JP2015189716A - ヒアルロン酸合成促進剤 - Google Patents
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Abstract
Description
例えば、加齢によって皮膚に存在するヒアルロン酸が質的・量的に減少すると、皮膚のシワやタルミの形成、皮膚の弾力性やハリの低下といった皮膚の変化、いわゆる皮膚の老化が生じる。
また、関節液や滑膜等に存在するヒアルロン酸が質的・量的に減少すると、加齢による変形性関節症等の関節疾患を招く一因になると考えられている。加齢による変形性関節症の患者数は、今後、社会の高齢化に伴ってさらに増えることが懸念されている。
例えば、特許文献1には、コラーゲン又はゼラチンのコラゲナーゼによる分解物であり、そのアミノ酸配列が、(Gly−X−Y)(式中、Glyは、グリシン残基を表し、X,Yはアミノ酸残基を表す)で表されるコラーゲントリペプチドからなるコラーゲンペプチド(Gly−X−Y)n(nは、正の整数)を含有するヒアルロン酸産生促進剤及びこれらを含有する皮膚外用剤、飲食品を提供することが開示されている。
また、特許文献2には、ソウジュツ(Atractylodis Lanceae Rhizoma)の溶媒抽出物を有効成分として含有するHAS2mRNA発現促進剤、又はヒアルロン酸産生促進剤、また、これを配合してなる皮膚外用剤、又は抗老化剤が開示されている。
例えば、特許文献3には、κ−カゼイン及び/又はκ−カゼインの加水分解物を有効成分とする動脈硬化防止剤が開示されている。
また、特許文献4には、Met−Lys−Proからなるペプチドを有効成分として含有するアンジオテンシン変換酵素阻害活剤又は血圧降下剤が開示されている。
また、特許文献5には、獣乳カゼインを平均鎖長がアミノ酸残基数として2.1以下に加水分解して得た、ペプチドXaa−Pro又はXaa−Pro−Proを多く含むカゼイン加水分解物を有効成分として含有する経口摂取用関節リウマチ抑制剤が開示されている。
上述のように、従来、乳成分や乳由来ペプチド、乳分解物等における生理機能が見出されている(例えば、前記特許文献1〜3参照)が、カゼイン分解物にヒアルロン酸合成酵素の遺伝子発現促進作用があることは全くの意外であった。
ケルダール法日本食品工業学会編、「食品分析法」、第102ページ、株式会社光琳、昭和59年)により試料の全窒素量を測定した。また、ラッパポート(Rappaport)−梅田変法(臨床検査、第9巻、第534乃至537頁、1965年)に基づく測定キット(商品名:NPN−テストワコー;和光純薬工業社製)を使用し、該測定キットの説明書に従って試料の非蛋白態窒素量を測定し、得られた値に6.38を乗じて非蛋白態窒素化合物量を算出した。これらの測定値から非蛋白態窒素比率(%)を次式により算出する。
非蛋白態窒素比率(%)=(非蛋白態窒素化合物量/全窒素量)×100
トリプトファン、システイン及びメチオニン以外のアミノ酸については、試料を6規定の塩酸で110℃、24時間加水分解し、トリプトファンについては、水酸化バリウムで110℃、22時間アルカリ分解し、システイン及びメチオニンについては、過ギ酸処理後、6規定の塩酸で110℃、18時間加水分解し、それぞれアミノ酸自動分析機(日立製作所製。835型)により分析し、アミノ酸の質量を測定した。
上記の方法により試料中の各アミノ酸の組成を測定し、これを合計して試料中の全アミノ酸の質量を算出する。次いで、スルホサリチル酸で試料を除蛋白し、残留する各遊離アミノ酸の質量を上記の方法により測定し、これを合計して試料中の全遊離アミノ酸の質量を算出する。これらの値から、試料中の遊離アミノ酸含有率を次式により算出した。
アミノ酸遊離率(%)=(全遊離アミノ酸の質量/全アミノ酸の質量)×100
本開示におけるカゼイン分解物の分子量は、以下の数平均分子量の概念により求めるものである。
数平均分子量(Number Average of Molecular Weight)は、例えば文献(社団法人高分子学会編、「高分子科学の基礎」、第116〜119頁、株式会社東京化学同人、1978年)に記載されているとおり、高分子化合物の分子量の平均値を次のとおり異なる指標に基づき示すものである。
すなわち、タンパク質加水分解物等の高分子化合物は不均一な物質であり、かつ分子量に分布があるため、タンパク質加水分解物の分子量は、物理化学的に取り扱うためには、平均分子量で示す必要があり、数平均分子量(以下、Mnと略記することがある。)は、分子の個数についての平均であり、ペプチド鎖iの分子量がMiであり、その分子数をNiとすると、次の式により定義される。
すなわち、本発明に用いられるカゼイン分解物は、蛋白質であるカゼインを出発原料として加水分解された分解物であることが好適である。
また、プロテアーゼは、アルカリ性プロテアーゼ、中性プロテアーゼ及び酸性プロテアーゼに分類される。このうち中性プロテアーゼを用いるのが好適である。
このうち、スブチリシン(subtilisin:例えば、ビオプラーゼ)、トリプシン(trypsin:例えばPTN6.0S)、バシロシン(bachillolysin:例えばプロテアーゼN)、セリンプロテアーゼ(例えば、パンクレアチン)から選ばれる1種又は2種以上のものが好適であり、これらは中性のプロテアーゼである。さらに、これらのうちで、スブチリシン及びトリプシン及びバシロシンの3種の組み合わせ、又はプロテアーゼA及びパンクレアチンの2種の組み合わせの何れかを使用することが好適である。
加水分解終了後、必要に応じて分解液のpHを、好ましくは6〜8、より好ましくは7.0±0.5、さらに好ましくは7.0±0.3とするのが好適である。
例えば、得られたカゼイン分解物に対して分子量分画を行い、本開示の効能を高めることも可能である。これにより、カゼイン分解物を分子量2000Da未満又は以下にすることが好ましく、さらに分子量1000Da以下にすることが好ましい。
限外濾過の場合には、所望の限外濾過膜を使用すればよく、ゲル濾過の場合には、所望のサイズ排除クロマトグラフィーに用いるゲルろ過剤を使用すればよい。
さらに、脱塩や不純物を除去したり、純度を高めたりするために、公知の分離精製方法(例えば、イオン交換樹脂等)を用いてもよい。
前記皮膚老化として、例えば、皮膚のシワやタルミの形成、皮膚の弾力性低下、皮膚のハリの低下抑制剤、光(例えば紫外線等)又は酸化成分(例えば活性酸素等)による皮膚老化等が挙げられる。
前記加齢による関節症として、例えば、加齢による変形性関節症、関節軟骨の加齢変性、機械的ストレス(関節の摩耗等)による軟骨変性等が挙げられる。
すなわち、本開示のカゼイン分解物は、皮膚老化抑制、シワ・タルミ形成抑制、皮膚弾力低下抑制、ハリ低下抑制等の各製剤の有効成分として含有させることができる。また、本開示のカゼイン分解物は、加齢による関節症、加齢による変形性関節症、関節軟骨の加齢変性、機械的ストレスによる軟骨変性等の予防、治療又は改善のための各製剤の有効性分として含有させることができる。
また、本開示のカゼイン分解物は、上述した各製剤として使用することができ、また製造するために使用することもできる。
本明細書において、「非治療的」とは、医療行為、すなわち治療による人体への処置行為を含まない概念である。
また、本明細書において、「改善」とは、疾患、症状又は状態の好転;疾患、症状又は状態の悪化の防止、遅延若しくは疾患又は症状の進行の逆転、防止又は遅延をいう。
また、本明細書において、「予防」とは、適用対象における疾患若しくは症状の発症の防止又は遅延、或いは適用対象の疾患若しくは症状の発症の危険性を低下させることをいう。
また、食品に配合する場合には、上述の生体内ヒアルロン酸の生合成能の低下等によって引き起こされる各種疾患等の予防、改善又は治療をコンセプトとする機能性食品、病者用食品、特定保健用食品等に応用できる。また、本開示のカゼイン分解物は、これら食品等の製造のために使用可能である。
製剤化に際しては、本開示のカゼイン分解物の他に、通常製剤化に用いられている賦形剤、pH調整剤、着色剤、矯味剤等の成分を用いることができる。また、公知の又は将来的に見出される上述のヒアルロン酸合成促進作用を有する医薬;ヒアルロン酸、コンドロイチン等のグリコサミノグリカン及びこれら多糖の構成糖(例えば、グルコサミン、ウロン酸等)等を併用することも可能である。
このような食品として、液状、ペースト状、固体、粉末等の形態を問わず、錠菓、流動食、飼料(ペット用を含む)等のほか、例えば、小麦粉製品、即席食品、農産加工品、水産加工品、畜産加工品、乳・乳製品、油脂類、基礎調味料、複合調味料・食品類、冷凍食品、菓子類、飲料類、これら以外の市販食品等が挙げられる。
前記即席食品類として、即席めん、カップめん、レトルト・調理食品、調理缶詰め、電子レンジ食品、即席スープ・シチュー、即席みそ汁・吸い物、スープ缶詰め、フリーズ・ドライ食品、その他の即席食品等が挙げられる。
例えば、前記農産加工品として、 農産缶詰め、果実缶詰め、ジャム・マーマレード類、漬物、煮豆類、農産乾物類、シリアル(穀物加工品)等が挙げられる。
前記水産加工品として、水産缶詰め、魚肉ハム・ソーセージ、水産練り製品、水産珍味類、つくだ煮類等が挙げられる。
前記畜産加工品として、畜産缶詰め・ペースト類、畜肉ハム・ソーセージ等が挙げられる。
前記油脂類として、バター、マーガリン類、植物油等が挙げられる。
例えば、前記基礎調味料として、しょうゆ、みそ、ソース類、トマト加工調味料、みりん類、食酢類等が挙げられる。
前記複合調味料・食品類として、調理ミックス、カレーの素類、たれ類、ドレッシング類、めんつゆ類、スパイス類、その他の複合調味料等が挙げられる。
例えば、前記冷凍食品として、素材冷凍食品、半調理冷凍食品、調理済冷凍食品等が挙げられる。
例えば、前記飲料類として、炭酸飲料、天然果汁、果汁飲料、果汁入り清涼飲料、果肉飲料、果粒入り果実飲料、野菜系飲料、豆乳、豆乳飲料、コーヒー飲料、お茶飲料、粉末飲料、濃縮飲料、スポーツ飲料、栄養飲料、アルコール飲料、その他の嗜好飲料等が挙げられる。
例えば、上記以外の市販食品として、ベビーフード、ふりかけ、お茶潰けのり等が挙げられる。
本開示のカゼイン分解物の摂取量又は投与量は、年齢、症状等により異なるが、通常、0.001〜3000mg/kg体重/日、好ましくは0.01〜200mg/kg体重/日であり、1日1回から3回に分けて投与してもよい。ヒトに対する摂取量又は投与量は、好ましくは10mg/kg体重/日である。
HED=[動物への投与量(mg/kg体重)]×{[動物の体重(kg)]÷[ヒトの体重(kg)]}0.33
ヒトの体重:60kg
マウスの体重:20g
参考文献1:Guidance for Industry, Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers, V. STEP 2:HUMAN EQUIVALENT DOSE CALCULATION, July 2005, Pharmacology and Toxicology, p.6-7 / U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER)
〔1〕 カゼイン分解物を有効成分として含有するヒアルロン酸合成促進剤。
〔2〕 前記カゼイン分解物が蛋白質加水分解酵素による加水分解物である前記〔1〕記載のヒアルロン酸合成促進剤。
〔3〕 前記カゼイン分解物の分子量が1000Da以下である前記〔1〕又は〔2〕記載のヒアルロン酸合成促進剤。
〔4〕 前記蛋白質加水分解酵素が、エンドプロテアーゼである前記〔2〕又は〔3〕記載のヒアルロン酸合成促進剤。
〔6〕 ヒアルロン酸合成促進用食品の製造のための、カゼイン分解物の使用。
〔7〕 カゼイン分解物の、ヒアルロン酸合成促進用食品への使用。
〔9〕 生体内ヒアルロン酸の生合成能の低下又は生体内ヒアルロン酸の減少が関与する疾病、疾患や症状の予防、改善又治療における使用のための、カゼイン分解物。
〔10〕 生体内ヒアルロン酸の生合成能の低下又は生体内ヒアルロン酸の減少が関与する疾病、疾患や症状の予防、改善又治療のための、カゼイン分解物の使用。
〔11〕 カゼイン分解物を有効成分として摂取又は投与する、生体内のヒアルロン酸の生合成能の低下又は生体内ヒアルロン酸の減少が関与する疾病、疾患や症状の予防、改善又治療方法。
〔12〕 前記〔8〕〜〔11〕記載の生体内ヒアルロン酸の生合成能の低下又は生体内ヒアルロン酸の減少が関与する疾病、疾患や症状が、皮膚のシワやタルミの形成、皮膚の弾力性低下、皮膚のハリの低下、光(例えば紫外線等)又は酸化成分(例えば活性酸素等)による皮膚老化、変形性関節症、関節軟骨の加齢変性、機械的ストレス(関節の摩耗等)による軟骨変性である、カゼイン分解物又はカゼイン分解物の使用。
〔14〕 前記〔13〕に記載のカゼイン分解物は、カゼインの蛋白質加水分解酵素による加水分解物であるのが好適である。
〔15〕 前記〔5〕〜〔14〕の何れかに記載のカゼイン分解物の分子量が1000Da以下であるのが好適である。
〔16〕前記〔5〕〜〔15〕の何れかに記載のカゼインが牛由来のカゼインであるのが好適である。
市販のカゼイン(ニュージーランドデーリーボード社製)100mgに水900mgを加え、よく分散させ、水酸化ナトリウムを添加して溶液のpHを7.0に調整し、カゼインを完全に溶解し、濃度約10%のカゼイン水溶液を調製した。
該カゼイン水溶液を85℃で10分間加熱殺菌し、50℃に温度調整し、水酸化ナトリウムを添加してpHを9.0に調整した後、パンクレアチン2mg(天野エンザイム社製)、プロテアーゼAを4mg(天野エンザイム社製)を添加して、加水分解反応を開始した。8時間後に80℃で6分間加熱して酵素を失活させて酵素反応を停止し、10℃に冷却した。
この加水分解液を分画分子量1000の限外ろ過膜(日本ポール社製)で限外ろ過し、濃縮後凍結乾燥し、カゼイン分解物Aを85mgを得た。
市販のカゼイン(ニュージーランドデーリーボード社製)100mgに水900mgを加え、よく分散させ、水酸化ナトリウムを添加して溶液のpHを7.0に調整し、カゼインを完全に溶解し、濃度約10%のカゼイン水溶液を調製した。
該カゼイン水溶液を85℃で10分間加熱殺菌し、50℃に温度調整し、水酸化ナトリウムを添加してpHを9.5に調整した後、ビオプラーゼsp−20(長瀬生化学工業社製)100活性単位(蛋白質1g当たり1200活性単位)、プロテアーゼN(天野エンザイム社製)170活性単位(蛋白質1g当たり2000活性単位)、及びPTN6.0S(ノボザイムズ・ジャパン社製)600活性単位(蛋白質1g当たり7000活性単位)を添加して、加水分解反応を開始した。8時間後に80℃で6分間加熱して酵素を失活させて酵素反応を停止し、10℃に冷却した。
この加水分解液を分画分子量1000の限外ろ過膜(日本ポール社製)で限外ろ過し、濃縮後凍結乾燥し、カゼイン分解物Bを85mgを得た。
本開示のカゼイン分解物による生体内でのヒアルロン酸合成促進作用を確認するため、製造例1にて得られたカゼイン分解物Aを用いて細胞培養をし、ヒアルロン酸合成酵素HAS1の遺伝子発現量の測定を以下の方法で行った。
10%FBS〔Fetal Bovin Serum(ウシ胎児血清)、GIBCO社製〕及び1%抗生物質(PSN Antibiotic Mixtuire、GIBCO社製)を含むF−12培地(Ham’s F-12 Nutrient Mixture、GIBCO社製)を用いて、白ウサギの膝関節滑膜組織由来の細胞株であるHIG−82細胞(大日本住友製薬株式会社製)を100mm径シャーレに1.5×106個になるように播種し、5%CO2、37℃で24時間培養し、培地交換を行った後さらに24時間、合計48時間培養した。その後、培地を除去し、製造例1で得られたカゼイン分解物Aを50μg/mL含有するF−12培地を添加し、3時間培養した。また、カゼイン分解物Aを添加せずに、F−12培地で3時間培養したサンプルを調製し、これを対照試料とした。
培養終了後、常法によりRNAを抽出した。すなわち、上清を除去したシャーレに1mLの細胞溶解液(TRIzol Reagent、invitrogen社製)を加えて細胞を溶解させ、これをチューブに回収してクロロホルムを添加して攪拌した後、遠心分離して、RNAを含む上層を回収した。この回収液に、0.5mLのイソプロピルアルコールを添加して攪拌し、常温で10分間静置した。その後、さらに遠心分離して上清を除去した後、75%エタノールで沈殿物を洗浄した。得られた沈殿物を風乾し、39.5μLのDEPCH2O(0.1%Diethyl Dicarbonate、和光純薬工業株式会社)に懸濁した。さらに、残存するDNAを除去するために、DNA除去キット(DNase treatment removal reagent、Ambion社製)を使用し、当該キットの使用方法にしたがって残存DNAを除去した上清を回収し、これをRNA溶液とした。
上記抽出によって得られたRNA溶液から、逆転写反応によりcDNAの合成を行った。cDNAの合成は、cDNA合成キット(Prime Script RT-PCR Kit、タカラバイオ株式会社製)を用いて、当該キットの使用方法に従って行った。インターカレーターとしては、Sybr Green I(タカラバイオ株式会社製)を使用した。HAS1の遺伝子特異性プライマーとしては下記の配列を有するプライマー(タカラバイオ株式会社製)を使用した。
Forward:5’−GTGTCCTGCATCAGTGGTCCTC−3’
Reverse:5’−GTGCCCAGGAACTTCTGGTTGTA−3’
遺伝子発現量は、増幅させたGAPDHで標準化し、GAPDH遺伝子増幅用プライマーとしては、下記の配列を有するプライマー(タカラバイオ株式会社製)を使用した。
Forward:5’−GGCACAGTCAAGGCTGAGAATG−3’
Reverse:5’−ATGGTGGTGAAGACGCCAGTA−3’
試験例1(1)の細胞培養と同様の手順で、カゼイン分解物Aを添加したF−12培地で3時間培養し、培養上清を回収して凍結乾燥した試料中のヒアルロン酸の分子量を以下の方法により測定した。また、製造例2で得られたカゼイン分解物B、及び、参考例として未分解のカゼイン(参考例1、ニュージーランドデーリーボード社製)、ヒアルロン酸の構成成分であるグルコサミン(参考例2、甲陽ケミカル社製)を用い、これらを添加した培地上清におけるヒアルロン酸分子量も測定し、試料を添加しないF−12培地で培養した培地上清を対照試料とした。カゼイン分解物A、カゼイン分解物B、及び、グルコサミンについては、添加量の影響を確認するために、F−12培地への添加量を50μg/mL、500μg/mLとした2種類の濃度で試験を実施し、未分解のカゼインの添加量は500μg/mLとした。
細胞培養した培地上清18mL分の凍結乾燥物に、4.5mLの超純水を加え、4.5mLのアクチナーゼ緩衝液(100mM Tris-HCL,5.0mM CaCl2,pH7.8)を加えた。溶液を沸騰水浴で10分間加熱した後、10mgのチモール(和光純薬工業社製)と3.0mgのアクチナーゼE(科研製薬社製)を加えた。その後、50℃の恒温槽で24時間振とうしてタンパク質を分解した後、4.5mLの30%トリクロロ酢酸を加え、4℃で1時間静置してタンパク質を沈殿した。0℃、9000rpmで遠心分離し、上清を蒸留水で透析処理した後、凍結乾燥した。この凍結乾燥物を50μLの超純水に懸濁したものを1検体分のヒアルロン酸分子量測定用試料とした。
アガロース(GIBCO社製)を0.1Mピリジン−0.2Mギ酸緩衝液(pH3.5)に、1%になるように加熱溶解した。その後3分間撹拌冷却し、アガロース溶液30mLをトレー(縦100mm×横110mm×高さ10mm)に流し込み、コームを立てて、凝固するまで室温で30分間静置した。(1)で得たヒアルロン酸分子量測定用の懸濁液に、1μLの6×Loading Buffer(タカラバイオ株式会社製)を混合して全量をゲルに添加した。4℃にて50V、200mAの定電流で泳動した。4時間の泳動後、ゲルを染色液(ステインズオール5.6mg、ジオキサン5mL、超純水90mL、1M酢酸0.1mL、0.01Mアスコルビン酸5mL)にて染色した。
分子量1540kDa、210kDa、29kDaのヒアルロン酸(R&D Systems社製)をそれぞれ1.0g/mLになるように調製し、6× Loading Bufferで希釈した試料を分子量マーカーとして、得られたゲル中に泳動されたヒアルロン酸のバンドの濃淡の分析を行い、ヒアルロン酸の分子量を測定した。
本開示のカゼイン分解物は、高分子のヒアルロン酸が合成されやすいと考えられる。すなわち、本開示のカゼイン分解物は、ヒアルロン酸の合成が促進しやすいと考えられる。このようなヒアルロン酸の合成促進効果が、生体内でのヒアルロン酸の減少に関与する症状に与える影響を確認するため、ヒアルロン酸減少が関与する疾患の一例として、本開示のカゼイン分解物の摂取が、変形性関節症に与える影響を以下の試験例3において確認した。
(1)病理学的スコアの算出
病態動物として、雄性CD1(ICR)マウス(外科的処置により片脚の内側半月板を切除した変形性関節症モデル、日本チャールス・リバー社)を実験動物として用いた。
実験動物は、8週齢で入荷後、ラボMRストック飼料(ノーサン工業社製)および水道水を自由摂取させた。1週間の馴化後、病態動物をカゼイン投与群(未分解カゼイン500mg/kg体重投与)、カゼイン分解物A投与群(カゼイン分解物Aを500mg/kg体重投与)、カゼイン分解物B投与群(カゼイン分解物Bを500mg/kg体重投与)およびグルコサミン投与群(甲陽ケミカル社製グルコサミンを500mg/kg体重投与)の4群(n=6/群)に分け、カゼイン投与群を対照群として、各マウスに1日1回経口ゾンデを用いた経口投与を8週間継続した。最終投与終了後に実験動物を16時間絶食させ、その後イソフルラン麻酔下で処置脚の大腿より下部を摘出し、剥皮した後中性ホルマリン緩衝液中で浸漬固定した。固定した検体は、EDTAにて脱灰し、膝関節前額断を包埋面としたパラフィンブロックを作製した。
〔1〕軟骨ひ薄化〔0点:変化なし、1点:正常の2分の1以上の厚さ、2点:正常の2分の1以下の厚さ、3点:軟骨層なし〕
〔2〕S.O.染色性低下〔0点:変化なし、1点:表層のみ低下、2点:中層まで低下、3点:深層まで低下〕
〔3〕クラック形成〔0点:変化なし、1点:表層内、2点:中層まで達する裂隙、3点:深層まで達する裂隙、または軟骨表面と並行な列隙がある〕
〔4〕クラスター形成〔0点:変化なし、1点:一個、2点:二〜三個、3点:多数〕
〔5〕軟骨細胞消失〔0点:変化なし、1点:狭いエリア、2点:やや広いエリア、3点:広範囲のエリア〕
さらに、病態動物の血液中のII型コラーゲン代謝マーカー及び血清ヒアルロン酸濃度の測定を行った。II型コラーゲンは、軟骨においてプロテオグリカンとともに細胞外マトリックスを形成し、軟骨の機能維持において重要な役割を果たしている。そのため、関節液中や血液中におけるII型コラーゲンの分解マーカーであるC2C(Collagen Type II Cleavage)、合成マーカーであるCP2(Procollagen TypeII C-propeptide)、及びこれらの比(C2C/CP2)は、軟骨における代謝状態を反映するマーカーとして知られている。また、ヒアルロン酸は、炎症の修復過程で血中濃度が増加するため、関節炎の症状の進展度とよく相関することが知られている。そこで、(1)で使用した病態マウスのカゼイン投与群とカゼイン分解物A投与群の血液を解剖前に採取し、II型コラーゲンの代謝マーカーであるC2CをCollagen Type II Cleavage ELISA(IBEX Pharmaceuticals社製)、CP2をProcollagen TypeII C-propeptide ELISA(IBEX Pharmaceuticals社製)によりそれぞれ測定し、血清ヒアルロン酸濃度は、QnE Hyaluronic Acid ELISA Assay(IBEX Pharmaceuticals社製)により測定した。測定は、各キットの使用方法に従って行った。
参考文献2:The surgical destabilization of the medial meniscus(DMM) model of osteoarthritis in the 129/SvEv mouse, OsteoArthris and Cartilage(2007) Vol.15 No.9,1061-1069
Claims (4)
- カゼイン分解物を有効成分とするヒアルロン酸合成促進剤。
- 前記カゼインが、牛由来のカゼインである請求項1に記載のヒアルロン酸合成促進剤。
- 前記カゼイン分解物の分子量が、1000ダルトン以下である請求項1又は2記載のヒアルロン酸合成促進剤。
- 請求項1〜3のいずれか一項に記載のヒアルロン酸合成促進剤及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬。
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