に記載の方法。
付記項４１．前記対象の腎神経の交感神経の活性を少なくとも部分的に阻害することが、交感神経活性を調節する方法で、腎臓の血管の治療位置で組織に化学剤を送達することを含む、付記項３４に記載の方法。
付記項４２．前記１つ以上の標的バイオマーカーが、ＡＤＲＡ２ｂ、ＡＴＰ１Ａ１、ＢＤＮＦ、ＢＭＰ７、ＢＮＰ、ＢＴＧ２、ＣＡＬＣＢ、ＣＤ４０Ｌ、ＣＤＫＮ１Ｂ、ＣＤＫＮ２Ｂ／ｐ１５、ＣＬＵ、ＤＮＡＪＡ４、ＤＮＡＪＢ１、ＥＤＮ３、ＥＴＢ、ＦＡＳＬＧ、ＦＯＳ、ＨＭＯＸ−１、ＨＳＰＡ５、ＨＳＰＡ１４、ＨＳＰＢ１、ＨＳＰＤ１、ＨＳＰＨ１、ＩＬ−１０、ＩＴＧＡＭ、ＫＬＫＢ１、ＬＩＦ、ＭＣ２Ｒ、ＮＴＦ３、Ｐ２ＲＹ１２、ＳＥＬＥ、ＳＬＣ２Ａ５／ＧＬＵＴ５、ＳＯＤ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ７、およびＴＮＦＲＳＦ１Ｂからなる群から選択される、付記項３４〜４１のいずれか１項に記載の方法。
付記項４３．前記１つ以上の標的バイオマーカーが、ＣＡＳＰ１０、ＣＣＬ１３、ＣＣＮＤ１、ＣＤ７０、ＣＲＹＡＢ、ＣＰＳ１、ＤＮＡＪＢ１、ＤＮＡＪＢ１１、ＨＳＰＡ１Ａ、ＨＳＰＡ１Ｂ、ＨＳＰＢ６、ＩＬ−１０、ＫＩＴ、ＬＴＡ、ＭＹＬＫ３、ＮＯＤＡＬ、ＮＰＹ１Ｒ、ＰＯＵ１Ｆ１、およびＴＣＰ１からなる群から選択される、付記項３４〜４１のいずれか１項に記載の方法。
付記項４４．前記１つ以上の標的バイオマーカーが、ＡＣＴＡ２、ＣＡＣＹ／２Ａ９、ＣＦＬ１、ＣＴＡＧ１Ａ１／ＣＴＡＧ２１、ＬＤＨＡ、ＭＧＣ１４１／ＴＭＥＭ１４１、ＮＡＡ２０／ＮＡＴ５、ＮＭ２３Ｂ、ＰＡＨＸ／ＰＨＹＨ１、ＰＦＤＮ１、ＰＬＫ−２、ＴＵＢＡ１Ｂ、およびＶＩＭからなる群から選択される、付記項３４〜４１のいずれか１項に記載の方法。
付記項４５．前記１つ以上の標的バイオマーカーが、ＳＮＣＡ、ＢＤＮＦ、ＣＮＴＦ、ＦＧＦ２、ＧＤＮＦ、ＮＧＦ２、ＮＴＦ３、ＰＦ４、ＥＤＮ２、ＡＣＥ２、ＩＦＮ−γ、ＡＲＴＮ、ＬＩＦ、ＣＢＬＮ１、ＮＲＧ１、ＮＲＧ２、ＮＲＧ４、ＰＳＰＮ、ＮＴＦ４、およびＴＧＦＡからなる群から選択される、付記項３４〜４１のいずれか１項に記載の方法。
付記項４６．前記１つ以上の標的バイオマーカーが、ＮＥ、ＣＦＬ１、ＮＰＹ、ＤＢＮ、Ｃａ²⁺、レニン、ＤＢＨ、エンドセリン１、２、および３、ＮＴＳ、ならびにＡＰＰからなる群から選択される、付記項３４〜４１のいずれか１項に記載の方法。
付記項４７．前記標的バイオマーカーの神経調節後のレベルまたは活性が、脱神経してから１０分、２４時間または７日後に決定される、付記項３４〜４６のいずれか１項に記載の方法。
付記項４８．ヒトの患者の腎神経手法を実施する方法であって、前記方法が、
神経調節アセンブリを前記患者の腎神経に近接して血管内に配置することと、
前記神経調節アセンブリを配置する前または後に、１つ以上の標的バイオマーカーのベースラインのレベルまたは活性を決定することと、
前記神経調節アセンブリを介して前記腎神経にエネルギーを適用することにより、前記腎神経の機能を部分的に妨害することと、
前記標的バイオマーカーの神経調節後のレベルまたは活性を決定することと、
前記ベースラインのレベルまたは活性と、前記神経調節後のレベルまたは活性を比較することと
を含み、
前記神経調節手法が、前記神経調節後のレベルまたは活性が、前記ベースラインのレベルまたは活性と顕著に異なる場合成功と分類される、
方法。
付記項４９．前記腎神経の機能を部分的に妨害することが、前記患者の腎神経の過形成を低減することを含む、付記項４８に記載の方法。
付記項５０．前記腎神経の機能を部分的に妨害することが、正常圧の患者から発現したレベルまたはレベル近くまで、患者の機能する腎神経の総数を低減することを含む、付記項４８または４９に記載の方法。
付記項５１．前記１つ以上の標的バイオマーカーが、ＡＤＲＡ２ｂ、ＡＴＰ１Ａ１、ＢＤＮＦ、ＢＭＰ７、ＢＮＰ、ＢＴＧ２、ＣＡＬＣＢ、ＣＤ４０Ｌ、ＣＤＫＮ１Ｂ、ＣＤＫＮ２Ｂ／ｐ１５、ＣＬＵ、ＤＮＡＪＡ４、ＤＮＡＪＢ１、ＥＤＮ３、ＥＴＢ、ＦＡＳＬＧ、ＦＯＳ、ＨＭＯＸ−１、ＨＳＰＡ５、ＨＳＰＡ１４、ＨＳＰＢ１、ＨＳＰＤ１、ＨＳＰＨ１、ＩＬ−１０、ＩＴＧＡＭ、ＫＬＫＢ１、ＬＩＦ、ＭＣ２Ｒ、ＮＴＦ３、Ｐ２ＲＹ１２、ＳＥＬＥ、ＳＬＣ２Ａ５／ＧＬＵＴ５、ＳＯＤ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ７、およびＴＮＦＲＳＦ１Ｂからなる群から選択される、付記項４８〜５０に記載の方法。
付記項５２．前記１つ以上の標的バイオマーカーが、ＣＡＳＰ１０、ＣＣＬ１３、ＣＣＮＤ１、ＣＤ７０、ＣＲＹＡＢ、ＣＰＳ１、ＤＮＡＪＢ１、ＤＮＡＪＢ１１、ＨＳＰＡ１Ａ、ＨＳＰＡ１Ｂ、ＨＳＰＢ６、ＩＬ−１０、ＫＩＴ、ＬＴＡ、ＭＹＬＫ３、ＮＯＤＡＬ、ＮＰＹ１Ｒ、ＰＯＵ１Ｆ１、およびＴＣＰ１からなる群から選択される、付記項４８〜５０のいずれか１項に記載の方法。
付記項５３．前記１つ以上の標的バイオマーカーが、ＡＣＴＡ２、ＣＡＣＹ／２Ａ９、ＣＦＬ１、ＣＴＡＧ１Ａ１／ＣＴＡＧ２１、ＬＤＨＡ、ＭＧＣ１４１／ＴＭＥＭ１４１、ＮＡＡ２０／ＮＡＴ５、ＮＭ２３Ｂ、ＰＡＨＸ／ＰＨＹＨ１、ＰＦＤＮ１、ＰＬＫ−２、ＴＵＢＡ１Ｂ、およびＶＩＭからなる群から選択される、付記項４８〜５０のいずれか１項に記載の方法。
付記項５４．前記１つ以上の標的バイオマーカーが、ＳＮＣＡ、ＢＤＮＦ、ＣＮＴＦ、ＦＧＦ２、ＧＤＮＦ、ＮＧＦ２、ＮＴＦ３、ＰＦ４、ＥＤＮ２、ＡＣＥ２、ＩＦＮ−γ、ＡＲＴＮ、ＬＩＦ、ＣＢＬＮ１、ＮＲＧ１、ＮＲＧ２、ＮＲＧ４、ＰＳＰＮ、ＮＴＦ４、およびＴＧＦＡからなる群から選択される、付記項４８〜５０のいずれか１項に記載の方法。
付記項５５．前記１つ以上の標的バイオマーカーが、ＮＥ、ＣＦＬ１、ＮＰＹ、ＤＢＮ、Ｃａ²⁺、レニン、ＤＢＨ、ＡＧＴ、エンドセリン１、２、および３、ＮＴＳ、ならびにＡＰＰからなる群から選択される、付記項４８〜５０のいずれか１項に記載の方法。
付記項５６．ヒトの患者のバイオマーカーの活性を決定する方法であって、前記方法が、
前記患者の標的血管内、かつ標的神経線維に隣接して、カテーテルのエネルギー送達構成部を経腔的に配置することと、
前記エネルギー送達構成部を介して前記標的神経線維を少なくとも部分的にアブレーションすることと、
前記カテーテルの捕捉区画に少なくとも１種のバイオマーカーを部分的に捕捉することであって、前記バイオマーカーが、前記アブレーションの結果として分泌されることと、
前記捕捉区画に前記少なくとも１種のバイオマーカーを隔離して前記バイオマーカーを濃縮することと、
前記捕捉区画の内面に配置した少なくとも１つの固定化した捕捉剤に前記バイオマーカーを結合することと、
前記バイオマーカーの濃度を検出することであって、前記濃度が、前記標的神経線維のアブレーションの度合いと少なくとも部分的に対応することと
を含む、方法。
付記項５７．前記カテーテルが、前記捕捉区画の遠位端に遠位フィルターをさらに含み、前記カテーテルの捕捉区画内の複数のうち少なくとも１種のバイオマーカーを捕捉することが、前記遠位フィルターを介して前記捕捉区画内への他の生体分子の通過を防止しながら、前記遠位フィルターを介して前記捕捉区画内への前記バイオマーカーの通過を可能にすることを含む、付記項５６に記載の方法。
付記項５８．前記カテーテルが、前記捕捉区画の近位端に近位フィルターをさらに含み、前記カテーテルの捕捉区画に複数のうち少なくとも１種のバイオマーカーを捕捉することが、前記近位フィルターを介して前記捕捉区画から血液が流出させながら、前記捕捉区画から、前記近位フィルターを介した前記バイオマーカーの通過を防止することを含む、付記項５６または５７に記載の方法。
付記項５９．前記カテーテルの捕捉区画が、前記バイオマーカーを捕捉しながら前記患者内部に配置される、付記項５６〜５８のいずれか１項に記載の方法。
付記項６０．前記カテーテルの捕捉区画が、前記バイオマーカーを捕捉しながら前記患者の外に配置される、付記項５６〜５８のいずれか１項に記載の方法。
付記項６１．ヒトの対象の腎臓の神経調節手法の有効性をモニタリングする方法であって、
１つ以上の標的バイオマーカーのベースラインのレベルまたは活性を決定することと
神経調節アセンブリを介して前記対象の腎神経の交感神経活性を少なくとも部分的に阻害することと、
１つ以上の標的バイオマーカーの神経調節後のレベルまたは活性を決定することと、
所定の閾値のレベルまたは活性と、前記１つ以上の標的バイオマーカーの神経調節後のレベルまたは活性を比較することであって、前記神経調節手法が、前記神経調節後のレベルまたは活性が、前記所定の閾値のレベルまたは活性を超える場合成功と分類されることと
を含む、方法。
付記項６２．付記項３４、４８、５６、または６１のいずれかに記載される方法を実行する装置。
付記項６３．ヒトの患者の動脈へと腔内送達するよう構成した遠位部を含む細長いシャフトと、
前記遠位部を介して前記シャフトに接続した神経調節およびサンプリングアセンブリであって、前記アセンブリが、
患者の動脈の最も近くの神経を調節するよう構成したエネルギー送達構成部と、
前記治療部位または前記治療部位の近くで、前記患者から生物学的試料を血管内から得るよう構成したサンプリングポートと、
前記サンプリングポートに近位した閉塞部材であって、前記閉塞部材が、１つ以上の圧力センサーを含む、閉塞部材と
を含む、神経調節およびサンプリングアセンブリと、
前記１つ以上の圧力センサーに作動可能に連結したコントローラであって、前記コントローラが、メモリおよび処理回路を含み、前記メモリが、前記処理回路を使用して前記コントローラにより実施した際に、
前記１つ以上の圧力センサーを介して閉塞部材の圧力測定値をコントローラが獲得し、
前記閉塞部材の圧力測定値に基づき前記閉塞部材が容量を拡大する
命令を記憶する、
コントローラと
を含む、システム。

ＶＩ．結論
本技術の上述の実施形態の詳細な説明は、例示のみを目的とし、上述した正確な形態に対する本技術の徹底、または限定を意図するものではない。これに相当する様々な変形は、本技術の範囲内にある可能性があり、関連する当業者はこれを認識しているものとする。たとえば、ステップが所定の順番で表され得るが、代替的な実施形態では、異なる順番でステップを実施してもよい。本明細書に記載される多様な実施形態およびそれらの構成部を組み合わせてさらなる実施形態を提供してもよい。いくつかの場合、よく知られている構造および機構は、本技術の実施形態の記載を不必要に妨害することを避けるために、詳細を示さず、記載しなかった。

前述から、本技術の特定の実施形態は例示の目的で本明細書中に記載されているが、良く知られた構造および機構は、本技術の実施形態の記載の不必要な妨害を避けるために詳細を示さず、また記載しなかった。文脈で許容される場合、単一または複数形の用語はまた、それぞれ複数形および単数形の両方を含んでもよい。

本技術の特定の態様は、コントローラまたは他のデータプロセッサにより実行されるルーチンを含むコンピュータで実行可能な命令の形態をとってもよい。いくつかの実施形態では、コントローラまたは他のデータプロセッサは、これらの１つ以上のコンピュータで実行可能な命令を実施するよう特にプログラム化し、構成され、かつ／または構築される。さらに、本技術のいくつかの態様は、磁気または光で読み取り可能かつ／または除去可能なコンピュータディスクおよびネットワークを介して電気的に分配される媒体を含む、コンピュータ読み取り可能な媒体上に記憶または分配されるデータ（たとえば、固定データ）の形態をとってもよい。したがって、本技術の態様に特定したデータ構造およびデータ伝達は、本技術の範囲内に包有される。本技術はまた、特定のステップを実施するためのコンピュータで読み取り可能な媒体をプログラミングし、このステップを実行する方法を包有してもよい。

さらに、用語「または」は、２つ以上の項目の列挙に関して他の項目から除外された単一の項目を意味するよう明らかに限定されない限り、列挙されるように「または」を使用する際、（ａ）列挙中のいずれかの単一の項目、（ｂ）列挙中の項目の全て、または（ｃ）列挙中の項目のいずれかの組み合わせを含むと解釈される。さらに用語「含む」は、より多くの同一の特性および／または追加的な種類の他の特性を除外しないように、少なくとも引用した特性を含むことを意味して全体を通じ使用される。また、特定の実施形態は、例示の目的のために本明細書中に記載されるが、本技術を逸脱することなく多様変形してもよい。さらに、本技術の特定の実施形態に関連した利点がこれらの実施形態の文脈中に記載されてきたが、他の実施形態もまたこのような利点を示してもよく、必ずしもすべての実施形態が、本技術の範囲内とするためにこの利点を示す必要はない。したがって、本開示および関連する技術は、本明細書中に明示的に示されないまたは記載されない他の実施形態を包有できる。

Claims (34)

1. 患者の腎動脈または腎動脈の近くの神経を調節するよう構成した神経調節構成部と、
   前記神経調節構成部が前記神経を調節しながら血管内に配置されるよう構成した第１部分と、前記神経調節構成部が前記神経を調節しながら、体外に配置されるように構成された前記第１部分の近位の第２部分とを有する、細長いシャフトと、
   前記第１部分の区分周辺を延びる閉塞部材と、
   前記第１部分の区分の遠位側のサンプリングポートと、
   前記サンプリングポートから前記第２部分に向かって延びるサンプリング管腔と、
   前記閉塞部材内の膨張開口部と、
   前記膨張開口部から前記第２部分に向かって延びる膨張管腔と、を備えている、
   ことを特徴とするシステム。
2. 前記神経の調節に応答して変化する生物学的パラメータのため、前記患者から生物学的試料を解析するよう構成されたアナライザーをさらに含む、
   請求項１に記載のシステム。
3. 前記アナライザーが、前記第２部分に作動可能に連結され、
   前記サンプリング管腔が、前記サンプリングポートから前記シャフトに沿って前記アナライザーに延びる、
   請求項２に記載のシステム。
4. 前記第２部分に連結するハンドルをさらに含み、前記アナライザーが前記ハンドルに指示されている、
   請求項２に記載のシステム。
5. 前記アナライザーが、前記生物学的パラメータの状態、前記生物学的パラメータに基づく神経調節の状態、またはその両方を示すよう構成されたインジケーターを備えている、
   請求項２に記載のシステム。
6. 前記閉塞部材の近位側のかん流吸入口と、
   前記閉塞部材の遠位側のかん流排出口と、
   前記かん流吸入口および前記かん流排出口の間を延びるかん流管腔と、
   前記かん流管腔に作動可能に連結された加圧装置と、
   前記閉塞部材が腎動脈を少なくとも部分的に閉塞しながら、前記かん流吸入口を介して前記かん流管腔に、かつ、前記かん流排出口を介してかん流管腔から、血液を移動させるよう構成されたポンプと、をさらに備えている、
   請求項２に記載のシステム。
7. 前記シャフト内にガイドワイヤ管腔をさらに含み、前記サンプリング管腔および膨張管腔が、前記ガイドワイヤ管腔の反対側に最も近いシャフト内に配置される、
   請求項１に記載のシステム。
8. 前記閉塞部材が、コンプライアントバルーンである、
   請求項１に記載のシステム。
9. 前記サンプリング管腔に作動可能に連結された真空ポンプをさらに含む、
   請求項１に記載のシステム。
10. 前記神経調節構成部が、お互い離れた複数の電極を備え、前記電極が、ＲＦエネルギーを前記神経に同時に送達するよう構成された、
    請求項１に記載のシステム。
11. 前記神経調節構成部が、送達状態および展開状態を有し、
    前記神経調節構成部の少なくとも一部が、前記展開状態でらせん状である、
    請求項１０に記載のシステム。
12. 前記神経調節構成部が、単一の電極を備えている、
    請求項１に記載のシステム。
13. 患者の腎動脈または腎動脈の近くで神経を調節するよう構成された神経調節構成部と、
    前記神経調節構成部が前記神経を調節しながら血管内に配置される第１部分と、前記神経調節構成部が前記神経を調節しながら体外に配置されるよう構成された前記第１部分の近位の第２部分と、を有する細長いシャフトと、
    前記第１部分の区分周辺に延びる閉塞部材と、
    前記第１部分の区分に遠位的なサンプリングポートと、
    前記サンプリングポートから前記第２部分に向かって延びるサンプリング管腔と、
    前記閉塞部材内の膨張開口部と、
    前記膨張開口部から前記第２部分に向かって延びる膨張管腔と、
    前記神経の調節に応答して変化する生物学的なパラメータのため、前記患者からの生物学的試料を解析するよう構成されたアナライザーと、
    遠位的サンプリング構成部を有するサンプリングけん引部であって、
    前記閉塞部材が腎動脈を少なくとも部分的に閉塞しながら、前記サンプリングけん引部が前記シャフトから前記神経調節構成部を越えて前記患者の腎臓の葉間血管に遠位的に延びるよう構成されている、
    サンプリングけん引部と、備え、
    前記サンプリングポートが、前記遠位的サンプリング構成部に支持されている、
    ことを特徴とするシステム。
14. 前記第２部分に連結するハンドルをさらに含み、前記アナライザーが、前記ハンドルに支持されている、
    請求項１３に記載のシステム。
15. 前記アナライザーが、前記生物学的パラメータの状態、前記生物学的パラメータに基づく前記神経調節の状態、またはその両方を示すよう構成されたインジケーターを備えている、
    請求項１３に記載のシステム。
16. 患者の腎動脈または腎動脈近くの神経を調節するよう構成された神経調節構成部と、
    前記神経調節構成部が前記神経を調節しながら血管内に配置されるよう構成された第１部分と、前記神経調節構成部が前記神経を調節しながら体外に配置するよう構成された前記第１部分の近位の第２部分と、を有する第１の細長いシャフトと、
    前記第１部分の区分周辺に延びる閉塞部材と、
    前記区分の遠位側のサンプリングポートと、
    前記サンプリングポートから前記第２部分に向かって延びるサンプリング管腔と、
    前記閉塞部材内の膨張開口部と、
    前記膨張開口部から前記第２部分に向かって延びる膨張管腔と、
    前記神経調節構成部に連結した遠位端部を有する第２の細長いシャフトと、
    前記サンプリングポートの遠位側の装置開口部と、
    前記装置開口部から前記第２部分に向かって延びる装置管腔と
    を含むシステムであって、
    前記第２のシャフトが、前記遠位端部が前記装置開口部を介して延びるように、前記装置管腔を介してスライド可能に延びるよう構成される、
    ことを特徴とするシステム。
17. 前記神経の調節に応答して変化する生物学的なパラメータのため、前記患者から生物学的試料を解析するよう構成されたアナライザーをさらに備えている、
    請求項１６に記載のシステム。
18. 前記アナライザーが、前記第２部分に作動可能に連結し、
    前記サンプリング管腔が、前記サンプリングポートから前記シャフトに沿って前記アナライザーに延びる、
    請求項１７に記載のシステム。
19. 前記第２部分に連結するハンドルをさらに備え、前記アナライザーが前記ハンドルにより運ばれる、
    請求項１７に記載のシステム。
20. 前記アナライザーが、前記生物学的パラメータの状態、前記生物学的パラメータに基づく前記神経の調節の状態、またはその両方を示すよう構成されたインジケーターを備えている、
    請求項１７に記載のシステム。
21. 近位部にハンドルと、遠位部に神経調節およびサンプリングアセンブリと、それらの間に細長いシャフトとを有する血管内カテーテルであって、前記神経調節およびサンプリングアセンブリが、
    腎臓の神経を調節するよう構成された神経調節構成部と、
    神経調節構成部に近位的であり、腎臓血液試料を収集するよう構成されたサンプリング構成部であって、前記サンプリング構成部が、
    サンプリングポートと、
    前記サンプリングポートから前記シャフトに沿って前記ハンドルに延びるサンプリング管腔と、を有するサンプリング構成部と、
    前記サンプリング構成部の近位側の閉塞構成部であって、前記閉塞構成部が、
    バルーンと、
    前記バルーン内の膨張開口部と、
    前記膨張開口部から前記ハンドルに向かって延びる膨張管腔と
    を有する、血管内カテーテルと、
    前記ハンドルに作動可能に連結したコンソールであって、前記神経調節構成部にエネルギーを供給するよう構成された、コンソールと、
    前記腎臓の血液の試料内のバイオマーカーの濃度を検出するよう構成されたアナライザーであって、前記濃度が、前記腎神経の調節の度合いに対応するアナライザーと、
    を備えている、
    ことを特徴とするシステム。
22. 患者の腎臓血管内または血管の近くの治療部位に神経調節構成部を配置することと、
    前記神経調節構成部を作動して前記患者の腎神経を調節することと、
    前記神経調節構成部を作動した後に、前記腎臓の血管内の閉塞部位で閉塞部材を拡大することと、
    前記閉塞部材を拡大した後に、前記閉塞部位に遠位的な前記腎臓の血管の一部から血液試料を収集することと、
    前記神経の調節に応答して変化する生物学的なパラメータのため、前記血液試料を解析することと、を含む、
    ことを特徴とする方法。
23. 血液試料を収集することが、第２の血液試料を収集することを含み、
    前記方法が、前記神経調節構成部を作動する前に、前記腎臓の血管の一部からの第１の血液試料を収集することをさらに含み、
    前記血液試料を解析することが、前記第１の血液試料および前記第２の血液試料を解析することを含む、
    請求項２２に記載の方法。
24. 血液試料を収集することが、前記血液試料を腎臓の血管内サンプリングポートからサンプリング管腔に沿って携帯式コンテナに輸送することを含み、前記方法が、前記血液試料を解析するよう構成された血液解析ユニットに前記コンテナを移動させることをさらに含む、
    請求項２２に記載の方法。
25. 前記閉塞部材を拡大することが、バルーンを膨張して前記腎臓の血管の腎動脈を完全に閉塞することと、
    前記血液試料を収集することが、
    前記バルーンを膨張した後に第１の量の血液を収集することと、
    第１の量を収集した後に前記バルーンを部分的に収縮することと、
    前記バルーンが前記腎動脈を完全に閉塞するように前記バルーンを部分的に収縮した後に前記バルーンを再膨張することと、
    前記バルーンを再膨張した後に第２の量の血液を収集することと、
    前記第１および第２の量の血液を組み合わせて前記血液試料を形成することと、を備えている、
    請求項２２に記載の方法。
26. 前記血液の試料を解析することが、前記生物学的なパラメータの測定値をとることを含み、
    前記神経調節構成部を作動することが、第１の時点で起こり、
    前記方法が、前記測定値に応答して第２の時点で前記神経調節構成部を作動することをさらに備えている、
    請求項２２に記載の方法。
27. 前記第２の時点が、前記第１の時点から約１５分未満である、
    請求項２６に記載の方法。
28. ヒト患者の動脈への管腔内送達のために構成された遠位部を含む細長いシャフトと、
    前記遠位部を介して前記シャフトに接続する神経調節およびサンプリングアセンブリであって、
    患者の動脈の最も近くで神経を調節するよう構成されたエネルギー送達構成部と、
    前記患者から前記治療部位または治療部位の近くで生物学的試料を血管内で得るよう構成されたサンプリングポートと、を有するアセンブリと、
    前記シャフトに作動可能に連結し、前記生物学的な試料の少なくとも一部を受容し、前記生物学的試料の状態、および／または前記生物学的試料に基づく前記神経の調節の状態を示すよう構成されたアナライザーと、を備えている、
    ことを特徴とするシステム。
29. 前記神経調節およびサンプリングアセンブリが、前記サンプリングポートに近位的な前記シャフトの一部周辺に延びる閉塞部材をさらに備えている、
    請求項２８に記載のシステム。
30. 前記サンプリングポートから前記細長いシャフトの近位部に向かって延びるサンプリング管腔をさらに含む、
    請求項２８に記載のシステム。
31. 前記サンプリング管腔が、陰圧供給源と作動可能に連結される、
    請求項３０に記載のシステム。
32. 前記サンプリング管腔が、１方向弁を備えている、
    請求項３１に記載のシステム。
33. 前記神経調節およびサンプリングアセンブリが、複数のエネルギー送達構成部に点在する複数のサンプリングポートを備えている、
    請求項３１に記載のシステム。
34. ヒトの患者の動脈への管腔内送達のために構成された遠位部を含む細長いシャフトと、
    前記遠位部を介して前記シャフトに連結する神経調節およびサンプリングアセンブリであって、
    患者の動脈の最も近くで神経を調節するよう構成されたエネルギー送達構成部と、
    前記患者から前記治療部位または前記治療部位の近くで生物学的試料を血管内で得るように構成されたサンプリングポートと、
    前記サンプリングポートに近位的な閉塞部材であって、１つ以上の圧力センサーを有する閉塞部材と、を有するアセンブリと、
    前記１つ以上の圧力センサーに作動可能に接続するコントローラであって、メモリおよび処理回路を含み、前記メモリが、前記処理回路を使用して前記コントローラにより実行される際、
    前記コントローラが前記１つ以上の圧力センサーを介して閉塞部材の圧力測定値を獲得し、かつ
    前記閉塞部材が前記閉塞部材の圧力測定値に基づきある容積まで拡大する命令を記憶する、コントローラと、を備えている、
    ことを特徴とするシステム。

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