JP2015193600A - 錠剤及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】本発明は、ＮＳＡＩＤｓを３０質量％以上配合する層を有する錠剤を製造する際に生じる打錠時の杵付着が抑えられた錠剤を目的とする。
【解決手段】本発明の錠剤は、非ステロイド性抗炎症薬（Ａ）及び着色料（Ｂ）を含有する薬物層を有し、前記薬物層における前記非ステロイド性抗炎症薬（Ａ）の配合割合は３０質量％以上であり、「１００００×（Ｂ）成分／薬物層」で表される質量比は、０．０１以上３以下であることよりなる。
【選択図】なし

Description

本発明は、錠剤及びその製造方法に関する。

ロキソプロフェンナトリウムやイブプロフェン等の非ステロイド性抗炎症薬（以下、「ＮＳＡＩＤｓ」という。）は、付着性が強いため、ＮＳＡＩＤｓを含む粉体を打錠すると、粉体が打錠機の杵に付着する現象（以下、「杵付着」という。）等が生じやすい。
これまで、杵付着を防ぐ方法の一つとして、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤を多量に配合する方法が採用されてきた。
しかし、滑沢剤を増量すると、錠剤強度が低下し、製造工程中や輸送中に割れ、欠けが生じやすくなり、また、崩壊性、溶出性が低下しやすい。

杵付着を防ぐ他の方法としては、トウモロコシデンプンや糖類等の賦型剤とともにＮＳＡＩＤｓを造粒する方法が挙げられる。
例えば、特許文献１には、ロキソプロフェンナトリウムとトウモロコシデンプンとを混和して混和物を得るステップ、該混和物をセルロース含有水溶液と練合して、造粒、乾燥して顆粒を得るステップ、並びに、該顆粒を軽質無水ケイ酸及び滑沢剤と混合して圧縮製剤製造用組成物を得るステップの後、該圧縮製剤製造用組成物を圧縮成型するステップを経て錠剤を得る方法が開示されている。

また、特許文献２には、ロキソプロフェンナトリウムと糖類を含む粒状物に、セルロース系製剤原料を含有する溶液を噴霧し、乾燥し、打錠して錠剤を得る方法が開示されている。
しかし、トウモロコシデンプンや糖類等の賦型剤とともにロキソプロフェンナトリウムを造粒する方法を採用する場合、製造工程数が増えるため、製造効率が低下し、コストが増加する。

さらに、特許文献３には、ロキソプロフェンナトリウム等の付着性の高い薬物に、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムや低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等の吸水性添加剤とα化デンプンとを所定量で混合した粉体を混合し、回転式打錠機に供給して打錠する、錠剤の製造方法が開示されている。この製造方法によれば、製造工程が簡略化され、打錠障害が抑えられた錠剤が得られる。

特開平１０−１８２４４８号公報 特開２０００−１６９３６号公報 特開２００６−１４３６５０号公報

しかしながら、特許文献３に記載の発明によっても、ＮＳＡＩＤｓを含む粉体を打錠する際に生じる杵付着は充分に抑えられず、さらなる改善が望まれている。特に、ＮＳＡＩＤｓを含有する層における該ＮＳＡＩＤｓの配合割合を３０質量％以上にする場合、打錠時の杵付着を抑えることは困難であった。
そこで、本発明は、ＮＳＡＩＤｓを３０質量％以上配合する層を有する錠剤を製造する際に生じる打錠時の杵付着が抑えられた錠剤を目的とする。

本発明者等は、鋭意検討を重ねた結果、ＮＳＡＩＤｓを３０質量％以上含む薬物層に、着色料（Ｂ）を含有させることにより、ＮＳＡＩＤｓを３０質量％以上配合する層を有する錠剤を製造する際に生じる打錠時の杵付着が抑えられることを見出し、本発明を完成させた。
すなわち、本発明は、以下の［１］〜［７］の態様を有する。
［１］非ステロイド性抗炎症薬（Ａ）及び着色料（Ｂ）を含有する薬物層を有し、前記薬物層における前記非ステロイド性抗炎症薬（Ａ）の配合割合は３０質量％以上であり、「１００００×（Ｂ）成分／薬物層」で表される質量比は、０．０１以上３以下である錠剤。
［２］前記（Ａ）成分は、ロキソプロフェンナトリウム、イブプロフェン及びアスピリンから選ばれる１種以上である、［１］に記載の錠剤。
［３］前記薬物層と、制酸剤及び該制酸剤以外の無機塩を含有する層とを有する多層錠である、［１］又は［２］に記載の錠剤。
［４］臼と杵とを有する打錠機を用い、前記薬物層を構成する粉体を前記臼に充填し、打錠する、［１］又は［２］に記載の錠剤の製造方法。
［５］臼と杵とを有する打錠機を用い、前記薬物層を構成する粉体を前記の制酸剤及び該制酸剤以外の無機塩を含有する層を構成する粉体よりも後に前記臼に充填し、打錠する、［３］に記載の錠剤の製造方法。
［６］前記の薬物層を構成する粉体は、前記（Ａ）〜（Ｂ）成分以外の粉体（Ｃ）を含み、粉体の前記（Ｂ）成分と前記（Ｃ）成分の一部との混合粉体と、粉体の前記（Ａ）成分及び前記（Ｃ）成分の残部とを混合して、前記の薬物層を構成する粉体を得る工程を有する、［４］又は［５］に記載の錠剤の製造方法。
［７］前記の薬物層を構成する粉体は、前記（Ａ）〜（Ｂ）成分以外の粉体（Ｃ）を含み、粉体の前記（Ｂ）成分と前記（Ｃ）成分との混合粉体と、粉体の前記（Ａ）成分とを混合して、前記の薬物層を構成する粉体を得る工程を有する、［４］又は［５］に記載の錠剤の製造方法。
［８］前記（Ｃ）成分は、結合剤、賦形剤及び崩壊剤から選ばれる１種以上である、請求項［６］又は［７］に記載の錠剤の製造方法。

本発明によれば、ＮＳＡＩＤｓを３０質量％以上配合する層を有する錠剤を製造する際に生じる打錠時の杵付着が抑えられた錠剤を提供できる。

＜錠剤＞
本発明の錠剤は、ＮＳＡＩＤｓ（Ａ）（以下、「（Ａ）成分」という。）及び着色料（Ｂ）（以下「（Ｂ）成分」という。）を含有する薬物層を有し、前記薬物層における前記（Ａ）成分の配合割合は３０質量％以上である。
錠剤は、前記薬物層を有すれば、単層錠でもよく、多層錠でもよい。
ＮＳＡＩＤｓを含む錠剤において、ＮＳＡＩＤｓによる胃腸障害を抑える点から、通常、前記錠剤は、制酸剤を併用することが多い。しかし、ＮＳＡＩＤｓと制酸剤とは、製剤中で接触すると互いに干渉し合い、経時的にＮＳＡＩＤｓの含有量が低下したり製剤が変色したりする等の問題を生じる。そこで、ＮＳＡＩＤｓと制酸剤とを含む錠剤とする場合、該錠剤は、ＮＳＡＩＤｓを含む層と制酸剤を含む層とに分けた多層錠とされることが多い。ＮＳＡＩＤｓと制酸剤とを含む錠剤を多層錠とした場合、錠剤あたりのＮＳＡＩＤｓの含有量を維持する点から、ＮＳＡＩＤｓを含む層における該ＮＳＡＩＤｓの配合割合を高くする必要がある。そのため、ＮＳＡＩＤｓと制酸剤とを含む錠剤を多層錠とした場合には、単層錠に比べ、杵付着が発生しやすくなる。したがって、本発明の錠剤は、本発明の効果を享受しやすい点から、多層錠であることが好ましい。
また、前記錠剤は、解熱鎮痛薬や風邪薬として用いやすい点及び飲みやすい点から、胃の中で崩壊する胃内崩壊性錠剤であることが好ましい。

錠剤の大きさは特に限定されないが、錠剤の取り扱いやすさと嚥下性の観点から、錠剤の直径は６〜１３ｍｍが好ましく、７〜１０ｍｍがより好ましく、７〜９ｍｍがさらに好ましい。また、多層錠の厚さは３．０〜７．５ｍｍが好ましく、３．５〜７．０ｍｍがより好ましく、４．０〜６．５ｍｍがさらに好ましい。
また、錠剤１錠あたりの質量は、１５０〜５５０ｍｇが好ましい

［薬物層］
薬物層は、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分を含有する。また、前記薬物層における前記（Ａ）成分の配合割合は３０質量％以上である。

（（Ａ）成分）
（Ａ）成分は、ＮＳＡＩＤｓである。
ＮＳＡＩＤｓは、特に限定されない。ＮＳＡＩＤｓとしては、ロキソプロフェン、イブプロフェン、アセトアミノフェン、アセチルサリチル酸（アスピリン）、ナプロキセン、ケトプロフェン、インドメタシン、ブフェキサマック、ジクロフェナック、アルクロフェナック、フェンクロフェナック、エトドラック、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、メフェナミック、メクロフェナミック、ピロキシカム等が挙げられる。中でも、本発明による効果を享受しやすい点から、ロキソプロフェン、イブプロフェン、アセトアミノフェン、アスピリンが好ましい。
これらのＮＳＡＩＤｓは、１種単独で用いられてもよいし、２種以上が組み合わされて用いられてもよい。

薬物層における（Ａ）成分の配合割合は、３０質量％以上である。薬物層における（Ａ）成分の配合割合は、３２質量％以上９０質量％以下であることが好ましく、３５質量％以上８０質量％以下であることがより好ましい。
薬物層における（Ａ）成分の配合割合が前記下限値以上であれば、一回当たりの服用錠剤数を減らすことができ、一方、前記上限値以下であれば、薬物層に（Ｂ）成分を充分に含有させることができ、打錠中の杵付着が抑えられる。

（（Ｂ）成分）
着色料としては、食用着色料、食用着色料以外の有機顔料及び無機顔料、動植物抽出物等が挙げられる。
食用着色料としては、オレンジエッセンス、カラメル、カルミン、β−カロテン、食用青色１号、食用黄色４号、食用黄色４号アルミニウムレーキ、食用黄色５号、食用赤色２号、食用赤色３号、食用赤色１０２号等が挙げられる。
有機顔料としては、銅クロロフイリンナトリウム、銅クロロフィル、リボフラビン等が挙げられる。
無機顔料としては、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、黒酸化鉄、タルク、酸化亜鉛、酸化チタン、金箔、薬用炭等が挙げられる。
動植物抽出物としては、カンゾウエキス、アセンヤクタンニン末、ウコン抽出液、緑茶末等が挙げられる。
中でも、杵付着がより抑えられる点から、無機顔料が好ましく、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、黒酸化鉄等の鉄を主成分とする無機顔料がより好ましく、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄が最も好ましい。
着色料は、１種単独で用いられてもよいし、２種以上が組み合わされて用いられてもよい。

薬物層における（Ｂ）成分の配合割合は、特に限定されないが、例えば、「１００００×（Ｂ）成分／薬物層」で表される質量比で、０．０１以上３以下であることが好ましい。
（Ａ）成分がロキソプロフェン若しくはイブプロフェン又はこれらの塩である場合、「１００００×（Ｂ）成分／薬物層」の下限は、０．０５以上であることが好ましく、０．２以上であることがより好ましく、０．４以上であることがさらに好ましく、０．５以上であることが最も好ましい。
（Ａ）成分がアスピリン若しくはアセトアミノフェン又はこれらの塩である場合、「１００００×（Ｂ）成分／薬物層」の下限は、０．０１以上であることが好ましく、０．１以上であることがより好ましく、０．２以上であることが最も好ましい。
薬物層における（Ｂ）成分の配合割合が前記範囲内であれば、付着抑制効果が得られ、薬物層の色の濃さが適度になり、錠剤硬度が良好になる。

薬物層における（Ａ）成分に対する（Ｂ）成分の配合割合は、特に限定されないが、例えば、「１００００×（Ｂ）成分／（Ａ）成分」で表される質量比で、０．０３以上８以下であることが好ましい。

（Ａ）成分がロキソプロフェンナトリウム又はその塩である場合、「１００００×（Ｂ）成分／（Ａ）成分」の下限は、０．１以上であることが好ましく、０．５以上であることがより好ましく、１．０以上であることがさらに好ましく、１．４以上であることが最も好ましい。
（Ａ）成分がイブプロフェン又はその塩である場合、「１００００×（Ｂ）成分／（Ａ）成分」の下限は、０．１以上であることが好ましく、０．５以上であることがより好ましく、０．９以上であることが最も好ましい。
（Ａ）成分がアセトアミノフェン又はその塩である場合、「１００００×（Ｂ）成分／（Ａ）成分」の下限は、０．０５以上であることが好ましく、０．２以上であることがより好ましく、０．４以上であることが最も好ましい。
（Ａ）成分がアスピリン又はその塩である場合、「１００００×（Ｂ）成分／（Ａ）成分」の下限は、０．０３以上であることが好ましく、０．１５以上であることがより好ましく、０．２５以上であることが最も好ましい。
（Ａ）成分に対する（Ｂ）成分の配合割合が前記範囲内であれば、付着抑制効果が得られ、薬物層の色の濃さが適度になり、錠剤硬度が良好になる。

（任意成分）
薬物層には、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分以外に、本発明による効果を損なわない範囲で、生理活性成分及び添加剤等の任意成分を配合してもよい。

生理活性成分：
生理活性成分としては、例えば、（Ａ）成分以外の解熱鎮痛成分（例えば、ピロキシカム、メロキシカム、アンピロキシカム、セロコキシブ、ロフェコキシブ、チアラミド、アセトアミノフェン、エテンザミド、スルピリン等）、鎮静催眠成分（例えば、アリルイソプロピルアセチル尿素、ブロムワレリル尿素等）、抗ヒスタミン成分（例えば、塩酸イソチペンジル、塩酸ジフェニルピラリン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸ジフェテロール、塩酸トリプロリジン、塩酸トリペレナミン、塩酸トンジルアミン、塩酸フェネタジン、塩酸メトジラジン、サリチル酸ジフェンヒドラミン、ジフェニルジスルホン酸カルビノキサミン、酒石酸アリメマジン、タンニン酸ジフェンヒドラミン、テオクル酸ジフェニルピラリン、ナパジシル酸メブヒドロリン、プロメタジンメチレン二サリチル酸塩、マレイン酸カルビノキサミン、ｄｌ−マレイン酸クロルフェニラミン、ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン、リン酸ジフェテロール等）、中枢興奮成分（例えば、安息香酸ナトリウムカフェイン、カフェイン、無水カフェイン等）、鎮咳去痰成分（コデインリン酸塩、デキストロメトルファン臭化水素酸塩、ジメモルファンリン酸塩、チペピジンヒベンズ酸塩、メトキシフェナミン塩酸塩、トリメトキノール塩酸塩、カルボシステイン、アセチルシステイン、エチルシステイン、ｄｌ−メチルエフェドリン、ブロムヘキシン塩酸塩、セラペプターゼ、塩化リゾチーム、アンブロキソール、テオフィリン、アミノフィリン等）、ビタミン成分（例えば、ビタミンＢ１及びその誘導体並びにそれらの塩類、ビタミンＢ２及びその誘導体並びにそれらの塩類、ビタミンＣ及びその誘導体並びにそれらの塩類、ヘスペリジン及びその誘導体並びにそれらの塩類等）等が挙げられる。
これらの生理活性成分は、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。

添加剤：
添加剤としては、例えば、（Ｂ）成分以外の、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、香料、甘味剤、酸味料、及びコーティング剤等が挙げられる。
結合剤としては、澱粉、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム末、ポリビニルピロリドン、プルラン、デキストリン等が挙げられる。
賦形剤としては、結晶セルロース、乳糖（水和物）、トウモロコシデンプン（コーンスターチ）、粉糖、マンニトール、Ｌ−システイン等が挙げられ、中でも、結晶性セルロース、乳糖（水和物）、粉糖、マンニトール、Ｌ−システインが好適である。
崩壊剤としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、カルメロース、クロスカルメロースナトリウム、部分α化デンプン等が挙げられる。
滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル酸等が挙げられる。

香料としては、メントール、リモネン、植物精油（ハッカ油、ミント油、ライチ油、オレンジ油、レモン油等）等が挙げられる。
甘味料としては、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、ステビア、グリチルリチン酸二カリウム、アセスルファムカリウム、ソーマチン、スクラロース等が挙げられる。
酸味料としては、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、フマル酸、乳酸又はそれらの塩等が挙げられる。
これら添加剤の中でも、打錠中の杵付着をより良好に抑える点から、結晶セルロース、ショ糖脂肪酸エステル、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが好ましい。
これらの添加剤は、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。

薬物層における任意成分の配合割合（質量％）は、本発明による効果及び錠剤の崩壊性、溶出性等の特性を損なわない範囲であれば特に限定されない。また、薬物層における任意成分の配合割合は、７０質量％未満が好ましく、６０質量％以下がより好ましく、３０質量％以下がさらに好ましく、１０質量％以下が特に好ましい。
特に、薬物層に滑沢剤を含ませる場合の該薬物層における滑沢剤の配合割合は、錠剤強度の低下、製造工程中や輸送中における割れや欠け、及び崩壊性や溶出性の低下を抑える点から、０．１〜５質量％が好ましく、０．５〜２質量％がより好ましい。

［任意層］
錠剤を多層錠とする場合、前記薬物層以外の層（以下「任意層」という。）は、任意に設定される。任意層は、１層であってもよく、２層以上あってもよい。
任意層に配合する成分は、適宜設定され、例えば、上記生理活性成分、上記添加剤、制酸剤、及び該制酸剤以外の無機塩等が挙げられる。
中でも、（Ａ）成分による胃酸分泌過多を抑える点から、任意層は、制酸剤を含有することが好ましい。また、杵付着をより抑える点から、任意層は、制酸剤及び該制酸剤以外の無機塩を含有することが好ましい。

制酸剤としては、アミノ酢酸、乾燥水酸化アルミニウムゲル、アルミニウムグリシネート、無水リン酸水素カルシウム、軽質無水ケイ酸、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、合成ケイ酸アルミニウム、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウムの混合乾燥ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウムの共沈生成物、水酸化アルミニウム・炭酸カルシウム・炭酸マグネシウムの共沈生成物、水酸化マグネシウム・硫酸アルミニウムカリウムの共沈生成物、スクラルファート、ケイ酸マグネシウム等が挙げられる。中でも、アルミニウムを含むものが好ましい。

制酸剤以外の無機塩としては、含水二酸化ケイ素やタルク、カオリン、酸化亜鉛、酸化チタン、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄等の無機顔料等が挙げられる。中でも、含水二酸化ケイ素、鉄を主成分とするもの（三二酸化鉄、黒酸化鉄、黄色三二酸化鉄）が好ましく、三二酸化鉄がより好ましい。
任意層に含ませる成分は、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。

［コーティング］
本発明の錠剤は、コーティング剤によりコーティングされていてもよい。
コーティング剤としては、崩壊性、溶解性を著しく損なわないものが好ましい。具体的には、水溶性高分子化合物、可塑剤が挙げられる。
水溶性高分子化合物としては、カルメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース等のセルロース類；アラビアゴム、カルボキシビニルポリマー、ポビドン、クロスポビドン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、単糖類、二糖類以上の多糖類（砂糖（グラニュー糖）等）、乳糖、麦芽糖、キシロース、異性化乳糖等）、糖アルコール（パラチニット、ソルビトール、ラクチトール、エリスリトール、キシリトール、還元澱粉糖化物、マルチトール、マンニトール等）、水飴、異性化糖類、オリゴ糖、スクロース、トレハロース、還元澱粉糖化物（還元澱粉分解物）等が挙げられる。
可塑剤としては、クエン酸トリエチル、トリアセチン等の日本薬局方（広川書店）及び医薬品添加物規格（（株）薬事日報社）等の公定書に記載されているものが挙げられる。
コーティング剤の被覆量は、本発明による効果及び錠剤の崩壊性、溶出性等の特性を損なわない範囲で適宜設定される。

＜錠剤の製造方法＞
錠剤は、公知の打錠方法により製造される。錠剤の製造方法としては、例えば、臼と杵とを有する打錠機を用いて、薬物層を構成する粉体（薬物含有粉体ということがある）を打錠して錠剤を得る工程（成形工程）を有するものが挙げられる。

薬物含有粉体は、（Ａ）〜（Ｂ）成分を含有する粉体であればよく、必要に応じて任意成分を含有してもよい。
薬物含有粉体は、例えば、粉体の（Ａ）成分と、粉体の（Ｂ）成分との粉体混合物でもよいし、（Ａ）〜（Ｂ）成分を含む造粒物でもよく、中でも、より簡便に錠剤を製造できる点で、粉体混合物が好ましい。

薬物含有粉体は、予め混合されたものでもよく、新たに調製されてもよい。即ち、錠剤の製造方法は、粉体の各成分を混合して薬物含有粉体を調製する工程（粉体調製工程）を有してもよい。

粉体調製工程は、粉体の（Ａ）〜（Ｂ）成分を混合して薬物含有粉体を得る。
粉体調製工程における混合方法としては、特に限定されず、従来公知の粉体混合方法が挙げられる。

粉体調製工程に用いられる各成分は、公知の製造方法により得られたものでもよく、市販のものを用いてもよい。各成分は、原末がそのまま用いられてもよく、造粒されたものでもよい。より簡便に錠剤を製造する点から、原末をそのまま用いるのが好ましい。
造粒したものを用いる場合、造粒方法は公知の造粒方法を採用できる。造粒方法としては、例えば、乾式造粒法、流動層造粒法等が挙げられる。

粉体である各成分の体積平均粒子径は、１０〜２０００μｍが好ましく、１００〜１５００μｍがより好ましい。

粉体調製工程における混合方法としては、粉体の（Ａ）〜（Ｂ）成分及び必要に応じて任意成分を粉体混合機に一括して仕込み、粉体混合して薬物含有粉体を得る方法（一括混合法）が挙げられる。
また例えば、粉体調製工程における混合方法としては、粉体の（Ａ）〜（Ｂ）成分及び必要に応じて任意成分を粉体混合機に順次投入しつつ、これらを混合する方法が挙げられる（順次混合法）。

薬物含有粉体が（Ａ）〜（Ｂ）成分以外の粉体（Ｃ）（即ち、粉体の任意成分。以下、（Ｃ）成分ということがある。）を含む場合、粉体調製工程における混合方法としては、（Ｂ）成分と（Ｃ）成分の一部との混合粉体（混合粉体ｉ）と、（Ａ）成分及び（Ｃ）成分の残部とを混合する方法（分割混合法Ｉ）、（Ｂ）成分と（Ｃ）成分との混合粉体（混合粉体ｉｉ）と、（Ａ）成分とを混合する方法（分割混合法ＩＩ）が挙げられる。
中でも、薬物含有粉体及び錠剤中における（Ｂ）成分の分散状態を高め、打錠時における杵付着をより抑制できる点で、粉体調製工程における混合方法としては、分割混合法Ｉ又はＩＩが好ましい。

混合粉体ｉ及びｉｉに含まれる（Ｃ）成分（以下、混合粉体ｉ又はｉｉに用いられる（Ｃ）成分を倍散粉体ということがある。）としては、上述した生理活性成分、添加剤の内、粉体のものが挙げられる。中でも、倍散粉体としては、結合剤、賦形剤、崩壊剤が好ましく、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、乳糖水和物及びトウモロコシデンプンから選ばれる１種以上がより好ましい。これらの倍散粉体であれば、薬物含有粉体及び錠剤中における（Ｂ）成分の分散状態のさらなる向上を図れる。

混合粉体ｉは、予め混合されたものでもよいし、新たに調製されたものでもよい。
混合粉体ｉの調製方法としては、（Ｂ）成分と（Ｃ）成分の一部とを高速攪拌装置、石臼式粉砕機、乳鉢等で混合する方法が挙げられる。また、例えば、粉体の（Ｂ）成分を任意の目開きの篩で篩過し、篩過された（Ｂ）成分と、（Ｃ）成分の一部とを混合する方法が挙げられる。中でも、より均一に混合でき、かつ生産性を高められる点で、高速攪拌装置、石臼式粉砕機で混合する方法が好ましい。
混合粉体ｉ中、（Ｂ）成分と倍散媒体との配合比は、倍散粉体の種類等を勘案して決定され、例えば、１０００×（Ｂ）成分／倍散粉体で表される質量比は、１〜１０が好ましく、２〜８がより好ましく、３〜６がさらに好ましい。上記下限値以上であれば、薬物含有粉体及び錠剤中における（Ｂ）成分の分散状態のさらなる向上を図れる。上記上限値以下であれば、倍散粉体以外の成分を適切な量にしやすい。

混合粉体ｉｉは、予め混合されたものでもよいし、新たに調製されたものでもよい。
混合粉体ｉｉの調製方法としては、（Ｂ）成分と（Ｃ）成分の全部とを高速攪拌装置、石臼式粉砕機、乳鉢等で混合する方法が挙げられる。また、例えば、粉体の（Ｂ）成分を任意の目開きの篩で篩過し、篩過された（Ｂ）成分と、（Ｃ）成分の全部とを混合する方法が挙げられる。中でも、より均一に混合でき、かつ生産性を高められる点で、高速攪拌装置、石臼式粉砕機で混合する方法が好ましい。
混合粉体ｉｉ中、（Ｂ）成分と倍散媒体との配合比は、混合粉体ｉと同様である。

粉体調製工程において、分割混合法Ｉ又はＩＩのいずれを採用するかは、（Ｂ）成分及び（Ｃ）成分の配合量に応じて適宜決定される。

成形工程で用いられる打錠機としては、例えば、ロータリー打錠機（（株）菊水製作所製：ＬＩＢＲＡ２）等が挙げられる。
打錠圧、回転盤の回転速度等の打錠条件は適宜設定される。例えば、打錠圧は、錠剤の硬度が５〜５００Ｎとなるように適宜設定される。

錠剤が多層錠である場合、薬物含有粉体は、臼に、最初に充填されてもよく、薬物層以外の何れかの層（任意層）を構成する粉体よりも後に充填されてもよい。杵付着をより抑制する観点から、薬物含有粉体は、任意層を構成する粉体よりも後に、臼に充填されることが好ましい。

＜作用効果＞
本発明によれば、ＮＳＡＩＤｓを３０質量％以上配合する層を有する錠剤を製造する際に生じる打錠時の杵付着が抑えられた錠剤を提供できる。
加えて、薬物層を適度に着色することができるため、錠剤の識別性に優れる。
さらに、本発明の錠剤は、滑沢剤を多量に用いなくても杵付着を抑制できるため、錠剤強度が高く、輸送中に割れ、欠けが生じにくく、高品質である。
また、本発明の製造方法によれば、造粒や噴霧等の製造工程を行わなくてもよいため、製造時間やランニングコストが抑えられる。また、打錠障害が抑えられるため、無駄な製造コストが抑えられる。
加えて、分割混合法を採用することで、杵付着をさらに良好に抑制できる。

以下に実施例を用いて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明は本実施例に限定されるものではない。
＜原料＞
本実施例で用いる原料を、以下にまとめる。
［（Ａ）成分］
ＬＯＸ−Ｎａ・２Ｈ_２Ｏ：ロキソプロフェンナトリウム二水和物（大和薬品（株）製）
ＩＢＰ：イブプロフェン（ＢＡＳＦ社製）
ＡＳＰ：アスピリン（ノバシル社製）
ＡＰＡＰ：アセトアミノフェン（岩城製薬（株）製）
［（Ｂ）成分］
（Ｂ）−１：三二酸化鉄（癸巳化成（株）製）
（Ｂ）−２：黄色三二酸化鉄（癸巳化成（株）製）
（Ｂ）−３：タルク（三栄源エフ・エフ・アイ（株）製）
（Ｂ）−４：酸化亜鉛（堺化学工業（株）製）
（Ｂ）−５：酸化チタン（堺化学工業（株）製）
［倍散粉体］
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）（ＬＨ−３１（製品名）、信越化学工業（株）製）
カルメロース（五徳薬品（株）製）
結晶セルロース（ＰＨ−３０２（製品名）、旭化成ケミカル（株）製）
乳糖水和物（ＤＦＥ Ｐｈａｒｍａ製）
トウモロコシデンプン（松谷化学工業（株）製）
［任意成分］
乳糖造粒物（フロイント産業（株）製）
ステアリン酸マグネシウム（太平化学産業（株）製）
酸化マグネシウム（富田製薬（株）製）
乾燥水酸化アルミニウムゲル（ＳＮグレード、協和化学工業（株）製）

＜評価＞
［杵付着試験］
後に説明する各実施例及び各比較例の打錠における杵付着の評価は、以下の基準に従って行った。なお、３点以上を合格とした。
６：２時間連続打錠しても、杵付着を生じない。
５：１時間３０分以上２時間未満の連続打錠で、杵付着を生じる。
４：１時間以上１時間３０分未満の連続打錠で、杵付着を生じる。
３：３０分以上１時間未満の連続打錠で、杵付着を生じる。
２：２０分以上３０分未満の打錠で、杵付着を生じる。
１：２０分未満の打錠で、杵付着を生じる。

［薬物含有粉体の内部摩擦角］
粉体層せん断力測定装置（ＮＳ−５００、ナノシーズ社製）を用いて、薬物含有粉体の内部摩擦角を測定した。各例の薬物含有粉体１．２ｇをφ１５ｍｍのセルに入れ、ハードクロムメッキ面に対する内部摩擦角（°）を測定した。内部摩擦角が小さいほどハードクロムメッキへの付着性が小さいと判断できる。
なお、下記実施例で用いられた臼及び杵は、ハードクロムメッキが施されたものである。即ち、本評価による内部摩擦角（°）が小さいほど、臼又は杵に対する付着性が小さいと判断できる。

＜実施例１〜９及び比較例１〜４＞
実施例１〜９及び比較例１〜４では、以下のように打錠を行い、杵付着の評価を行った。
１錠あたりの各成分の含有量が表１に示す質量（ｍｇ）となるように、（Ａ）成分と（Ｂ）成分と任意成分とを一括混合法で粉体混合して、薬物層を構成する粉体（薬物含有粉体）を得た。
ロータリー打錠機（（株）菊水製作所製：ＬＩＢＲＡ３Ｌ）を用いて、得られた薬物含有粉体を打錠して単層錠を製造した。
杵臼として、以下に示すものを用いた。打錠は、以下に示す打錠圧及び回転盤の回転速度の条件で行われた。実施例１〜９及び比較例１〜４の評価結果を同表に示す。なお、実施例１〜９及び比較例１〜４は単層錠であるため、錠剤そのものが薬物層である。
［杵臼］
ＬＯＸ−Ｎａ・２Ｈ_２Ｏ又はＩＢＰ配合錠：直径８．０ｍｍ（２段Ｒ）×１２本
ＡＳＰ又はＡＰＡＰ配合錠：直径１０．０ｍｍ（２段Ｒ）×１２本
［打錠圧］
１０ｋＮ
［回転盤の回転速度］
単層錠：４０ｒｐｍ

表１に示すとおり、実施例１〜９では、打錠開始から３０分未満では、杵付着は生じなかった。中でも、（Ｂ）成分として三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄を配合した場合には、打錠開始から２時間打錠しても杵付着が生じなかった。
一方、錠剤中に（Ｂ）成分を含まない比較例１〜４では、打錠開始から３０分未満で杵付着が生じた。
なお、実施例１〜９及び比較例１〜４のいずれの錠剤とも、識別性に優れていた。

＜実施例１０〜１８及び比較例５〜８＞
各成分が以下の表２に示す１錠あたりの質量（ｍｇ）となるように、薬物層の各成分を一括混合法で粉体混合して、薬物含有粉体を得た。また、各成分が以下の表２に示す１錠当たりの質量（ｍｇ）となるように、任意層の各成分を一括混合法で粉体混合して、任意層を構成する粉体を得た。
任意層を構成する粉体と、薬物含有粉体とをこの順で臼に充填し、打錠して、２層錠を得た。
打錠は、以下の回転盤の回転速度で行われたこと以外は、上述の実施例１〜９及び比較例１〜４と同様の条件で行われた。実施例１０〜１８及び比較例５〜８における杵付着の評価結果を同表に示す。
［回転盤の回転速度］
ＬＯＸ−Ｎａ・２Ｈ_２Ｏ配合の２層錠：１５ｒｐｍ
ＩＢＰ配合の２層錠：２０ｒｐｍ
ＡＳＰ又はＡＰＡＰ配合の２層錠：３０ｒｐｍ

＜実施例１９＞
実施例１９では、薬物含有粉体と、任意層を構成する粉体とをこの順で臼に充填した以外は、実施例１０と同様にして２層錠を得た。実施例１９における杵付着の評価結果を同表に示す。

表２に示すとおり、実施例１０〜１９は、打錠開始から３０分未満で、杵付着は生じなかった。中でも、（Ｂ）成分として三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄を配合した場合には、打錠開始から２時間打錠しても杵付着が生じなかった。
また、組成とその配合割合が同じである実施例１０と実施例１９を比較すると、打錠の際、任意層を構成する粉体、薬物含有粉体の順に臼に充填した。実施例１０は、薬物含有粉体、任意層を構成する粉体の順に充填した実施例１９に比べ、杵付着がより生じにくかった。
一方、（Ａ）薬物層中に（Ｂ）成分を含まない比較例５〜８では、打錠開始から３０分未満で杵付着が生じた。
なお、実施例１０〜１９及び比較例５〜８のいずれの錠剤とも、識別性に優れていた。

＜実施例２０〜３６＞
実施例２０〜３６では、各成分が以下の表３に示す１錠あたりの質量（ｍｇ）となるように、薬物含有粉体を得た以外は、実施例１〜９及び比較例１〜４と同様にして錠剤を得た。実施例２０〜３６における杵付着の評価結果を同表に示す。なお、実施例２０〜３６は単層錠であるため、錠剤そのものが薬物層である。

表３の実施例２０〜２４に示すとおり、薬物層にＬＯＸ−Ｎａ・２Ｈ_２Ｏを配合する場合、１００００×（Ｂ）成分／薬物層が０．０６以上であれば、打錠開始から３０分未満において、杵付着が生じなかった。特に、１００００×（Ｂ）成分／薬物層が０．５９以上であれば、打錠開始から２時間打錠しても杵付着が生じなかった。
同表の実施例２５〜２８に示すとおり、薬物層にＩＢＰを配合する場合、１００００×（Ｂ）成分／薬物層が０．０６以上であれば、打錠開始から１時間未満において、杵付着が生じなかった。特に、１００００×（Ｂ）成分／薬物層が０．４以上であれば、打錠開始から２時間打錠しても杵付着が生じなかった。
同表の実施例２９〜３２に示すとおり、薬物層にＡＳＰを配合する場合、１００００×（Ｂ）成分／薬物層が０．０２以上であれば、打錠開始から１時間未満において、杵付着が生じなかった。特に、１００００×（Ｂ）成分／薬物層が０．２１以上であれば、打錠開始から２時間打錠しても杵付着が生じなかった。
同表の実施例３３〜３６に示すとおり、薬物層にＡＰＡＰを配合する場合、１００００×（Ｂ）成分／薬物層が０．０４以上であれば、打錠開始から１時間未満において、杵付着が生じなかった。特に、１００００×（Ｂ）成分／薬物層が０．２８以上であれば、打錠開始から２時間打錠しても杵付着が生じなかった。
なお、実施例２０〜３６のいずれの錠剤とも、識別性に優れていた。

＜実施例３７〜５３＞
実施例３７〜５３では、各成分が以下の表４に示す１錠あたりの質量（ｍｇ）となるように、薬物含有粉体及び任意層を構成する粉体を得た以外は、実施例１０〜１８及び比較例５〜８と同様にして錠剤を得た。実施例３７〜５３における杵付着の評価結果を同表に示す。

表４の実施例３７〜４１に示すとおり、薬物層にＬＯＸ−Ｎａ・２Ｈ_２Ｏを配合する場合、１００００×（Ｂ）成分／薬物層が０．０６以上であれば、打錠開始から３０分未満において、杵付着が生じなかった。特に、１００００×（Ｂ）成分／薬物層が０．５９以上であれば、打錠開始から２時間打錠しても杵付着が生じなかった。
同表の実施例４２〜４５に示すとおり、薬物層にＩＢＰを配合する場合、１００００×（Ｂ）成分／薬物層が０．０６以上であれば、打錠開始から１時間未満において、杵付着が生じなかった。特に、１００００×（Ｂ）成分／薬物層が０．４以上であれば、打錠開始から２時間打錠しても杵付着が生じなかった。
同表の実施例４６〜４９に示すとおり、薬物層にＡＳＰを配合する場合、１００００×（Ｂ）成分／薬物層が０．０２以上であれば、打錠開始から１時間未満において、杵付着が生じなかった。特に、１００００×（Ｂ）成分／薬物層が０．２１以上であれば、打錠開始から２時間打錠しても杵付着が生じなかった。
同表の実施例５０〜５３に示すとおり、薬物層にＡＰＡＰを配合する場合、１００００×（Ｂ）成分／薬物層が０．０４以上であれば、打錠開始から１時間未満において、杵付着が生じなかった。特に、１００００×（Ｂ）成分／薬物層が０．２８以上であれば、打錠開始から２時間打錠しても杵付着が生じなかった。
なお、実施例３７〜５３のいずれの錠剤とも、識別性に優れていた。

＜実施例５４＞
以下の表５に示す１錠あたりの質量（ｍｇ）となるように、（Ａ）成分と（Ｂ）成分と任意成分とをポリエチレン袋に入れた。ポリエチレン袋を振って、内容物を粉体混合して、薬物含有粉体を得た（一括混合法）。（Ｂ）成分は目開き２５０μｍの篩で篩過されたものである。また、以下の表５に示す１錠あたりの質量（ｍｇ）となるように、任意層の成分を一括混合法で粉体混合して、任意層を構成する粉体を得た。
得られた薬物含有粉体及び任意層を構成する粉体を用い、実施例１０〜１８と同様にして、錠剤を得た。実施例５４における杵付着の評価結果及び薬物含有粉体の内部摩擦角を表中に示す。

＜実施例５５〜６１＞
表５に示す１錠あたりの質量（ｍｇ）となるように、（Ｂ）成分と（Ｃ）成分の一部（表中、倍散粉体と記載）とをハイスピードミキサー２Ｌ型（（株）アーステクニカ製）に予め仕込んだ。仕込まれた（Ｂ）成分と倍散粉体とを下記混合条件にて混合して、混合粉体を得た。
得られた混合粉体と（Ｃ）成分の残部（表中の任意成分）とをポリエチレン袋に入れた。ポリエチレン袋を振って、内容物を粉体混合して、薬物含有粉体を得た。
得られた薬物含有粉体を用いた以外は、実施例５４と同様にして錠剤を得た。実施例５５〜６１における杵付着の評価結果及び薬物含有粉体の内部摩擦角を表中に示す。表中、本例の混合粉体の調製方法を「高速攪拌」と記載した。
［混合条件］
アジテーター回転数：４００ｒｐｍ
チョッパー回転数：２０００ｒｐｍ
攪拌時間：５分

＜比較例９＞
ハイスピードミキサー２Ｌ型を用いて、倍散粉体を下記攪拌条件にて攪拌した（攪拌処理）。
表５に示す１錠あたりの質量（ｍｇ）となるように、（Ａ）成分と、攪拌処理が施された倍散粉体と任意成分とをポリエチレン袋に入れた。ポリエチレン袋を振って、内容物を粉体混合して、薬物含有粉体を得た。
得られた薬物含有粉体を用いた以外は、実施例５４と同様にして錠剤を得た。
［攪拌条件］
アジテーター回転数：４００ｒｐｍ
チョッパー回転数：２０００ｒｐｍ
攪拌時間：５分

＜実施例６２＞
ハイスピードミキサー２Ｌ型に代えて、乳鉢を用い、（Ｂ）成分と倍散粉体とを磨り潰すように５分間混合して混合粉体を得た以外は、実施例５５と同様にして、錠剤を得た。実施例６２における杵付着の評価結果及び薬物含有粉体の内部摩擦角を表中に示す。表中、本例の混合粉体の調製方法を「乳鉢」と記載した。

＜実施例６３＞
ハイスピードミキサー２Ｌ型に代えて、石臼式粉砕機（（株）ウェスト製）を用い、下記混合条件で（Ｂ）成分と倍散粉体とを混合して混合粉体を得た以外は、実施例５５と同様にして、錠剤を得た。実施例６３における杵付着の評価結果及び薬物含有粉体の内部摩擦角を表中に示す。表中、本例の混合粉体の調製方法を「石臼粉砕」と記載した。
［混合条件］
クリアランス：１２０μｍ
チョッパー回転数：２０００ｒｐｍ
攪拌時間：５分間

＜実施例６４＞
（Ｂ）成分を目開き２５０μｍの篩で篩過した。篩過された（Ｂ）成分と倍散粉体とをポリエチレン袋に仕込んだ。ポリエチレン袋を振って、内容物を粉体混合して、（Ｂ）成分と倍散粉体との混合粉体を得た。得られた混合粉体を用いた以外は、実施例５５と同様にして、錠剤を得た。実施例６４における杵付着の評価結果及び薬物含有粉体の内部摩擦角を表中に示す。表中、本例の混合粉体の調製方法を「袋混合」と記載した。

表５に示すとおり、本発明を適用した実施例５４〜６４は、打錠開始から１時間未満では、杵付着を生じなかった。加えて、実施例５４〜６４は、薬物含有粉体の内部摩擦角が１４．９１°以下であった。
実施例５４、５５、６２〜６４の比較において、（Ｂ）成分と倍散粉体とを混合し、次いで（Ａ）成分及び任意成分を混合して薬物含有粉体を得た実施例５５、６２〜６４は、実施例５４に比べて、薬物含有粉体の内部摩擦角が小さかった。
（Ｂ）成分を含有しない比較例９は、打錠開始から３０分間未満で杵付着を生じた。また、比較例９は、薬物含有粉体の内部摩擦角が１８．６７°であった。

Claims (8)

1. 非ステロイド性抗炎症薬（Ａ）及び着色料（Ｂ）を含有する薬物層を有し、
   前記薬物層における前記非ステロイド性抗炎症薬（Ａ）の配合割合は３０質量％以上であり、
   「１００００×（Ｂ）成分／薬物層」で表される質量比は、０．０１以上３以下である錠剤。
2. 前記（Ａ）成分は、ロキソプロフェンナトリウム、イブプロフェン及びアスピリンから選ばれる１種以上である、請求項１に記載の錠剤。
3. 前記薬物層と、制酸剤及び該制酸剤以外の無機塩を含有する層とを有する多層錠である、請求項１又は２に記載の錠剤。
4. 臼と杵とを有する打錠機を用い、前記薬物層を構成する粉体を前記臼に充填し、打錠する、請求項１又は２に記載の錠剤の製造方法。
5. 臼と杵とを有する打錠機を用い、前記薬物層を構成する粉体を、前記の制酸剤及び該制酸剤以外の無機塩を含有する層を構成する粉体よりも後に前記臼に充填し、打錠する、請求項３に記載の錠剤の製造方法。
6. 前記の薬物層を構成する粉体は、前記（Ａ）〜（Ｂ）成分以外の粉体（Ｃ）を含み、
   粉体の前記（Ｂ）成分と前記（Ｃ）成分の一部との混合粉体と、粉体の前記（Ａ）成分及び前記（Ｃ）成分の残部とを混合して、前記の薬物層を構成する粉体を得る工程を有する、請求項４又は５に記載の錠剤の製造方法。
7. 前記の薬物層を構成する粉体は、前記（Ａ）〜（Ｂ）成分以外の粉体（Ｃ）を含み、
   粉体の前記（Ｂ）成分と前記（Ｃ）成分との混合粉体と、粉体の前記（Ａ）成分とを混合して、前記の薬物層を構成する粉体を得る工程を有する、請求項４又は５に記載の錠剤の製造方法。
8. 前記（Ｃ）成分は、結合剤、賦形剤及び崩壊剤から選ばれる１種以上である、請求項６又は７に記載の錠剤の製造方法。