JP2015502350A - 細胞毒性ペプチドおよびその抗体薬物コンジュゲート - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2011年11月17日に出願された米国仮出願第61/561,255号および2012年7月27日に出願された米国仮出願第61/676,423号の便益を主張するものであり、これらはいずれも、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
Yは、−C2〜C20アルキレン−、−C2〜C20ヘテロアルキレン−、C3〜C8カルボシクロ−、−アリーレン−、−C3〜C8ヘテロシクロ−、−C1〜C10アルキレン−アリーレン−、−アリーレン−C1〜C10アルキレン−、−C1〜C10アルキレン−(C3〜C8カルボシクロ)−、−(C3〜C8カルボシクロ)−C1〜C10アルキレン−、−C1〜C10アルキレン−(C3〜C8ヘテロシクロ)−または−(C3〜C8ヘテロシクロ)−C1〜C10アルキレン−であり、
Zは
Gは、ハロゲン、−OH、−SHまたは−S−C1〜C6アルキルであり、
Lは抗体であり、
R2は、水素、C1〜C8アルキルまたはC1〜C8ハロアルキルであり、
R3AおよびR3Bは、下記:
(i)R3Aは、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C3〜C8カルボシクリル、C1〜C10ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキル、アラルキルもしくはハロゲンであり、かつ
R3Bは、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C3〜C8カルボシクリル、C1〜C10ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキル、アラルキルもしくはハロゲンである、または
(ii)R3AおよびR3Bは、一緒になって、C2〜C8アルキレンもしくはC1〜C8ヘテロアルキレンである
のいずれかとして定義され、
R4AおよびR4Bは、下記:
(i)R4Aは、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C3〜C8カルボシクリル、C1〜C10ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキルもしくはアラルキルであり、かつ
R4Bは、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C3〜C8カルボシクリル、C1〜C10ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキルもしくはアラルキルである、または
(ii)R4AおよびR4Bは、一緒になって、C2〜C8アルキレンもしくはC1〜C8ヘテロアルキレンである
のいずれかとして定義され、
R5は、
またはR5は、
R6は、水素、−C1〜C8アルキル、−C2〜C8アルケニル、−C2〜C8アルキニルまたは−C1〜C8ハロアルキルであり、
R12は、水素、C1〜C4アルキル、C1〜C10ヘテロシクリルまたはC6〜C14アリールであり、
R13はC1〜C10ヘテロシクリルであり、かつ
R7は、F、Cl、I、Br、NO2、CNおよびCF3であり、
hは、1、2、3、4または5であり、かつ
XはOまたはSであり、
但し、R3Aが水素である場合、XはSである]
に関する。
R1は、水素、C1〜C8アルキルまたはC1〜C8ハロアルキルであり、
R2は、水素、C1〜C8アルキルまたはC1〜C8ハロアルキルであり、
R3AおよびR3Bは、下記:
(i)R3Aは、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C3〜C8カルボシクリル、C1〜C10ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキル、アラルキルもしくはハロゲンであり、かつ
R3Bは、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C3〜C8カルボシクリル、C1〜C10ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキル、アラルキル、ハロゲンもしくは水素である、または
(ii)R3AおよびR3Bは、一緒になって、C2〜C8アルキレンもしくはC1〜C8ヘテロアルキレンである
のいずれかとして定義され、
R4AおよびR4Bは、下記:
(i)R4Aは、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C3〜C8カルボシクリル、C1〜C10ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキルもしくはアラルキルであり、かつ
R4Bは、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C3〜C8カルボシクリル、C1〜C10ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキルもしくはアラルキルである、または
(ii)R4AおよびR4Bは、一緒になって、C2〜C8アルキレンもしくはC1〜C8ヘテロアルキレンである
のいずれかとして定義され、
R5は
R11は、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキルであるか、またはR11は、
YはC2〜C20アルキレンまたはC2〜C20ヘテロアルキレン;C3〜C8カルボシクロ−、−アリーレン−、−C3〜C8ヘテロシクロ−、−C1〜C10アルキレン−アリーレン−、−アリーレン−C1〜C10アルキレン−、−C1〜C10アルキレン−(C3〜C8カルボシクロ)−、−(C3〜C8カルボシクロ)−C1〜C10アルキレン−、−C1〜C10アルキレン−(C3〜C8ヘテロシクロ)−、または−(C3〜C8ヘテロシクロ)−C1〜C10アルキレン−であり、
Zは
Gは、ハロゲン、−OH、−SHまたは−S−C1〜C6アルキルであり、
Lは抗体であり、
R7は、F、Cl、I、Br、NO2、CNおよびCF3であり、
hは、1、2、3、4または5であり、かつ
XはOまたはSである]
に関する。
別段の定めがない限り、本明細書において使用される場合、下記の用語および語句は、下記の意味を有するよう意図されている。商標名が本明細書において使用される場合、該商標名は、文脈上別段の指示がない限り、製品処方、ジェネリック医薬品、および商標名製品の医薬品有効成分(複数可)を含む。
本発明の一態様は、式I:
R1は、水素、C1〜C8アルキルまたはC1〜C8ハロアルキルであり、
R2は、水素、C1〜C8アルキルまたはC1〜C8ハロアルキルであり、
R3AおよびR3Bは、下記:
(i)R3Aは、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C3〜C8カルボシクリル、C1〜C10ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキル、ハロゲンもしくはアラルキルであり、かつ
R3Bは、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C3〜C8カルボシクリル、C1〜C10ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキル、アラルキルもしくはハロゲンである、または
(ii)R3AおよびR3Bは、一緒になって、C2〜C8アルキレンもしくはC1〜C8ヘテロアルキレンである
のいずれかであり、
R4AおよびR4Bは、下記:
(i)R4Aは、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C3〜C8カルボシクリル、C1〜C10ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキルもしくはアラルキルであり、かつ
R4Bは、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C3〜C8カルボシクリル、C1〜C10ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキルもしくはアラルキルである、または
(ii)R4AおよびR4Bは、一緒になって、C2〜C8アルキレンもしくはC1〜C8ヘテロアルキレンである
のいずれかであり、
R5は、
またはR5は、
R6は、水素、−C1〜C8アルキル、−C2〜C8アルケニル、−C2〜C8アルキニル、−C2〜C8アルキニルまたは−C1〜C8ハロアルキルであり、
R12は、水素、C1〜C4アルキル、C1〜C10ヘテロシクリルまたはC6〜C14アリールであり、
R13はC1〜C10ヘテロシクリルであり、かつ
XはOまたはSであり、
但し、R3Aが水素である場合、XはSである]
に関する。
Yは、−C2〜C20アルキレン−、−C2〜C20ヘテロアルキレン−、−C3〜C8カルボシクロ−、−アリーレン−、−C3〜C8ヘテロシクロ−、−C1〜C10アルキレン−アリーレン−、−アリーレン−C1〜C10アルキレン−、−C1〜C10アルキレン−(C3〜C8カルボシクロ)−、−(C3〜C8カルボシクロ)−C1〜C10アルキレン−、−C1〜C10アルキレン−(C3〜C8ヘテロシクロ)−または−(C3〜C8ヘテロシクロ)−C1〜C10アルキレン−であり、
Zは
R2は、水素、C1〜C8アルキルまたはC1〜C8ハロアルキルであり、
R3AおよびR3Bは、下記:
(i)R3Aは、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C3〜C8カルボシクリル、C1〜C10ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキル、アラルキルもしくはハロゲンであり、かつ
R3Bは、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C3〜C8カルボシクリル、C1〜C10ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキルもしくはアラルキルもしくはハロゲンである、または
(ii)R3AおよびR3Bは、一緒になって、C2〜C8アルキレンもしくはC1〜C8ヘテロアルキレンである
のいずれかであり、
R4AおよびR4Bは、下記:
(i)R4Aは、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C3〜C8カルボシクリル、C1〜C10ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキルもしくはアラルキルであり、かつ
R4Bは、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C3〜C8カルボシクリル、C1〜C10ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキルもしくはアラルキルである、または
(ii)R4AおよびR4Bは、一緒になって、C2〜C8アルキレンもしくはC1〜C8ヘテロアルキレンである
のいずれかであり、
R5は、
またはR5は、
R6は、水素、−C1〜C8アルキル、−C2〜C8アルケニル、−C2〜C8アルキニルまたは−C1〜C8ハロアルキルであり、
R12は、水素、C1〜C4アルキル、C1〜C10ヘテロシクリルまたはC6〜C14アリールであり、
R13はC1〜C10ヘテロシクリルであり、かつ
R7は、それぞれの出現について、F、Cl、I、Br、NO2、CNおよびCF3からなる群から独立に選択され、
R10は水素、−C1〜C10アルキル、−C3〜C8カルボシクリル、−アリール、−C1〜C10ヘテロアルキル、−C3〜C8ヘテロシクロ、−C1〜C10アルキレン−アリール、−アリーレン−C1〜C10アルキル、−C1〜C10アルキレン−(C3〜C8カルボシクロ)、−(C3〜C8カルボシクロ)−C1〜C10アルキル、−C1〜C10アルキレン−(C3〜C8ヘテロシクロ)、および−(C3〜C8ヘテロシクロ)−C1〜C10アルキルであり、ここで、アリールを含むR10上のアリールは、[R7]hで置換されていてもよく、
hは、1、2、3、4または5であり、かつ
XはOまたはSであり、
但し、R3Aが水素である場合、XはSである]
に関する。
R1は、水素、C1〜C8アルキルまたはC1〜C8ハロアルキルであり、
R2は、水素、C1〜C8アルキルまたはC1〜C8ハロアルキルであり、
R3AおよびR3Bは、下記:
(i)R3Aは、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C3〜C8カルボシクリル、C1〜C10ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキル、アラルキルもしくはハロゲンであり、かつ
R3Bは、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C3〜C8カルボシクリル、C1〜C10ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキル、ハロゲンもしくはアラルキルである、または
(ii)R3AおよびR3Bは、一緒になって、C2〜C8アルキレンもしくはC1〜C8ヘテロアルキレンである
のいずれかであり、
R4AおよびR4Bは、下記:
(i)R4Aは、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C3〜C8カルボシクリル、C1〜C10ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキルもしくはアラルキルであり、かつ
R4Bは、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C3〜C8カルボシクリル、C1〜C10ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキルもしくはアラルキルである、または
(ii)R4AおよびR4Bは、一緒になって、C2〜C8アルキレンもしくはC1〜C8ヘテロアルキレンである
のいずれかであり、
R5は
R11は
Yは、−C2〜C20アルキレン−、−C2〜C20ヘテロアルキレン−、C3〜C8カルボシクロ−、−アリーレン−、−C3〜C8ヘテロシクロ−、−C1〜C10アルキレン−アリーレン−、−アリーレン−C1〜C10アルキレン−、−C1〜C10アルキレン−(C3〜C8カルボシクロ)−、−(C3〜C8カルボシクロ)−C1〜C10アルキレン−、−C1〜C10アルキレン−(C3〜C8ヘテロシクロ)−、または−(C3〜C8ヘテロシクロ)−C1〜C10アルキレン−であり、
Zは
R7は、それぞれの出現について、F、Cl、I、Br、NO2、CNおよびCF3からなる群から独立に選択され、
R10は水素、−C1〜C10アルキル、−C3〜C8カルボサイクル、アリール、−C1〜C10ヘテロアルキル、−C3〜C8ヘテロシクロ、−C1〜C10アルキレン−アリール、−アリーレン−C1〜C10アルキル、−C1〜C10アルキレン−(C3〜C8カルボシクロ)、−(C3〜C8カルボシクロ)−C1〜C10アルキル、−C1〜C10アルキレン−(C3〜C8ヘテロシクロ)、および−(C3〜C8ヘテロシクロ)−C1〜C10アルキルであり、ここで、アリールを含むR10上のアリールは、[R7]hで置換されていてもよく、
hは、1、2、3、4または5であり、かつ
XはOまたはSである。
R6は、水素、C1〜C8アルキルまたはC1〜C8ハロアルキルであり、かつ
hは、1、2、3、4または5である]
に関する。
Yは、−C2〜C20アルキレン−、−C2〜C20ヘテロアルキレン−、−C3〜C8カルボシクロ−、−アリーレン−、−C3〜C8ヘテロシクロ−、−C1〜C10アルキレン−アリーレン−、−アリーレン−C1〜C10アルキレン−、−C1〜C10アルキレン−(C3〜C8カルボシクロ)−、−(C3〜C8カルボシクロ)−C1〜C10アルキレン−、−C1〜C10アルキレン−(C3〜C8ヘテロシクロ)−、または−(C3〜C8ヘテロシクロ)−C1〜C10アルキレン−であり、
Zは
Lは抗体であり、
R2は、水素、C1〜C8アルキルまたはC1〜C8ハロアルキルであり、
R3AおよびR3Bは、下記:
(i)R3Aは、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C3〜C8カルボシクリル、C1〜C10ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキル、アラルキルもしくはハロゲンであり、かつ
R3Bは、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C3〜C8カルボシクリル、C1〜C10ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキル、ハロゲンもしくはアラルキルである、または
(ii)R3AおよびR3Bは、一緒になって、C2〜C8アルキレンもしくはC1〜C8ヘテロアルキレンである
のいずれかであり、
R4AおよびR4Bは、下記:
(i)R4Aは、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C3〜C8カルボシクリル、C1〜C10ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキルもしくはアラルキルであり、かつ
R4Bは、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C3〜C8カルボシクリル、C1〜C10ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキルもしくはアラルキルである、または
(ii)R4AおよびR4Bは、一緒になって、C2〜C8アルキレンもしくはC1〜C8ヘテロアルキレンである
のいずれかであり、
R5は、
またはR5は、
R6は、水素、−C1〜C8アルキル、−C2〜C8アルケニル、−C2〜C8アルキニルまたは−C1〜C8ハロアルキルであり、
R12は、水素、C1〜C4アルキル、C1〜C10ヘテロシクリルまたはC6〜C14アリールであり、
R13はC1〜C10ヘテロシクリルであり、かつ
XはOまたはSであり、
但し、R3Aが水素である場合、XはSである]
に関する。
R1は、水素、C1〜C8アルキルまたはC1〜C8ハロアルキルであり、
R2は、水素、C1〜C8アルキルまたはC1〜C8ハロアルキルであり、
R3AおよびR3Bは、下記:
(i)R3Aは、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C3〜C8カルボシクリル、C1〜C10ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキル、アラルキルもしくはハロゲンであり、かつ
R3Bは、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C3〜C8カルボシクリル、C1〜C10ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキル、ハロゲンもしくはアラルキルである、または
(ii)R3AおよびR3Bは、一緒になって、C2〜C8アルキレンもしくはC1〜C8ヘテロアルキレンである
のいずれかであり、
R4AおよびR4Bは、下記:
(i)R4Aは、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C3〜C8カルボシクリル、C1〜C10ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキルもしくはアラルキルであり、かつ
R4Bは、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C3〜C8カルボシクリル、C1〜C10ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキルもしくはアラルキルである、または
(ii)R4AおよびR4Bは、一緒になって、C2〜C8アルキレンもしくはC1〜C8ヘテロアルキレンである
のいずれかであり、
R5は
R11は
Yは、−C2〜C20アルキレン−、−C2〜C20ヘテロアルキレン−、−C3〜C8カルボシクロ−、−アリーレン−、−C3〜C8ヘテロシクロ−、−C1〜C10アルキレン−アリーレン−、−アリーレン−C1〜C10アルキレン−、−C1〜C10アルキレン−(C3〜C8カルボシクロ)−、−(C3〜C8カルボシクロ)−C1〜C10アルキレン−、−C1〜C10アルキレン−(C3〜C8ヘテロシクロ)−、または−(C3〜C8ヘテロシクロ)−C1〜C10アルキレン−であり、
Zは
Yは、−C2〜C20アルキレン−、−C2〜C20ヘテロアルキレン−、−C3〜C8カルボシクロ−、−アリーレン−、−C3〜C8ヘテロシクロ−、−C1〜C10アルキレン−アリーレン−、−アリーレン−C1〜C10アルキレン−、−C1〜C10アルキレン−(C3〜C8カルボシクロ)−、−(C3〜C8カルボシクロ)−C1〜C10アルキレン−、−C1〜C10アルキレン−(C3〜C8ヘテロシクロ)−、または−(C3〜C8ヘテロシクロ)−C1〜C10アルキレン−であり、
Z’は
R3A’およびR3B’は、下記:
(i)R3A’は、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C3〜C8カルボシクリル、C1〜C10ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキル、アラルキルまたはハロゲンであり、かつ
R3B’は、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C3〜C8カルボシクリル、C1〜C10ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキル、ハロゲンもしくはアラルキルであるか、またはR3B’はC2〜C4アルキレンであり、
(ii)R3A’およびR3B’は、一緒になって、C2〜C8アルキレンまたはC1〜C8ヘテロアルキレンである
のいずれかであり、
R4A’およびR4B’は、下記:
(i)R4A’は、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C3〜C8カルボシクリル、C1〜C10ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキルもしくはアラルキルであり、かつ
R4B’は、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C3〜C8カルボシクリル、C1〜C10ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキルもしくはアラルキルであるか、または
(ii)R4A’およびR4B’は、一緒になって、C2〜C8アルキレンもしくはC1〜C8ヘテロアルキレンである
のいずれかであり、
R5は、
またはR5は、
R6は、水素、−C1〜C8アルキル、−C2〜C8アルケニル、−C2〜C8アルキニルまたは−C1〜C8ハロアルキルであり、
R12は、水素、C1〜C4アルキル、C1〜C10ヘテロシクリルまたはC6〜C14アリールであり、
R13はC1〜C10ヘテロシクリルであり、かつ
XはOまたはSであり、
但し、R3Aが水素である場合、XはSである]
に関する。
R1は、水素、C1〜C8アルキルまたはC1〜C8ハロアルキルであり、
R2は、水素、C1〜C8アルキルまたはC1〜C8ハロアルキルであり、
R3AおよびR3Bは、下記:
(i)R3Aは、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C3〜C8カルボシクリル、C1〜C10ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキル、アラルキルもしくはハロゲンであり、かつ
R3Bは、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C3〜C8カルボシクリル、C1〜C10ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキル、ハロゲンもしくはアラルキルである、または
(ii)R3AおよびR3Bは、一緒になって、C2〜C8アルキレンもしくはC1〜C8ヘテロアルキレンである
のいずれかであり、
R4AおよびR4Bは、下記:
(i)R4Aは、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C3〜C8カルボシクリル、C1〜C10ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキルもしくはアラルキルであり、かつ
R4Bは、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C3〜C8カルボシクリル、C1〜C10ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキルもしくはアラルキルである、または
(ii)R4AおよびR4Bは、一緒になって、C2〜C8アルキレンもしくはC1〜C8ヘテロアルキレンである
のいずれかであり、
R5は
R11’は
Yは、−C2〜C20アルキレン−、−C2〜C20ヘテロアルキレン−、−C3〜C8カルボシクロ−、−アリーレン−、−C3〜C8ヘテロシクロ−、−C1〜C10アルキレン−アリーレン−、−アリーレン−C1〜C10アルキレン−、−C1〜C10アルキレン−(C3〜C8カルボシクロ)−、−(C3〜C8カルボシクロ)−C1〜C10アルキレン−、−C1〜C10アルキレン−(C3〜C8ヘテロシクロ)−、または−(C3〜C8ヘテロシクロ)−C1〜C10アルキレン−であり、
Z’は
Lは抗体であり、
[リンカー]は二価リンカーであり、
Dは−C(R4A’)(R4B’)−であるかまたは存在せず、
R2’は、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキルであるか、または
R3A’およびR3B’は、下記:
(i)R3A’は、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C3〜C8カルボシクリル、C1〜C10ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキル、アラルキルまたはハロゲンであり、かつ
R3B’は、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C3〜C8カルボシクリル、C1〜C10ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキル、ハロゲンもしくはアラルキルであるか、またはR3B’はC2〜C4アルキレンであり、
(ii)R3A’およびR3B’は、一緒になって、C2〜C8アルキレンまたはC1〜C8ヘテロアルキレンである
のいずれかであり、
R4A’およびR4B’は、下記:
(i)R4A’は、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C3〜C8カルボシクリル、C1〜C10ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキルもしくはアラルキルであり、かつ
R4B’は、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C3〜C8カルボシクリル、C1〜C10ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキルもしくはアラルキルであるか、または
(ii)R4A’およびR4B’は、一緒になって、C2〜C8アルキレンもしくはC1〜C8ヘテロアルキレンである
のいずれかであり、
R5は、
またはR5は、
R6は、水素、−C1〜C8アルキル、−C2〜C8アルケニル、−C2〜C8アルキニルまたは−C1〜C8ハロアルキルであり、
R12は、水素、C1〜C4アルキル、C1〜C10ヘテロシクリルまたはC6〜C14アリールであり、
R13はC1〜C10ヘテロシクリルであり、かつ
XはOまたはSであり、
但し、R3Aが水素である場合、XはSである]
に関する。
R1は、水素、C1〜C8アルキルまたはC1〜C8ハロアルキルであり、
R2は、水素、C1〜C8アルキルまたはC1〜C8ハロアルキルであり、
R3AおよびR3Bは、下記:
(i)R3Aは、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C3〜C8カルボシクリル、C1〜C10ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキル、アラルキルもしくはハロゲンであり、かつ
R3Bは、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C3〜C8カルボシクリル、C1〜C10ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキル、ハロゲンもしくはアラルキルである、または
(ii)R3AおよびR3Bは、一緒になって、C2〜C8アルキレンもしくはC1〜C8ヘテロアルキレンである
のいずれかであり、
R4AおよびR4Bは、下記:
(i)R4Aは、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C3〜C8カルボシクリル、C1〜C10ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキルもしくはアラルキルであり、かつ
R4Bは、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C3〜C8カルボシクリル、C1〜C10ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキルもしくはアラルキルである、または
(ii)R4AおよびR4Bは、一緒になって、C2〜C8アルキレンもしくはC1〜C8ヘテロアルキレンである
のいずれかであり、
R5は
[リンカー]は二価リンカーであり、
Lは抗体であり、
XはOまたはSである]
に関する。
N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−{[(1S)−2−フェニル−1−(1,3−チアゾール−2−イル)エチル]アミノ}−3−チオキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド;
N2−[(1−アミノシクロペンチル)カルボニル]−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−{[(1S)−2−フェニル−1−(1,3−チアゾール−2−イル)エチル]アミノ}−3−チオキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド;
2−メチルアラニル−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−{[(1S)−2−フェニル−1−(1,3−チアゾール−2−イル)エチル]アミノ}−3−チオキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド;
N−メチル−L−バリル−N−{(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−[(2S)−2−{(1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−[(2−フェニルエチル)アミノ]−3−チオキソプロピル}ピロリジン−1−イル]−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル}−N−メチル−L−バリンアミド;
N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(1S)−1−カルボキシ−2−フェニルエチル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−チオキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド;
N−メチル−L−バリル−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−3−{[(2S)−1−メトキシ−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル]アミノ}−2−メチル−3−チオキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド;
2−メチルアラニル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(1S)−1−カルボキシ−2−フェニルエチル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−チオキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド;
2−メチルアラニル−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−3−{[(2S)−1−メトキシ−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル]アミノ}−2−メチル−3−チオキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド;
N2−[(1−アミノシクロペンチル)カルボニル]−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3−{[(1S)−2−フェニル−1−(1,3−チアゾール−2−イル)エチル]アミノ}プロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド;
N2−[(1−アミノシクロプロピル)カルボニル]−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3−{[(1S)−2−フェニル−1−(1,3−チアゾール−2−イル)エチル]アミノ}プロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド;
1−アミノ−N−[(2S)−1−{[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3−{[(1S)−2−フェニル−1−(1,3−チアゾール−2−イル)エチル]アミノ}プロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル](メチル)アミノ}−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル]シクロヘキサンカルボキサミド;
2−メチルアラニル−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3−{[(1S)−2−フェニル−1−(1,3−チアゾール−2−イル)エチル]アミノ}プロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド;
2−メチルアラニル−N−{(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−[(2S)−2−{(1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3−[(2−フェニルエチル)アミノ]プロピル}ピロリジン−1−イル]−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル}−N−メチル−L−バリンアミド;
2−メチルアラニル−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3−{[(1−フェニルシクロプロピル)メチル]アミノ}プロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド;
2−メチルアラニル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[2−(シクロヘプタ−2,4,6−トリエン−1−イル)エチル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド;
2−メチルアラニル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(1S)−1−カルボキシ−2−フェニルエチル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド;
2−メチルアラニル−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−3−{[(2S)−1−メトキシ−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル]アミノ}−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド;
N2−[(3−アミノオキセタン−3−イル)カルボニル]−N−{(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−[(2S)−2−{(1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3−[(2−フェニルエチル)アミノ]プロピル}ピロリジン−1−イル]−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル}−N−メチル−L−バリンアミド;
N,2−ジメチルアラニル−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−3−{[(2S)−1−メトキシ−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル]アミノ}−2−メチル−3−チオキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド;
N,2−ジメチルアラニル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(1S)−1−カルボキシ−2−フェニルエチル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−チオキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド;
N,2−ジメチルアラニル−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−{[(1S)−2−フェニル−1−(1,3−チアゾール−2−イル)エチル]アミノ}−3−チオキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド;
N,2−ジメチルアラニル−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3−{[(1S)−2−フェニル−1−(1,3−チアゾール−2−イル)エチル]アミノ}プロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド;
N2−(3−アミノ−2,2−ジメチルプロパノイル)−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3−{[(1S)−2−フェニル−1−(1,3−チアゾール−2−イル)エチル]アミノ}プロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド;
N2−(3−アミノ−2,2−ジメチルプロパノイル)−N−{(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−[(2S)−2−{(1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3−[(2−フェニルエチル)アミノ]プロピル}ピロリジン−1−イル]−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル}−N−メチル−L−バリンアミド;
2−メチル−L−プロリル−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3−{[(1S)−2−フェニル−1−(1,3−チアゾール−2−イル)エチル]アミノ}プロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド;
2−メチルアラニル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[1−(ビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル)−2−メトキシ−2−オキソエチル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド;
2−メチルアラニル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[ビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル(カルボキシ)メチル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド;
2−メチルアラニル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(1S,2R)−1−ヒドロキシ−1−フェニルプロパン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド;
N,2−ジメチルアラニル−N−{(1S,2R)−4−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(1S)−1−カルボキシ−2−フェニルエチル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−2−メトキシ−1−[(1S)−1−メチルプロピル]−4−オキソブチル}−N−メチル−L−バリンアミド;
2−メチル−L−プロリル−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−3−{[(2S)−1−メトキシ−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル]アミノ}−2−メチル−3オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド;
2−メチル−L−プロリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(1S)−1−カルボキシ−2−フェニルエチル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド;
2−メチルアラニル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(2S)−1−tert−ブトキシ−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド;
メチルN−[(2R,3R)−3−{(2S)−1−[(3R,4S,5S)−4−{[N−(3−アミノ−2,2−ジメチルプロパノイル)−L−バリル](メチル)アミノ}−3−メトキシ−5−メチルヘプタノイル]ピロリジン−2−イル}−3−メトキシ−2−メチルプロパノイル]−L−フェニルアラニネート;
N,2−ジメチルアラニル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(2S)−1−tert−ブトキシ−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド;
2−メチル−D−プロリル−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−3−{[(2S)−1−メトキシ−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル]アミノ}−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド;
2−メチル−L−プロリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(1S,2R)−1−ヒドロキシ−1−フェニルプロパン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド;
N,2−ジメチルアラニル−N−{(1S,2R)−4−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(1S)−1−ベンジル−2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−2−メトキシ−1−[(1S)−1−メチルプロピル]−4−オキソブチル}−N−メチル−L−バリンアミド;
N,2−ジメチルアラニル−N−{(1S,2R)−4−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(1S)−2−アミノ−1−ベンジル−2−オキソエチル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−2−メトキシ−1−[(1S)−1−メチルプロピル]−4−オキソブチル}−N−メチル−L−バリンアミド;
N,2−ジメチルアラニル−N−{(1S,2R)−4−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(1S)−1−ベンジル−2−オキソ−2−(プロピルアミノ)エチル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−2−メトキシ−1−[(1S)−1−メチルプロピル]−4−オキソブチル}−N−メチル−L−バリンアミド;
N,2−ジメチルアラニル−N−{(1S,2R)−4−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(1S)−1−ベンジル−2−(ジエチルアミノ)−2−オキソエチル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−2−メトキシ−1−[(1S)−1−メチルプロピル]−4−オキソブチル}−N−メチル−L−バリンアミド;
N,2−ジメチルアラニル−N−{(1S,2R)−4−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(1S)−1−ベンジル−2−(tert−ブチルアミノ)−2−オキソエチル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−2−メトキシ−1−[(1S)−1−メチルプロピル]−4−オキソブチル}−N−メチル−L−バリンアミド;
N,2−ジメチルアラニル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(1S,2R)−1−ヒドロキシ−1−フェニルプロパン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド;
3−メチル−D−イソバリル−N−{(1S,2R)−4−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(1S)−1−ベンジル−2−メトキシ−2−オキソエチル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−2−メトキシ−1−[(1S)−1−メチルプロピル]−4−オキソブチル}−N−メチル−L−バリンアミド;
3−メチル−L−イソバリル−N−{(1S,2R)−4−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(1S)−1−ベンジル−2−メトキシ−2−オキソエチル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−2−メトキシ−1−[(1S)−1−メチルプロピル]−4−オキソブチル}−N−メチル−L−バリンアミド;
L−イソバリル−N−{(1S,2R)−4−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(1S)−1−ベンジル−2−メトキシ−2−オキソエチル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−2−メトキシ−1−[(1S)−1−メチルプロピル]−4−オキソブチル}−N−メチル−L−バリンアミド;
D−イソバリル−N−{(1S,2R)−4−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(1S)−1−ベンジル−2−メトキシ−2−オキソエチル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−2−メトキシ−1−[(1S)−1−メチルプロピル]−4−オキソブチル}−N−メチル−L−バリンアミド;
1,2−ジメチル−L−プロリル−N−{(1S,2R)−4−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(1S)−1−カルボキシ−2−フェニルエチル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−2−メトキシ−1−[(1S)−1−メチルプロピル]−4−オキソブチル}−N−メチル−L−バリンアミド;
1,2−ジメチル−D−プロリル−N−{(1S,2R)−4−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(1S)−1−カルボキシ−2−フェニルエチル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−2−メトキシ−1−[(1S)−1−メチルプロピル]−4−オキソブチル}−N−メチル−L−バリンアミド;
N〜2〜−[2,2−ジメチル−3−(メチルアミノ)プロパノイル]−N−{(1S,2R)−2−メトキシ−4−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3−{[(1S)−2−フェニル−1−(1,3−チアゾール−2−イル)エチル]アミノ}プロピル]ピロリジン−1−イル}−1−[(1S)−1−メチルプロピル]−4−オキソブチル}−N−メチル−L−バリンアミド;
メチルN−{(2R,3R)−3−[(2S)−1−{(3R,4S,5S)−4−[{N−[2,2−ジメチル−3−(メチルアミノ)プロパノイル]−L−バリル}(メチル)アミノ]−3−メトキシ−5−メチルヘプタノイル}ピロリジン−2−イル]−3−メトキシ−2−メチルプロパノイル}−L−フェニルアラニネート;
メチルN−{(2R,3R)−3−メトキシ−3−[(2S)−1−{(3R,4S,5S)−3−メトキシ−5−メチル−4−[メチル(N−{[(2S)−2−メチルピペリジン−2−イル]カルボニル}−L−バリル)アミノ]ヘプタノイル}ピロリジン−2−イル]−2−メチルプロパノイル}−L−フェニルアラニネート;
メチルN−{(2R,3R)−3−メトキシ−3−[(2S)−1−{(3R,4S,5S)−3−メトキシ−5−メチル−4−[メチル(N−{[(2R)−2−メチルピペリジン−2−イル]カルボニル}−L−バリル)アミノ]ヘプタノイル}ピロリジン−2−イル]−2−メチルプロパノイル}−L−フェニルアラニネート;
N−{(2R,3R)−3−メトキシ−3−[(2S)−1−{(3R,4S,5S)−3−メトキシ−5−メチル−4−[メチル(N−{[(2S)−2−メチルピペリジン−2−イル]カルボニル}−L−バリル)アミノ]ヘプタノイル}ピロリジン−2−イル]−2−メチルプロパノイル}−L−フェニルアラニン;
N−{(2R,3R)−3−メトキシ−3−[(2S)−1−{(3R,4S,5S)−3−メトキシ−5−メチル−4−[メチル(N−{[(2R)−2−メチルピペリジン−2−イル]カルボニル}−L−バリル)アミノ]ヘプタノイル}ピロリジン−2−イル]−2−メチルプロパノイル}−L−フェニルアラニン;
メチルN−{(2R,3R)−3−[(2S)−1−{(3R,4S,5S)−4−[(N−{[(3R)−3−フルオロピロリジン−3−イル]カルボニル}−L−バリル)(メチル)アミノ]−3−メトキシ−5−メチルヘプタノイル}ピロリジン−2−イル]−3−メトキシ−2−メチルプロパノイル}−L−フェニルアラニネート;
メチルN−{(2R,3R)−3−[(2S)−1−{(3R,4S,5S)−4−[(N−{[(3R)−3−フルオロピロリジン−3−イル]カルボニル}−L−バリル)(メチル)アミノ]−3−メトキシ−5−メチルヘプタノイル}ピロリジン−2−イル]−3−メトキシ−2−メチルプロパノイル}−L−フェニルアラニネート;
(2S)−N−[(2S)−1−{[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[2−(シクロヘプタ−2,4,6−トリエン−1−イル)エチル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル](メチル)アミノ}−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル]−2−メチルピペリジン−2−カルボキサミド;
(2R)−N−[(2S)−1−{[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[2−(シクロヘプタ−2,4,6−トリエン−1−イル)エチル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル](メチル)アミノ}−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル]−2−メチルピペリジン−2−カルボキサミド;
2−メチル−L−プロリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[2−(シクロヘプタ−2,4,6−トリエン−1−イル)エチル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド;
N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[2−(シクロヘプタ−2,4,6−トリエン−1−イル)エチル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N〜2〜−{[(3R)−3−フルオロピロリジン−3−イル]カルボニル}−N−メチル−L−バリンアミド;
N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[2−(シクロヘプタ−2,4,6−トリエン−1−イル)エチル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N〜2〜−{[(3S)−3−フルオロピロリジン−3−イル]カルボニル}−N−メチル−L−バリンアミド;
(2S)−N−[(2S)−1−{[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3−{[(1S)−2−フェニル−1−(1,3−チアゾール−2−イル)エチル]アミノ}プロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル](メチル)アミノ}−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル]−2−メチルピペリジン−2−カルボキサミド;
(2R)−N−[(2S)−1−{[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3−{[(1S)−2−フェニル−1−(1,3−チアゾール−2−イル)エチル]アミノ}プロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル](メチル)アミノ}−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル]−2−メチルピペリジン−2−カルボキサミド;
N−2−{[(3R)−3−フルオロピロリジン−3−イル]カルボニル}−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3−{[(1S)−2−フェニル−1−(1,3−チアゾール−2−イル)エチル]アミノ}プロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド;
N−2−{[(3S)−3−フルオロピロリジン−3−イル]カルボニル}−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3−{[(1S)−2−フェニル−1−(1,3−チアゾール−2−イル)エチル]アミノ}プロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド;
1,2−ジメチル−D−プロリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(2S)−3−(4−アミノフェニル)−1−メトキシ−1−オキソプロパン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド;
1,2−ジメチル−D−プロリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(2S)−3−(4−アミノフェニル)−1−メトキシ−1−オキソプロパン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド;
1,2−ジメチル−L−プロリル−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−3−{[(2S)−1−メトキシ−1−オキソ−3−(1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−6−イル)プロパン−2−イル]アミノ}−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド;
1,2−ジメチル−L−プロリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(2S)−3−(4−アミノフェニル)−1−メトキシ−1−オキソプロパン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド;
1,2−ジメチル−L−プロリル−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−3−{[(2S)−1−メトキシ−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル]アミノ}−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド;
N−{(2R,3R)−3−[(2S)−1−{(3R,4S,5S)−4−[(N−{[(3R)−3−フルオロピロリジン−3−イル]カルボニル}−L−バリル)(メチル)アミノ]−3−メトキシ−5−メチルヘプタノイル}ピロリジン−2−イル]−3−メトキシ−2−メチルプロパノイル}−L−フェニルアラニン;
N−{(2R,3R)−3−[(2S)−1−{(3R,4S,5S)−4−[(N−{[(3S)−3−フルオロピロリジン−3−イル]カルボニル}−L−バリル)(メチル)アミノ]−3−メトキシ−5−メチルヘプタノイル}ピロリジン−2−イル]−3−メトキシ−2−メチルプロパノイル}−L−フェニルアラニン;
2−メチルアラニル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(2R,4S)−4−カルボキシ−1−フェニルペンタン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド;
2−メチルアラニル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−(ビシクロ[1.1.1]ペンタ−1−イルアミノ)−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド;
2−メチルアラニル−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−3−{[(1R)−2−メトキシ−2−オキソ−1−(1−フェニルシクロプロピル)エチル]アミノ}−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド;
2−メチルアラニル−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−3−{[(1S)−2−メトキシ−2−オキソ−1−(1−フェニルシクロプロピル)エチル]アミノ}−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド;
2−メチルアラニル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−({(1R)−1−[(7R)−ビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル]−2−メトキシ−2−オキソエチル}アミノ)−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド;
2−メチルアラニル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−({(1S)−1−[(7S)−ビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル]−2−メトキシ−2−オキソエチル}アミノ)−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド;
N,2−ジメチルアラニル−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−3−{[(2S)−1−メトキシ−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル]アミノ}−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド;
2−メチルアラニル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−({(1S)−1−[(7R)−ビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエン−7−イル]−2−メトキシ−2−オキソエチル}アミノ)−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド;
N,N,2−トリメチルアラニル−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−3−{[(2S)−1−メトキシ−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル]アミノ}−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド;
N,N,2−トリメチルアラニル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(1S)−1−カルボキシ−2−フェニルエチル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド;
2−メチルアラニル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(R)−カルボキシ(1−フェニルシクロプロピル)メチル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド;
ジフルオロ{2−メチルアラニル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(3R,4R,7S)−7−ベンジル−15−{2−[(3,5−ジメチル−1H−ピロール−2−イル−kappaN)メチリデン]−2H−ピロール−5−イル−kappaN}−4−メチル−5,8,13−トリオキソ−2−オキサ−6,9,12−トリアザペンタデカン−3−イル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミダト}ホウ素;
2−メチル−D−プロリル−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3−{[(1S)−2−フェニル−1−(1,3−チアゾール−2−イル)エチル]アミノ}プロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド;
メチルN−{(2R,3R)−3−[(2S)−1−{(3R,4S,5S)−4−[{N−[(3−アミノオキセタン−3−イル)カルボニル]−L−バリル}(メチル)アミノ]−3−メトキシ−5−メチルヘプタノイル}ピロリジン−2−イル]−3−メトキシ−2−メチルプロパノイル}−L−フェニルアラニネート;
2−メチルアラニル−N−{(3R,4S,5S)−1−[(2S)−2−{(3R,4R,7S,12S)−7−ベンジル−14−[3−クロロ−4−(プロパン−2−イルオキシ)フェニル]−4−メチル−12−[4−(8−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)ベンジル]−5,8,14−トリオキソ−2,9−ジオキサ−6,13−ジアザテトラデカン−3−イル}ピロリジン−1−イル]−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル}−N−メチル−L−バリンアミド;
2−メチルアラニル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(2S)−1−{[4−(5−フルオロ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−2−メチルフェニル]アミノ}−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド;
1,2−ジメチル−D−プロリル−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−3−{[(2S)−1−メトキシ−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル]アミノ}−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド;
N,2−ジメチルアラニル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(2S)−3−(1H−インドール−3−イル)−1−メトキシ−1−オキソプロパン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド;
N,2−ジメチルアラニル−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3−{[(2S)−1−オキソ−3−フェニル−1−(プロパ−2−en−1−イルオキシ)プロパン−2−イル]アミノ}プロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド;
2−メチル−L−プロリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(2S)−1−tert−ブトキシ−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド;
N,2−ジメチルアラニル−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3−({(2S)−1−オキソ−3−フェニル−1−[(1H−1,2,3−トリアゾール−4−イルメチル)アミノ]プロパン−2−イル}アミノ)プロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド;
N,2−ジメチルアラニル−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3−{[(2S)−1−オキソ−3−フェニル−1−(プロパ−2−yn−1−イルアミノ)プロパン−2−イル]アミノ}プロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド;
N,2−ジメチルアラニル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(2S)−3−(1H−イミダゾール−4−イル)−1−メトキシ−1−オキソプロパン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド;
N,2−ジメチルアラニル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(2S)−3−(4−ヒドロキシフェニル)−1−メトキシ−1−オキソプロパン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド;
N,2−ジメチルアラニル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(1R)−1−カルボキシ−2−フェニルエチル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド;
1,2−ジメチル−L−プロリル−N−[(3R,4S,5S)−3−メトキシ−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3−{[(2S)−1−オキソ−3−フェニル−1−(ピペラジン−1−イル)プロパン−2−イル]アミノ}プロピル]ピロリジン−1−イル}−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド;
1,2−ジメチル−L−プロリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[(2S)−1−アミノ−3−フェニルプロパン−2−イル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド;および
2−メチル−D−プロリル−N−[(3R,4S,5S)−1−{(2S)−2−[(1R,2R)−3−{[2−(シクロヘプタ−2,4,6−トリエン−1−イル)エチル]アミノ}−1−メトキシ−2−メチル−3−オキソプロピル]ピロリジン−1−イル}−3−メトキシ−5−メチル−1−オキソヘプタン−4−イル]−N−メチル−L−バリンアミド
からなる群から選択される、前述の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物、および付随する定義のいずれかに関する。
上記で注記した通り、用語「抗体」(または「Ab」)は、本明細書において、最も広い意味で使用され、具体的には、無傷モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、単一特異性抗体、多特異性抗体(例えば、二重特異性抗体)、および所望の生物活性を呈する抗体断片を網羅する。加えて、本明細書において記述されている本発明のある特定の態様は抗体薬物コンジュゲートを指すが、コンジュゲートの抗体部分は、受容体、抗原、または所与の標的細胞集団に関連する他の受容性部分と特異的に結合するまたは反応的に会合するもしくは複合体形成する何かで置きかえられるかもしれないことがさらに想定される。例えば、抗体を含有する代わりに、本発明のコンジュゲートは、治療的にまたは別様に生物学的に修飾されることが求められる細胞集団の受容体、抗原または他の受容性部分と結合する、複合体形成する、または反応する、標的分子を含有し得る。そのような分子の例は、より小さい分子量のタンパク質、ポリペプチドもしくはペプチド、レクチン、糖タンパク質、非ペプチド、ビタミン、栄養素輸送分子(トランスフェリン等であるがこれに限定されない)、または任意の他の細胞結合分子もしくは物質を含む。ある特定の態様において、抗体または他のそのような標的分子は、抗体または他の標的分子が相互作用する特定の標的細胞集団に、薬物を送達するように作用する。
本発明の化合物およびコンジュゲートは、以下の例示において概説される合成手順を使用して作製することができる。
リンカー(本明細書においては時に「[リンカー]」と称される)は、薬物および抗体を連結して抗体薬物コンジュゲート(ADC)を形成するために使用され得る二官能性化合物である。そのようなコンジュゲートは、例えば、腫瘍関連抗原に対する免疫コンジュゲート(imrnunoconjugates)の形成において有用である。そのようなコンジュゲートは、腫瘍細胞への細胞毒性薬の選択的送達を可能にする。
YはC2〜C20アルキレンまたはC2〜C20ヘテロアルキレン;C3〜C8カルボシクロ−、−アリーレン−、−C3〜C8ヘテロシクロ−、−C1〜C10アルキレン−アリーレン−、−アリーレン−C1〜C10アルキレン−、−C1〜C10アルキレン−(C3〜C8カルボシクロ)−、−(C3〜C8カルボシクロ)−C1〜C10アルキレン−、−C1〜C10アルキレン−(C3〜C8ヘテロシクロ)−、または−(C3〜C8ヘテロシクロ)−C1〜C10アルキレン−であり、
Zは
R7は、それぞれの出現について、F、Cl、I、Br、NO2、CNおよびCF3からなる群から独立に選択され、
R10は、水素、−C1〜C10アルキル、−C3〜C8カルボサイクル、アリール、−C1〜C10ヘテロアルキル、−C3〜C8ヘテロシクロ、−C1〜C10アルキレン−アリール、−アリーレン−C1〜C10アルキル、−C1〜C10アルキレン−(C3〜C8カルボシクロ)、−(C3〜C8カルボシクロ)−C1〜C10アルキル、−C1〜C10アルキレン−(C3〜C8ヘテロシクロ)、および−(C3〜C8ヘテロシクロ)−C1〜C10アルキルであり、ここで、アリールを含むR10上のアリールは、[R7]hで置換されていてもよく、かつ
hは、1、2、3、4または5である]
を有する。
ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、アシル供与体グルタミン含有タグ(例えば、Gln含有ペプチドタグまたはQ−タグ)または反応性(すなわち、アミンおよびトランスグルタミナーゼの存在下でアシル供与体として共有結合を形成する能力)とされた内因性グルタミンにより、トランスグルタミナーゼの存在下でのポリペプチド改変によって(例えば、ポリペプチド上でのアミノ酸欠失、挿入、置換、突然変異、またはそれらの任意の組合せを介して)改変させたFc含有またはFab含有ポリペプチドと共有結合的に架橋することができ、但し、本発明の化合物は、アミン供与剤(例えば、反応性アミンを含むまたはそれに結合している低分子)を含み、それにより、アシル供与体グルタミン含有タグまたは露出した/アクセス可能な/反応性の内因性グルタミンを介して、Fc含有またはFab含有ポリペプチドと部位特異的にコンジュゲーションしているアミン供与剤と、改変されたFc含有ポリペプチドとのコンジュゲートの安定かつ均質な集団を形成する。例えば、本発明の化合物は、国際特許出願第第PCT/IB2011/054899号において記述されている通りにコンジュゲーションされてよく、その内容全体は、参照により本明細書に組み込まれる。ある特定の実施形態において、本発明の化合物の、アシル供与体グルタミン含有タグまたは内因性グルタミンで改変されて反応性になったFc含有またはFab含有ポリペプチドとの、トランスグルタミナーゼの存在下でのポリペプチド改変によるコンジュゲーションを容易にするために、ZはNH2である。
ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、ヒト軽鎖カッパドメイン定常領域(CLκ)のK188(カバットに従う完全軽鎖番号付け)の側鎖と共有結合することができる。K188は、例えば、配列番号1、2、3および4の)ヒトカッパ定常領域のみをカウントする場合には、CLκ K80とも称され得る。
ある特定の実施形態において、本発明は、コハク酸イミドベースのリンカーまたは開環コハク酸イミドベースのリンカーを介してコンジュゲーションしている本発明の化合物を含む。コハク酸イミド−システイン連結の安定性は、ますます関心が寄せられる分野となった。コハク酸イミドは、恐らくレトロマイケル反応を経由して外因性チオール求核試薬にインビトロおよびインビボの両方で移動し、その後チオールによって攻撃されるマレイミドをもたらすことができる。環の加水分解は、レトロマイケル反応に耐性がある種をもたらすと考えられている。これは、得られたコンジュゲートを、より安定かつ潜在的により効果的なものにする。条件は、コンジュゲート上のコハク酸イミド環を強制的に開くように最適化され得る。塩基性条件は、環の容易な加水分解をもたらした。例えば、ポリエチレングリコール(PEG)鎖を含有するリンカーを、pH9.2、37℃でおよそ12時間加水分解してよく、「mc」等のアルキル鎖を含有するリンカーは、開環を完了させるために、より高い温度およびより長い反応時間を必要とし得る。
これらのコンジュゲートの安定性を評価し、インビボ評定用の試料に優先順位を付けるために、過剰なグルタチオン水溶液(GSH)または血漿によるマレイミド連結コンジュゲートの処理を伴うアッセイを開発した。コンジュゲートのローディングを決定するために、上述した方法論を使用して、反応混合物のアリコートを種々の時点で分析した。結果(表24)は、薬物−抗体連結がGSH依存性様式でゆっくり開裂されることを示す。予測通り、開裂速度は、コハク酸イミド環の加水分解に高度に依存している。重要なことに、これらの結果は、コンジュゲートの曲線下面積(AUC)の増大によって、およびコンジュゲート/Ab暴露比の増大によって測定した際に、改良されたPK暴露につながると思われる。
PBS中のADC試料(30μg)をグルタチオン(GSH)溶液と混合して、0.5mMのGSHの最終濃度および3mg/mLのタンパク質濃度を生成する。対照試料(GSHなし)を、同様に、PBS中3mg/mLに希釈した30μgのADCから調製した。GSHで処理したADC試料および対照ADC試料を37℃でインキュベートし、0、3および6日目に試料採取した。アリコートを過剰なTCEPで還元し、10%アセトニトリルを加えた0.1%ギ酸溶液を添加することによって酸性化し、ローディングについて後述する通りにLC/MSによって分析した。
他の実施形態において、本発明の別の態様は、有効量の本発明の化合物および/またはその抗体薬物コンジュゲートと、薬学的に許容できる担体またはビヒクルとを含む、医薬組成物に関する。ある特定の実施形態において、組成物は、獣医学的またはヒト投与に好適である。
本発明の別の態様は、がんを治療するために、本発明の化合物およびその抗体薬物コンジュゲートを使用する方法に関する。
本発明のさらなる実施形態は、1つまたは複数のがん細胞または腫瘍細胞関連プロテアーゼによる酵素的および/または加水分解的開裂であると考えられているものによって、がん細胞または腫瘍細胞内でまたはそれに近接して放出される化学種を含む。そのような化合物は、本明細書において記述されている種を含み、構造:
YはC2〜C20アルキレンまたはC2〜C20ヘテロアルキレン;C3〜C8カルボシクロ−、−アリーレン−、−C3〜C8ヘテロシクロ−、−C1〜C10アルキレン−アリーレン−、−アリーレン−C1〜C10アルキレン−、−C1〜C10アルキレン−(C3〜C8カルボシクロ)−、−(C3〜C8カルボシクロ)−C1〜C10アルキレン−、−C1〜C10アルキレン−(C3〜C8ヘテロシクロ)−、または−(C3〜C8ヘテロシクロ)−C1〜C10アルキレン−であり、
Z’’は
Gは、ハロゲン、−OH、−SHまたは−S−C1〜C6アルキルであり、
R2は、水素、C1〜C8アルキルまたはC1〜C8ハロアルキルであり、
R3AおよびR3Bは、下記:
(i)R3Aは、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C3〜C8カルボシクリル、C1〜C10ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキル、アラルキルもしくはハロゲンであり、かつ
R3Bは、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C3〜C8カルボシクリル、C1〜C10ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキル、ハロゲンもしくはアラルキルである、または
(ii)R3AおよびR3Bは、一緒になって、C2〜C8アルキレンもしくはC1〜C8ヘテロアルキレンである
のいずれかとして定義され、
R4AおよびR4Bは、下記:
(i)R4Aは、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C3〜C8カルボシクリル、C1〜C10ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキルもしくはアラルキルであり、かつ
R4Bは、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C3〜C8カルボシクリル、C1〜C10ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキルもしくはアラルキルである、または
(ii)R4AおよびR4Bは、一緒になって、C2〜C8アルキレンもしくはC1〜C8ヘテロアルキレンである
のいずれかとして定義され、
R5は、
またはR5は、
R6は、水素、−C1〜C8アルキル、−C2〜C8アルケニル、−C2〜C8アルキニルまたは−C1〜C8ハロアルキルであり、
R12は、水素、C1〜C4アルキル、C1〜C10ヘテロシクリルまたはC6〜C14アリールであり、
R13はC1〜C10ヘテロシクリルであり、かつ
R7は、それぞれの出現について、F、Cl、I、Br、NO2、CNおよびCF3からなる群から独立に選択され、
R10は水素、−C1〜C10アルキル、−C3〜C8カルボサイクル、アリール、−C1〜C10ヘテロアルキル、−C3〜C8ヘテロシクロ、−C1〜C10アルキレン−アリール、−アリーレン−C1〜C10アルキル、−C1〜C10アルキレン−(C3〜C8カルボシクロ)、−(C3〜C8カルボシクロ)−C1〜C10アルキル、−C1〜C10アルキレン−(C3〜C8ヘテロシクロ)、および−(C3〜C8ヘテロシクロ)−C1〜C10アルキルであり、ここで、アリールを含むR10上のアリールは、[R7]hで置換されていてもよく、
hは、1、2、3、4または5であり、かつ
XはOまたはSである]
も含む。
実験は、概して、特に酸素感受性または水分感受性の試薬または中間体が用いられる場合、不活性雰囲気(窒素またはアルゴン)下で行った。適切な場合には無水溶媒(概してSure−Seal(商標)製品、Aldrich Chemical Company製、Milwaukee、Wisconsin)を含む市販の溶媒および試薬を、概してさらに精製することなく使用した。生成物は、概して真空下で乾燥させた後、さらなる反応に持ち越すか、または生物学的試験に提出した。質量分析データは、液体クロマトグラフィー質量分析(LCMS)、大気圧化学イオン化(APCI)またはガスクロマトグラフィー質量分析(GCMS)計装のいずれかから報告される。核磁気共鳴(NMR)データについての化学シフトは、用いた重水素化溶媒からの残存ピークを参照してパーツ・パー・ミリオン(ppm、δ)で表現される。
プロトコルA:カラム:Phenomenexルナ(Luna)C18(2)、150×3.0mm、5μm;移動相A:水中0.1%ギ酸(v/v);移動相B:アセトニトリル中0.1%ギ酸(v/v);勾配:1.5分間にわたり5%B、8.5分間にわたり5%から100%B、次いで1分間100%B;流速:0.75mL/分。温度:25℃;検出:DAD215nm、254nm;MS(+)範囲150〜2000ダルトン;注入体積:10μL;機器:Agilent 1200 LCMS。
方法A:カラム:Phenomenexルクスアミロース−2、250×21.2mm、5μm;移動相A:ヘプタン;移動相B:エタノール(変性);勾配:6分間にわたり5%から100%B;流速:27mL/分;検出:DAD210〜360nm;MS(+)範囲150〜2000ダルトン;機器:Watersフラクションリンクス(FractionLynx)。
一般的手順A:ジエチルアミンまたはピペリジンを使用するFmoc除去。ジクロロメタンまたはN,N−ジメチルホルムアミド(DMFとも称される)中のFmoc含有化合物の溶液に、等体積のジエチルアミンまたはピペリジンを添加した。反応進行をLC−MS(またはHPLCもしくはTLC)によってモニターした。溶媒を真空で除去し、いくつかの事例において、残留物をヘプタンと1から4回共沸させた。残留物を通常はジクロロメタンおよび少量のメタノールで希釈した後、シリカ上に縮小し、ジクロロメタン中メタノール(または他の適切な溶媒の混合物)で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーによって精製して、所望材料を得た(または粗材料をそのまま使用した)。
約20μLの試料(およそ1mg/mLのPBS中ADC)を、20μLの20mMジチオスレイトール(DTT)と組み合わせることにより、試料をLC−MS分析用に分取した。混合物を室温で5分間静置させた後、試料をプロトコルOに従って分析した。
ローディング=2*[LC1/(LC1+LC0)]+2*[HC1/(HC0+HC1+HC2+HC3)]+4*[HC2/(HC0+HC1+HC2+HC3)]+6*[HC3/(HC0+HC1+HC2+HC3)]
式中、指示されている変数は、次の相対存在量である:LC0=ロードされていない軽鎖、LC1=単一ロードされた軽鎖、HC0=ロードされていない重鎖、HC1=単一ロードされた重鎖、HC2=二重ロードされた重鎖、およびHC3=三重ロードされた重鎖。
3.51-3.60 (m, 1H), 3.41-3.51 (m, 1H), 2.75および2.71 (2 s,
計3H), 1.49-1.64 (br m, 1H), 1.24-1.37 (br m, 1H), 0.90-1.02
(br m, 1H), 0.74-0.87 (m, 6H).
(s, 1H), 7.26-7.42 (m, 5H), 5.01-5.13 (m, 2H), 4.04-4.12 (m, 1H), 2.86および2.82 (2 s, 計3H), 1.94-2.11 (br m, 1H),
1.26-1.42 (br m, 1H).
3.91分; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6),
回転異性体混合物と推定される: δ 7.27-7.39 (m,
5H), 5.01-5.12 (m, 2H), [4.93 (d, J=7.2 Hz)および4.98 (br
d, J=7.2 Hz), 計1H], 4.03-4.15 (br m, 1H), 3.68-3.85 (br
m, 1H), 2.65および2.72 (2 br s, 計3H),
2.28-2.37 (m, 1H), 2.09-2.17 (m, 1H), 1.74-1.90 (br m, 1H), 1.41-1.51 (m, 1H),
1.39 (s, 9H), 0.92-1.01 (m, 1H), 0.77-0.92 (m, 6H).
3.89-4.08 (br m, 1H), 3.70-3.82 (m, 1H), 3.18および3.26 (2
s, 計3H), 2.66および2.71 (2 br s, 計3H), 2.44-2.53 (m, 1H, 推定;溶媒ピークにより一部不明確), 2.17-2.24 (m, 1H), 1.71-1.86 (br m, 1H), 1.39および1.39 (2 s, 計9H), 1.31-1.40 (m, 1H),
0.94-1.08 (m, 1H), 0.76-0.91 (m, 6H).
3.06-3.13 (br m, 1H), 2.82 (br dd, J=6, 5 Hz, 3H), 2.74-2.80 (m, 1H), 2.68 (dd,
ABXパターンの半分, J=16.3, 4.2 Hz, 1H), 2.00-2.10 (br m, 1H),
1.73-1.84 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.38-1.45 (m, 1H), 1.13 (d, J=7.0 Hz, 3H),
0.99 (t, J=7.4 Hz, 3H).
604.3 [M+Na+], 保持時間 = 4.993分; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), おそらくは回転異性体の混合物、特徴的主要シグナル: δ 7.88 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.71 (d, J=7.4
Hz, 2H), 7.62 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.41 (dd, J=7.4, 7.4 Hz, 2H), 7.27-7.34 (m,
2H), 4.13-4.32 (m, 4H), 3.70-3.82 (br m, 1H), 3.24 (s, 3H), 2.92 (br s, 3H),
2.54 (dd, J=15.7, 2.4 Hz, 1H), 2.17 (dd, J=15.4, 9.4 Hz, 1H), 1.95-2.07 (m,
1H), 1.70-1.83 (br m, 1H), 1.40 (s, 9H), 0.83-0.94 (m, 9H), 0.69 (t, J=7.2 Hz,
3H).
特徴的シグナル: δ 7.89 (d, J=7.6 Hz,
2H), 7.71 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.59 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.41 (dd, J=7.6, 7.4 Hz,
2H), 7.28-7.34 (m, 2H), 4.14-4.32 (m, 4H), 3.24 (s, 3H), 2.92 (br s, 3H),
2.51-2.57 (m, 1H, 推定;溶媒ピークにより一部不明確), 2.20 (dd, J=15.9, 9.5 Hz, 1H), 1.95-2.06 (m, 1H), 1.70-1.83 (br
m, 1H), 1.22-1.36 (br m, 1H), 0.84-0.93 (m, 9H), 0.70 (t, J=7.3 Hz, 3H).
(d, J=7.4 Hz, 2H), 7.62 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.41 (br dd, J=7.4, 7.4 Hz, 2H),
7.29-7.34 (m, 2H), 4.52-4.69 (br m, 1H), 3.70-3.82 (br m, 1H), 3.22および3.25 (2 br s, 計3H), 2.94および2.96 (2 br s, 計3H), 2.78および2.81 (2 br s, 計3H), 2.11-2.23 (m, 1H),
1.90-2.10 (m, 2H), 1.68-1.83 (br m, 1H), 1.40 (s, 9H), 1.21-1.33 (br m, 1H).
(d, J=7.0 Hz, 2H), 7.62 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.41 (br dd, J=7.4, 7.0 Hz, 2H),
7.29-7.35 (m, 2H), 4.54-4.68 (br m, 1H), [4.09 (d, J=11 Hz)および4.22 (d, J=10.9 Hz), 計1H], 3.74-3.84 (br m,
1H), 3.22および3.24 (2 br s, 計3H),
2.94および2.96 (2 br s, 計3H), 2.78および2.80 (2 br s, 計3H), 2.13-2.24 (m, 1H),
1.89-2.10 (br m, 2H), 1.70-1.81 (br m, 1H).
3.45-3.67 (br m, 1H), 3.21-3.29 (m, 1H), 2.14-2.26 (m, 1H), 1.80-2.04 (m, 3H),
1.65-1.76 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.12 (d, J=6.6 Hz, 3H).
3.81-3.95 (br m, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.36-3.61 (m, 2H), 3.19-3.31 (m, 1H),
2.09-2.21 (m, 1H), 1.86-2.02 (br m, 2H), 1.62-1.85 (br m, 2H), 1.47および1.49 (2 s, 計9H), 1.09 (d, J=6.6 Hz, 3H).
232.1 [(M - 2-メチルプロパ-1-エン)+H+],
188.1 [(M - Boc)+H+], 保持時間 = 3.268分; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), 特徴的シグナル: δ 3.61-3.85 (br m, 2H), 3.20-3.45 (br m,
4H), 3.03-3.17 (br m, 1H), 1.59-1.93 (br m, 4H), 1.40 (br s, 9H), 1.02-1.18 (br
m, 3H).
保持時間 = 1.85分; 1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6), 回転異性体混合物と推定される, 主回転異性体: δ 7.35 (br s, 1H), 7.22-7.30 (m, 5H), 7.00
(br s, 1H), 6.78 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.09 (ddd, J=10, 9, 4.5 Hz, 1H), 2.95 (dd,
J=13.8, 4.4 Hz, 1H), 2.72 (dd, J=13.7, 10.1 Hz, 1H), 1.30 (s, 9H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), 回転異性体混合物と推定される, 主回転異性体: δ 9.60 (br
s, 1H), 9.19 (br s, 1H), 7.23-7.32 (m, 5H), 6.82 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.44 (ddd,
J=9.4, 9.1, 4.4 Hz, 1H), 3.00 (dd, J=13.7, 4.5 Hz, 1H), 2.79 (dd, J=13.6, 9.9
Hz, 1H), 1.29 (s, 9H).
248.9 [(M - 2-メチルプロパ-1-エン)+H+]
保持時間 = 7.416分; 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6), 回転異性体混合物と推定される, 主回転異性体: δ 7.75 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.75 (br d,
J=8.6 Hz, 1H), 7.61 (br d, J=3.1 Hz, 1H), 7.25-7.30 (m, 5H), 4.99 (ddd, J=10.5,
8.9, 4.5 Hz, 1H), 3.29-3.36 (m, 1H, 推定;水シグナルにより、一部不明確), 2.98 (dd, J=13.8, 10.6 Hz, 1H), 1.31 (s, 9H).
1H), 7.18-7.28 (m, 3H), 7.10-7.15 (m, 2H), 4.98-5.07 (m, 1H), 3.49 (dd, J=13.3,
4.9 Hz, 1H), 3.18 (dd, J=13.4, 10.2 Hz, 1H).
特徴的シグナル: δ 8.66 (d, J=8.5 Hz,
1H), 7.78 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.21-7.31 (m, 4H),
7.14-7.20 (m, 1H), 5.40 (ddd, J=11.4, 8.5, 4.0 Hz, 1H), 3.23 (br s, 3H), 2.18
(dq, J=9.7, 6.7 Hz, 1H), 1.06 (d, J=6.6 Hz, 3H).
- 110 (c 0.24, MeOH); 1H NMR (400 MHz, CD3OD), 特徴的シグナル: δ 7.78 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.51 (d, J=3.3
Hz, 1H), 7.32-7.37 (m, 2H), 7.24-7.30 (m, 2H), 7.17-7.23 (m, 1H), 6.52-6.61 (br
m, 1H), 3.62 (br dd, J=15, 4 Hz, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.98-3.09 (br m, 1H),
2.53-2.64 (br m, 1H), 1.60-1.78 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.27 (d, J=6.5 Hz, 3H).
0.57分; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.91 (d, J=8.2 Hz, 1H), 9.07-9.20 (br m, 1H), 7.86-8.00 (br m,
1H), 7.83 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.27-7.36 (m, 4H),
7.21-7.26 (m, 1H), 6.33 (ddd, J=11.3, 8.3, 4.4 Hz, 1H), 3.76-3.82 (m, 1H), 3.56
(dd, J=14.6, 4.3 Hz, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.28 (dd, J=14.6, 11.3 Hz, 1H),
3.02-3.12 (br m, 1H), 2.89-3.00 (br m, 1H), 2.72-2.89 (m, 2H), 1.69-1.83 (br m,
1H), 1.43-1.58 (m, 2H), 1.20-1.33 (m, 1H), 1.22 (d, J=6.6 Hz, 3H).
7.80 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.66 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.28-7.34 (m, 4H), 7.20-7.27
(m, 1H), 5.43 (ddd, J=11.3, 8.6, 4.2 Hz, 1H), 3.42-3.50 (m, 2H), 3.36 (s, 3H),
3.04-3.14 (br m, 1H), 2.99 (dd, J=14.2, 11.5 Hz, 1H), 2.92-3.02 (m, 1H),
2.78-2.88 (br m, 1H), 2.34-2.42 (m, 1H), 1.73-1.84 (br m, 1H), 1.55-1.68 (m,
1H), 1.38-1.53 (m, 2H), 1.15 (d, J=6.9 Hz, 3H).
保持時間 = 0.88分;1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6), 回転異性体混合物と推定される: δ 7.80-7.89 (br m, 1H), 7.23-7.29 (m, 2H), 7.15-7.23 (m, 3H),
3.72-3.82および3.55-3.62 (2 br m, 計1H), 3.45-3.55 (br m, 1H), 3.31-3.44 (br m, 2H), 3.29 (s, 3H),
3.12-3.25 (br m, 1H), 2.98-3.12 (br m, 1H), 2.71 (t, J=7.1 Hz, 2H), 2.09-2.19
(m, 1H), 1.71-1.83 (br m, 2H), 1.60-1.70 (br m, 1H), 1.49-1.60 (br m, 1H), 1.41
(s, 9H), 1.03 (d, J=6.8 Hz, 3H).
保持時間 = 0.99分; 1H NMR
(400 MHz, CD3CN), 回転異性体混合物と推定される: δ 8.28 (br s, 1H), 7.19-7.33 (m, 5H), 3.81-4.05 (br m, 2H), 3.60-3.81
(br m, 2H), 3.38-3.51 (br m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.02-3.17 (br m, 1H), 2.89-3.02
(m, 2H), 2.50-2.62 (br m, 1H), 1.71-1.85 (br m, 2H), 1.53-1.66 (br m, 2H), 1.45
(br s, 9H), 1.23 (d, J=6.7 Hz, 3H).
一般的手順Dに従って、8番(480mg、0.753mmol、1当量)、ジクロロメタン(10mL、0.07M)、N,N−ジメチルホルムアミド(2mL)、アミン18番(401mg、0.941mmol、1.25当量)、HATU(372mg、0.979mmol、1.3当量)およびトリエチルアミン(367μL、2.64mmol、3.5当量)から粗製の所望材料を合成し、これをシリカゲルクロマトグラフィー(勾配:ヘプタン中0%から30%アセトン)によって精製して、25番(711mg、75%)を固体として得た。LC-MS: m/z 1009.7 [M+H+], 保持時間 =
1.15分; HPLC (プロトコルB): m/z 505.3
[M+2H+]/2, 保持時間 = 10.138分; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), 回転異性体混合物と推定される, 特徴的シグナル: δ [10.54
(br d, J=8 Hz)および10.81 (br d, J=8 Hz), 計1H], 7.89 (br d, J=7 Hz, 2H), [7.80 (d, J=3.3 Hz)および7.83 (d, J=3.2 Hz), 計1H], [7.64 (d, J=3.2
Hz)および7.69 (d, J=3.2 Hz), 計1H],
7.62 (br d, J=7 Hz, 2H), 7.37-7.44 (m, 2H), 7.28-7.35 (m, 4H), 7.20-7.27 (m,
2H), 7.12-7.18 (m, 1H), 6.27-6.35および6.40-6.48 (2 m, 計1H), [1.14 (d, J=6.4 Hz)および1.17 (d, J=6.3
Hz), 計3H].
97%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), 回転異性体混合物と推定される, 特徴的シグナル: δ [10.54
(br d, J=8 Hz)および10.81 (br d, J=8. Hz), 計1H], [7.99 (br d, J=9 Hz)および8.00 (br d, J=9
Hz), 計1H], [7.80 (d, J=3.3 Hz)および7.83 (d, J=3.3 Hz), 計1H], [7.65 (d, J=3.2
Hz)および7.69 (d, J=3.3 Hz), 計1H],
7.29-7.34 (m, 2H), 7.19-7.28 (m, 2H), 7.13-7.19 (m, 1H), [6.31 (ddd, J=11, 8,
4.5 Hz)および6.45 (ddd, J=11.5, 8, 4.5 Hz), 計1H], [4.57 (dd, J=8.9, 8.7 Hz)および4.63 (dd,
J=8.7, 8.7 Hz), 計1H], 3.16, 3.21, 3.24および3.25 (4 s, 計6H), 2.96および3.03 (2 br s, 計3H), [1.14 (d, J=6.6 Hz)および1.17 (d, J=6.4 Hz), 計3H].
[(M - 2-メチルプロパ-1-エン)+H+],
保持時間 = 1.13分; 1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6), 特徴的シグナル: δ 7.89 (br d, J=7.4 Hz, 2H), 7.67-7.75 (m, 2H), 7.60 (br s, 1H),
7.38-7.44 (m, 2H), 7.30-7.36 (m, 2H), 7.21 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 4.44-4.59 (m,
2H), 4.17-4.27 (m, 3H), 3.68-3.78 (br m, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.88 (br s, 3H),
2.09-2.20 (m, 2H), 1.39 (s, 9H).
1.11分; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6),
回転異性体混合物と推定される, 特徴的シグナル: δ [10.54 (br d, J=8 Hz)および10.80 (br d, J=8
Hz), 計1H], 7.89 (br d, J=7 Hz, 2H), [7.80 (d, J=3.3 Hz)および7.82 (d, J=3.1 Hz), 計1H], 7.68-7.75 (m, 2H),
[7.64 (d, J=3.2 Hz)および7.68 (d, J=3.2 Hz), 計1H], 7.38-7.44 (m, 2H), 7.27-7.36 (m, 4H), 7.12-7.25 (m, 4H), [6.30
(ddd, J=11, 8, 4.5 Hz)および6.39-6.48 (m), 計1H], [4.50 (br dd, J=8, 8 Hz)および4.54-4.59
(m), 計1H], 4.17-4.29 (m, 3H), 2.89および2.96 (2 br s, 計3H), [1.13 (d, J=6.5 Hz)および1.16 (d, J=6.4 Hz), 計3H].
= 7.233分, m/z 785.4 [M+H+], (純度> 72%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), 回転異性体混合物と推定される, 特徴的シグナル: δ [10.54
(br d, J=8 Hz)および10.82 (br d, J=8 Hz), 計1H], 8.19-8.27 (m, 1H), [7.80 (d, J=3.2 Hz)および7.83 (d, J=3.2 Hz), 計1H], [7.65 (d, J=3.3
Hz)および7.69 (d, J=3.3 Hz), 計1H],
7.28-7.33 (m, 2H), 7.20-7.27 (m, 2H), 7.14-7.19 (m, 1H), [6.31 (ddd, J=11, 8,
4.5 Hz)および6.44 (ddd, J=11, 8, 4 Hz), 計1H], [4.53 (dd, J=9, 8 Hz)および4.60 (dd, J=9,
7.5 Hz), 計1H], 3.24および3.25 (2
s, 計3H), 3.17および3.21 (2 s, 計3H), 2.93および3.00 (2 br s, 計3H), [1.14 (d, J=6.5 Hz)および1.17 (d, J=6.5
Hz), 計3H].
[(M - 2-メチルプロパ-1-エン)+H+];
HPLC (プロトコルC): 保持時間 = 9.455 (純度> 94%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), 特徴的シグナル: δ 7.89 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.67-7.74 (m,
2H), 7.39-7.48 (m, 3H), 7.31-7.36 (m, 2H), 7.29 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 4.47-4.60
(br m, 1H), 4.47 (dd, J=8.6, 8.0 Hz, 1H), 4.18-4.28 (m, 3H), 3.69-3.79 (br m,
1H), 3.21 (s, 3H), 2.88 (br s, 3H), 2.15 (dd, J=15.5, 9.3 Hz, 1H), 1.91-2.01
(m, 1H), 1.67-1.81 (br m, 1H), 1.39 (s, 9H), 1.36 (br s, 3H), 1.30 (s, 3H),
0.75 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.66-0.73 (br m, 3H).
1.090分; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6),
回転異性体混合物と推定される, 特徴的シグナル: δ [10.54 (br d, J=8 Hz)および10.80 (br d, J=8
Hz), 計1H], 7.86-7.91 (m, 2H), [7.80 (d, J=3.3 Hz)および7.82 (d, J=3.3 Hz), 計1H], 7.68-7.74 (m, 2H),
[7.64 (d, J=3.2 Hz)および7.68 (d, J=3.3 Hz), 計1H], 7.38-7.44 (m, 2H), 7.20-7.36 (m, 6H), 7.12-7.17 (m, 1H),
6.27-6.34および6.40-6.47 (2 m, 計1H),
3.22および3.24 (2 s, 計3H), 3.14および3.18 (2 s, 計3H), 2.90および2.97 (2 br s, 計3H), 1.37 (br s, 3H), 1.31 (2
br s, 計3H), [1.13 (d, J=6.6 Hz)および1.16 (d, J=6.5 Hz), 計3H].
75%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), 回転異性体混合物と推定される, 特徴的シグナル: δ [10.54
(br d, J=8 Hz)および10.81 (br d, J=8 Hz), 計1H], 8.01-8.08 (m, 1H), [7.80 (d, J=3.1 Hz)および7.83 (d, J=3.3 Hz), 計1H], [7.65 (d, J=3.2
Hz)および7.69 (d, J=3.2 Hz), 計1H],
7.29-7.33 (m, 2H), 7.20-7.27 (m, 2H), 7.13-7.19 (m, 1H), 6.27-6.35および6.40-6.48 (2 m, 計1H), [4.49 (dd, J=9, 8 Hz)および4.56 (dd, J=9, 8 Hz), 計1H], 3.24および3.25 (2 s, 計3H), 3.17および3.21 (2 s, 計3H), 2.92および2.99 (2 br s, 計3H), 1.20および1.21 (2 s, 計3H), 1.12および1.13 (2 s, 計3H), 0.75-0.81 (m, 3H).
1.16分; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6),
回転異性体混合物と推定される, 特徴的シグナル: δ [9.94 (br t, J=5 Hz)および10.16-10.23 (br m), 計1H], 7.90 (d, J=7.2 Hz, 2H), [7.71 (br d, J=7 Hz)および8.06 (br d, J=8 Hz), 計1H], 7.60-7.65 (m,
2H), 7.41 (br dd, J=7, 7 Hz, 2H), 7.15-7.36 (m, 7H), 3.29 (s, 3H), 1.16-1.22
(m, 3H).
0.74分; HRMS: m/z C38H66N5O5S:
704.4779の計算値, 実測値: 704.477 [M+H+];
1H NMR (400 MHz, CD3OD), 回転異性体混合物と推定される, 特徴的シグナル: δ
7.23-7.30 (m, 4H), 7.15-7.22 (m, 1H), [4.68 (d, J=8.6 Hz)および4.74 (d, J=8.0 Hz), 計1H], 3.39および3.40 (2 s, 計3H), 3.12および3.22 (2 br s, 計3H), [2.82 (d, J=6.0 Hz)および2.84 (d, J=6.0 Hz), 計1H], 2.29および2.30 (2 s, 計3H), [1.27 (d, J=6.8 Hz)および1.29 (d, J=6.6 Hz), 計3H], [0.84 (t, J=7.4
Hz)および0.87 (t, J=7.4 Hz), 計3H].
回転異性体混合物と推定される, 特徴的シグナル: δ 8.28 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.14-7.29 (m, 5H), 4.50 (ddd, J=10.9, 8.1,
4.4 Hz, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 2.15-2.24 (m, 1H), 1.56-1.76 (m, 2H),
1.31-1.55 (m, 11H), 1.02 (d, J=6.6 Hz, 3H).
[(M - Boc)+H+], 保持時間 = 0.97分; HPLC (プロトコルB): 465.2 [M+H+],
487.2 [M+Na+], 365.2 [(M - Boc)+H+], 保持時間 = 7.444分 (純度>
98%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), 回転異性体混合物と推定される, 特徴的シグナル: δ 10.23
(br d, J=7.5 Hz, 1H), 7.17-7.28 (m, 5H), 5.24 (ddd, J=11, 7.5, 4.5 Hz, 1H),
3.66 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 3.21 (dd, J=14.3, 4.4 Hz, 1H), 3.07 (dd, J=14.2,
11.2 Hz, 1H), 2.65-2.74 (m, 1H), 1.54-1.71 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.17 (d,
J=6.4 Hz, 3H).
0.58分; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.67 (d, J=7.7 Hz, 1H), 9.42-9.54 (br m, 1H), 8.21-8.33 (br m,
1H), 7.20-7.35 (m, 5H), 5.25 (ddd, J=11.1, 7.6, 4.4 Hz, 1H), 3.76 (dd, J=8.9,
3.0 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.24 (dd, J=14.2, 4.5 Hz, 1H), 3.13
(dd, J=14.3, 11.0 Hz, 1H), 2.93-3.09 (m, 3H), 2.85-2.93 (m, 1H), 1.72-1.84 (m,
1H), 1.36-1.60 (m, 3H), 1.22 (d, J=6.6 Hz, 3H).
(br d, J=7 Hz)および10.49 (br d, J=8 Hz), 計1H], 7.90 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.60-7.65 (m, 2H), 7.38-7.45 (m, 2H),
7.29-7.35 (m, 2H), 7.14-7.28 (m, 5H), [5.20 (ddd, J=11, 7, 4 Hz)および5.35-5.43 (m), 計1H], 3.65および3.69 (2 s, 計3H), [1.15 (d, J=6.5 Hz)および1.18 (d, J=6.4 Hz), 計3H].
0.68分; HPLC (プロトコルA): 748.4
[M+H+], 保持時間 = 6.922分; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), 回転異性体混合物と推定される, 特徴的シグナル: δ 12.9および13.1 (2 v br s, 計1H), [10.12 (br d, J=8 Hz)および10.45 (br d, J=8 Hz), 計1H], 8.75-8.90 (m,
2H), 8.62-8.73 (br m, 1H), 7.13-7.29 (m, 5H), [5.20 (ddd, J=11, 7.5, 4 Hz)および5.40 (ddd, J=11.5, 8, 4 Hz), 計1H], 4.55-4.73
(m, 2H), 3.23および3.25 (2 s, 計3H),
3.16および3.18 (2 s, 計3H), 2.97および3.01 (2 br s, 計3H), 1.13-1.20 (m, 3H),
0.73-0.81 (m, 3H).
0.74分; HPLC (プロトコルA): 762.4
[M+H+], 保持時間 = 7.315分 (純度> 95%); 1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6), 回転異性体混合物と推定される, 特徴的シグナル: δ [10.20 (br d, J=7.5 Hz)および10.50 (br d, J=8 Hz), 計1H], 7.95-8.03 (m,
1H), 7.15-7.29 (m, 5H), [5.20 (ddd, J=11, 7.5, 5 Hz)および5.39
(ddd, J=11, 7.5, 4 Hz, 計1H], [4.57 (dd, J=8.8, 8.7 Hz)および4.61 (dd, J=8.7, 8.6 Hz), 計1H], 3.65および3.69 (2s, 計3H), 3.24および3.25 (2 s, 計3H), 3.16および3.17 (2 s, 計3H), 2.96および2.99 (2 br s, 計3H), 2.69-2.79 (m, 1H),
2.62-2.68 (m, 1H), 2.14および2.15 (2 br s, 計3H), [1.15 (d, J=6.6 Hz)および1.18 (d, J=6.5
Hz), 計3H], [0.75 (t, J=7.4 Hz)および0.76 (t, J=7.3 Hz), 計3H].
4.49分; 1H NMR (400 MHz, CD3OD), 回転異性体混合物と推定される, 特徴的シグナル: δ 7.80
(d, J=7.5 Hz, 2H), 7.64-7.72 (m, 2H), 7.16-7.35 (m, 7H), [5.43 (dd, J=11, 4.5
Hz)および5.58 (dd, J=11.5, 4 Hz), 計1H], 3.72および3.75 (2 s, 計3H), 3.34および3.35 (2 s, 計3H), 3.26および3.29 (2 s, 計3H), 3.05および3.11 (2 br s, 計3H), 1.39および1.40 (2 s, 計3H), [1.24 (d, J=6.7 Hz)および1.29 (d, J=6.4
Hz), 計3H].
0.67分; HPLC (プロトコルD): 保持時間 = 8.851分; 1H NMR (400 MHz, CD3OD),
回転異性体混合物と推定される, 特徴的シグナル: δ 7.17-7.31 (m, 5H), 3.34および3.35 (2 s, 計3H), 3.10および3.16 (2 br s, 計3H), 1.62および1.64 (2 s, 計3H), 1.53および1.55 (2 s, 計3H), [1.26 (d, J=6.5 Hz)および1.30 (d, J=6.5
Hz), 計3H], 0.84-0.91 (m, 3H).
0.72分; 1H NMR (400 MHz, CD3OD), 回転異性体混合物と推定される, 特徴的シグナル: δ
7.18-7.31 (m, 5H), 5.41-5.47および5.55-5.62 (2 m, 計1H), 3.73および3.76 (2 s, 計3H), 3.35および3.36 (2 s, 計3H), 3.10および3.15 (2 br s, 計3H), 1.62および1.64 (2 s, 計3H), 1.53および1.55 (2 s, 計3H), [1.25 (d, J=6.6 Hz)および1.29 (d, J=6.5
Hz), 計3H], 0.84-0.91 (m, 3H).
1.07分; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6),
回転異性体混合物と推定される, 特徴的シグナル: δ 7.89 (br d, J=7.4 Hz, 2H), [7.77 (d, J=3.3 Hz)および7.79 (d, J=3.3 Hz), 計1H], 7.66-7.76 (m, 2H),
[7.62 (d, J=3.3 Hz)および7.65 (d, J=3.3 Hz), 計1H], 7.37-7.44 (m, 2H), 7.11-7.36 (m, 7H), [5.38 (ddd, J=11, 8, 4
Hz)および5.48-5.57 (m), 計1H],
3.13, 3.17, 3.18および3.24 (4 s, 計6H),
2.90および3.00 (2 br s, 計3H),
[1.05 (d, J=6.6 Hz)および1.09 (d, J=6.8 Hz), 計3H].
0.70分; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6),
回転異性体混合物と推定される, 特徴的シグナル: δ [8.64 (br d, J=8.4 Hz)および8.87 (br d, J=8.6
Hz), 計1H], [8.22 (br d, J=9.4 Hz)および8.26 (br d, J=9.4 Hz), 計1H], [7.77 (d, J=3.3
Hz)および7.80 (d, J=3.3 Hz), 計1H],
[7.63 (d, J=3.1 Hz)および7.66 (d, J=3.3 Hz), 計1H], 7.13-7.31 (m, 5H), [5.39 (ddd, J=11.1, 8.5, 4.2 Hz)および5.54 (ddd, J=11.7, 8.8, 4.1 Hz), 計1H], [4.53
(dd, J=9.2, 7.6 Hz)および4.64 (dd, J=9.2, 6.6 Hz), 計1H], 3.16, 3.20, 3.21および3.25 (4 s, 計6H), 2.93および3.03 (2 br s, 計3H), [1.05 (d, J=6.8 Hz)および1.10 (d, J=6.6
Hz), 計3H], 0.73-0.80 (m, 3H).
保持時間 = 2.093分, 525.2 [M+H+],
保持時間 = 4.875分.
903.3 [M+Na+], 保持時間 = 4.837分.
680.3 [M+Na+], 保持時間 = 2.760分.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6), 回転異性体混合物と推定される, 特徴的シグナル: δ [8.64
(br d, J=8 Hz)および8.88 (br d, J=8 Hz), 計1H], [8.16 (br d, J=9 Hz)および8.22 (br d, J=10
Hz), 計1H], [7.77 (d, J=3.5 Hz)および7.79 (d, J=3.5 Hz), 計1H], [7.63 (d, J=3.5
Hz)および7.65 (d, J=3 Hz), 計1H],
7.10-7.32 (m, 5H), 5.33-5.60 (m, 1H), 3.16, 3.20, 3.21および3.26 (4 s, 計6H), 2.93および3.02 (2 br s, 計3H), [1.05 (d, J=6.3 Hz)および1.10 (d, J=6.3 Hz), 計3H].
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), 回転異性体混合物と推定される, 特徴的シグナル: δ [8.64
(br d, J=8 Hz)および8.87 (br d, J=9 Hz), 計1H], 8.18-8.28 (m, 1H), [7.77 (d, J=3.5 Hz)および7.80 (d, J=3.3 Hz), 計1H], [7.63 (d, J=3.3
Hz)および7.66 (d, J=3.3 Hz), 計1H],
7.12-7.31 (m, 5H), 5.35-5.43および5.49-5.57 (2 m, 計1H), [4.51 (dd, J=9, 8 Hz)、および4.61 (dd, J=9,
7 Hz), 計1H], 3.16, 3.19, 3.21および3.25 (4 s, 計6H), 2.93および3.02 (2 br s, 計3H), [1.05 (d, J=6.8 Hz)および1.10 (d, J=6.8 Hz), 計3H].
11.344分 (純度> 97%); 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6), 回転異性体混合物と推定される, 特徴的シグナル: δ 7.86-7.91 (m, 2H), [7.77 (d, J=3.3 Hz)および7.79 (d, J=3.2 Hz), 計1H], 7.67-7.74 (m, 2H),
[7.63 (d, J=3.2 Hz)および7.65 (d, J=3.2 Hz), 計1H], 7.38-7.44 (m, 2H), 7.30-7.36 (m, 2H), 7.11-7.30 (m, 5H), [5.39
(ddd, J=11.4, 8.4, 4.1 Hz)および5.52 (ddd, J=11.7, 8.8,
4.2 Hz), 計1H], [4.49 (dd, J=8.6, 7.6 Hz)および4.59 (dd, J=8.6, 6.8 Hz), 計1H], 3.13, 3.17,
3.18および3.24 (4 s, 計6H), 2.90および3.00 (2 br s, 計3H), 1.31および1.36 (2 br s, 計6H), [1.05 (d, J=6.7 Hz)および1.09 (d, J=6.7 Hz), 計3H].
0.70分; HPLC (プロトコルA): m/z 743.4
[M+H+], 保持時間 = 6.903分, (純度> 97%); 1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6), 回転異性体混合物と推定される, 特徴的シグナル: δ [8.64 (br d, J=8.5 Hz)および8.86 (br d, J=8.7 Hz), 計1H], [8.04 (br d,
J=9.3 Hz)および8.08 (br d, J=9.3 Hz), 計1H], [7.77 (d, J=3.3 Hz)および7.80 (d, J=3.2
Hz), 計1H], [7.63 (d, J=3.3 Hz)および7.66 (d, J=3.2 Hz), 計1H], 7.13-7.31 (m, 5H),
[5.39 (ddd, J=11, 8.5, 4 Hz)および5.53 (ddd, J=12, 9, 4
Hz), 計1H], [4.49 (dd, J=9, 8 Hz)および4.60 (dd, J=9, 7 Hz), 計1H], 3.16, 3.20, 3.21および3.25 (4 s, 計6H), 2.93および3.02 (2 br s, 計3H), 1.21 (s, 3H), 1.13および1.13 (2 s, 計3H), [1.05 (d, J=6.7 Hz)および1.10 (d, J=6.7 Hz), 計3H], 0.73-0.80 (m, 3H).
1.04分.
2.23分; HPLC (プロトコルA): m/z 660.5
[M+H+], 682.4 [M+Na+], 保持時間 =
6.865分.
0.86分; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.2-7.4 (m, 5H), 2.78 (s, 2H), 1.19 (br s, 2H), 0.72-0.84 (m, 4H).
10.575分; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6),
回転異性体混合物と推定される: δ 7.75-7.81 (m,
1H), 7.20-7.27 (m, 4H), 7.12-7.19 (m, 1H), 3.33-3.62および3.71-3.80
(br 多重線, 計4H), 3.28 (s, 3H),
2.97-3.17 (br m, 2H), 2.14-2.24 (m, 1H), 1.67-1.80 (br m, 2H), 1.45-1.65 (m,
2H), 1.41 (s, 9H), 1.00 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.67-0.93 (m, 4H).
δ 9.53 (br s, 1H), 8.48 (br s, 1H), 8.11 (br dd, J=5.7,
5.6 Hz, 1H), 7.23-7.30 (m, 4H), 7.14-7.21 (m, 1H), 3.58 (dd, J=7.5, 3.9 Hz,
1H), 3.50 (dd, J=13.7, 6.3 Hz, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.21-3.29 (br m, 1H), 3.18
(dd, J=13.8, 5.0 Hz, 1H), 3.04-3.13 (br m, 2H), 2.42-2.50 (m, 1H), 1.56-1.89
(m, 4H), 1.04 (d, J=6.9 Hz, 3H), 0.71-0.91 (m, 4H).
[M+H+], 保持時間 = 8.721分 (純度> 97%); 1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6), 回転異性体混合物と推定される, 特徴的シグナル: δ 7.89 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.38-7.44 (m,
2H), 7.30-7.36 (m, 2H), [4.49 (dd, J=8.5, 7.8 Hz)および4.59
(dd, J=8.7, 6.9 Hz), 計1H], 4.18-4.26 (m, 3H), 3.93-4.01
(br m, 1H), 3.23および3.26 (2 s, 計3H),
3.16および3.16 (2 s, 計3H), 2.91および3.05 (2 br s, 計3H), 1.36および1.37 (2 br s, 計3H), 1.30および1.32 (2 br s, 計3H), [1.00 (d, J=6.7 Hz)および1.02 (d, J=6.6 Hz), 計3H], 0.67-0.78 (m, 7H).
(br d, J=9.6 Hz)および8.07 (br d, J=9.4 Hz), 計1H], [7.74 (br dd, J=7, 4 Hz)および7.99 (br dd,
J=5.9, 5.7 Hz), 計1H], 7.20-7.27 (m, 4H), 7.11-7.17 (m,
1H), [4.49 (dd, J=9, 7 Hz)および4.58 (dd, J=9, 7.5 Hz), 計1H], 3.96-4.04 (br m, 1H), 3.24および3.27 (2 s,
計3H), 3.18および3.19 (2 s, 計3H), 2.93および3.07 (2 br s, 計3H), 1.20および1.21 (2 s, 計3H), 1.12および1.14 (2 s, 計3H), [1.00 (d, J=6.7 Hz)および1.03 (d, J=6.7
Hz), 計3H].
J=7.2 Hz, 2H), 2.26-2.34 (m, 1H).
0.23分; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.64-6.67 (m, 2H), 6.16-6.21 (m, 2H), 5.16-5.21 (m, 2H), 2.84-2.89
(m, 2H), 1.86-1.92 (m, 2H), 1.62-1.70 (m, 1H).
回転異性体混合物と推定される: δ 6.63-6.68 (m,
2H), 6.16-6.23 (m, 2H), 5.19 (br dd, J=9.0, 5.8 Hz, 2H), 3.51-3.63および3.71-3.90 (2 br 多重線, 計3H), 3.42 (s, 3H), 3.18-3.29および3.34-3.47 (2
br 多重線, 計3H), 2.27-2.45 (br m,
1H), 1.6-2.00 (m, 7H), 1.47および1.50 (2 br s, 計9H), 1.16-1.29 (br m, 3H).
中間体63番(400mg、0.989mmol、1当量)をジオキサン中塩酸の4M溶液(10mL、40mmol、40当量)で処理した。1時間後、反応混合物を真空で濃縮し、残留物をジクロロメタンに溶かし、1M水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。水層をジクロロメタンで逆抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、64番(301mg、定量的)を褐色油として提供し、静置するとゆっくり凝固し始めた。LC-MS: m/z 305.3 [M+H+], 保持時間 =
0.54分; HPLC (プロトコルG): 保持時間 = 4.848分; 1H NMR (400 MHz, CDCl3),
特徴的シグナル: δ 6.64-6.67 (m, 2H),
6.16-6.22 (m, 2H), 6.08-6.14 (br m, 1H), 5.16-5.22 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.31
(dd, J=6.3, 4.5 Hz, 1H), 2.98-3.04 (m, 1H), 2.94 (ddd, J=10.5, 7.2, 5.6 Hz,
1H), 2.81 (ddd, J=10.5, 7.7, 6.7 Hz, 1H), 2.57 (qd, J=7.1, 4.5 Hz, 1H),
1.90-1.97 (m, 2H), 1.49-1.55 (m, 1H), 1.18 (d, J=7.1 Hz, 3H).
(br d, J=9 Hz)および8.05 (br d, J=9 Hz), 計1H], [7.77 (br dd, J=5.5, 5.5 Hz)および7.98 (br
dd, J=5.5, 5.5 Hz), 計1H], 6.54-6.65 (m, 2H), 6.10-6.19
(m, 2H), 5.11-5.19 (m, 2H), [4.48 (dd, J=9, 8 Hz)および4.54
(dd, J=9, 7.5 Hz), 計1H], 3.94-4.04 (br m, 1H), 3.26および3.29 (2 s, 計3H), 3.17および3.19 (2 s, 計3H), 2.93および3.06 (2 br s, 計3H), 1.20および1.21 (2 s, 計3H), 1.12および1.13 (2 s, 計3H), [1.04 (d, J=6.8 Hz)および1.07 (d, J=6.7 Hz), 計3H].
0.53分; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.45-9.58 (br m, 1H), 8.63 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.51-8.62 (br m, 1H),
7.25-7.33 (m, 4H), 7.18-7.25 (m, 1H), 4.50 (ddd, J=10.8, 8.1, 4.5 Hz, 1H), 3.65
(s, 3H), 3.54 (dd, J=6.8, 4.5 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.11 (dd, J=13.8, 4.5 Hz,
1H), 2.99-3.14 (br m, 3H), 2.89 (dd, J=13.8, 10.9 Hz, 1H), 2.44-2.50 (m, 1H, 推定;溶媒ピークにより一部不明確), 1.77-1.89 (m, 1H),
1.60-1.73 (m, 2H), 1.46-1.57 (m, 1H), 1.05 (d, J=6.8 Hz, 3H).
NMR (400 MHz, DMSO-d6), 回転異性体混合物と推定される, 特徴的シグナル: δ [8.25 (br d, J=8 Hz)および8.48 (br d, J=8 Hz), 計1H], 7.89 (d, J=7.4
Hz, 2H), 7.67-7.75 (m, 2H), 7.38-7.44 (m, 2H), 7.31-7.36 (m, 2H), 7.14-7.24 (m,
5H), 4.43-4.69 (m, 3H), 4.17-4.26 (m, 3H), 3.91-3.99 (br m, 1H), 3.63および3.65 (2 s, 計3H), 3.19および3.24 (2 s, 計3H), 3.14および3.15 (2 s, 計3H), 2.90および2.99 (2 br s, 計3H), 1.36および1.37 (2 br s, 計3H), 1.30および1.32 (2 s, 計3H), [1.02 (d, J=6.8 Hz)および1.06 (d, J=6.6 Hz), 計3H].
8.08-8.22および8.37-8.49 (2 m, 計5H),
7.12-7.28 (m, 5H), 3.18, 3.20および3.24 (3 s, 計6H), 2.95および3.04 (2 br s, 計3H), 1.52および1.53 (2 s, 計3H), 1.39および1.41 (2 s, 計3H), [1.02 (d, J=6.8 Hz)および1.05 (d, J=6.6
Hz), 計3H], 0.74-0.81 (m, 3H).
DMSO-d6), 回転異性体混合物と推定される, 特徴的シグナル: δ [8.26 (d, J=8.1 Hz)および8.49 (d, J=8.3 Hz), 計1H], [8.03 (d, J=9.5
Hz)および8.07 (d, J=9.5 Hz), 計1H],
7.14-7.27 (m, 5H), 3.63および3.67 (2 s, 計3H), 3.16, 3.18, 3.20および3.25 (4 s, 計6H), 2.92および3.01 (2 br s, 計3H), 1.20および1.22 (2 s, 計3H), 1.12および1.13 (2 s, 計3H), [1.02 (d, J=6.8 Hz)および1.06 (d, J=6.7
Hz), 計3H], 0.74-0.80 (m, 3H).
(d, J=6.4 Hz, 2H), 1.30および1.38 (2 s, 計9H).
回転異性体混合物と推定される, 特徴的シグナル: δ 3.26および3.28 (2 s, 計3H),
3.18および3.20 (2 s, 計3H), 2.95および3.10 (2 br s, 計3H), 1.01-1.09 (m, 3H),
0.67-0.78 (m, 3H).
0.64分; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6),
回転異性体混合物と推定される, 特徴的シグナル: δ 7.80-7.88および7.99-8.10 (2 m, 計1H), 7.14-7.31 (m, 5H), 3.17および3.18 (2 s, 計3H), 2.87および3.03 (2 br s, 計3H), 1.02-1.08 (m, 3H).
0.68分; HPLC (プロトコルA、45℃): m/z 674.5 [M+H+], 保持時間 = 7.128分; 1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6), 回転異性体混合物と推定される, 特徴的シグナル: δ 7.80-7.87および8.02-8.07
(2 m, 計2H), 7.23-7.30 (m, 2H), 7.14-7.22 (m, 3H),
4.28-4.33 (m, 2H), 3.96-4.04 (br m, 1H), 3.17および3.19 (2
s, 計3H), 2.96および3.10 (2 br s, 計3H), [1.04 (d, J=7.0 Hz)および1.07 (d, J=6.6
Hz), 計3H].
(br d, J=7.4 Hz)および10.49 (br d, J=7.8 Hz), 計1H], 7.89 (br d, J=7.4 Hz, 2H), 7.68-7.75 (m, 2H), 7.54-7.60 (m,
1H), 7.41 (br dd, J=7.4, 7.4 Hz, 2H), 7.28-7.36 (m, 2H), 7.15-7.28 (m, 5H),
[5.20 (ddd, J=10.9, 7.3, 4.4 Hz)および5.34-5.43 (m), 計1H], 3.65および3.69 (2 s, 計3H), 3.24および3.25 (2 s, 計3H), 3.17 (br s, 3H), 2.93および2.98 (2 br s, 計3H), [1.15 (d, J=6.6 Hz)および1.18 (d, J=6.6
Hz), 計3H].
0.73分; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6),
回転異性体混合物と推定される, 特徴的生成物シグナル: δ [10.20 (d, J=7.4 Hz)および10.49 (d, J=7.4 Hz),
計1H], 7.15-7.28 (m, 5H), [5.20 (ddd, J=10.9, 7.2, 4.5
Hz)および5.34-5.42 (m), 計1H], 3.65および3.68 (2 s, 計3H), 3.24および3.25 (2 s, 計3H), 3.15および3.15 (2 s, 計3H), 2.83および2.88 (2 br s, 計3H), [1.15 (d, J=6.6 Hz)および1.18 (d, J=6.6 Hz), 計3H].
NMR (400 MHz, DMSO-d6), 回転異性体混合物と推定される, 特徴的シグナル: δ [10.19 (d, J=7.4 Hz)および10.47 (d, J=7.8 Hz), 計1H], 7.89 (d, J=7.4
Hz, 2H), 7.61-7.67 (m, 2H), 7.41 (br dd, J=7.4, 7.4 Hz, 2H), 7.14-7.36 (m, 8H),
[5.20 (ddd, J=11, 7, 5 Hz)および5.38 (ddd, J=11, 8, 4 Hz),
計1H], [4.41 (dd, J=8.6, 8.4 Hz)および4.46 (dd, J=8.2, 8.2 Hz), 計1H], 3.65および3.68 (2 s, 計3H), 3.23および3.24 (2 s, 計3H), 3.13 (br s, 3H), 2.88および2.93 (2 br s, 計3H), 2.84および2.85 (2 s, 計3H), 1.31および1.32 (2 s, 計3H), [1.15 (d, J=6.6 Hz)および1.18 (d, J=6.4 Hz), 計3H].
(d, J=7.6 Hz)および10.50 (d, J=8.0 Hz), 計1H], 7.79-7.88 (m, 1H), 7.15-7.29 (m, 5H), [5.20 (ddd, J=11, 7, 4
Hz)および5.38 (ddd, J=11, 8, 4 Hz), 計1H], [4.50 (dd, J=8.8, 8.6 Hz)および4.56 (dd,
J=9, 8 Hz), 計1H], 3.65および3.69
(2 s, 計3H), 3.24および3.25 (2 s, 計3H), 3.16 (br s, 3H), 2.93および2.97 (2 br s, 計3H), 2.10および2.11 (2 s, 計3H).
0.69分; HPLC (プロトコルA、45℃): 734.4 [M+H+], 保持時間 = 6.903分 (純度>
96%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), 回転異性体混合物と推定される, 特徴的シグナル: δ 12.9および13.1 (2 v br s, 計1H), [10.12 (d, J=7.4 Hz)および10.46 (d, J=7.8 Hz), 計1H], 8.77-8.89 (br m,
2H), [8.47 (d, J=8.6 Hz)および8.51 (d, J=8.6 Hz), 計1H], 7.21-7.29 (m, 4H), 7.14-7.21 (m, 1H), [5.16-5.23 (m)および5.38 (ddd, J=11.3, 8.2, 3.9 Hz), 計1H], [4.51
(dd, J=9.0, 9.0 Hz)および4.57 (dd, J=9.4, 8.6 Hz), 計1H], 3.24および3.24 (2 s, 計3H), 3.18および3.19 (2 s, 計3H), 2.96および3.00 (2 br s, 計3H), 1.51および1.53 (2 s, 計3H), 1.40および1.42 (2 s, 計3H), 1.14-1.19 (m, 3H), 0.74-0.81 (m, 3H).
= 9.235分; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6),
回転異性体混合物と推定される, 特徴的シグナル: δ [10.54 (br d, J=8 Hz)および10.81 (br d, J=8
Hz), 計1H], 7.89 (d, J=7.6 Hz, 2H), [7.80 (d, J=3.3 Hz)および7.83 (d, J=3.1 Hz), 計1H], 7.70-7.75 (m, 2H),
[7.64 (d, J=3.1 Hz)および7.68 (d, J=3.3 Hz), 計1H], 7.55-7.60 (m, 1H), 7.38-7.44 (m, 2H), 7.13-7.35 (m, 7H), [6.31
(ddd, J=11, 8, 4.5 Hz)および6.40-6.48 (m), 計1H], 3.23および3.24 (2 s, 計3H), 3.17および3.22 (2 s, 計3H), 2.94および3.01 (2 br s, 計3H), [1.14 (d, J=6.4 Hz)および1.17 (d, J=6.2
Hz), 計3H].
1.29分; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6),
回転異性体混合物と推定される, 特徴的生成物シグナル: δ [10.55 (br d, J=8 Hz)および10.84 (br d, J=8
Hz), 計1H], [7.64 (d, J=3.1 Hz)および7.69 (d, J=3.3 Hz), 計1H], 7.13-7.33 (m, 5H),
6.27-6.35および6.38-6.47 (2 m, 計1H),
3.23および3.25 (2 s, 計3H), 3.15および3.19 (2 s, 計3H), 2.84および2.91 (2 br s, 計3H).
0.69分; HPLC (プロトコルC): 保持時間 = 9.333分 (純度>
98%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), 回転異性体混合物と推定される, 特徴的シグナル: δ [10.53
(br d, J=8 Hz)および10.80 (br d, J=8 Hz), 計1H], 7.86-7.91 (m, 2H), [7.80 (d, J=3.3 Hz)および7.82 (d, J=3.2 Hz), 計1H], [7.64 (d, J=3.2
Hz)および7.68 (d, J=3.2 Hz), 計1H],
7.62-7.66 (m, 2H), 7.38-7.44 (m, 2H), 7.28-7.36 (m, 5H), 7.19-7.26 (m, 2H),
7.12-7.17 (m, 1H), [6.31 (ddd, J=11, 8, 4.5 Hz)および6.44
(ddd, J=11, 8.5, 4.5 Hz), 計1H], [4.42 (dd, J=9, 8 Hz)および4.48 (dd, J=8, 8 Hz), 計1H], 3.22および3.24 (2 s, 計3H), 3.13および3.17 (2 s, 計3H), 2.89および2.97 (2 br s, 計3H), 2.84および2.85 (2 s, 計3H), [1.13 (d, J=6.4 Hz)および1.16 (d, J=6.4 Hz), 計3H].
1.35分; HPLC (プロトコルA): 774.4
[M+H+], 保持時間 = 7.390分; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), 回転異性体混合物と推定される, 特徴的シグナル: δ [10.54
(br d, J=8 Hz)および10.81 (br d, J=8 Hz), 計1H], 7.78-7.84 (m, 2H), [7.65 (d, J=3.1 Hz)および7.69 (d, J=3.3 Hz), 計1H], 7.29-7.34 (m, 2H),
7.20-7.28 (m, 2H), 7.14-7.19 (m, 1H), 6.27-6.35および6.40-6.48
(2 m, 計1H), [4.51 (dd, J=9, 8 Hz)および4.57 (dd, J=9, 8 Hz), 計1H], 3.24および3.25 (2 s, 計3H), 3.16および3.21 (2 s, 計3H), 2.94および3.00 (2 br s, 計3H), 2.09および2.10 (2 s, 計3H), 1.08および1.09 (2 s, 計3H), 0.73-0.80 (m, 3H).
1.07分.
回転異性体混合物と推定される, 特徴的シグナル: δ [8.64 (br d, J=8.4 Hz)および8.90 (br d, J=8.8
Hz), 計1H], [7.77 (d, J=3.3 Hz)および7.80 (d, J=3.3 Hz), 計1H], [7.63 (d, J=3.3
Hz)および7.66 (d, J=3.3 Hz), 計1H],
7.12-7.31 (m, 5H), [5.39 (ddd, J=11.2, 8.4, 4.2 Hz)および5.54
(ddd, J=11.9, 8.9, 4.0 Hz), 計1H], 3.15, 3.19, 3.20および3.26 (4 s, 計6H), 2.86および2.98 (2 br s, 計3H), [1.06 (d, J=6.6 Hz)および1.11 (d, J=6.6 Hz), 計3H].
回転異性体混合物と推定される, 特徴的シグナル: δ [8.64 (br d, J=8 Hz)および8.87 (br d, J=9 Hz),
計1H], [7.77 (d, J=3.3 Hz)および7.80
(d, J=3.3 Hz), 計1H], [7.63 (d, J=3.2 Hz)および7.66 (d, J=3.2 Hz), 計1H], 7.13-7.31 (m, 5H),
[6.95 (br d, J=8 Hz)および7.06 (br d, J=8 Hz), 計1H], 5.35-5.42および5.51-5.58 (2 m, 計1H), 3.15, 3.19, 3.20および3.26 (4 s, 計6H), 2.94および3.03 (2 br s, 計3H), 2.83および2.84 (2 s, 計3H), [1.05 (d, J=6.7 Hz)および1.11 (d, J=6.7
Hz), 計3H].
(br d, J=8.6 Hz)および8.87 (br d, J=8.6 Hz), 計1H], 7.80-7.85 (m, 1H), [7.77 (d, J=3.3 Hz)および7.80 (d, J=3.1 Hz), 計1H], [7.63 (d, J=3.1
Hz)および7.66 (d, J=3.3 Hz), 計1H],
7.20-7.31 (m, 4H), 7.13-7.19 (m, 1H), [5.39 (ddd, J=11, 8.5, 4 Hz)および5.49-5.56 (m), 計1H], [4.51 (dd, J=9, 8 Hz)および4.61 (dd, J=9, 8 Hz), 計1H], 3.16, 3.20, 3.21および3.25 (4 s, 計6H), 2.94および3.03 (2 br s, 計3H), 2.10および2.10 (2 s, 計3H), 1.16 (br s, 3H), 1.04-1.12
(m, 6H), 0.72-0.80 (m, 3H).
7.38-7.44 (m, 2H), 7.27-7.35 (m, 3H), 4.18-4.30 (m, 3H), 3.16 (d, J=6.2 Hz,
2H), 1.05 (s, 6H).
回転異性体混合物と推定される, 特徴的生成物シグナル: δ [8.64 (br d, J=8.6 Hz)および8.86 (br d, J=8.6
Hz), 計1H], 7.86-7.91 (m, 2H), [7.77 (d, J=3.3 Hz)および7.79 (d, J=3.3 Hz), 計1H], 7.67-7.73 (m, 2H),
[7.63 (d, J=3.3 Hz)および7.65 (d, J=3.3 Hz), 計1H], 6.87-6.95 (m, 1H), [5.39 (ddd, J=11, 8, 4 Hz)および5.52 (ddd, J=11.5, 9, 4 Hz), 計1H], [4.44
(dd, J=8.4, 8.4 Hz)および4.55 (dd, J=8.4, 8.4 Hz), 計1H], 3.16, 3.20, 3.21および3.25 (4 s, 計6H), 2.96および3.06 (2 br s, 計3H), 0.69-0.77 (m, 3H).
0.74分; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6),
回転異性体混合物と推定される, 特徴的シグナル: δ [8.66 (br d, J=8 Hz)および8.92 (br d, J=9 Hz),
計1H], [7.91 (br d, J=8 Hz)および7.97
(br d, J=9 Hz), 計1H], [7.78 (d, J=3.3 Hz)および7.81 (d, J=3.1 Hz), 計1H], 7.65-7.74 (br m,
3H), [7.63 (d, J=3.3 Hz)および7.67 (d, J=3.3 Hz), 計1H], 7.12-7.31 (m, 5H), [5.35-5.42 (m)および5.45-5.52
(m), 計1H], [4.44 (dd, J=9, 9 Hz)および4.55 (dd, J=9, 9 Hz), 計1H], 3.17, 3.20, 3.22および3.25 (4 s, 計6H), 2.96および3.05 (2 br s, 計3H), 1.25および1.25 (2 s, 計3H), 1.14および1.15 (2 s, 計3H), [1.06 (d, J=6.6 Hz)および1.10 (d, J=6.4 Hz), 計3H], 0.72-0.80 (m, 3H).
回転異性体混合物と推定される, 特徴的生成物シグナル: δ 7.88 (d, J=7.4 Hz, 2H), [7.83 (br dd, J=6, 5 Hz)および8.03 (br dd, J=6, 5 Hz), 計1H], 7.67-7.73 (m,
2H), 7.36-7.48 (m, 3H), 7.22-7.35 (m, 4H), 7.13-7.21 (m, 3H), 6.86-6.96 (m,
1H), [4.44 (dd, J=8.6, 8.6 Hz)および4.50 (dd, J=8.6, 8.6
Hz), 計1H], 3.18, 3.19, 3.26および3.29
(4 s, 計6H), 2.96および3.11 (2 br
s, 計3H), 0.70-0.77 (m, 3H).
(br d, J=8 Hz)および7.97 (br d, J=8 Hz), 計1H], [7.86 (br dd, J=6, 5 Hz)および8.07 (br dd,
J=6, 5 Hz), 計1H], 7.64-7.74 (br m, 3H), 7.15-7.29 (m,
5H), [4.44 (dd, J=9, 9 Hz)および4.50 (dd, J=9, 9 Hz), 計1H], 3.26および3.29 (2 s, 計3H), 3.18および3.20 (2 s, 計3H), 2.96および3.10 (2 br s, 計3H), 1.24および1.25 (2 s, 計3H), 1.14および1.16 (2 s, 計3H), 1.02-1.07 (m, 3H), 0.73-0.80 (m, 3H).
1.28分; HPLC (プロトコルA、45℃) m/z 769.4 [M+H+], 保持時間 = 7.146分 (純度>
98%); 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), 回転異性体混合物と推定される, 特徴的シグナル: δ
9.03-9.15 (br m, 1H), 8.77-8.86 (br m, 1H), 8.69-8.76 (m, 1H), [8.66 (d, J=8.2
Hz)および8.92 (d, J=8.6 Hz), 計1H],
[7.78 (d, J=3.1 Hz)および7.80 (d, J=3.5 Hz), 計1H], [7.63 (d, J=3.1 Hz)および7.67 (d, J=3.1
Hz), 計1H], 7.12-7.31 (m, 5H), [5.38 (ddd, J=11, 8, 4
Hz)および5.47 (ddd, J=11, 9, 4 Hz), 計1H], [4.46 (dd, J=9.4, 9.0 Hz)および4.55 (dd,
J=9.0, 8.6 Hz), 計1H], 3.17, 3.20, 3.22および3.25 (4 s, 計6H), 2.98および3.04 (2 br s, 計3H), [1.06 (d, J=7.0 Hz)および1.09 (d, J=6.6 Hz), 計3H], 0.73-0.80 (m, 3H).
2.36分.
2.10分; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.14-7.24 (m, 2H), 7.03-7.09 (m, 2H), 4.59 (d, J=8.6 Hz, 1H), 3.87
(ddd, J=8.5, 5.3, 2.4 Hz, 1H), 3.35 (dd, J=14.5, 5.4 Hz, 1H, 推定;溶媒ピークにより一部不明確), 3.10 (dd, J=14.4, 2.4 Hz,
1H), 2.00 (s, 3H).旋光度: [α]D 25
+70.9° (c 0.67, メタノール)
0.80分; GC-MS: m/z 192 [M+H+], 保持時間 = 3.206分; 1H NMR (400 MHz, CD3OD)
δ 7.24-7.33 (m, 2H), 7.11-7.18 (m, 2H), 4.40 (d, J=6.9
Hz, 1H), 3.99-4.05 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.46 (dd, J=14.8, 5.4 Hz, 1H), 3.23
(dd, J=14.8, 2.5 Hz, 1H).
Hz, 1H), 3.43-3.53 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.06-3.17 (m, 2H), 2.66 (qd, J=7.1,
4.6 Hz, 1H), 1.71-2.03 (m, 4H), 1.11 (d, J=7.1 Hz, 3H).
1.23分.
3.99分; 1H NMR (400 MHz, CDCl3), 回転異性体混合物と推定される, 特徴的シグナル: 7.76 (d, J=7.5 Hz, 2H),
7.57-7.64 (m, 2H), 7.40 (dd, J=7.5, 7.4 Hz, 2H), 7.28-7.34 (m, 2H), 4.82-4.88
(m, 1H), 3.95-4.01 (m, 1H), 3.76および3.82 (2 s, 計3H), 3.30, 3.31, 3.34および3.35 (4 s, 計6H), [1.20 (d, J=7.0 Hz)および1.20 (d, J=7.0
Hz), 計3H].
2.13分; HPLC (プロトコルN): 保持時間 = 9.889分.
2.06分; HPLC (プロトコルN): 保持時間 = 9.137分.
回転異性体混合物と推定される, 特徴的シグナル: δ 7.64 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.24-7.33 (m, 4H), 7.15-7.21 (m, 1H), 5.35
(br d, J=5 Hz, 1H), 4.45 (br dd, J=5, 5 Hz, 1H), 3.91-4.00 (m, 1H), 3.30-3.39
(m, 1H), 3.26 (s, 3H), 2.94-3.07 (m, 1H), 2.04-2.14 (m, 1H), 1.46-1.78 (m, 4H),
1.40 (s, 9H), 0.97-1.04 (m, 6H).
0.55分; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6),
特徴的シグナル: δ 7.90 (d, J=8.6 Hz,
1H), 7.28-7.36 (m, 4H), 7.20-7.27 (m, 1H), 4.46 (d, J=6.2 Hz, 1H), 3.48 (dd,
J=8.6, 2.3 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.92-3.16 (m, 3H), 2.24-2.35 (m, 1H),
1.49-1.88 (m, 4H), 1.09 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.01 (d, J=6.6 Hz, 3H).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), 回転異性体混合物と推定される, 特徴的シグナル: δ 7.89
(d, J=7.8 Hz, 2H), 7.66-7.75 (m, 2H), 7.41 (dd, J=7.4, 7.4 Hz, 2H), 7.12-7.20
(m, 1H), [5.33 (d, J=4.7 Hz)および5.38 (d, J=4.7 Hz), 計1H], 3.15, 3.18, 3.22および3.23 (4 s, 計6H), 1.30, 1.33, 1.36および1.39 (4 s, 計6H), 0.95-1.06 (m, 6H).
1.10分; HPLC (プロトコルA): m/z 690.5
[M+H+], 712.4 [M+Na+], 保持時間 =
7.229分 (純度> 90%); 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6), 回転異性体混合物と推定される, 特徴的シグナル: δ [7.62 (br d, J=8 Hz), 7.88 (br d, J=8
Hz), 8.07 (br d, J=9 Hz)および8.11 (br d, J=9 Hz), 計2H], 7.15-7.34 (m, 5H), [5.34 (d, J=4 Hz)および5.41
(d, J=5 Hz), 計1H], 3.18, 3.21, 3.23および3.25 (4 s, 計6H), 2.93および3.08 (2 br s, 計3H), 1.15, 1.18, 1.21および1.25 (4 s, 計6H).
877.2 [M+Na+], 保持時間 = 2.32分; HPLC (プロトコルR): /z 855.5 [M+H+],
保持時間 = 9.596分(純度97%超).
保持時間 = 7.142分(純度98%超).
740.6 [M+Na+], 保持時間 = 1.21分. HPLC (プロトコルA、45℃): m/z 718.4 [M+H+], 保持時間 = 6.903分. 1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6), d 8.81-8.95 (m), 8.44-8.50 (m), 8.42 (d), 8.15 (d),
7.14-7.28 (m), 4.71-4.78 (m), 4.57-4.66 (m), 4.49-4.56 (m), 4.41-4.48 (m),
3.94-4.05 (m), 3.72-3.79 (m), 3.39-3.60 (m), 2.95-3.33 (m), 2.78-2.89 (m), 2.69
(s), 2.43-2.50 (m), 2.08-2.42 (m), 1.60-1.92 (m), 1.20-1.57 (m), 0.84-1.11 (m),
0.74-0.83 (m).
867.2 [M+Na+], 保持時間 = 2.15 分.
767.2 [M+Na+], 保持時間 = 1.40分; HPLC (プロトコルA、45℃): m/z 744.5 [M+H+], 保持時間 =
7.149分 (純度>
91%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ 8.73-9.14 (m), 8.66 (br d), 8.50 (d), 8.22 (d), 7.12-7.25 (m),
4.67-4.74 (m), 4.41-4.63 (m), 3.93-4.00 (m), 3.73 (dd), 3.63 (d), 3.46-3.57
(m), 3.38-3.45 (m), 3.26-3.23 (m), 3.22-3.25 (m), 3.06-3.22 (m), 2.99- 3.05
(m), 2.93-2.97 (m), 2.80-2.89 (m), 2.75-2.78 (m), 2.64- 2.67 (m), 2.46-2.50
(m), 2.27- 2.43 (m), 2.00-2.26 (m), 1.85- 1.99 (m), 1.70-1.83 (m), 1.52-1.69
(m), 1.33- 1.51(m), 1.18-1.31 (m), 0.98-1.07 (m), 0.93-0.97 (m), 0.82-0.92 (m),
0.71-0.78 (m).
保持時間 = 1.18分; HPLC (プロトコルA、45℃): m/z
730.5 [M+H+], 保持時間 = 7.088分 (純度> 98%). 1H NMR (400
MHz, DMSO-d6), δ 9.04-9.13 (m), 8.75-8.87
(m), 8.70 (d), 8.38 (d), 8.11(d), 7.10-7.24 (m), 4.66-4.74 (m), 4.48-4.64 (m),
4.37-4.47 (m), 3.91-3.99 (m), 3.77 (m), 3.47-3.56 (m), 3.33-3.47 (m), 3.08-3.30
(m), 2.93-3.07 (m), 2.75-2.86 (m), 2.63-2.69 (m), 2.45-2.50 (m), 2.28-2.44 (m),
2.03-2.27 (m), 1.88-2.02 (m), 1.68-1.86 (m), 1.55-1.67 (m), 1.30-1.47 (m),
1.17-1.29 (m), 0.98-1.05 (m), 0.93-0.97 (m), 0.83-0.92 (m), 0.71-0.79 (m).
保持時間 = 1.81分.
保持時間 = 0.83分. 1H
NMR (400 MHz, CD3OD), δ 7.14-7.30 (m),
4.70-4.78 (m), 4.56-4.64 (m), 4.05-4.19 (m), 3.87 (dd), 3.79-3.84 (m),
3.72-3.77 (m), 3.62-3.70 (m), 3.46-3.56 (m), 3.37- 3.45 (m), 3.33-3.36 (m),
3.16-3.24 (m), 3.09-3.11 (m), 2.98-3.05 (m), 2.95 (d), 2.91 (d), 2.87 (d), 2.83
(d),2.73-2.79 (m), 2.40-2.51(m), 2.29-2.39 (m), 2.16-2.28 (m), 2.04-2.15 (m),
2.01 (s), 1.73-1.96 (m), 1.50-1.68 (m), 1.47-1.49 (m), 1.46 (s), 1.43 (s), 1.38
(s), 1.35 (d), 1.23-1.32 (m), 1.17-1.22 (m), 1.15 (d), 1.04-1.11 (m), 0.94-
1.03 (m), 0.82-0.91 (m).
保持時間 = 0.89分.
DMSO-d6), δ 8.51 (dd), 8.28 (d), 7.15-7.29
(m), 5.77 (s), 4.55-4.77 (m), 4.44-4.54 (m), 3.94-4.10 (m), 3.73-3.79 (m), 3.66
(d), 3.49-3.60 (m), 3.40-3.48 (m), 3.10-3.36 (m), 3.00-3.09 (m), 2.83-2.98 (m),
2.57-2.77 (m), 2.19- 2.46 (m), 1.87- 2.14 (m), 1.61- 1.86 (m), 1.36-1.55 (m),
1.23-1.36 (m), 1.12-1.22 (m), 0.97-1.11 (m), 0.82-0.96 (m), 0.73-0.81 (m).
保持時間 =2.53分.
保持時間 =1.48分. HPLC (プロトコルA、25℃): m/z
774.5 [M+H+], 保持時間 = 7.733分 (純度> 98%). 1H NMR (400
MHz, DMSO-d6), δ 8.36 (d). 8.14(d), 7.81
(t), 7.14-7.25 (m), 7.01-7.07 (m), 4.87-4.94 (m), 4.78-4.85 (m,), 4.67-4.76
(m), 4.46-4.65 (m), 4.29-4.40 (m), 3.93-4.03 (m), 3.70- 3.81(m), 3.49- 3.60
(m), 3.38-3.47 (m), 3.29- 3.36 (m), 3.15-3.28 (m), 2.98-3.13 (m), 2.94 (br s),
2.74-2.89 (m), 2.64-2.69 (m), 2.18-2.45 (m), 2.02-2.14 (m), 1.90-2.01 (m),
1.62-1.87 (m), 1.40-1.55 (m), 1.37 (d), 1.20-1.33 (m), 1.16(d), 1.01-1.10(m),
0.90-0.98 (m), 0.82 -0.89 (m), 0.69-0.79 (m).
7.342分 (純度> 98%). 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ 9.08-9.18 (m),
8.79-8.89 (m), 8.76 (t), 8.54 (d), 8.29 (d), 7.14-7.31 (m), 4.70-4.79 (m),
4.57- 4.66 (m), 4.45-4.55 (m), 3.96- 4.04 (m), 3.74- 3.80, 3.66 (d), 3.48-3.61
(m), 3.40-3.48 (m), 3.09- 3.34 (m), 3.00-3.09 (m), 2.95-3.00 (m), 2.83- 2.93
(m), 2.36- 2.53 (m), 2.21-2.35 (m), 2.10-2.19 (m), 1.99-2.10 (m), 1.61-1.09
(m), 1.36-1.53(m), 1.21-1.35 (m), 1.02- 1.10 (m), 0.94- 1.0 (m), 0.86- 0.93
(m), 0.73- 0.82 (m).
保持時間 =2.19分.
保持時間 =1.48分.
保持時間 = 1.16分; HPLC (プロトコルA、45℃): /z
716.5 [M+H+], 保持時間 = 6.930分 (純度> 98%). 1H NMR (400
MHz, DMSO-d6), 9.12-9.21(m), 8.79-8.90 (m), 8.70-8.78 (m), 7.95 (d),
7.64 (d), 7.25-7.36 (m), 7.16- 7.23 (m), 4.74- 4.80 (m), 4.61- 4.69 (m), 4.41-
4.59 (m), 3.91- 4.06 (m), 3.78 (dd), 3.54- 3.64 (m), 3.45- 3.51 (m), 3.17- 3.36
(m), 3.02- 3.15 (m), 3.00 (br s), 2.40-2.48 (m), 2.24- 2.35 (m), 1.91- 2.21
(m),. 1.68- 1.90 (m), 1.61-1.68 (m), 1.48- 1.59 (m), 1.22- 1.35 (m), 0.97- 1.09
(m), 0.84- 0.97 (m), 0.74-0.83 (m).
保持時間 =1.24分.
保持時間 =1.07分.
保持時間 =1.28分.
保持時間 =1.08分.
保持時間 =1.23分.
保持時間 = 0.70分. 1H
NMR (400 MHz, メタノール-d4), 7.30-7.41 (m),
4.71-4.78 (m), 4.58-4.69 (m), 4.04-4.15 (m), 3.86-3.98 (m), 3.73-3.78 (m),
3.61-3.70 (m), 3.50-3.58 (m), 3.32-3.47 (m), 3.23-3.26 (m), 3.17-3.22 (m),
3.07-3.15 (m), 2.95-2.98 (m), 2.76-2.91 (m), 2.68-2.75 (m), 2.63-2.66 (m),
2.43-2.51 (m), 2.22-2.28 (m), 1.99-2.11 (m), 1.74-1.96 (m), 1.21-1.31 (m),
1.17-1.20 (m), 0.92-1.10 (m), 0.79-0.89 (m).
保持時間 = 0.79分. 1H
NMR (400 MHz, メタノール-d4), 7.22-7.30 (m),
7.14-7.21 (m), 4.57-4.4.80 (m), 4.02-4.17 (m), 3.92-3.98 (m), 3.84-3.91 (m),
3.32-3.74 (m), 3.17-3.27 (m), 3.06-3.14 (m), 2.77-3.05 (m), 2.65 (s), 2.43-2.51
(m), 2.21-2.26 (m), 1.98-2.13 (m), 1.70-1.94 (m), 1.32-1.69 (m), 1.16-1.31 (m),
0.89-1.13 (m), 0.80-0.88 (m).
保持時間 = 0.74分. 1H
NMR (400 MHz, メタノール-d4), 7.15-7.29 (m),
4.71-4.79 (m), 4.52-4.68 (m), 4.04-4.17 (m), 3.87-3.99 (m), 3.73-3.99 (m),
3.73-3.79 (m), 3.50-3.70 (m), 3.34-3.49 (m), 3.06-3.23 (m), 2.79-2.99 (m),
2.44-2.50 (m), 2.28-2.43 (m), 2.22-2.27 (m), 1.75-2.10 (m), 1.34-1.61 (m),
1.16-1.29 (m), 0.92-1.10 (m), 0.77-0.89 (m).
保持時間 = 0.77分. 1H
NMR (400 MHz, メタノール-d4), 7.16-7.33 (m),
5.10-5.17 (m), 4.96-5.07 (m), 4.68-4.75 (m), 4.60-4.65 (m), 3.61-4.23 (m),
3.35-3.67 (m), 3.16-3.26 (m), 2.99-3.15 (m), 2.78-2.94 (m), 2.30-2.52 (m),
2.19-2.28 (m), 1.73-2.13 (m), 1.83-1.45 (m), 1.19-1.31 (m), 0.92-1.18 (m),
0.80-0.89 (m).
保持時間 = 0.74分. 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ 8.21 (d),
8.03-7.98 (m), 7.92 (d), 7.81-7.62 (m), 7.46-7.16 (m), 4.83-4.69 (m), 4.68-4.56
(m), 4.21-4.07 (m), 3.92-3.86 (m), 3.83-3.80 (m), 3.74-3.65 (m), 3.60-3.48 (m),
3.47-3.36 (m), 3.28-3.13 (m), 3.11-3.01 (m), 2.96-2.82 (m), 2.69-2.62 (m),
2.54-2.43 (m), 2.38-2.12 (m), 2.00-1.76 (m), 1.69-1.161 (m), 1.60-1.53 (m),
1.52-0.98 (m), 0.94-0.86 (m).
保持時間 = 0.67分. 1H
NMR (400 MHz, CD3OD), δ 7.97 (d), 7.73 (d),
7.37-7.41 (m), 7.27-7.36 (m), 7.19-7.25 (m), 4.70- 4.75 (m), 4.58-4.63 (m),
4.49-4.54 (m), 4.14-4.30 (m), 4.04-4.11 (m), 3.87 (dd), 3.63-3.77 (m),
3.51-3.58 (m), 3.46-3.49 (m), 3.38- 3.43 (m), 3.25-3.37 (m), 3.15- 3.23 (m),
3.11- 3.14 (m), 3.01- 3.02 (m), 2.59-2.64 (m), 2.52-2.55 (m), 2.44-2.52 (m),
2.41-2.43 (m), 2.07-2.26 (m), 1.73-2.0 (m), 1.65- 1.73 (m), 1.59- 1.65 (m),
1.51-1.59 (m), 1.32- 1.46 (m), 1.23- 1.26 (m), 1.08-1.21 (m), 0.94- 1.07 (m),
0.83-0.92 (m).
保持時間 =1.37分. 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ 8.55 (d), 8.26-
8.36 (m), 7.88-8.03 (m), 7.81 (d), 7.41-7.53 (m), 7.13-7.30 (m), 7.01 (s),
4.71-4.79 (m), 4.44-4.70 (m), 3.96-4.04 (m), 3.70-3.80 (m), 3.62-3.69 (m),
3.40-3.61 (m), 2.76-3.35 (m), 2.67-2.71 (m), 2.56-2.58 (m), 2.06-2.46 (m),
1.61-1.90 (m), 1.14-1.54 (m), 0.72-1.12 (m).
保持時間 =1.29分. 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ 8.56 (m),
8.31-8.39 (m), 8.50 (d), 8.30 (br d), 7.87-8.01 (m), 7.80 (d), 7.40-7.53 (m),
7.14-7.30 (m), 4.45-4.78 (m), 3.94-4.04 (m), 3.70-3.79 (m), 3.61-3.69 (m),
3.42-3.59 (m), 2.97-3.37 (m), 2.80-2.92 (m), 2.32-2.49 (m), 2.05-2.30 (m),
1.61-1.89 (m), 1.37-1.56 (m), 1.14-1.135 (m), 0.70-1.11 (m).
保持時間 =0.71分. 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ 8.56 (d),
8.46-8.52 (m), 8.30 (d), 8.02-8.15 (m), 7.98 (d), 7.80 (d), 7.40-7.53 (m),
7.15-7.30 (m), 4.70-4.80 (m), 4.44-4.69 (m), 3.96-4.05 (m), 3.70-3.79 (m),
3.62-3.69 (m), 3.41-3.59 (m), 2.99-3.35 (m), 2.31-2.95 (m), 2.67-2.71 (m),
2.55-2.59 (m), 2.32-2.48 (m), 2.20-2.31 (m), 1.97-2.19 (m), 1.61-1.88 (m),
1.37-1.56 (m), 1.20-1.34 (m), 1.14-1.19 (m), 1.02-1.11 (m), 0.97-1.01 (m),
0.86-0.96 (m), 0.71-0.83 (m).
保持時間 =1.24分. 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ 8.55 (d),
8.38-8.46 (m), 8.29 (d), 8.03-8.14 (m), 7.97 (d), 7.81 (d), 7.40-7.53 (m),
7.14-7.28 (m), 7.02 (s), 4.71-4.79 (m), 4.43-4.69 (m), 3.96-4.05 (m), 3.71-3.80
(m), 3.62-3.70 (m), 3.49-3.60 (m), 3.40-3.48 (m), 3.15-3.34 (m), 3.10-3.14 (m),
3.01-3.09 (m), 2.94-3.00 (m), 2.83-2.93 (m), 2.65-2.71 (m), 2.55-2.59 (m),
2.32-2.48 (m), 2.04-2.31 (m), 1.61-1.89 (m), 1.37-1.52 (m), 1.21-1.35 (m),
1.15-1.20 (m), 1.02-1.10 (m), 0.75-1.01 (m).
保持時間 =0.17分.
保持時間 = 1.19分; HPLC (プロトコルA、45℃): m/z
744.4 [M+H+], 保持時間 = 6.631分 (純度> 98%). 1H NMR (400
MHz, DMSO-d6), δ 9.57-9.71 (m), 8.75 (d),
8.42 (d), 8.15 (d), 7.14-7.29 (m), 4.70-4.79 (m), 4.40-4.68 (m), 3.95-4.03 (m),
3.73-3.80 (m), 3.37-3.61 (m), 2.97-3.31 (m), 2.79-2.88 (m), 2.66-2.76 (m),
2.54-2.58 (m), 2.31-2.43 (m), 1.94-2.29 (m), 1.57-1.91 (m), 1.21-1.52 (m), 0.85-1.10
(m), 0.74-0.82 (m)
3.07-2.96 (m, 1H), 2.68 (br s, 3H), 2.34-2.22 (m, 1H), 2.01-1.88 (m, 1H),
1.87-1.73 (m, 1H), 1.40 (br s, 3H)].
保持時間 = 1.16分; HPLC (プロトコルA、45℃): /z
744.4 [M+H+], 保持時間 = 6.713分 (純度> 98%). 1H NMR (400
MHz, DMSO-d6), δ 9.72-9.85 (m), 8.65 (t),
8.41 (d), 8.14 (d), 7.14-7.28 (m), 4.69-4.79 (m), 4.38-4.53 (m), 3.95-4.04 (m),
3.73-3.79 (m), 3.37-3.62 (m), 3.13-3.33 (m), 2.95-3.10 (m), 2.79-2.89 (m),
2.67-2.75 (m), 2.00-2.46 (m), 1.61-1.90 (m), 1.22-1.54 (m), 1.02-1.09 (m),
0.95-1.01 (m), 0.85-0.94 (m), 0.75-0.83 (m)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ 8.70
(d), 8.45 (d), 7.90-8.15 (m), 7.82 (d), 7.75 (d), 7.55 (dd), 7.40 (dd),
6.90-7.10 (m), 5.10-5.30 (m), 4.45-4.55 (b), 4.30-4.45 (m), 4.20-4.30 (m),
3.75-3.90 (m), 3.50-3.60 (m), 3.15-3.40 (m), 3.05-3.15 (m), 2.85-3.05 (m),
2.60-2.85 (m), 2.25-2.40 (m), 1.80-2.25 (m), 1.70-1.80 (m), 1.20-1.60 (m),
0.80-1.10 (m), 0.05-0.80 (m).
4.70-4.80 (m), 4.55-4.65 (m), 4.45-4.52 (m), 3.93-4.00 (m), 3.72-3.78 (m),
3.60-3.70 (m), 3.50-3.60 (m), 3.40-3.50 (m), 2.80-3.30 (m), 2.45-2.60 (m),
2.00-2.45 (m), 1.60-1.80 (m), 1.35-1.50 (m), 1.10-1.35 (m).
(m, 3H), 1.48-1.66 (m, 2H), 1.46 (s, 3H), 1.44 (s, 9H)旋光度: [α]D25 -21.7° (c 0.40, クロロホルム). 第2の溶離ピーク(保持時間=2.22分)を単離して、157番を油(255mg、51%)として得た(R鏡像異性体として適宜指定される立体化学)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.83-3.90 (m, 1H), 2.93-3.01 (m, 1H), 1.87-1.97 (m, 1H), 1.67-1.77
(m, 3H), 1.48-1.66 (m, 2H), 1.46 (s, 3H), 1.44 (s, 9H).旋光度: [α]D25 +30.2° (クロロホルム).
保持時間 = 2.53分 (純度>99%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ 8.74-8.90 (m), 8.49-8.55(m), 8.24 (d), 8.08-8.12 (m), 7.94-8.01
(m), 7.14-7.26 (m), 4.71-4.77 (m), 4.57-4.68 (m), 4.44-4.55(m), 3.94-4.0 (m),
3.73-3.78 (m), 3.40-3.72 (m), 3.16-3.32 (m), 2.98-3.16 (m), 2.82-2.92 (m),
2.47-2.56 (m), 2.38-2.44 (m), 2.20-2.37 (m), 2.08-2.19 (m) 1.74-1.88 (m),
1.61-1.73 (m), 1.52-1.59 (m), 1.22-1.52 (m), 1.05 (dd), 0.94-1.00 (m),
0.85-0.93 (m), 0.74-0.79 (m).
保持時間 = 2.46分 (純度= 89%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ 8.86-8.95 (m), 8.75-8.84(m), 8.48-8.54 (m), 8.33-8.45 (m),
8.22-8.27 (m), 8.17-8.19 (m), 7.99-8.12 (m), 7.83-7.91 (m), 7.13-7.29 (m),
7.04-7.08 (m), 4.69-4.76 (m), 4.55-4.66 (m), 4.45-4.53 (m), 3.96-4.01 (m),
3.41-3.78 (m), 3.28-3.33 (m), 3.24-3.27 (m), 3.16-3.23 (m), 3.11-3.15 (m),
3.02-3.10 (m), 2.93-3.02 (m), 2.91-2.93 (m), 2.84-2.91 (m), 2.76-2.82 (m),
2.69-2.71(m), 2.60-2.63 (m), 2.53-2.55 (m), 2.47-2.53 (m), 2.40-2.46 (m),
2.30-2.38 (m), 2.20-2.30 (m), 2.06-2.17 (m), 1.75-1.87 (m), 1.52-1.74 (m),
1.35-1.51 (m), 1.14-1.34 (m), 1.01-1.08 (m), 0.92-1.0 (m), 0.85-0.94 (m),
0.74-0.82 (m).
保持時間 = 1.12分.
保持時間 = 2.25分.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6). δ
8.76-8.96 (m), 8.52-8.58 (m), 8.38-8.43 (m), 8.11- 8.16 (m), 7.27-7.30 (m),
7.12-7.27 (m), 7.01-7.05 (m), 4.71-4.79 (m), 4.48-4.67 (m), 4.39-4.47 (m),
3.79-4.22 (m), 3.71-3.78 (m), 3.38-3.57 (m), 3.22-3.30 (m), 3.14-3.23 (m),
3.07-3.13 (m), 2.96-3.06 (m), 2.76-2.87 (m), 2.66-2.68 (m), 2.47-2.57 (m),
2.42-2.44 (m), 2.06-2.40 (m), 1.73-1.89 (m), 1.51-1.72 (m), 1.36-1.49 (m),
1.20-1.35 (m), 1.00-1.09 (m), 0.95-0.99 (m), 0.83-0.94 (m), 0.73-0.80 (m).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6). δ
8.79-8.99 (m), 8.36-8.49 (m), 8.12-8.17 (m), 7.31-7.34 (m), 7.11-7.27 (m),
7.05-7.09 (m), 4.71-4.77 (m), 4.54-4.68 (m), 4.40-4.53 (m), 3.88-4.39 (m),
3.71-3.77 (m), 3.39-3.58 (m), 3.22-3.32 (m), 3.10-3.22 (m), 3.04-3.09 (m),
2.92-3.03 (m), 2.77-2.88 (m), 2.68-2.71 (m), 2.47-2.57 (m), 2.43-2.45 (m),
2.30-2.42 (m), 2.03-2.29 (m), 1.74-1.88 (m), 1.52-1.73 (m), 1.37-1.51 (m),
1.17-1.37 (m), 1.00-1.07 (m), 0.95-0.99 (m), 0.84-0.93 (m), 0.73-0.81 (m).
δ 7.17-7.30 (m, 5H), 3.74 (s, 3H), 3.65 (d, J = 12.9
Hz, 1H), 3.63 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.86-3.03 ( m, 3H), 2.61 (q, J = 8.0 Hz,
1H), 2.34-2.46 (m, 1H), 2.13-2.26 (m, 1H).旋光度: [α]D25 +24.7° (クロロホルム). 第2の溶離ピーク(保持時間=3.91分)を単離して、165番(1600mg、33%)を単一の鏡像異性体として得た(S鏡像異性体として適宜指定される立体化学)。1H NMR (400 MHz, CDCl3; (CH3)4Si), δ 7.17-7.30 (m, 5H), 3.74 (s, 3H), 3.65 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.63
(d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.86-3.03 ( m, 3H), 2.61 (q, J = 8.0 Hz, 1H), 2.34-2.46
(m, 1H), 2.13-2.26 (m, 1H).旋光度: [α]D25 - 23.3° (クロロホルム).
1.51 (s, 9H).
1.51 (s, 9H)
LC-MS (プロトコルQ1): m/z 232.1 [M-H+], 保持時間 = 0.67分.キラルHPLC 保持時間: 3.39分(純度= 99%).
(カラム: キラルパックAD-H, 4.6mm×25cm, 移動相5〜60% CO2/メタノール, 流速 3.0 mL/分); 旋光度: [α]D25 4.8 (c= 0.52, MeOH)
9H). LC-MS (プロトコルQ1): m/z 232.1 [M-H+], 保持時間 = 0.67分.キラルHPLC 保持時間: 3.95分(純度= 98%)(カラム: キラルパックAD-H, 4.6mm×25cm,
移動相5〜60% CO2/メタノール, 流速 3.0 mL/分); 旋光度: [α]D25 -3.6 (c= 0.55, MeOH)
保持時間 = 1.29分.
1H NMR (DMSO-d6), δ 9.16-9.43
(m), 8.48-8.53 (m), 8.40-8.44 (m), 8.34-8.39 (m), 8.22-8.30 (m), 8.09-8.16 (m),
7.87-7.91 (m), 7.77-7.83 (m), 7.12-7.24 (m), 4.56-4.72 (m), 4.41-4.54 (m),
3.92-4.00 (m), 3.70-3.75 (m), 3.39-3.66 (m), 3.20-3.25 (m), 3.12-3.20 (m),
2.97-3.11 (m), 2.94 (br s), 2.75-2.89 (m), 2.63- 2.69 (m), 2.47-2.54 (m), 2.29-
2.45 (m), 2.15- 2.27 (m), 2.02-2.15 (m), 1.57-1.87 (m), 1.33- 1.51 (m),
1.19-1.30 (m),1.02 (dd), 0.82-0.97 (m), 0.70-0.79 (m).
(DMSO-d6) δ 9.35-9.50 (m), 9.22-9.34 (m),
8.47-8.52 (m), 8.39-8.45 (m), 8.30-8.37 (m), 8.22-8.24 (m), 8.09-8.13 (m),
7.80-7.85 (m), 7.67-7.72 (m), 7.09-7.24 (m), 6.97-6.98 (m), 4.65-4.72 (m),
4.55-4.64 (m), 4.41-4.50 (m), 3.92-3.99 (m), 3.42-3.75 (m), 3.32-3.39 (m),
3.25-3.31(m), 3.21-3.24 (m), 3.11-3.20 (m), 3.06-3.11 (M), 2.97-3.05 (m), 2.95
(br s), 2.83-2.88 (m), 2.76-2.82 (m), 2.65-2.70 (m), 2.44-2.54 (m), 2.15-2.42
(m), 2.02-2.14 (m), 1.57-1.84 (m), 1.33-1.48 (m), 1.19-1.30 (m), 1.02 (dd), 0.92-0.97(m),
0.82-0.91 (m), 0.70-0.77 (m).
保持時間 = 0.72分.
保持時間 = 1.14分.
保持時間 = 1.14分.
(m), 7.25-7.31 (m), 7.19-7.24 (m), 6.56-6.67 (m), 6.12-6.21(m), 5.13-5.22 (m),
4.72-4.81 (m), 4.63-4.70 (m), 4.50-4.59 (m), 4.07-4.16 (m), 3.98-4.05 (m),
3.80-3.86 (m), 3.55-3.76 (m), 3.46-3.54 (m), 3.38 -3.44 (m), 3.26-3.35 (m),
3.18-3.24 (m), 3.05-3.18 (m), 2.98-3.04 (m), 2.40-2.55 (m), 2.27-2.35 (m),
2.08-2.27 (m), 1.74-1.98 (m), 1.50-1.74 (m), 1.20-1.46 (m), 0.73-1.16 (m).
LC-MS (プロトコルQ1): m/z 714.6 [M+H+], 保持時間 = 0.76分. HPLC (プロトコルU): m/z 714.5 [M+H+] 保持時間 = 7.124分 (純度=91%).
(t), 7.24-7.30 (m), 7.16-7.21 (m), 6.54-6.65 (m), 6.09-6.19 (m), 5.11-5.18 (m),
4.69-4.78 (m), 4.59-4.68 (m), 4.46-4.56 (m), 4.08-4.13 (m), 3.95-4.03 (m),
3.77-3.85 (m), 3.54-3.73 (m), 3.43-3.53 (m), 3.37-3.42 (m), 3.24-3.33 (m),
3.16-3.22 (m), 3.03- 3.15 (m), 2.99-3.02 (m), 2.89-2.98 (m), 2.65-2.76 (m),
2.41-2.54 (m), 2.15-2.39 (m), 2.07-2.15 (m), 1.51-1.94 (m), 1.49 (d), 1.38 (t),
1.20-1.32 (m), 1.02-1.09 (m), 0.84-0.97 (m), 0.73-0.81 (m). LC-MS (プロトコルQ1): m/z 714.6 [M+H+], 保持時間
=0.76 HPLC (プロトコルU): m/z 714.4 [M+H+], 保持時間 = 7.409分 (純度=90%).
保持時間 = 1.11分.
保持時間 = 1.05分.
保持時間 = 1.05分.
90%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ 8.25-8.39 (m), 8.20-8.25 (m), 7.96-7.99 (m), 7.74-7.77 (m),
6.55-6.63 (m), 6.10-6.18 (m), 5.11- 5.18 (m), 4.66-4.72 (m), 4.51-4.61 (m),
4.46-4.50 (m), 3.96-4.01 (m), 3.37-3.86 (m), 3.20-3.36 (m), 3.11-3.19 (m),
3.03-3.11 (m), 2.98-3.03 (m), 2.90-2.96 (m), 2.77-2.79 (m), 2.65-2.73 (m),
2.57-2.63 (m), 2.47-2.56 (m), 2.36-2.46 (m), 2.26-2.32 (m), 2.14-2.25 (m),
2.03-2.10 (m), 1.92-2.03 (m), 1.72-1.92 (m), 1.64-1.72 (m), 1.60-1.64 (m),
1.50-1.59 (m), 1.39-1.48 (m), 1.23-1.32 (m), 1.18-1.22 (m), 1.12-1.14 (m),
1.01-1.09 (m), 0.83-1.00 (m), 0.74-0.83 (m), 0.70- 0.74 (m).
84%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ 8.67-8.71 (m), 8.44-8.48 (m), 8.27-8.33 (m), 8.22-8.27 (m),
7.97-8.03 (m), 7.84-7.89 (m), 7.74-7.81 (m), 7.43-7.48 (m), 7.23-7.29 (m),
7.17-7.21 (m), 6.55-6.66 (m), 6.10-6.19 (m), 5.10-5.19 (m), 4.66-4.75 (m),
4.51-4.63 (m), 3.96-4.04 (m), 3.78-3.85 (m), 3.65-3.73 (m), 3.46-3.62 (m),
3.37-3.45 (m), 3.24-3.37 (m), 3.21-3.24 (m), 3.13-3.21 (m), 3.02-3.13 (m),
2.95-3.00 (m), 2.80-2.82 (m), 2.66-2.71 (m), 2.47-2.57 (m), 2.24-2.46 (m),
2.09-2.24 (m), 1.95-2.05 (m), 1.49-1.93 (m), 1.22-1.34 (m), 1.02-1.09 (m),
0.83-1.01 (m), 0.74-0.82 (m).
8.85-9.07 (m), 8.29-8.41(m), 7.99-8.04 (m), 7.76-7.84 (m), 6.56-6.68 (m),
6.12-6.21 (m), 5.12-5.21 (m), 4.87-4.99 (m), 4.69-4.79 (m), 4.49-4.67 (m),
3.98-4.06 (m), 3.80-3.87 (m), 3.64-3.76 (m), 3.55-3.64 (m), 3.47-3.54 (m),
3.39-3.46 (m), 3.26-3.39 (m), 3.22-3.25 (m), 3.18- 3.22 (m), 3.06-3.14 (m),
2.98-3.01 (m), 2.55- 2.57 (m), 2.42-2.49 (m), 2.11-2.38 (m), 2.09 (s),
1.78-1.97 (m), 1.72-1.77 (m), 1.51-1.71 (m), 1.24-1.36 (m), 1.07 (dd),
0.83-1.03 (m), 0.75- 0.82 (m). HPLC (プロトコルT): m/z 704.5
[M+H+], 保持時間 = 2.48分
(純度= 100%).
保持時間 = 3.23分(純度= 95%).
保持時間 = 4.12分(純度= 95%).
99%).
98%).
保持時間 = 2.53分 (純度= 96%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ 8.82-8.87 (m), 8.60-8.63 (m), 8.26-8.29 (m), 7.84-7.90 (m),
7.75-7.81 (m), 7.60-7.67 (m), 7.21-7.31 (m), 7.14-7.19 (m), 5.49-5.55 (m),
5.37-5.42 (m), 4.69-4.75 (m), 4.59-4.65 (m), 4.50-4.56 (m), 3.95-4.01 (m),
3.77-3.82 (m), 3.54-3.61 (m), 3.47-3.53 (m), 3.24-3.45 (m), 3.14-3.23 (m),
3.03-3.08 (m), 2.96-3.03 (m), 2.78-2.80 (m), 2.64-2.73 (m), 2.60-2.62 (m),
2.47-2.56 (m), 2.31-2.45 (m), 2.13-2.28 (m), 2.00-2.07 (m), 1.92-1.99 (m),
1.71-1.86 (m), 1.58-1.70 (m), 1.50-1.56 (m), 1.38-1.49 (m), 1.15-1.36 (m),
1.08-1.14 (m), 1.03-1.07 (m), 0.90-1.02 (m), 0.83-0.90 (m), 0.73-0.80 (m),
0.70-0.73 (m).
保持時間 = 2.5分 (純度= 100%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ 8.83-8.86 (m), 8.60-8.62 (m), 8.24-8.27 (m), 7.83-7.89 (m),
7.78-7.80 (m), 7.75-7.77 (m), 7.64-7.66 (m), 7.60-7.63 (m), 7.20-7.31 (m),
7.13-7.19 (m), 5.49- 5.55 (m), 5.36-5.42 (m), 4.65-4.74 (m), 4.60-4.65 (m),
4.50-4.56 (m), 3.95-4.01 (m), 3.76-3.81 (m), 3.53-3.62 (m), 3.47-3.52 (m),
3.22-3.45 (m), 3.14-3.21 (m), 2.97-3.05 (m), 2.93-2.96 (m), 2.79-2.86 (m),
2.76-2.78 (m), 2.65-2.68 (m), 2.48-2.56 (m), 2.37-2.43 (m), 2.29-2.35 (m), 2.17-2.27
(m), 2.04-2.11 (m), 1.93-2.00 (m), 1.70-1.85 (m), 1.53-1.69 (m), 1.36-1.48 (m),
1.28-1.36 (m), 1.13-1.26 (m), 1.08-1.12 (m), 0.98-1.07 (m), 0.91-0.97 (m),
0.84-0.91 (m), 0.73-0.78 (m).
100%).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ
9.32-9.44 (m), 9.17-9.21 (m), 8.91 (d), 8.63-8.69 (m), 8.38-8.43 (m), 8.22-8.27
(m), 7.80 (dd), 7.66 (dd), 7.14-7.33 (m), 5.49-5.57 (m), 5.37-5.45 (m),
4.10-4.78 (m), 3.97-4.06 (m), 3.77-3.83 (m), 3.33-3.65 (m), 3.15-3.29 (m),
2.95-3.09 (m), 2.82-2.83 (m), 2.67-2.71 (m), 2.55-2.57 (m), 2.32-2.54 (m),
2.10-2.31 (m), 2.09 (s), 1.72-1.90(m), 1.57-1.72 (m). 1.38-1.50 (m), 1.15-1.38
(m), 1.09 (dd), 0.85-1.0 (m), 0.75-0.83 (m).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ
9.39-9.52 (m), 9.21-9.35 (m), 8.90 (d), 8.63-8.69 (m), 8.42-8.48 (m), 8.29
-8.34 (m), 7.80 (dd), 7.66 (dd), 7.22-7.33 (m), 7.13-7.21 (m), 5.47-5.57 (m),
5.36-5.44 (m), 4.43-4.93 (m), 3.97-4.05 (m), 3.64-3.83 (m), 3.32-3.61 (m),
3.15-3.29 (m), 3.06-3.09 (m), 2.95-3.05 (m), 2.89-2.95 (m), 2.82-2.84 (m),
2.67-2.72 (m), 2.54-2.56 (m), 2.48-2.53 (m), 2.28-2.48 (m), 2.11-2.28 (m), 2.09
(s), 1.57-1.72 (m), 1.38-1.47 (m), 1.15-1.37 (m), 1.09 (dd), 0.85-0.99 (m),
0.78 (t).
保持時間 = 0.9分.
移動相:CO2中メタノール(0.05% ジエチルアミン) 15分間かけて5%から40%; 流速: 2.35 mL/分.
保持時間 = 0.93分.
%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.72-9.82 (m), 8.61-8.67 (m), 8.42-8.48 (m), 8.19-8.24 (m),
7.25-7.27 (m), 7.12-7.14 (m), 6.94-7.01 (m), 6.88- 6.94 (m), 6.78- 6.84 (m),
6.67- 6.74 (m), 6.57-6.64 (m), 4.69-4.77 (m), 4.60-4.68 (m), 4.53-4.60 (m),
4.46-4.53 (m), 4.37-4.45 (m), 3.97-4.05 (m), 3.76-3.81 (m), 3.62-3.67 (m), 3.53-3.62
(m), 3.44-3.52 (m), 3.32-3.38 (m), 3.27-3.32 (m), 3.22-3.27 (m), 3.15-3.22 (m),
3.06-3.14 (m), 2.97-3.01 (m), 2.92-2.96 (m), 2.74-2.83 (m), 2.61-2.74 (m),
2.57-2.61 (m), 2.48-2.56 (m), 2.37-2.46 (m), 2.25-2.36 (m), 2.00-2.20 (m),
1.67-1.91 (m), 1.47-1.60 (m), 1.37-1.47 (m), 1.24-1.35 (m), 1.03-1.10 (m),
0.95-1.00 (m), 0.88-0.94 (m), 0.76-0.83 (m).
DMSO-d6) δ 9.68-9.84 (m), 8.57-8.66 (m),
8.46-8.51 (m), 8.23-8.29 (m), 7.18-7.28 (m), 7.11-7.16 (m), 7.03-7.08 (m),
6.97-7.02 (m), 4.67-4.75 (m), 4.58-4.66 (m), 4.34-4.57 (m), 3.95-4.03 (m),
3.85-3.90 (m), 3.73-3.81 (m), 3.66-3.72 (m), 3.57-3.66 (m), 3.50-3.57 (m),
3.42-3.49 (m), 3.32-3.38 (m), 3.14-3.30 (m), 2.95-3.11 (m), 2.84-2.94 (m),
2.78-2.81 (m), 2.63-2.74 (m), 2.46-2.57 (m), 2.34-2.45 (m), 2.19-2.34 (m),
1.97-2.19 (m), 1.67-1.90 (m), 1.45-1.62 (m), 1.34-1.41 (m), 1.21-1.34 (m),
1.01-1.10 (m), 0.82-0.99 (m), 0.72-0.81 (m).
保持時間 = 8.729分(純度97%超), キラルHPLC保持時間: 2.87分(純度= 89%) カラム: キラルセルOD-3, 150×4.6
mm, 3μm; 移動相: CO2中エタノール(0.05%ジエチルアミン) 12分間かけて5%から40%; 流速: 2.5 mL/分.
保持時間 = 0.9分.
8.18-8.23 (m), 7.24-7.27 (m), 6.95-7.01 (m), 6.89-6.94 (m), 6.80-6.86 (m),
6.70-6.78 (m), 6.60-6.67 (m), 4.69-4.77 (m), 4.60-4.68 (m), 4.46-4.60 (m),
4.34-4.46 (m), 3.95-4.03 (m), 3.87-3.91 (m), 3.79-3.85 (m), 3.74-3.79 (m),
3.60-3.66 (m), 3.49-3.60 (m), 3.41-3.49 (m), 3.12-3.35 (m), 3.04-3.12 (m),
2.89-3.04 (m), 2.68-2.83 (m), 2.61-2.67 (m), 2.45-2.55 (m), 2.34-2.44 (m),
2.08-2.33 (m), 2.05-2.08 (m), 1.92-2.05 (m), 1.75-1.91 (m), 1.65-1.75 (m),
1.59-1.64 (m), 1.34-1.58 (m), 1.20-1.31 (m), 1.01-1.09 (m), 0.94-0.99 (m),
0.84-0.93 (m), 0.80-0.83 (m), 0.72-0.80 (m).
DMSO-d6) δ 9.54-9.69 (m), 8.68-8.75 (m),
8.46-8.50 (m), 8.33-8.37 (m), 8.22-8.31 (m), 8.09-8.14 (m), 7.17-7.27 (m),
7.07-7.16 (m), 6.99-7.05 (m), 6.92-6.99 (m), 4.69-4.75 (m), 4.60-4.68 (m),
4.42-4.59 (m), 4.34-4.42 (m), 3.95-4.03 (m), 3.85-3.90 (m), 3.74-3.80 (m),
3.65-3.72 (m), 3.62-3.65 (m), 3.42-3.62 (m), 3.31-3.36 (m), 3.24-3.30 (m),
3.11-3.24 (m), 3.03-3.11 (m), 2.96-3.03 (m), 2.81-2.92 (m), 2.65-2.76 (m),
2.43-2.55 (m), 2.34-2.43 (m), 2.06-2.33 (m), 1.93-2.05 (m), 1.75-1.89 (m),
1.66-1.74 (m), 1.58-1.65 (m), 1.47-1.57 (m), 1.34-1.43 (m), 1.20-1.32 (m),
1.10-1.14 (m), 1.00-1.09 (m), 0.83-0.99 (m), 0.72-0.81 (m).
保持時間 = 1.787分 (純度= 100%).1H NMR (DMSO-d6) δ 9.57-9.70 (m), 8.70-8.75 (m), 8.50-8.56 (m), 8.32-8.42 (m),
8.24-8.26 (m), 8.10-8.15 (m), 7.14-7.27 (m), 7.12-7.13 (m), 6.98-7.00 (m),
4.69-4.77 (m), 4.55-4.67 (m), 4.43-4.53 (m), 3.94-4.02 (m), 3.73-3.78 (m),
3.62-3.68 (m), 3.48-3.60 (m), 3.39-3.48 (m), 3.23-3.33 (m), 3.13-3.22 (m),
3.08-3.13 (m), 3.02-3.08 (m), 2.96-3.01 (m), 2.81-2.94 (m), 2.76-2.80 (m),
2.66-2.75 (m), 2.62-2.66 (m), 2.46-2.55 (m), 2.31-2.45 (m), 2.09-2.29 (m),
2.05-2.09 (m), 1.93-2.04 (m), 1.74-1.88 (m), 1.65-1.74 (m), 1.59-1.65 (m),
1.36-1.52 (m), 1.21-1.35 (m), 1.01-1.08 (m), 0.94-1.00 (m), 0.83-0.94 (m),
0.73-0.81 (m).
3H), 3.28 (m, 2H), 2.97 (m, 2H), 2.71 (m, 2H), 1.95 (m, 2H), 1.26 (s, 9H), HPLC
(プロトコルY): m/z 357.0 [M+Na+] 保持時間 = 5.304分 (純度>98%).キラルHPLC 保持時間: 4.64分(純度= 98%)(カラム: キラルセルOJ-H,
150×4.6 mm, 5μm; 移動相: CO2中エタノール(0.05% ジエチルアミン) 15分間かけて5%から40%; 流速: 2.5 mL/分.
2H), 2.96 (m, 1H), 2.75 (m, 3H), 1.96 (m, 2H), 1.50 (br, 2H), 1.26 (br, 1H).,
HPLC (プロトコルY): m/z 235.14 [M+H+] 保持時間 = 4.35分 (純度>
96%).キラルHPLC保持時間: 5.71分(純度= 98%). (カラム: キラルセルOJ-H, 150×4.6
mm, 5μm; 移動相: CO2中エタノール(0.05% ジエチルアミン) 15分間かけて5%から40%; 流速: 2.5 mL/分.
保持時間 = 2.10分.
保持時間 = 2.10分.
保持時間 = 1.19分. 1H NMR
(DMSO-d6) 12.62-12.83 (m), 9.30-9.43 (m),
9.17-9.28 (m), 8.34-8.41 (m), 8.22-8.31 (m), 8.08-8.15 (m), 7.87-7.93 (m),
7.76-7.81 (m), 7.11-7.23 (m), 4.93-4.99 (m), 4.81-4.88 (m), 4.55-4.71 (m),
4.48-4.54 (m), 4.37-4.45 (m), 3.92-3.99 (m), 3.69-3.75 (m), 3.31-3.65 (m),
3.25-3.30 (m), 3.20-3.24 (m), 3.12-3.19 (m), 3.08-3.10 (m), 2.97-3.07 (m),
2.92-2.97 (m), 2.75-2.84 (m), 2.64-2.70 (m), 2.43-2.57 (m), 2.28-2.43 (m),
2.15-2.26 (m), 2.02-2.15 (m), 1.56-1.87 (m), 1.31-1.48 (m), 1.05-1.30 (m),
0.97-1.06 (m), 0.82-0.97 (m), 0.71-0.79 (m).
保持時間 = 1.14分. 1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6), δ 12.62-12.85 (m),
9.32-9.43 (m), 9.13-9.26 (m), 8.39-8.46 (m), 8.30-8.39 (m), 8.25-8.29 (m),
8.08-8.13 (m), 7.79-7.85 (m), 7.67-7.72 (m), 7.10-7.23 (m), 4.94-5.01 (m),
4.83-4.89 (m), 4.64-4.73 (m), 4.56-4.63 (m), 4.44-4.50 (m), 4.37-4.44 (m),
3.92-3.99 (m), 3.60-3.74 (m), 3.24-3.55 (m), 3.11-3.24 (m), 3.07-3.10 (m),
3.02-3.06 (m), 2.98-3.02 (m), 2.93-2.97 (m), 2.75-2.85 (m), 2.68-2.69 (m),
2.63-2.67 (m), 2.45-2.55 (m), 2.26 -2.44 (m), 2.15-2.25 (m), 2.03-2.14 (m),
1.55-1.87 (m), 1.31-1.47 (m), 1.15-1.31 (m), 0.98-1.05 (m), 0.91-0.98 (m),
0.82-0.91 (m), 0.71-0.78 (m).
保持時間 = 1.01分.
保持時間 = 0.86分.
保持時間 = 0.48分.
保持時間 = 0.99分.
保持時間 = 0.99分. 1H
NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ 8.44-8.52 (m), 8.06-8.20
(m), 7.96-8.01 (m), 7.69-7.83 (m), 7.20-7.28 (m), 7.11-7.19 (m), 3.38-3.83 (m),
3.19-3.26 (m), 3.03-3.12 (m), 2.98 (s), 2.91 (s), 2.75 (s), 2.65-2.70 (m),
2.01-2.36 (m), 1.65-1.87 (m), 1.39-1.57 (m), 1.13-1.37 (m), 1.04-1.08 (m),
0.74-1.01 (m).
保持時間 = 9.149分(純度97%超).
4H), 1.26 (m, 2H).]
保持時間 = 0.96分.
保持時間 = 1.10分. HPLC (45℃でプロトコルA) m/z 619.4 [M+H+], 保持時間 = 6.732分.
保持時間 = 9.676分.
9.88 (d, 1H), 8.48 (d, 0.5H), 8.24 (d, 0.5H), 8.11 (m, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.47
(d, 2H), 7.15 (m, 2H), 7.01 (s, 2H), 4.67 (m, 3H), 3.96 (m, 4H), 3.65 (m, 4H),
3.40 (m, 4H), 3.27 (m, 7H), 3.16 (m, 5H), 2.24 (m, 8H), 1.50 (m, 11H), 1.19 (m,
21H).
保持時間 = 1.43分; HPLC (45℃でプロトコルA): m/z 922.4 [M+H+], 保持時間
= 7.203分.
保持時間 = 1.36分.
下記の研究について、コンジュゲーションした細胞毒性剤の非存在下でのHERCEPTIN(登録商標)は、同等の抗体濃度において有意なインビトロ効力もインビボ有効性も示さないことに留意されたい。
標的発現(BT474(乳がん)、N87(胃がん)、HCC1954(乳がん)、MDA−MB−361−DYT2(乳がん))または非発現(MDA−MB−468)細胞を、処置前に24時間、96ウェル細胞培養プレート中に播種した。細胞を、3倍連続希釈した抗体−薬物コンジュゲートまたは遊離化合物(すなわち、抗体が薬物とコンジュゲーションしていない)により、10の濃度において2連で処置した。細胞生存性は、処置の96時間後に、CellTiter 96(登録商標)AQueous 1溶液細胞増殖MTSアッセイ(Promega、Madison WI)によって決定した。相対細胞生存性は、未処置の対照の百分率として決定した。IC50値は、4パラメーターロジスティックモデル203番をXLfit v4.2(IDBS、Guildford、Surry、UK)とともに使用して算出した。結果を表20、21Aおよび1Bに示す。
抗体−薬物コンジュゲートのインビボ有効性研究は、Her2+ MDAMB−361 DYT2細胞株で実施した。有効性研究のために、50%マトリゲル中の1000万個の腫瘍細胞を、6〜8週齢の放射線照射したヌードマウスに皮下移植した。腫瘍サイズが250〜350mm3の間に到達したら、ボーラス尾静脈注射によって薬物またはビヒクルを投与した。マウスに、1mg/kgの抗体薬物コンジュゲートを注射して、4日ごとに計4回(Q4d×4)処置した。腫瘍体積を、最初の50日間については週に2回、その後は週に1回、キャリパーデバイスによって測定し、下記の式で算出した:腫瘍体積=(長さ×幅2)/2。腫瘍体積をビヒクルで処置した腫瘍体積で割る(T/C)ことによって薬物で処置したマウスの腫瘍退縮を正規化することにより、研究全体にわたる結果を比較した。
抗体−薬物コンジュゲートのインビボ有効性研究は、N87細胞株を使用し、標的発現異種移植片モデルで実施した。有効性研究のために、50%マトリゲル中の750万個の腫瘍細胞を、6〜8週齢のヌードマウスに、腫瘍サイズが250から350mm3の間に到達するまで皮下移植する。投薬は、ボーラス尾静脈注射によって行う。処置に対する腫瘍応答に応じて、動物に1〜10mg/kgの抗体薬物コンジュゲートを注射して、4日ごとに計4回処置する。すべての実験動物を、体重変化について週に1回モニターする。腫瘍体積を、最初の50日間については週に2回、その後は週に1回、キャリパーデバイスによって測定し、下記の式で算出する:腫瘍体積=(長さ×幅2)/2。動物を、それらの腫瘍体積が2500mm3に到達する前に安楽死させる。腫瘍サイズは、処置後1週間で減少するのが観察される。処置が終わった後、動物を腫瘍再成長について継続的にモニターしてよい。
マウス薬物動態およびラットトキシコキネティクスは、単回投与マウス薬物動態およびラット毒性研究から決定した(表22および23を参照)。マウス薬物動態およびラットトキシコキネティクスは、単回投与マウス薬物動態およびラット毒性研究から決定した。マウス薬物動態は、単回の3mg/kg用量を投与したヌードマウスから収集された試料から決定した。試料は最大336時間収集した。ラットトキシコキネティクスは、H(C)−vc−MMAEもしくはH(C)−#D54の単回投与を3、10および30mg/kgの用量で投与した、またはH(C)−mc−MMADもしくはH(C)−mc−MMAFを10、30および100mg/kgで投与した、ラット(スプラーグドーリー(Crl:CD(SD)))において決定した。試料は最大336時間収集した。全抗体およびADCの循環濃度は、ELISAアッセイを使用して測定した。全抗体について曲線下面積(AUC)を、各ADCについてADCを算出した。ADC対抗体AUC比も算出した。
非交差反応性モノクローナル抗体(IgG1)とコンジュゲーションした#D54およびコンパレーターリンカー−ペイロード(mcValCitPABC−MMADおよびmcValCitPABC−MMAE)の標的非依存性毒性を、2週間の観察期間の単回投与ラット毒性研究において評価した。抗体薬物コンジュゲート(ADC)の用量は、0、3、10および30mg/kgであり、nは5匹の雄/群、リンカー−ペイロードローディングはコンジュゲート間で同様(それぞれ3.8、3.2および4)であった。これらの研究は、少なくとも毎日の臨床観察、週に1回の体重、臨床病理学(生存中の最後)および剖検(15〜17日目)を、9以上の組織および任意の肉眼的病変の顕微鏡検査とともに含むものであった。
抗IL−13Rα2抗体およびADC
ヒト化抗体hu08は、IL−13Rα2受容体と特異的に結合する。hu08についてのアミノ酸およびヌクレオチド配列を、表3に示す。カバットCDRに下線が引かれている。
IL−13Rα2抗原を発現している細胞株および陰性対照細胞株を、本発明の種々のリンカーペイロードとコンジュゲーションしたhu08抗体を含む漸増濃度の抗IL−13Rα2 ADCとともに培養した。4日後、各培養物の生存を評価した。IC50値をロジスティック非線形回帰によって算出したものを、ng Ab/mLとして提示する。
ヒト化抗体hu08は、IL−13Rα2受容体と特異的に結合する。11の異なるリンカー−ペイロード組合せを持つhu08 ADCを、インビボ異種移植片モデルにおいて試験した。雌の無胸腺(ヌード)マウスに、PC3MM2を皮下注射した。段階的腫瘍、およそ0.1から0.3g(n=8から10匹のマウス/処置群)を持つマウスに、生理食塩水(ビヒクル)、リンカー−ペイロードvc−0101、vc−6780、vc−3906、mc−8261、mc−0131、mc−6121、mc−3377、MalPeg−8261、MalPeg−0131、MalPeg−6121またはMalPeg−3906を加えたhu08v1.0/1.0 ADC、およびvc−0101またはmc−3377とコンジュゲーションした非結合Ab(huIgG8.84)を、2または3mg Ab/kgの用量で、4日に1回×4、静脈内に投与した。ADCはAb含有量に基づいて投薬した。腫瘍を少なくとも1週間に1回測定し、それらのサイズをmm3=0.5×(腫瘍幅2)×(腫瘍長さ)として算出する。
抗Notch抗体およびADC
ヒト化抗体、hu28およびhu75、ならびにラット−ヒトキメラ抗体、ch28およびch75は、Notch受容体と特異的に結合する。hu28およびhu75についてのアミノ酸およびヌクレオチド配列を、表7において提供する。カバットCDRに下線が引かれている。
抗Notch ADCの効果を、1)Notchタンパク質を内生的に発現している細胞株:HCC2429(肺がん)、OVCAR3(卵巣がん)およびMDA−MB−468(乳がん)、2)Notchタンパク質を過剰発現するように改変された細胞株:MDA−MB−468/hNotchおよびU2OS/hNotch、ならびに3)陰性対照細胞株(SW900)について、MTS細胞生存率インジケーター(Promega、Madison、WI)を使用して評価した。これらの細胞株を、本発明の種々のリンカー−ペイロード組合せとコンジュゲーションした、ヒト化抗Notch抗体、hu28およびhu75、ならびにラット−ヒトキメラ抗Notch抗体、ch28およびch75を含む漸増濃度の抗Notch ADCとともに培養した。抗Notch−ADCに対する特異性対照として、非標的対照−ADC(huNeg8.8−ADCまたはch2H6−ADC)も同じ細胞株について試験した。4日後、各培養物の生存を評価した。IC50値をロジスティック非線形回帰によって算出し、ng Ab/mLとして提示した。薬物抗体比(DAR)も提供される。
ヒト化抗Notch抗体、hu28およびhu75、ならびにラット−ヒトキメラ抗Notch抗体、ch28およびch75を、種々のリンカー−ペイロード組合せとコンジュゲーションさせ、37622A1非小細胞肺がん(NSCLC)、HCC2429肺がん、MDA−MB−468乳がんおよびN87胃がん異種移植片モデルにおいて試験した。後述する各モデルについて、初回用量を0日目に与えた。腫瘍を少なくとも週に1回測定し、それらの体積を式:腫瘍体積(mm3)=0.5×(腫瘍幅2)(腫瘍長さ)を用いて算出した。最大で10匹の動物、最少で6匹の動物が含まれる各処置群についての平均腫瘍体積(±S.E.M.)を算出した。
抗Notch ADCの効果を、免疫不全マウスにおいて、適切な同意の手順(consent procedures)(Asterand)に従って取得した、新たに切除した37622A1 NSCLC腫瘍の断片から確立されたヒト腫瘍異種移植片のインビボ成長について検査した。37622A1 NSCLC患者由来の異種移植片を、ヌード(Nu/Nu)雌マウスにおいて、動物から動物への断片として、インビボで皮下に継代させた。腫瘍が150から300mm3の体積に到達したら、それらを段階分けして、種々の処置群間における腫瘍サイズの均一性を確実にした。37622A1 NSCLCモデルに、PBSビヒクル、ヒト化抗Notch ADC、対照huNeg−8.8 ADCおよびシスプラチンを、表11において提供されている用量で、4日ごとに計4回(Q4d×4)、静脈内に(intraveneously)投薬した。
上述した通りのHCC2429肺がん細胞株を用いて、同様のインビボ実験を実施した。異種移植片を発生させるために、50%マトリゲル(BD Biosciences)中の3.5×106個のHCC2429細胞を、ヌード(Nu/Nu)雌マウスに皮下移植した。腫瘍が200から400mm3の体積に到達したら、腫瘍を段階分けして、種々の処置群間における腫瘍質量の均一性を確実にした。HCC2429肺モデルに、PBSビヒクル、ヒト化抗Notch ADCおよび対照huNeg−8.8 ADCを、表12および13において提供されている用量で、4日に1回×4、静脈内に投薬した。データは、抗Notch ADC hu28−vc0101、hu28−vc6780、hu75−vc0101およびhu75−vc6780が、HCC2429肺異種移植片の成長を、用量依存様式で阻害したことを実証するものである。さらに、データは、抗Notch ADCが、vc0101リンカー−ペイロードを持つ抗Notch ADCについては1および3mg/kg用量で、vc6780リンカー−ペイロードを持つ抗Notch ADCについては3および10mg/kg用量で、対照huNeg8.8−ADCよりも強力に腫瘍成長を阻害したことを示す。さらに、データは、3mg/kg用量のhu28−vc0101が、10mg/kg用量のhu28−vc6780よりも強力であったことを実証する。
上述した通りのMDA−MB−468乳房がん細胞株を用いて、同様のインビボ実験を実施した。MDA−MB−468細胞は、エストロゲン受容体、プロゲステロン受容体およびヒト上皮成長因子受容体2(HER2)の発現を欠いているため、トリプルネガティブ乳がん(TNBC)基底細胞様サブタイプとして分類される(Lehmann,BDら、J Clin Invest.2011;121(7):2750〜2767)。異種移植片を発生させるために、10×106個のMDA−MB−468細胞含有50%マトリゲル(BD Biosciences)を、雌SCIDヘアレスアウトブレッド(SHO)マウスの乳腺脂肪体に正所性移植した。腫瘍が250から450mm3の体積に到達したら、腫瘍を段階分けして、種々の処置群間における腫瘍質量の均一性を確実にした。MDA−MB−468乳房モデルに、PBSビヒクル、ヒト化抗Notch ADCおよび対照huNeg−8.8 ADCを、表14および15において提供されている用量で、4日に1回×4で静脈内に投薬した。データは、抗Notch ADC hu28−vc0101、hu28−vc6780、hu75−vc0101およびhu75−vc6780が、MDA−MB−468乳房異種移植片の成長を、用量依存様式で阻害したことを実証するものである。さらに、データは、抗Notch ADCが、vc0101リンカー−ペイロードを持つADCについては1および3mg/kg用量で、vc6780リンカー−ペイロードを持つADCについては1、3および10mg/kg用量で、対照huNeg8.8−ADCよりも強力に腫瘍成長を阻害したことを示す。さらに、データは、vc0101リンカー−ペイロードを持つ1mg/kg用量の抗Notch ADCが、vc6780リンカー−ペイロードを持つ3mg/kg用量の抗Notch ADCよりも強力であったことを実証する。
上述した通りのN87胃がん細胞株を用いて、同様のインビボ実験を実施した。異種移植片を発生させるために、50%マトリゲル(BD Biosciences)中の7.5×106個のN87細胞を、ヌード(Nu/Nu)雌マウスに皮下移植した。腫瘍が250から450mm3の体積に到達したら、腫瘍を段階分けして、種々の処置群間における腫瘍質量の均一性を確実にした。N87胃モデルに、PBSビヒクル、ヒト化抗Notch ADC、対照huNeg−8.8 ADCおよびシスプラチンを、表16および17において提供されている用量で、4日に1回×4、静脈内に投薬した。データは、抗Notch ADC hu28−vc0101、hu28−vc6780、hu75−vc0101およびhu75−vc6780が、N87胃異種移植片の成長を、用量依存様式で阻害したことを実証するものである。さらに、データは、抗Notch ADCが、vc0101リンカー−ペイロードを持つADCについては1、3、5mg/kg用量で、vc6780リンカー−ペイロードを持つADCについては3および10mg/kg用量で、対照huNeg8.8−ADCよりも強力に腫瘍成長を阻害したことを示す。さらに、データは、vc0101リンカー−ペイロードを持つADCが、概して、シスプラチン標準的療法およびvc6780リンカー−ペイロードを持つADCよりも強力であったことを実証する。
Claims (30)
- 式Iの化合物:
Wは
R1は、水素、C1〜C8アルキルまたはC1〜C8ハロアルキルであり、
R2は、水素、C1〜C8アルキルまたはC1〜C8ハロアルキルであり、
R3AおよびR3Bは、下記:
(i)R3Aは、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C3〜C8カルボシクリル、C1〜C10ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキル、ハロゲンもしくはアラルキルであり、かつ
R3Bは、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C3〜C8カルボシクリル、C1〜C10ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキル、アラルキルもしくはハロゲンである、または
(ii)R3AおよびR3Bは、一緒になって、C2〜C8アルキレンもしくはC1〜C8ヘテロアルキレンである
のいずれかであり、
R4AおよびR4Bは、下記:
(i)R4Aは、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C3〜C8カルボシクリル、C1〜C10ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキルもしくはアラルキルであり、かつ
R4Bは、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C3〜C8カルボシクリル、C1〜C10ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキルもしくはアラルキルである、または
(ii)R4AおよびR4Bは、一緒になって、C2〜C8アルキレンもしくはC1〜C8ヘテロアルキレンである
のいずれかであり、
R5は、
またはR5は、
R6は、水素、−C1〜C8アルキル、−C2〜C8アルケニル、−C2〜C8アルキニルまたは−C1〜C8ハロアルキルであり、
R12は、水素、C1〜C4アルキル、C1〜C10ヘテロシクリルまたはC6〜C14アリールであり、
R13はC1〜C10ヘテロシクリルであり、かつ
XはOまたはSであり、
但し、R3Aが水素である場合、XはSである]。 - 式IIaの化合物:
Wは
R1は
Yは、−C2〜C20アルキレン−、−C2〜C20ヘテロアルキレン−;−C3〜C8カルボシクロ−、−アリーレン−、−C3〜C8ヘテロシクロ−、−C1〜C10アルキレン−アリーレン−、−アリーレン−C1〜C10アルキレン−、−C1〜C10アルキレン−(C3〜C8カルボシクロ)−、−(C3〜C8カルボシクロ)−C1〜C10アルキレン−、−C1〜C10アルキレン−(C3〜C8ヘテロシクロ)−または−(C3〜C8ヘテロシクロ)−C1〜C10アルキレン−であり、
Zは
R2は、水素、C1〜C8アルキルまたはC1〜C8ハロアルキルであり、
R3AおよびR3Bは、下記:
(i)R3Aは、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C3〜C8カルボシクリル、C1〜C10ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキル、アラルキルもしくはハロゲンであり、かつ
R3Bは、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C3〜C8カルボシクリル、C1〜C10ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキルもしくはアラルキルもしくはハロゲンである、または
(ii)R3AおよびR3Bは、一緒になって、C2〜C8アルキレンもしくはC1〜C8ヘテロアルキレンである
のいずれかであり、
R4AおよびR4Bは、下記:
(i)R4Aは、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C3〜C8カルボシクリル、C1〜C10ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキルもしくはアラルキルであり、かつ
R4Bは、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C3〜C8カルボシクリル、C1〜C10ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキルもしくはアラルキルである、または
(ii)R4AおよびR4Bは、一緒になって、C2〜C8アルキレンもしくはC1〜C8ヘテロアルキレンである
のいずれかであり、
R5は、
またはR5は、
R6は、水素、−C1〜C8アルキル、−C2〜C8アルケニル、−C2〜C8アルキニルまたは−C1〜C8ハロアルキルであり、
R12は、水素、C1〜C4アルキル、C1〜C10ヘテロシクリルまたはC6〜C14アリールであり、
R13はC1〜C10ヘテロシクリルであり、かつ
R7は、それぞれの出現について、F、Cl、I、Br、NO2、CNおよびCF3からなる群から独立に選択され、
R10は、水素、−C1〜C10アルキル、−C3〜C8カルボシクリル、−アリール、−C1〜C10ヘテロアルキル、−C3〜C8ヘテロシクロ、−C1〜C10アルキレン−アリール、−アリーレン−C1〜C10アルキル、−C1〜C10アルキレン−(C3〜C8カルボシクロ)、−(C3〜C8カルボシクロ)−C1〜C10アルキル、−C1〜C10アルキレン−(C3〜C8ヘテロシクロ)、および−(C3〜C8ヘテロシクロ)−C1〜C10アルキルであり、ここで、アリールを含むR10上のアリールは、[R7]hで置換されていてもよく、
hは、1、2、3、4または5であり、かつ
XはOまたはSであり、
但し、R3Aが水素である場合、XはSである]。 - 式IIIaの化合物:
Wは
R1は、水素、C1〜C8アルキルまたはC1〜C8ハロアルキルであり、
R2は、水素、C1〜C8アルキルまたはC1〜C8ハロアルキルであり、
R3AおよびR3Bは、下記:
(i)R3Aは、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C3〜C8カルボシクリル、C1〜C10ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキル、アラルキルもしくはハロゲンであり、かつ
R3Bは、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C3〜C8カルボシクリル、C1〜C10ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキル、ハロゲンもしくはアラルキルである、または
(ii)R3AおよびR3Bは、一緒になって、C2〜C8アルキレンもしくはC1〜C8ヘテロアルキレンである
のいずれかであり、
R4AおよびR4Bは、下記:
(i)R4Aは、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C3〜C8カルボシクリル、C1〜C10ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキルもしくはアラルキルであり、かつ
R4Bは、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C3〜C8カルボシクリル、C1〜C10ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキルもしくはアラルキルである、または
(ii)R4AおよびR4Bは、一緒になって、C2〜C8アルキレンもしくはC1〜C8ヘテロアルキレンである
のいずれかであり、
R5は
R11は
Yは、−C2〜C20アルキレン−、−C2〜C20ヘテロアルキレン−、C3〜C8カルボシクロ−、−アリーレン−、−C3〜C8ヘテロシクロ−、−C1〜C10アルキレン−アリーレン−、−アリーレン−C1〜C10アルキレン−、−C1〜C10アルキレン−(C3〜C8カルボシクロ)−、−(C3〜C8カルボシクロ)−C1〜C10アルキレン−、−C1〜C10アルキレン−(C3〜C8ヘテロシクロ)−、または−(C3〜C8ヘテロシクロ)−C1〜C10アルキレン−であり、
Zは
R7は、それぞれの出現について、F、Cl、I、Br、NO2、CNおよびCF3からなる群から独立に選択され、
R10は、水素、−C1〜C10アルキル、−C3〜C8カルボサイクル、アリール、−C1〜C10ヘテロアルキル、−C3〜C8ヘテロシクロ、−C1〜C10アルキレン−アリール、−アリーレン−C1〜C10アルキル、−C1〜C10アルキレン−(C3〜C8カルボシクロ)、−(C3〜C8カルボシクロ)−C1〜C10アルキル、−C1〜C10アルキレン−(C3〜C8ヘテロシクロ)、および−(C3〜C8ヘテロシクロ)−C1〜C10アルキルであり、ここで、アリールを含むR10上のアリールは、[R7]hで置換されていてもよく、
hは、1、2、3、4または5であり、かつ
XはOまたはSである。
R6は、水素、C1〜C8アルキルまたはC1〜C8ハロアルキルであり、かつ
hは、1、2、3、4または5である]。 - 式IIbの化合物:
Wは
R1は
Yは、−C2〜C20アルキレン−、−C2〜C20ヘテロアルキレン−、−C3〜C8カルボシクロ−、−アリーレン−、−C3〜C8ヘテロシクロ−、−C1〜C10アルキレン−アリーレン−、−アリーレン−C1〜C10アルキレン−、−C1〜C10アルキレン−(C3〜C8カルボシクロ)−、−(C3〜C8カルボシクロ)−C1〜C10アルキレン−、−C1〜C10アルキレン−(C3〜C8ヘテロシクロ)−、または−(C3〜C8ヘテロシクロ)−C1〜C10アルキレン−であり、
Zは
Lは抗体であり、
R2は、水素、C1〜C8アルキルまたはC1〜C8ハロアルキルであり、
R3AおよびR3Bは、下記:
(i)R3Aは、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C3〜C8カルボシクリル、C1〜C10ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキル、アラルキルもしくはハロゲンであり、かつ
R3Bは、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C3〜C8カルボシクリル、C1〜C10ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキル、ハロゲンもしくはアラルキルである、または
(ii)R3AおよびR3Bは、一緒になって、C2〜C8アルキレンもしくはC1〜C8ヘテロアルキレンである
のいずれかであり、
R4AおよびR4Bは、下記:
(i)R4Aは、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C3〜C8カルボシクリル、C1〜C10ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキルもしくはアラルキルであり、かつ
R4Bは、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C3〜C8カルボシクリル、C1〜C10ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキルもしくはアラルキルである、または
(ii)R4AおよびR4Bは、一緒になって、C2〜C8アルキレンもしくはC1〜C8ヘテロアルキレンである
のいずれかであり、
R5は、
またはR5は、
R6は、水素、−C1〜C8アルキル、−C2〜C8アルケニル、−C2〜C8アルキニルまたは−C1〜C8ハロアルキルであり、
R12は、水素、C1〜C4アルキル、C1〜C10ヘテロシクリルまたはC6〜C14アリールであり、
R13はC1〜C10ヘテロシクリルであり、かつ
XはOまたはSであり、
但し、R3Aが水素である場合、XはSである]。 - 式IIIbの化合物:
Wは
R1は、水素、C1〜C8アルキルまたはC1〜C8ハロアルキルであり、
R2は、水素、C1〜C8アルキルまたはC1〜C8ハロアルキルであり、
R3AおよびR3Bは、下記:
(i)R3Aは、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C3〜C8カルボシクリル、C1〜C10ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキル、アラルキルもしくはハロゲンであり、かつ
R3Bは、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C3〜C8カルボシクリル、C1〜C10ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキル、ハロゲンもしくはアラルキルである、または
(ii)R3AおよびR3Bは、一緒になって、C2〜C8アルキレンもしくはC1〜C8ヘテロアルキレンである
のいずれかであり、
R4AおよびR4Bは、下記:
(i)R4Aは、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C3〜C8カルボシクリル、C1〜C10ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキルもしくはアラルキルであり、かつ
R4Bは、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C3〜C8カルボシクリル、C1〜C10ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキルもしくはアラルキルである、または
(ii)R4AおよびR4Bは、一緒になって、C2〜C8アルキレンもしくはC1〜C8ヘテロアルキレンである
のいずれかであり、
R5は
R11は
Yは、−C2〜C20アルキレン−、−C2〜C20ヘテロアルキレン−、−C3〜C8カルボシクロ−、−アリーレン−、−C3〜C8ヘテロシクロ−、−C1〜C10アルキレン−アリーレン−、−アリーレン−C1〜C10アルキレン−、−C1〜C10アルキレン−(C3〜C8カルボシクロ)−、−(C3〜C8カルボシクロ)−C1〜C10アルキレン−、−C1〜C10アルキレン−(C3〜C8ヘテロシクロ)−、または−(C3〜C8ヘテロシクロ)−C1〜C10アルキレン−であり、
Zは
Lは抗体であり、
XはOまたはSである]。 - 式IIcの化合物:
R1’は
Yは、−C2〜C20アルキレン−、−C2〜C20ヘテロアルキレン−、−C3〜C8カルボシクロ−、−アリーレン−、−C3〜C8ヘテロシクロ−、−C1〜C10アルキレン−アリーレン−、−アリーレン−C1〜C10アルキレン−、−C1〜C10アルキレン−(C3〜C8カルボシクロ)−、−(C3〜C8カルボシクロ)−C1〜C10アルキレン−、−C1〜C10アルキレン−(C3〜C8ヘテロシクロ)−、または−(C3〜C8ヘテロシクロ)−C1〜C10アルキレン−であり、
Z’は
Lは抗体であり、
Dは−C(R4A’)(R4B’)−であるかまたは存在せず、
R2’は、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキルであるか、または
R3A’およびR3B’は、下記:
(i)R3A’は、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C3〜C8カルボシクリル、C1〜C10ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキル、アラルキルまたはハロゲンであり、かつ
R3B’は、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C3〜C8カルボシクリル、C1〜C10ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキル、ハロゲンもしくはアラルキルであるか、またはR3B’はC2〜C4アルキレンであり、
(ii)R3A’およびR3B’は、一緒になって、C2〜C8アルキレンまたはC1〜C8ヘテロアルキレンである
のいずれかであり、
R4A’およびR4B’は、下記:
(i)R4A’は、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C3〜C8カルボシクリル、C1〜C10ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキルもしくはアラルキルであり、かつ
R4B’は、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C3〜C8カルボシクリル、C1〜C10ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキルもしくはアラルキルであるか、または
(ii)R4A’およびR4B’は、一緒になって、C2〜C8アルキレンもしくはC1〜C8ヘテロアルキレンである
のいずれかであり、
R5は、
またはR5は、
R6は、水素、−C1〜C8アルキル、−C2〜C8アルケニル、−C2〜C8アルキニルまたは−C1〜C8ハロアルキルであり、
R12は、水素、C1〜C4アルキル、C1〜C10ヘテロシクリルまたはC6〜C14アリールであり、
R13はC1〜C10ヘテロシクリルであり、かつ
XはOまたはSであり、
但し、R3Aが水素である場合、XはSである]。 - 式IIIcの化合物:
Wは
R1は、水素、C1〜C8アルキルまたはC1〜C8ハロアルキルであり、
R2は、水素、C1〜C8アルキルまたはC1〜C8ハロアルキルであり、
R3AおよびR3Bは、下記:
(i)R3Aは、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C3〜C8カルボシクリル、C1〜C10ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキル、アラルキルもしくはハロゲンであり、かつ
R3Bは、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C3〜C8カルボシクリル、C1〜C10ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキル、ハロゲンもしくはアラルキルである、または
(ii)R3AおよびR3Bは、一緒になって、C2〜C8アルキレンもしくはC1〜C8ヘテロアルキレンである
のいずれかであり、
R4AおよびR4Bは、下記:
(i)R4Aは、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C3〜C8カルボシクリル、C1〜C10ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキルもしくはアラルキルであり、かつ
R4Bは、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C3〜C8カルボシクリル、C1〜C10ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキルもしくはアラルキルである、または
(ii)R4AおよびR4Bは、一緒になって、C2〜C8アルキレンもしくはC1〜C8ヘテロアルキレンである
のいずれかであり、
R5は
R11’は
Yは、−C2〜C20アルキレン−、−C2〜C20ヘテロアルキレン−、−C3〜C8カルボシクロ−、−アリーレン−、−C3〜C8ヘテロシクロ−、−C1〜C10アルキレン−アリーレン−、−アリーレン−C1〜C10アルキレン−、−C1〜C10アルキレン−(C3〜C8カルボシクロ)−、−(C3〜C8カルボシクロ)−C1〜C10アルキレン−、−C1〜C10アルキレン−(C3〜C8ヘテロシクロ)−、または−(C3〜C8ヘテロシクロ)−C1〜C10アルキレン−であり、
Z’は
Lは抗体であり、
XはOまたはSである]。 - 式IIdの化合物:
Lは抗体であり、
[リンカー]は二価リンカーであり、
Dは−C(R4A’)(R4B’)−であるかまたは存在せず、
R2’は、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキルであるか、または
R3A’およびR3B’は、下記:
(i)R3A’は、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C3〜C8カルボシクリル、C1〜C10ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキル、アラルキルまたはハロゲンであり、かつ
R3B’は、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C3〜C8カルボシクリル、C1〜C10ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキル、ハロゲンもしくはアラルキルであるか、またはR3B’はC2〜C4アルキレンであり、
(ii)R3A’およびR3B’は、一緒になって、C2〜C8アルキレンまたはC1〜C8ヘテロアルキレンである
のいずれかであり、
R4A’およびR4B’は、下記:
(i)R4A’は、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C3〜C8カルボシクリル、C1〜C10ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキルもしくはアラルキルであり、かつ
R4B’は、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C3〜C8カルボシクリル、C1〜C10ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキルもしくはアラルキルであるか、または
(ii)R4A’およびR4B’は、一緒になって、C2〜C8アルキレンもしくはC1〜C8ヘテロアルキレンである
のいずれかであり、
R5は、
またはR5は、
R6は、水素、−C1〜C8アルキル、−C2〜C8アルケニル、−C2〜C8アルキニルまたは−C1〜C8ハロアルキルであり、
R12は、水素、C1〜C4アルキル、C1〜C10ヘテロシクリルまたはC6〜C14アリールであり、
R13はC1〜C10ヘテロシクリルであり、かつ
XはOまたはSであり、
但し、R3Aが水素である場合、XはSである]。 - 式IIIdの化合物:
Wは
R1は、水素、C1〜C8アルキルまたはC1〜C8ハロアルキルであり、
R2は、水素、C1〜C8アルキルまたはC1〜C8ハロアルキルであり、
R3AおよびR3Bは、下記:
(i)R3Aは、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C3〜C8カルボシクリル、C1〜C10ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキル、アラルキルもしくはハロゲンであり、かつ
R3Bは、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C3〜C8カルボシクリル、C1〜C10ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキル、ハロゲンもしくはアラルキルである、または
(ii)R3AおよびR3Bは、一緒になって、C2〜C8アルキレンもしくはC1〜C8ヘテロアルキレンである
のいずれかであり、
R4AおよびR4Bは、下記:
(i)R4Aは、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C3〜C8カルボシクリル、C1〜C10ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキルもしくはアラルキルであり、かつ
R4Bは、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C3〜C8カルボシクリル、C1〜C10ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキルもしくはアラルキルである、または
(ii)R4AおよびR4Bは、一緒になって、C2〜C8アルキレンもしくはC1〜C8ヘテロアルキレンである
のいずれかであり、
R5は
[リンカー]は二価リンカーであり、
Lは抗体であり、
XはOまたはSである]。 - R1が、水素、C1〜C8アルキルまたはC1〜C8ハロアルキルである、請求項1、3、5、7または9のいずれかに記載の化合物、塩または溶媒和物。
- R2が、水素またはC1〜C8アルキルである、請求項1から9のいずれかに記載の化合物、塩または溶媒和物。
- R3Aが、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C3〜C8カルボシクリル、C1〜C10ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキルまたはアラルキルであり、かつR3Bが、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C3〜C8カルボシクリル、C1〜C10ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキル、アラルキルまたはハロゲンである、請求項1から5および9のいずれかに記載の化合物、塩または溶媒和物。
- R3AおよびR3Bが、一緒になって、C2〜C8アルキレンまたはC1〜C8ヘテロアルキレンである、請求項1から5および9のいずれかに記載の化合物、塩または溶媒和物。
- R4Aが、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C3〜C8カルボシクリル、C1〜C10ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキルもしくはアラルキルであり、かつR4Bが、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C3〜C8カルボシクリル、C1〜C10ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキルもしくはアラルキルであるか、またはR4AおよびR4Bが、一緒になって、C2〜C8アルキレンもしくはC1〜C8ヘテロアルキレンである、請求項1から5および9のいずれかに記載の化合物、塩または溶媒和物。
- R3A’およびR3B’が、下記:
(i)R3A’は、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C3〜C8カルボシクリル、C1〜C10ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキル、アラルキルまたはハロゲンであり、かつ
R3B’は、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C3〜C8カルボシクリル、C1〜C10ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキル、ハロゲンもしくはアラルキルであるか、またはR3B’はC2〜C4アルキレンであり、
(ii)R3A’およびR3B’は、一緒になって、C2〜C8アルキレンまたはC1〜C8ヘテロアルキレンである
のいずれかとして定義される、請求項6または8のいずれかに記載の化合物、塩または溶媒和物。 - R4A’およびR4Bが、下記:
(i)R4A’は、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C3〜C8カルボシクリル、C1〜C10ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキルもしくはアラルキルであり、かつ
R4B’は、水素、C1〜C8アルキル、C1〜C8ハロアルキル、C3〜C8カルボシクリル、C1〜C10ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアラルキルもしくはアラルキルであるか、または
(ii)R4A’およびR4B’は、一緒になって、C2〜C8アルキレンもしくはC1〜C8ヘテロアルキレンである
のいずれかとして定義される、請求項6または8のいずれかに記載の化合物、塩または溶媒和物。 - Yが、−C2〜C20アルキレン−、−C2〜C20ヘテロアルキレン−、−C3〜C8カルボシクロ−、−アリーレン−、−C3〜C8ヘテロシクロ−、−C1〜C10アルキレン−アリーレン−、−アリーレン−C1〜C10アルキレン−、−C1〜C10アルキレン−(C3〜C8カルボシクロ)−、−(C3〜C8カルボシクロ)−C1〜C10アルキレン−、−C1〜C10アルキレン−(C3〜C8ヘテロシクロ)−、または−(C3〜C8ヘテロシクロ)−C1〜C10アルキレン−である、請求項2から9のいずれかに記載の化合物、塩または溶媒和物。
- 抗体が、トラスツズマブ、オレゴボマブ、エドレコロマブ、セツキシマブ、ビトロネクチン受容体(αvβ3)に対するヒト化モノクローナル抗体、アレムツズマブ、非ホジキンリンパ腫の治療用のヒト化抗HLA−DR抗体、131I Lym−1、非ホジキンリンパ腫の治療用のネズミ抗HLA−Dr10抗体、ホジキン病または非ホジキンリンパ腫の治療用のヒト化抗CD2 mAb、ラベツズマブ、ベバシズマブ、イブリツモマブチウキセタン、オファツムマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、イピリムマブ、ゲムツズマブ、抗IL13抗体、および抗Notch抗体から選択される、請求項5から9のいずれかに記載の化合物、塩または溶媒和物。
- 請求項23または24に記載の化合物のラジカルを含む、ペイロード−リンカーまたは抗体−薬物コンジュゲート。
- 請求項1から3に記載の化合物のラジカルを含む、抗体薬物コンジュゲート。
- 請求項23から27に記載の化合物のラジカルを含む、抗体−薬物コンジュゲート。
- 請求項1から28のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物と、薬学的に許容できる添加剤とを含む、医薬組成物。
- がんを治療する方法であって、それを必要としている患者に、治療有効量の請求項1から29のいずれか一項に記載の化合物または請求項30に記載の医薬組成物を投与するステップを含む方法。
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