JP2015163637A - 水溶性長鎖分子を付加した修飾エリスロポエチン - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明は、水溶性長鎖分子が2分子以上付加されたエリスロポエチンを全エリスロポエチン中に50%以上含有する医薬組成物を提供する。また、本発明は、水溶性長鎖分子が付加されたエリスロポエチンを含有し前記水溶性長鎖分子の分子量が30kDa以上である医薬組成物を提供する。さらに、本発明は、水溶性長鎖分子が付加されたエリスロポエチンを含有し前記水溶性長鎖分子が分岐鎖を有する医薬組成物を提供する。
【選択図】なし
Description
(a)配列番号1に記載のアミノ酸配列を有するポリペプチド、
(b)配列番号1に記載のアミノ酸配列と70%以上の配列同一性を有するアミノ酸配列からなるポリペプチドであって、BaF/EPOR細胞による細胞増殖アッセイでエリスロポエチン活性を有するポリペプチド、又は
(c)配列番号1に記載のアミノ酸配列に対して、1個又は複数個のアミノ酸を置換、欠失、挿入、及び/又は付加したポリペプチドであって、BaF/EPOR細胞による細胞増殖アッセイでエリスロポエチン活性を有するポリペプチド
であることが好ましい。
第一の本発明は、水溶性長鎖分子が2分子以上付加されたエリスロポエチン(EPOと記載することがある)を、全エリスロポエチン中に50%以上含有する医薬組成物に関する。
ここで、水溶性長鎖分子が2分子以上付加されたEPOの、全EPO中の含有量は、SDS−PAGEで分画後、蛍光染色によって得られるバンドの蛍光強度を測定することにより算出される。
水溶性長鎖分子が2分子以上付加されたEPOが全EPO中の主成分であることは、HPLCによって確かめることも可能である。例えば、YMC Pack Diol−200(株式会社ワイエムシィ製)等のカラムを通過する試料を、吸光度測定により検出し、水溶性長鎖分子が2分子以上付加されたEPOに由来するシグナル強度が、他のシグナル強度よりも高いことにより確かめられる。
水溶性長鎖分子は、代謝を阻害し、血中動態を延長する目的でEPOに付加する。水溶性長鎖分子としては特に限定されないが、例えば、PEG(ポリエチレングリコール)、ポリアミノ酸、ポリプロピレングリコール等が使用できる。これらは反応前駆体を作製し、合成反応によりタンパク質に付加することができる。遺伝子組換え法でこれらの分子が結合したタンパク質を生産することもできる。このうち、PEGは抗原性がなく無毒であるため、修飾タンパク質の抗原性を低下させ、副作用としての抗EPO抗体の発現を抑える点からも有効である。
本願発明のEPOを含有する医薬組成物は、結果として、ヒト及び/又は動物における造血効果が7日以上持続する。
EPOは微量の投与でも生体内で効果があるため、製剤の容器壁への吸着によるロスが生体投与時の実効活性に大きな影響を与える。そのため本剤の容器にはタンパク質の吸着が少ない樹脂製品が好ましい。よって容器へのEPO吸着量が、容器中EPO総量の1%以下になるような素材を選択することが望ましい。好ましくは0.7%以下、より好ましくは0.5%以下になるような素材を選択する事が好ましい。
EPOのアミノ酸配列はいかなる生物に由来する配列であってもよい。EPOのcDNAクローニングは、ヒト以外にもマウス、ラット、イヌ、ネコなどで行われており(ヴェンら:Blood, 82, 1507 (1993))、それぞれがコードするアミノ酸配列が解明されている。本発明には、ヒトEPOだけでなく、ヒト以外の種固有のアミノ酸配列をもつEPOを使用することができる。
ネコ由来エリスロポエチンの合成は、特開2007−89578号公報に記載の方法により行ったが、その工程を改めて以下に記載する。
ネコ由来エリスロポエチン発現用レトロウイルスベクターを、ニワトリ胚へマイクロインジェクションし、ネコ由来エリスロポエチンを発現するトランスジェニックニワトリを作製した。マイクロインジェクションと人工孵化は無菌条件下でおこなう。ニワトリ受精卵(城山種鶏場製)の外側を消毒液(株式会社昭和フランキ製)及びエタノールで除菌する。孵卵機P−008(B)型(株式会社昭和フランキ製)を38℃、湿度50〜60%の環境になるようセットし、電源を入れた時刻を孵卵開始時刻(0時間)とし、以後15分毎に90°転卵しながら孵卵を行った。
卵白中にネコ由来エリスロポエチン活性が確認されたニワトリ個体の卵を回収し、卵白よりネコ由来エリスロポエチンを後述のカラムを使用して回収・精製した。
(実施例1)PEGを付加したネコ由来エリスロポエチン(PEG化ネコEPO)の合成反応
精製したネコEPO溶液(20mMリン酸緩衝液 pH=7.0)を用いて、以下のPEG試薬を添加した。
分子量5,000直鎖PEG(日油株式会社製:ME−050HS)
分子量20,000直鎖PEG(日油株式会社製:ME−200HS)
分子量40,000直鎖PEG(日油株式会社製:ME−400HS)
分子量2,0000分岐PEG、分岐数1(日油株式会社製:GL2−200GS2)
ネコEPOとPEG試薬とをモル比で1:5の割合で混合後、4℃で混和しながら反応させた。PEGの付加により、まずモノPEG体が生成し、次にジPEG体が生成し、その後オリゴPEG体が生成するため、HPLC(株式会社島津製作所製)により各PEG体の生成状態をモニタリングして十分量得られた段階で反応を停止させた。なお、カラムには、YMC Pack Diol−200(順相系、株式会社ワイエムシィ製)を用いた。
PEG反応により生成した、モノPEG体、ジPEG体、オリゴPEG体および未反応PEG、未反応EPOを分離回収するため、陽イオン交換カラムにより分離精製を行った。
実施例2で合成した各種PEG化ネコEPOのin vitro活性測定を行った。
ネコEPOの活性は、EPO依存性細胞株であるBaF/EPOR細胞((財)化学及血清療法研究所)による細胞増殖アッセイ(特開平10−94393号公報)により行った。細胞増殖アッセイはエポジン(中外製薬株式会社製)を標準エリスロポエチンとして、増殖の検量線を描きそれを元に未知サンプルのEPO活性を測った。BaF/EPOR細胞用培地として5%の牛胎児血清(Fetal Bovine Serum,FBS)と50units/mlのペニシリン、及びストレプトマイシンを含むRPMI1640リキッド培地(日水製薬株式会社製)を用いた。通常のBaF/EPOR細胞の培養の際には終濃度1U/mlとなるようにエポジンを加えた。細胞増殖アッセイには対数増殖期にある細胞を用いた。
測定結果を表1に示した。
実施例2で調製されたサンプルをラットに皮下投与した。
雄性ラット(日本チャールス・リバー株式会社製、SPF、7週齢)に303μg/kgとなるようにサンプル溶液を単回皮下投与した。実験の群および投与サンプルを表2に示した。
皮下投与前をDay0とし、皮下投与後、4、7、10、14日に経時的に頚静脈より採血した。採血した全血を用いて、末梢血における網状赤血球数を測定した(メチレンブルー染色法:株式会社ランス)。網状赤血球数の変化を図1〜図4に示した。
水溶性長鎖分子が付加されたエリスロポエチン溶液は、20mMリン酸緩衝液(pH=7.5)により透析を行う。分光光度計(Gene Quant pro:GEヘルスケア・ジャパン株式会社・アマシャム製 code 80−2114−98)およびUVセルを用いて20mMリン酸緩衝液(pH=7.5)をブランクとして、280nmの波長での吸光度が0.1となるようにリン酸緩衝液を用いて調製する。
(i)20mMリン酸緩衝液(pH=7.5)
1Lの超純水に対し、以下の試薬を溶解させたものとする。
リン酸二水素ナトリウム2水和物(和光純薬工業株式会社製 192−0825)0.59g
リン酸水素二ナトリウム12水和物(和光純薬工業株式会社製 196−02835)5.8g
塩化ナトリウム(ナカライテスク株式会社製 31320−05)8.76g
(ii)固定化溶液
超純水を用いて以下の割合となるように調製された水溶液とする。
10%メタノール(ナカライテスク株式会社製 21915−93)
7%酢酸(ナカライテスク株式会社製 00212−85)
(iii)染色液
SYPRO Ruby Protein Gel Stain(Lonza cat.50564)
Claims (10)
- 下記工程(A)および(B):
(A)配列番号1に記載のアミノ酸配列を有するポリペプチド、
配列番号1に記載のアミノ酸配列と90%以上の配列同一性を有するアミノ酸配列からなるポリペプチドであって、BaF/EPOR細胞による細胞増殖アッセイでエリスロポエチン活性を有するポリペプチド、又は
配列番号1に記載のアミノ酸配列に対して、1個又は複数個のアミノ酸を置換、欠失、挿入、及び/又は付加したポリペプチドであって、BaF/EPOR細胞による細胞増殖アッセイでエリスロポエチン活性を有するポリペプチド
のいずれかをコードする遺伝子を含む、動物細胞、原核生物、酵母、または組換え動物である宿主においてエリスロポエチンを製造する工程、
(B)全エリスロポエチン中の50%以上に、2分子以上の水溶性長鎖分子を付加する工程
を含む、水溶性長鎖分子で修飾されたエリスロポエチンを含む医薬組成物の製造方法。 - 宿主がCHO細胞または遺伝子組み換え鳥類である、請求項1に記載の製造方法。
- 水溶性長鎖分子がポリエチレングリコール、ポリアミノ酸、及びポリプロピレングリコールからなる群から選ばれる1以上の化合物である、請求項1または2に記載の製造方法。
- 医薬組成物がヒト及び/又は動物において7日以上持続する造血効果を有する、請求項1〜3のいずれかに記載の製造方法。
- 動物がネコ科及び/又はイヌ科の動物であることを特徴とする、請求項4に記載の製造方法。
- 医薬組成物が溶液又はゲルであり、前記溶液又はゲルのpHが4以上8以下である、請求項1〜5のいずれかに記載の製造方法。
- 溶液組成が哺乳動物の体液浸透圧およびpHと実質的に同等であって、投与時に痛みがないことを特徴とする請求項6に記載の製造方法。
- ポリエチレングリコールの付加部位の少なくとも1箇所が、リジン78残基である、請求項3に記載の製造方法。
- 医薬組成物が、前記宿主において反復投与してもエリスロポエチンに対する抗体が産生しないものである、請求項1〜8のいずれかに記載の製造方法。
- ポリエチレングリコールが、分子量が5〜40kDaの直鎖のポリエチレングリコールである、請求項3に記載の製造方法。
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