JP7428991B2 - 糖の吸収抑制用剤 - Google Patents
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Description
本発明は、糖の吸収抑制用剤に関し、さらに詳しくは白子抽出物を有効成分として含む糖の吸収抑制用剤、該吸収抑制用剤を含んでなる糖の吸収抑制用飲食品に関する。
令和元年１１月に実施した厚生労働省の「国民健康・栄養調査」によると、「糖尿病が強く疑われる者」の割合は男性１９．７％、女性１０．８％であり、この１０年間でみると、男女とも有意な増減はみられず（令和元年調査結果）、また「糖尿病が強く疑われる者」と「糖尿病の可能性を否定できない者」はいずれも約１，０００万人（両者の合計約２，０００万人）と推計されている（平成２８年調査結果）。このように、日本の人口の約１６％もの人々が糖尿病のリスクを負っている。
これらの大部分は膵臓からのインスリンの分泌や働きが弱った２型糖尿病であり、その予防及び治療の中心の一つは、食後の血糖値上昇を緩慢にして膵臓の負担を軽減し、その機能を回復させることにある。
ここで、炭水化物は、多糖類であるデンプンを主成分とする日常的に最も多く必要とされる栄養素である。体内に取り込まれたデンプンは唾液中のデンプン消化酵素（α－アミラーゼ）により二糖類までに分解され小腸に運ばれ、小腸上皮のα－グルコシダーゼにより炭糖（グルコース）に分解され、上皮細胞膜に局在するナトリウム依存性グルコース輸送体（ＳＧＬＴ）１により細胞内に輸送され、基底膜よりグルコース輸送体（ＧＬＵＴ）２により血液側に移行する。吸収されたグルコース（血糖）は血液中を循環し、膵臓から分泌されるインスリンによって細胞へと取り込まれ、エネルギー源として利用される。
上記した糖の吸収過程の何れかを抑制又はインスリン様作用を賦活すれば、食後の血糖値上昇を緩慢にできると考えられる。これまでに、糖質の分解酵素の阻害、グルコース輸送の阻害、インスリン様作用の賦活等の機能をもつ食品成分が、副作用がなく長期にわたって摂取可能な糖の吸収抑制用剤、血糖値上昇抑制用剤として提案されている。例えば、特許文献１及び非特許文献１には、ヌクレオシド（ＲＮＡ）のグルコシダーゼ（グルコアミラーゼ）阻害による血糖値上昇抑制が報告されている。非特許文献２には、玄米発酵食品に関して、それに含まれる核酸（ＤＮＡ及びＲＮＡ）が血糖値抑制・インスリン節約に貢献しており、非特許文献１を引用し、それらは糖類分解酵素の活性阻害が関与している可能性があると考察されている。
また、魚類の白子は、核酸やアミノ酸が豊富に含まれている食材であり、その処理物が遺伝子の酸化損傷抑制効果、創傷の治療効果、低密度リポタンパク質の酸化抑制効果等を有することが知られている（特許文献２～４）。さらに、特許文献５には、魚類白子加水分解物より単離したある種のペプチド化合物が、膵β細胞に作用してインスリン分泌を促すインクレチン(incretin)を不活性型に変換するジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰＩＶ）を阻害することにより、血糖値上昇抑制効果を奏することが報告されている。しかしながら、魚類白子加水分解物の糖吸収に関する効果については、本発明者らの知る限り、何らの報告もなされていない。
Yasunori FUKUMORI et al, Serum Glucose and Insulin Response in Rats Administered with Sucrose or Starch Containing Adenosine Inosine or Cytosine, Biosci. Biotechnol. Biochem., 64(2), 237-243, 2000
山内有信、２型糖尿病モデルZuckerラットにおける玄米発酵食品の血糖コントロールに対する効果、栄養学雑誌、Vol.71 No.3 130-137(2013)
前述のとおり、２型糖尿病の予防及び治療の中心の一つは、日常的に食後の血糖値上昇を緩慢にし、膵臓の機能を回復させることである。従って、本発の課題は、副作用がなく長期間服用しても安全であり、食後の糖の吸収を緩慢にして血糖値上昇を効果的に抑制することができ、２型糖尿病の予防又は改善（治療）効果を奏する医薬品や機能性食品を提供することにある。
本発明者らは、上記課題について鋭意検討した結果、長期間服用しても安全であるサケ白子抽出物（Sermon Milt Extract；以下「ＳＭＥ」ということがある。）に、グルコース輸送体（以下「糖輸送体」ということがある。）を介した糖の吸収を効果的に抑制する作用があることを見いだした。本発明は、かかる知見に基づいて成し遂げられたものである。
すなわち、本発明は以下の通りである。
（１）白子抽出物を有効成分として含有する、糖の吸収抑制用剤であって、該白子抽出物が、分子量５０００以下の画分を５０～１００％含むように低分子化された魚類白子の加水分解物であることを特徴とする糖の吸収抑制用剤。
（２）白子抽出物が、白子由来ＤＮＡの加水分解物及び白子由来タンパク質の加水分解物を含むものである、（１）に記載の糖の吸収抑制用剤。
（３）糖の吸収抑制が、糖輸送体を介するものである、（１）又は（２）に記載の糖の吸収抑制用剤。
（４）（１）～（３）の何れかに記載の糖の吸収抑制用剤を含んでなる、糖の吸収抑制用飲食品。
（１）白子抽出物を有効成分として含有する、糖の吸収抑制用剤であって、該白子抽出物が、分子量５０００以下の画分を５０～１００％含むように低分子化された魚類白子の加水分解物であることを特徴とする糖の吸収抑制用剤。
（２）白子抽出物が、白子由来ＤＮＡの加水分解物及び白子由来タンパク質の加水分解物を含むものである、（１）に記載の糖の吸収抑制用剤。
（３）糖の吸収抑制が、糖輸送体を介するものである、（１）又は（２）に記載の糖の吸収抑制用剤。
（４）（１）～（３）の何れかに記載の糖の吸収抑制用剤を含んでなる、糖の吸収抑制用飲食品。
また本発明の他の形態として、白子抽出物を有効成分として含有する糖輸送体の発現抑制用剤や、白子抽出物を有効成分として含有する糖の細胞内への取り込み抑制用剤を挙げることができる。
また本発明の実施の他の形態として、血糖値の上昇に起因する疾患若しくは状態（症状）の予防又は改善（治療）を必要とする対象者に、上記白子抽出物を投与する工程を備えた、血糖値の上昇に起因する疾患若しくは状態（症状）を予防又は改善（治療）する方法や、血糖値の上昇に起因する疾患若しくは状態（症状）の予防又は改善（治療）剤として使用するための白子抽出物や、血糖値の上昇に起因する疾患若しくは状態（症状）の予防又は改善（治療）における使用のための白子抽出物や、血糖値の上昇に起因する疾患若しくは状態（症状）の予防又は改善（治療）剤を製造するための白子抽出物の使用を挙げることができる。これら実施の形態において、予防又は改善（治療）効果は、糖輸送体を介する糖の吸収抑制に基づくものである。
そしてまた、本発明の他の実施の態様として、白子抽出物としては、例えば魚類白子をヌクレアーゼ及びプロテアーゼで処理して得られる魚類白子の加水分解物（分解生成物）を有効成分として含有する糖の吸収抑制用剤を挙げることができる。
本発明によれば、糖の吸収抑制作用を有しており、２型糖尿病や血糖値の上昇に起因する疾患等の予防又は改善（治療）、健康増進を、副作用を伴うことなく実施できることが期待される。本発明に用いられる白子抽出物は、安全性には全く問題がなく機能性食品又は医薬品の形態に自由に調製することができるため、健常者はもとより、老齢者、病弱者、病後の人等も長期間に亘って摂取することができる。
以下に本発明の実施の形態を詳細に説明するが、以下の説明は、本発明の実施の形態の一例であり、本発明は、以下の記載内容に限定されるものではない。なお、本明細書において「～」という表現を用いる場合、その前後の数値又は物性値を含む表現として用いるものとする。また、有効成分の含有量（％）は特に明記しない限り質量パーセント（ｗｔ％）を意味する。
本発明において、有効成分として用いられる白子抽出物（ＳＭＥ）は、次に述べるとおり、魚類白子の加水分解物（分解生成物）、好ましくはプロテアーゼやヌクレアーゼ等の酵素処理による加水分解物（酵素分解物）であり、また好ましくは特定の分子量画分を含むものである。
ここで、魚類白子としては、特にＤＮＡを多く含むことや水産加工上の廃棄物を有効利用できるといった観点から、サケ（鮭）、マス（鱒）、タラ（鱈）といった魚類の白子（精巣）が好ましい。これらの中で、原料入手等の点からはサケの白子が特に好ましい。
白子抽出物の調製方法は特に限定されないが、例えば、特開２００３－３２５１４９号公報、特開２００４－１６１４３号公報、特開２０１６－２０４３４０号公報などに記載の方法に準じて調製することができる。
例えば、上記魚類白子から皮、筋、血管等を必要に応じて除去した後、さらに必要に応じて精製して油分除去や粗砕（以下「前処理」ということがある。）し、続いてプロテアーゼ及びヌクレアーゼでの処理を行う方法により調製したものが好ましい。
用いるプロテアーゼの性質に特に制限はないが、トリプシン等のセリンプロテアーゼが好ましい。セリンプロテアーゼは、アルギニン及びリジンのカルボキシル側でペプチド結合を選択的に加水分解するので、アルギニンを多く含むプロタミンの加水分解に適している。
また、用いるヌクレアーゼの性質に特に制限はないが、例えば５’末端にリン酸基を残して切断するヌクレアーゼ等が好ましく、ある程度の熱安定性を備えることが好ましい。これらプロテアーゼやヌクレアーゼは、市販品を適宜選択して用いればよい。
これらの酵素処理物は、そのまま、或いは必要に応じて噴霧乾燥等により粉体の形態で、本発明における白子抽出物として用いることができる。また、必要であればさらに精製して使用することもできる。
ここで、前述したサケ白子抽出物（ＳＭＥ）は、上記のとおり、前処理したサケ白子をプロテアーゼ及びヌクレアーゼ処理（酵素分解）することにより調製されたものである。
本発明における白子抽出物には、白子由来ＤＮＡの加水分解物（以下「ＤＮＡ成分」ということがある。）及び白子由来タンパク質の加水分解物（以下「タンパク質成分」ということがある。）、例えばプロタミンや他のタンパク質の加水分解物（タンパク質、ペプチド及びアミノ酸）、白子由来ポリアミン等が含まれる。
本発明における白子抽出物中のＤＮＡ成分の含有量は、通常１～８０％、好ましくは１０～５０％、より好ましくは２６～３６％である。なお、ＤＮＡ成分の含有量は、陰イオン交換クロマトグラフィー（ＩＣ分析）に基づく値である。
本発明における白子抽出物の分子量等は特に制限されないが、ＤＮＡ成分として、分子量５０００以下、好ましくは３０００以下の画分を５０～１００％程度まで含むように低分子化されたものが好ましい。なお、分子量分布は、ゲル浸透クロマトグラフィー（以下「ＧＰＣ分析」ということがある。）（波長２６０ｎｍにおける吸光度）に基づく値である。
有効成分の分子量（ＤＮＡとしての分子量）の下限は、前記のとおり特に限定されず、分子量が約３３０以上（塩基数［ヌクレオチド残基］が１以上）であればよく、分子量３３０以上の画分を１～１００％、分子量３，０００以上の画分を０～５０％程度を含むものが好ましい。
また本発明の白子抽出物において、タンパク質成分（総アミノ酸）の含有量は、通常１０～８０％、好ましくは３０～６０％、より好ましくは４０～５０％である。なおタンパク質成分（総アミノ酸）の含有量は、日本食品標準成分表２０１５年版（七訂）アミノ酸成分表編で用いられる方法により測定した値である。
本発明における白子抽出物の分子量等は特に制限されないが、タンパク質成分として、分子量５０００以下、好ましくは３０００以下の画分を５０～１００％程度まで含むように低分子化されたものが好ましい。なお、分子量分布は、上記ＧＰＣ分析（波長２８０ｎｍにおける吸光度）に基づく値である。
本発明における白子抽出物は、後述する実施例において具体的に示すとおり、腸上皮細胞（Ｃａｃｏ－２細胞）のナトリウム依存性グルコース輸送体（ＳＧＬＴ）１及びグルコース輸送体（ＧＬＵＴ）２の発現量を抑制する作用を有し、かつ該細胞内への糖取り込みを抑制する作用を有するので、腸管からの糖の吸収を抑制し、食後血糖値の上昇を緩慢にすることができると推察される。したがって、本発明による有効成分は、２型糖尿病の予防又は改善（治療）や、他の血糖値の上昇に起因する疾患若しくは状態（症状）の予防又は改善（治療）に有効であると推察される。
よって、本発明における白子抽出物は、２型糖尿病の予防又は改善（治療）などの血糖値の上昇に起因する疾患若しくは状態（症状）の予防又は改善（治療）に用いることができる。
なお、本明細書において、疾患若しくは状態の「予防又は改善」とは、疾患若しくは状態の、調節、進行の遅延、緩和、発症予防、再発予防、抑制等を包含する意味で使用される。
本発明における白子抽出物は、通常、易水溶性であり、飲食品及び医薬品に通常添加され得る成分との混和性に優れている。また、食品中に含まれる成分であるため安全性に優れている。したがって、これを有効成分とする糖の吸収抑制用剤は、日常の食生活に適宜取り入れて無理なく安心して摂取することができる。
本発明の糖の吸収抑制用剤は、「糖の吸収を抑制するために用いる」という用途が限定された、糖の吸収抑制用剤の有効成分として白子抽出物を含有する剤である。また糖輸送体の発現抑制用剤は、「糖輸送体の発現量を抑制するために用いる」という用途が限定された、糖輸送体の発現抑制用剤の有効成分として白子抽出物を含有する剤である。さらに糖の細胞内への取り込み抑制用剤は、「糖の細胞内への取り込みを抑制するために用いる」という用途が限定された、糖の細胞内への取り込み抑制用剤の有効成分として白子抽出物を含有する剤である。
これらの剤は、単独でも飲食品や医薬品（製剤）として使用することができる。また、飲食品や医薬品等の種々の組成物に、糖の吸収抑制用剤、糖輸送体の発現抑制用剤又は糖の細胞内への取り込み抑制用剤の有効成分として含有させることができる。これにより、糖の吸収抑制用、糖輸送体の発現抑制用又は糖の細胞内への取り込み抑制用の飲食品組成物又は医薬品組成物を得ることができる。得られた飲食品組成物又は医薬品組成物は、上述の疾患若しくは状態（症状）の予防又は改善（治療）に有効に用いることができる。
本発明において、前記剤は、溶液、懸濁液、乳濁液、粉末、固体成形物等、経口摂取可能な形態であればよく特に限定されない。具体的には、例えば、粉末剤、カプセル剤、錠剤、顆粒剤、散剤の他、飲料、食品等の通常の食品や医薬品で用いられる形態を挙げることができる。また、製剤の形態としては、摂取量を調節しやすい粉末剤やカプセル剤、錠剤、顆粒剤、ドリンク等を好適に例示することができる。
本発明において、白子抽出物は、上記した剤としてそのまま用いてもよく、従来から知られている通常の方法で所望の製剤を製造して用いてもよい。例えば、製剤の製造上許可される諸種の添加剤と混合し、組成物として成型することができる。添加剤としては、本発明の効果を損なわない範囲において添加されるものであればよく、例えば、生薬、ビタミン、ミネラル等の他に、賦形剤、界面活性剤、被膜剤、油脂類、ワックス類、安定剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、滑沢剤、甘味料、着色料、香料、緩衝剤、酸化防止剤、ｐＨ調整剤、酸味料などが挙げられる。
上記賦形剤としては、例えば、乳糖、デンプン、セルロース、マルチトール、デキストリン等を挙げることができる。上記界面活性剤としては、例えば、グリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル等を挙げることができる。上記被膜剤としては、例えば、ゼラチン、プルラン、シェラック、ツェイン等を挙げることができる。上記油脂類としては、例えば、小麦胚芽油、米胚芽油、サフラワー油等を挙げることができる。上記ワックス類としては、例えば、ミツロウ、米糠ロウ、カルナウバロウ等を挙げることができる。上記甘味料としては、ショ糖、ブドウ糖、果糖、ステビア、サッカリン、スクラロース等を挙げることができる。上記酸味料としては、例えば、クエン酸、リンゴ酸、グルコン酸等を挙げることができる。
上記生薬としては、例えば、高麗人参、アメリカ人参、田七人参、霊芝、プロポリス、アガリクス、ブルーベリー、イチョウ葉及びその抽出物等を挙げることができる。上記ビタミンとしては、例えば、ビタミンＤ、Ｋ等の油溶性ビタミン、ビタミンＢ１、Ｂ２、Ｂ６、Ｂ１２、Ｃ、ナイアシン、パントテン酸、葉酸、ビオチン等の水溶性ビタミンを挙げることができる。
また本発明によれば、白子抽出物を有効成分とする前記剤を含んでなる飲食品又は医薬品が提供される。ここで「含んでなる」とは、所望する製品形態に応じた生理学的に許容されうる担体を含んでいてもよく、また併用可能な他の補助成分を含有する場合も意味する。
本発明において、飲食品とは、医薬品以外のものであって、前記のとおり経口摂取可能な形態であればよく特に限定されない。具体的には、例えば、即席麺、レトルト食品、缶詰、電子レンジ食品、即席スープ・みそ汁類、フリーズドライ食品等の即席食品類；清涼飲料、果汁飲料、野菜飲料、豆乳飲料、コーヒー飲料、茶飲料、粉末飲料、濃縮飲料、アルコール飲料等の飲料類；パン、パスタ、麺、ケーキミックス、唐揚げ粉、パン粉等の小麦粉製品；キャラメル、チューイングガム、チョコレート、クッキー、ビスケット、ケーキ、パイ、スナック、クラッカー、和菓子、デザート菓子等の菓子類；ソース、トマト加工調味料、風味調味料、調理ミックス、たれ類、ドレッシング類、つゆ類、カレーやシチューの素類等の調味料；加工油脂、バター、マーガリン、マヨネーズ等の油脂類；乳飲料、ヨーグルト類、乳酸菌飲料、アイスクリーム類、クリーム類等の乳製品；卵加工品、魚肉ハムやソーセージ、水産練り製品等の水産加工品；畜肉ハムやソーセージ等の畜産加工品；農産缶詰、ジャム・マーマレード類、漬け物、煮豆、シリアル等の農産加工品；冷凍食品などが挙げられる。
また飲食品には、健康食品（例えば、機能性食品、栄養補助食品、健康補助食品、栄養強化食品、栄養調整食品、サプリメント等）、保健機能食品（例えば、特定保健用食品、栄養機能食品、機能性表示食品等）、特別用途食品（例えば、病者用食品、乳幼児用調整粉乳、妊産婦又は授乳婦用粉乳等）などの他、糖尿病等の血糖値の上昇に起因する疾患又は状態（症状）のリスク低減、予防又は改善の表示を付した飲食品のような分類のものも包含される。
本発明の別の態様によれば、前記剤を含んでなる飲食品であって、糖の吸収抑制により予防又は改善しうる疾患若しくは状態の予防、又は改善する機能が表示された飲食品が提供されうる。
本発明において、医薬品とは、製剤化のために許容されうる添加剤を併用して、常法に従い、経口製剤又は非経口製剤として調製したものである。経口製剤の場合には、前記のとおり、経口摂取可能な形態であれば特に限定されない。また、非経口製剤の場合には、注射剤や座剤の形態をとることができる。簡易性の点からは、経口製剤であることが好ましい。製剤化のために許容されうる添加剤としては、前記と同様のものが挙げられる。
本発明において、前記剤中の有効成分の含有量は、製剤の種類、形態や、予防又は改善の目的などにより一律に規定は難しいが、例えば、通常、成人（体重６０ｋｇ）１日あたり、白子抽出物（ＳＭＥ）乾燥重量換算で、通常２０～２，０００ｍｇ、好ましくは５０～１，５００ｍｇ、より好ましくは１００～１，０００ｍｇ程度である。必要な１日あたりの有効成分の摂取量を摂取できるように、１日あたりの摂取量を考慮し、製剤中の含有量を適宜設定すればよい。
以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明の技術的範囲はこれらの例示に限定されるものではない。
実施例１ サケ白子抽出物の糖輸送抑制効果
１．トランスポーターに関する情報
先ず、本実験で用いた糖輸送体（グルコーストランスポーター）について説明する。グルコースをはじめとした単糖類は生体維持に必須の有機物質であるが、水溶性分子であるためこれらの細胞内外への輸送は細胞膜上に存在する膜タンパク質 (トランスポーター) に依存する。ナトリウム依存性グルコース輸送体（ＳＧＬＴ）１（配列番号１）はＳＬＣ５Ａ１遺伝子（配列番号２）によってコードされる１４回膜貫通型のトランスポーターであり、小腸上皮や腎近位尿細管の管腔側に発現している１，２）。
１．トランスポーターに関する情報
先ず、本実験で用いた糖輸送体（グルコーストランスポーター）について説明する。グルコースをはじめとした単糖類は生体維持に必須の有機物質であるが、水溶性分子であるためこれらの細胞内外への輸送は細胞膜上に存在する膜タンパク質 (トランスポーター) に依存する。ナトリウム依存性グルコース輸送体（ＳＧＬＴ）１（配列番号１）はＳＬＣ５Ａ１遺伝子（配列番号２）によってコードされる１４回膜貫通型のトランスポーターであり、小腸上皮や腎近位尿細管の管腔側に発現している１，２）。
また、グルコース輸送体（ＧＬＵＴ）２（配列番号３）はＳＬＣ２Ａ２遺伝子（配列番号４）によってコードされる１２回膜貫通型のトランスポーターであり、ＳＧＬＴ１と同様に小腸及び腎臓において糖輸送を担う３）。ＳＧＬＴ１は比較的高親和性であり、その輸送様式は２つのＮａ＋と共役することから非常に高い濃縮能を有することが知られている。
一方、ＧＬＵＴ２は促進拡散型の糖輸送体であることが明らかとなっている。小腸ではＳＧＬＴ１が管腔側に、ＧＬＵＴ２が血管側に発現しており、グルコースやガラクトースの吸収において主要な役割を果たしている４）。ＧＬＵＴ２の局在に関しては血管側における発現に加えて、翻訳後修飾による管腔側への移行や恒常的な管腔側の発現を示唆する報告も存在する５，６）。
２．実験方法
２－１．使用細胞
ヒト結腸腺癌由来細胞株Ｃａｃｏ－２細胞はＤＳＭＺ（Deutsche Sammlung fur Mikroorganismen und Zellkulturen）より購入した。
２－１．使用細胞
ヒト結腸腺癌由来細胞株Ｃａｃｏ－２細胞はＤＳＭＺ（Deutsche Sammlung fur Mikroorganismen und Zellkulturen）より購入した。
２－２．細胞培養
Ｃａｃｏ－２細胞の培養は、３７℃-５％ＣＯ２インキュベーター内で行い、非働化した１０％ ＦＢＳ、１００ ＩＵ／ｍＬ ペニシリン－１００μｇ／ｍＬ ストレプトマイシン、及び１％ＮＥＡＡ（non-essential amino acids）を含むＤＭＥＭ（Dulbecco's modified Eagle's medium）を培養液とした。細胞は、１００ｍｍシャーレ（ＴＰＰ）で培養し、播種後７日目に継代を行った。継代は、滅菌ＰＢＳ（phosphate buffered saline；１３７ｍＭ ＮａＣｌ、２．６８ｍＭ ＫＣｌ、８．１ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏ、１．４７ｍＭＫＨ２ＰＯ４）で細胞を洗浄後、０．２５％ トリプシン及び０．０２％ ＥＤＴＡを含むＰＢＳにより細胞をシャーレから剥離させて行った。
Ｃａｃｏ－２細胞の培養は、３７℃-５％ＣＯ２インキュベーター内で行い、非働化した１０％ ＦＢＳ、１００ ＩＵ／ｍＬ ペニシリン－１００μｇ／ｍＬ ストレプトマイシン、及び１％ＮＥＡＡ（non-essential amino acids）を含むＤＭＥＭ（Dulbecco's modified Eagle's medium）を培養液とした。細胞は、１００ｍｍシャーレ（ＴＰＰ）で培養し、播種後７日目に継代を行った。継代は、滅菌ＰＢＳ（phosphate buffered saline；１３７ｍＭ ＮａＣｌ、２．６８ｍＭ ＫＣｌ、８．１ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏ、１．４７ｍＭＫＨ２ＰＯ４）で細胞を洗浄後、０．２５％ トリプシン及び０．０２％ ＥＤＴＡを含むＰＢＳにより細胞をシャーレから剥離させて行った。
２－３．サケ白子抽出物（ＳＭＥ）
ＳＭＥは培養液に直接溶解し、０．２２μｍフィルターでろ過滅菌した後実験に用いた。
本実施例においてＳＭＥは日生バイオ株式会社のサケ白子抽出物を使用した。この製品は、特開２００４－１６１４３号公報の実施例１の記載に準じて、サケ白子を前処理し、続いてプロテアーゼ及びヌクレアーゼで加水分解することにより調製されたものである。本品のＧＰＣ分析結果を図１に、保持時間と分子量の関係を表１に示す。分子量目安の１２，０００はチトクロームＣ（ＭＷ１２，４００）の保持時間を基とした。
ＳＭＥは培養液に直接溶解し、０．２２μｍフィルターでろ過滅菌した後実験に用いた。
本実施例においてＳＭＥは日生バイオ株式会社のサケ白子抽出物を使用した。この製品は、特開２００４－１６１４３号公報の実施例１の記載に準じて、サケ白子を前処理し、続いてプロテアーゼ及びヌクレアーゼで加水分解することにより調製されたものである。本品のＧＰＣ分析結果を図１に、保持時間と分子量の関係を表１に示す。分子量目安の１２，０００はチトクロームＣ（ＭＷ１２，４００）の保持時間を基とした。
上記分析結果（波長２６０ｎｍにおける吸光度）より、サケ白子抽出物のＤＮＡ成分の分子量による画分は以下のとおりである。
分子量１２，０００～５，０００の画分（溶出時間２０分～２５分未満）：０．３％
分子量５，０００以下の画分（溶出時間２５分以降）：９９．６％
以上のことから、実施例で用いたサケ白子抽出物における、ＤＮＡ成分の分子量が１２，０００以下である画分は９９．９％である。
分子量１２，０００～５，０００の画分（溶出時間２０分～２５分未満）：０．３％
分子量５，０００以下の画分（溶出時間２５分以降）：９９．６％
以上のことから、実施例で用いたサケ白子抽出物における、ＤＮＡ成分の分子量が１２，０００以下である画分は９９．９％である。
上記分析結果（波長２８０ｎｍにおける吸光度）より、サケ白子抽出物のタンパク質成分の分子量による画分は以下のとおりである。
分子量１２，０００～５，０００の画分（溶出時間２０分～２５分未満）：０．５％
分子量５，０００以下の画分（溶出時間２５分以降）：９９．４％
以上のことから、実施例で用いたサケ白子抽出物における、タンパク質成分の分子量が１２，０００以下である画分は９９．９％である。
分子量１２，０００～５，０００の画分（溶出時間２０分～２５分未満）：０．５％
分子量５，０００以下の画分（溶出時間２５分以降）：９９．４％
以上のことから、実施例で用いたサケ白子抽出物における、タンパク質成分の分子量が１２，０００以下である画分は９９．９％である。
図1に示すとおり、Ａ２８０／Ａ２６０＝０．５７８９（Ａ２８０は２８０ｎｍにおける吸光度、Ａ２６０は２６０ｎｍにおける吸光度）であり、サケ白子抽出物（ＳＭＥ）は核酸とタンパク質成分（ペプチドやアミノ酸を含む）との混合物であることがわかる。
また、本品のＤＮＡ含有量は３３．６％、タンパク質成分（総アミノ酸）含有量は４７．４％である。なお、ＤＮＡ含有量及びタンパク質成分含有量は、それぞれ前記分析法に基づく値である。
２－４．Real-time PCRによるトランスポーター発現量の測定
１）細胞からのtotal RNAの抽出
Ｃａｃｏ－２細胞を１２穴プレートに２０万cells/wellで播種し、２日おきに培養液の交換を行った。播種後１３日後に、各種濃度（１００μｇ／ｍＬ又は１０００μｇ／ｍＬ）のＳＭＥを含む培養液、又はＳＭＥを含まない培養液を添加した。２４時間後、培養液を吸引しISOGENII（ニッポンジーン）を加え、このプロトコル（ＲＮＡ抽出用試薬ISOGENIIマニュアル(第5版) Code No.311-07361）に従いtotal RNAを抽出した。なお、ＲＮＡ濃度はNanodropにより測定した。
１）細胞からのtotal RNAの抽出
Ｃａｃｏ－２細胞を１２穴プレートに２０万cells/wellで播種し、２日おきに培養液の交換を行った。播種後１３日後に、各種濃度（１００μｇ／ｍＬ又は１０００μｇ／ｍＬ）のＳＭＥを含む培養液、又はＳＭＥを含まない培養液を添加した。２４時間後、培養液を吸引しISOGENII（ニッポンジーン）を加え、このプロトコル（ＲＮＡ抽出用試薬ISOGENIIマニュアル(第5版) Code No.311-07361）に従いtotal RNAを抽出した。なお、ＲＮＡ濃度はNanodropにより測定した。
２）逆転写反応及びreal-time PCR法
逆転写反応はReverTra Ace（TOYOBO）を使用し、表２に示した反応液中で、３０℃で１０分間、４２℃で６０分間、９９℃で５分間、及び４℃で保温の順の条件下で行った。
逆転写反応はReverTra Ace（TOYOBO）を使用し、表２に示した反応液中で、３０℃で１０分間、４２℃で６０分間、９９℃で５分間、及び４℃で保温の順の条件下で行った。
Real-time PCRは、KAPA SYBR Fast qPCR Kit（KAPA Biosystems）を使用した。表３に示した反応液で３サイクル条件（９５℃ ３分 → （９５℃ １０秒、６０℃２０秒、７２℃ １秒）×４０サイクル）で行った。また、反応に用いたプライマーの塩基配列（配列番号５～１０）を表４に示した。反応及び検出にはLightCycler 480（Roche Diagnostics）を使用した。目的遺伝子のｍＲＮＡ発現量は、β-actinのｍＲＮＡ量との比を算出することで相対定量した。
２－５．Ｃａｃｏ－２細胞を用いた取り込み実験
Ｃａｃｏ－２細胞を２４穴プレートに１０万 cells/wellで播種し、２日おきに培養液の交換を行った。播種後１３日後にＳＭＥ（１００μｇ／ｍＬ）を含む培養液、又はＳＭＥを含まない培養液を添加し、２４時間後に取り込み実験に使用した。培養液を除去し、３７℃のglucose-free Hank’s balanced salt solution（ＨＢＳＳ）（ｐＨ ７．４）５００μＬにより細胞を２回洗浄した後、同様のＨＢＳＳ５００μＬを添加し、３７℃で１０分間プレインキュベートした。ＨＢＳＳを除去した後、０．４μＭ（０．１μＣｉ／ｍＬ）［１４Ｃ］αＭＤＧ（α－メチル－Ｄ－グルコピラノシド）を５００μＬ添加し、３７℃で１０分間インキュベートして細胞内に［１４Ｃ］αＭＤＧを取り込ませた。
Ｃａｃｏ－２細胞を２４穴プレートに１０万 cells/wellで播種し、２日おきに培養液の交換を行った。播種後１３日後にＳＭＥ（１００μｇ／ｍＬ）を含む培養液、又はＳＭＥを含まない培養液を添加し、２４時間後に取り込み実験に使用した。培養液を除去し、３７℃のglucose-free Hank’s balanced salt solution（ＨＢＳＳ）（ｐＨ ７．４）５００μＬにより細胞を２回洗浄した後、同様のＨＢＳＳ５００μＬを添加し、３７℃で１０分間プレインキュベートした。ＨＢＳＳを除去した後、０．４μＭ（０．１μＣｉ／ｍＬ）［１４Ｃ］αＭＤＧ（α－メチル－Ｄ－グルコピラノシド）を５００μＬ添加し、３７℃で１０分間インキュベートして細胞内に［１４Ｃ］αＭＤＧを取り込ませた。
添加した［１４Ｃ］αＭＤＧを除去した後、氷冷したＨＢＳＳ １０００μＬにより細胞を２回洗浄し、取り込みを停止させた。続いて、０．２ＮＮａＯＨ－１％ ＳＤＳ溶液 ５００μＬを加えて細胞を溶解させた後、これにUltima Goldシンチレーションカクテルを加え、サンプル中の放射活性を測定することにより取り込み量を定量した。また、タンパク質の定量はＢＳＡを標準タンパク質とし、Pierce BCA Protein Assay Kitを用いて行った。
２－６．ウエスタンブロット法（Western blot analysis）
１） Ｃａｃｏ－２細胞からのタンパク質抽出
Ｃａｃｏ－２細胞からのタンパク質の抽出及び定量はRIPAbuffer及びPierce BCA Protein Assay Kitを用いて、添付のプロトコルに準拠して行った。
１） Ｃａｃｏ－２細胞からのタンパク質抽出
Ｃａｃｏ－２細胞からのタンパク質の抽出及び定量はRIPAbuffer及びPierce BCA Protein Assay Kitを用いて、添付のプロトコルに準拠して行った。
２）ＳＤＳ－ＰＡＧＥ及びウエスタンブロッティング（Western blotting）
サンプル（３０μｇ）を同量の２×Sodium Dodecyl Sulfate（ＳＤＳ） sample buffer (０．１ Ｍ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ６．８）、４％ ＳＤＳ、１０％ ２－メルカプトエタノール、２０％ グリセロール、０．００４％ bromophenol blue（ＢＰＢ）)と混合し、１００℃で５分間加熱処理を行いタンパク質サンプルとして用いた。
サンプル（３０μｇ）を同量の２×Sodium Dodecyl Sulfate（ＳＤＳ） sample buffer (０．１ Ｍ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ６．８）、４％ ＳＤＳ、１０％ ２－メルカプトエタノール、２０％ グリセロール、０．００４％ bromophenol blue（ＢＰＢ）)と混合し、１００℃で５分間加熱処理を行いタンパク質サンプルとして用いた。
Stacking gel（４．５％ ポリアクリルアミド、１２５ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ、０．１％ ＳＤＳ、０．１％ ammonium peroxodisulfate（ＡＰＳ）、0.01% N,N,N’,N’-tetramethylethylenediamine（ＴＥＭＥＤ））と、running gel（１０％ポリアクリルアミド、２５０ｍＭ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ、０．１％ ＳＤＳ、０．１％ ＡＰＳ、０．０１％ＴＥＭＥＤ）を用いて電気泳動（ＰＡＧＥ）し、各タンパク質を分離した。
続いて、予め１００％ メタノールにより親水化処理したpolyvinylidene difluoride メンブレン（Bio-Rad）へのタンパク質の転写を行った。転写は、towbin buffer（２５ｍＭ Ｔｒｉｓ、１９２ｍＭ グリシン、２０％メタノール、０．１％ＳＤＳ）に浸したろ紙にポリアクリルアミドゲル、及び、メンブレンをはさみ、１５Ｖの電圧を９０分間かけて行った。
転写後、メンブレンをblocking buffer（０．０５％Ｔｗｅｅｎ ２０、及び５％スキムミルクを含むＰＢＳ）中で１時間振とうした。Diluent buffer（０．０５％Ｔｗｅｅｎ２０、及び０．５％スキムミルクを含むＰＢＳ）で抗体価に応じて希釈した一次抗体液とメンブレンを密封し、４℃で一晩反応させた。
その後、メンブレンをwash buffer（０．０５％Ｔｗｅｅｎ ２０を含むＰＢＳ) で１０分間、３回洗浄し、Diluentbufferで抗体価に応じて希釈したhorseradish peroxidase（ＨＲＰ）標識二次抗体液とメンブレンを密封し、室温で１時間反応させた。その後、メンブレンをwash bufferで１０分間、３回洗浄し、Amersham ECL WesternBlotting Analysis System（GE Healthcare）を用いて１分間反応させ、Ｘ線フィルムを用いてバンドを検出した。なお、用いた一次抗体及び二次抗体並びにこれらの希釈倍率はそれぞれ表５に示した。
３．結果
ＳＧＬＴ１及びＧＬＵＴ２のｍＲＮＡ発現量に及ぼすＳＭＥの影響を評価したところ、いずれの発現量も、ＳＭＥ未処理の場合と比べ、ＳＭＥ（１００μｇ／ｍＬ及び１０００μｇ／ｍＬ）処理により有意に減少した（図２）。また、ＳＧＬＴ１の基質であるαＭＤＧを用いてＣａｃｏ－２細胞内への取り込みを評価したところ、ＳＭＥ未処理の場合と比べ、１００μｇ／ｍＬのＳＭＥ処理（２４時間）によりαＭＤＧ取り込み量は有意に減少した（図３）。
ＳＧＬＴ１及びＧＬＵＴ２のｍＲＮＡ発現量に及ぼすＳＭＥの影響を評価したところ、いずれの発現量も、ＳＭＥ未処理の場合と比べ、ＳＭＥ（１００μｇ／ｍＬ及び１０００μｇ／ｍＬ）処理により有意に減少した（図２）。また、ＳＧＬＴ１の基質であるαＭＤＧを用いてＣａｃｏ－２細胞内への取り込みを評価したところ、ＳＭＥ未処理の場合と比べ、１００μｇ／ｍＬのＳＭＥ処理（２４時間）によりαＭＤＧ取り込み量は有意に減少した（図３）。
ＳＭＥ処理によるαＭＤＧ取り込み量の減少がＳＧＬＴ１タンパク質発現の減少によるものか確認するため、ウエスタンブロットを行った。その結果、１００μｇ／ｍＬＳＭＥ処理（２４時間）によりＳＧＬＴ１タンパク質発現が有意に減少することが明らかとなった（図４）。
以上より、ＳＭＥ処理によるＳＧＬＴ１発現の減少により、その結果αＭＤＧの取り込みが減少することが示された。
以上より、ＳＭＥ処理によるＳＧＬＴ１発現の減少により、その結果αＭＤＧの取り込みが減少することが示された。
４．参考文献
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4) Ait-Omar A, Monteiro-Sepulveda M, Poitou C, Le Gall M, Cotillard A,Gilet J, Garbin K, Houllier A, Chateau D, Lacombe A, Veyrie N, Hugol D,Tordjman J, Magnan C, Serradas P, Clement K, Leturque A, Brot-Laroche E. (2011)GLUT2 accumulation in enterocyte apical and intracellular membranes: a study inmorbidly obese human subjects and ob/ob and high fat-fed mice. Diabetes.60:2598-607.
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Claims (4)
- 白子抽出物を有効成分として含有する、糖の吸収抑制用剤であって、該白子抽出物が、分子量５０００以下の画分を５０～１００％含むように低分子化された魚類白子の加水分解物であることを特徴とする糖の吸収抑制用剤。
- 白子抽出物が、白子由来ＤＮＡの加水分解物及び白子由来タンパク質の加水分解物を含むものである、請求項１に記載の糖の吸収抑制用剤。
- 糖の吸収抑制が、糖輸送体を介するものである、請求項１又は２に記載の糖の吸収抑制用剤。
- 請求項１～３の何れか１項に記載の糖の吸収抑制用剤を含んでなる、糖の吸収抑制用飲食品。
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- 2021-05-24 JP JP2021086743A patent/JP7428991B2/ja active Active
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Also Published As
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