WO2018124277A1 - 凍結乾燥製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
2.該中性塩が塩化ナトリウムである,上記1に記載の凍結乾燥製剤。
3.該ニ糖類がトレハロース,スクロース,マルトース,及び乳糖からなる群から選択されるものである,上記1又は2に記載の凍結乾燥製剤。
4.該非イオン性界面活性剤が,ポリソルベート又はポロキサマーである,上記1乃至3の何れかに記載の凍結乾燥製剤。
5.該非イオン性界面活性剤が,ポリソルベート20,ポリソルベート80,及びポリオキシエチレン(160)ポリオキシプロピレン(30)グリコールからなる群から選択されるものである,上記1乃至3の何れかに記載の凍結乾燥製剤。
6.該緩衝剤がリン酸緩衝剤である,上記1乃至5の何れかに記載の凍結乾燥製剤。
7.該ニ糖類がスクロースであり,該非イオン性界面活性剤がポリオキシエチレン(160)ポリオキシプロピレン(30)グリコールであり,及び該緩衝剤がリン酸緩衝剤である,上記1又は2に記載の凍結乾燥製剤。
8.該中性塩,該ニ糖類,及び該イオン性界面活性剤の含量が,該融合蛋白質の含量に対して,それぞれ,0.015~2.5(w/ww/w),2.5~200(w/ww/w),及び0.005~6(w/ww/w)である,上記1乃至7の何れかに記載の凍結乾燥製剤。
9.該中性塩,該ニ糖類,及び該イオン性界面活性剤の含量が,該融合蛋白質の含量に対して,それぞれ,0.05~0.5(w/ww/w),5~50(w/ww/w),及び0.02~0.2(w/ww/w)である,上記1乃至7の何れかに記載の凍結乾燥製剤。
10.該中性塩,該ニ糖類,及び該イオン性界面活性剤の含量が,該融合蛋白質の含量に対して,それぞれ,0.1~0.25(w/ww/w),10~25(w/ww/w),及び0.04~0.1(w/ww/w)である,上記1乃至7の何れかに記載の凍結乾燥製剤。
11.純水で溶解したときのpHが5.5~7.5である,上記1乃至10の何れかに記載の凍結乾燥製剤。
12.該融合蛋白質が,該ヒトリソソーム酵素が該抗体の軽鎖又は重鎖の何れかのC末端側又はN末端側の何れかにペプチド結合により結合したものである,上記1乃至11の何れかに記載の凍結乾燥製剤。
13.該融合蛋白質が,該ヒトリソソーム酵素が該抗体の重鎖のC末端側にペプチド結合により結合したものである,上記1乃至11の何れかに記載の凍結乾燥製剤。
14.該融合蛋白質が,該ヒトリソソーム酵素が該抗体の軽鎖又は重鎖の何れかのC末端側又はN末端側の何れかに,少なくとも1個のアミノ酸よりなるリンカーを介して結合したものである,上記1乃至11の何れかに記載の凍結乾燥製剤。
15.該融合蛋白質が,該ヒトリソソーム酵素が該抗体の重鎖のC末端側に少なくとも1個のアミノ酸よりなるリンカーを介して結合したものである,上記1乃至11の何れかに記載の凍結乾燥製剤。
16.該リンカーが,(Gly-Ser)で示されるアミノ酸配列を有するものである,上記14又は15に記載の凍結乾燥製剤。
17.該リソソーム酵素が,ヒトリソソーム酵素である,上記1乃至16の何れかに記載の凍結乾燥製剤。
18.該リソソーム酵素が,α-L-イズロニダーゼ,イズロン酸-2-スルファターゼ,グルコセレブロシダーゼ,β-ガラクトシダーゼ,GM2活性化蛋白質,β-ヘキソサミニダーゼA,β-ヘキソサミニダーゼB,N-アセチルグルコサミン-1-フォスフォトランスフェラーゼ,α-マンノシダーゼ,β-マンノシダーゼ,ガラクトシルセラミダーゼ,サポシンC,アリルスルファターゼA,α-L-フコシダーゼ,アスパルチルグルコサミニダーゼ,α-N-アセチルガラクトサミニダーゼ,酸性スフィンゴミエリナーゼ,α-ガラクトシダーゼ,β-グルクロニダーゼ,ヘパランN-スルファターゼ,α-N-アセチルグルコサミニダーゼ,アセチルCoAα-グルコサミニドN-アセチルトランスフェラーゼ,N-アセチルグルコサミン-6-硫酸スルファターゼ,酸性セラミダーゼ,アミロ-1,6-グルコシダーゼ,シアリダーゼ,アスパルチルグルコサミニダーゼ,パルミトイル蛋白質チオエステラーゼ-1,トリペプチジルペプチダーゼ-1,ヒアルロニダーゼ-1,CLN1,及びCLN2からなる群から選択されるものである,上記1乃至17の何れかに記載の凍結乾燥製剤。
19.該ヒトリソソーム酵素が,ヒトイズロン酸-2-スルファターゼである,上記17に記載の凍結乾燥製剤。
20.該抗体が,ヒト抗体又はヒト化抗体である,上記1乃至19の何れかに記載の凍結乾燥製剤。
21.該抗体が,血管内皮細胞の表面に存在する分子を抗原として認識するものである,上記1乃至20の何れかに記載の凍結乾燥製剤。
22.該血管内皮細胞が,ヒトの血管内皮細胞である,上記21に記載の凍結乾燥製剤。
23.該血管内皮細胞が,脳血管内皮細胞である,上記21又は22に記載の凍結乾燥製剤。
24.該脳血管内皮細胞の表面に存在する分子が,トランスフェリン受容体(TfR),インスリン受容体,レプチン受容体,リポ蛋白質受容体,IGF受容体,OATP-F,有機アニオントランスポーター,MCT-8及びモノカルボン酸トランスポーターからなる群から選択されるものである,上記23に記載の凍結乾燥製剤。
25.該抗体が,ヒト化抗ヒトトランスフェリン受容体(hTfR)抗体である,上記20に記載の凍結乾燥製剤。
26.該抗体がヒト化抗hTfR抗体であり,該ヒトリソソーム酵素がヒトイズロン酸-2-スルファターゼであり,該融合蛋白質がヒト化抗hTfR抗体とヒトイズロン酸-2-スルファターゼとの融合蛋白質であるものであり,該融合蛋白質が,以下の(a)~(c)からなる群から選択されるものである,上記20に記載の凍結乾燥製剤:
(a)配列番号2で示されるアミノ酸配列を有するヒト化抗hTfR抗体の軽鎖と,
配列番号8で示されるアミノ酸配列を有するヒト化抗hTfR抗体の重鎖のC末端側に,ヒトイズロン酸-2-スルファターゼがリンカー配列を介して結合したものとからなる,
融合蛋白質;
(b)配列番号4で示されるアミノ酸配列を有するヒト化抗hTfR抗体の軽鎖と,
配列番号9で示されるアミノ酸配列を有するヒト化抗hTfR抗体の重鎖のC末端側に,ヒトイズロン酸-2-スルファターゼがリンカー配列を介して結合したものとからなる,
融合蛋白質;
(c)配列番号6で示されるアミノ酸配列を有するヒト化抗hTfR抗体の軽鎖と,
配列番号10で示されるアミノ酸配列を有するヒト化抗hTfR抗体の重鎖のC末端側に,ヒトイズロン酸-2-スルファターゼがリンカー配列を介して結合したものとからなる,
融合蛋白質。
27.該抗体がヒト化抗hTfR抗体であり,該ヒトリソソーム酵素がヒトイズロン酸-2-スルファターゼであり,該融合蛋白質がヒト化抗hTfR抗体とヒトイズロン酸-2-スルファターゼとの融合蛋白質であるものであり,該融合蛋白質が,以下の(a)~(c)からなる群から選択されるものである,上記20に記載の凍結乾燥製剤:
(a)該ヒト化抗hTfR抗体の軽鎖が,配列番号2で示されるアミノ酸配列を有するものであり,
該ヒト化抗hTfR抗体の重鎖が,そのC末端側で,(Gly-Ser)で示されるアミノ酸配列を有するリンカーを介して,ヒトイズロン酸-2-スルファターゼと結合し,それにより配列番号13で示されるアミノ酸配列を形成しているものである,
融合蛋白質;
(b)該ヒト化抗hTfR抗体の軽鎖が,配列番号4で示されるアミノ酸配列を有するものであり,
該ヒト化抗hTfR抗体の重鎖が,そのC末端側で,(Gly-Ser)で示されるアミノ酸配列を有するリンカーを介して,ヒトイズロン酸-2-スルファターゼと結合し,それにより配列番号15で示されるアミノ酸配列を形成しているものである,
融合蛋白質;
(c)該ヒト化抗hTfR抗体の軽鎖が,配列番号6で示されるアミノ酸配列を有するものであり,
該ヒト化抗hTfR抗体の重鎖が,そのC末端側で,(Gly-Ser)で示されるアミノ酸配列を有するリンカーを介して,ヒトイズロン酸-2-スルファターゼと結合し,それにより配列番号17で示されるアミノ酸配列を形成しているものである,
融合蛋白質。
28.ほう珪酸ガラス又は疎水性樹脂により形成された容器に封入されたものである,上記1乃至27の何れかに記載の凍結乾燥製剤。
29.
該容器が,シクロオレフィンコポリマー,シクロオレフィン類開環重合体,又はシクロオレフィン類開環重合体に水素添加したものを用いて形成されたものである,上記28に記載の凍結乾燥製剤。
(1)1本の免疫グロブリン軽鎖と1本の免疫グロブリン重鎖の計2本のポリペプチド鎖からなるものや,以下に詳述するように,
(2)免疫グロブリン軽鎖のC末端側にリンカー配列を,そして更にそのC末端側に免疫グロブリン重鎖を結合させてなるものである一本鎖抗体,及び
(3)免疫グロブリン重鎖のC末端側にリンカー配列を,そして更にそのC末端側に免疫グロブリン軽鎖を結合させてなるものである一本鎖抗体も含まれる。また,
(4)本来の意味での抗体の基本構造からFc領域が欠失したものであるFab領域からなるもの及びFab領域とヒンジ部の全部若しくは一部とからなるもの(Fab,F(ab’)及びF(ab’)2を含む)も,本発明における「抗体」に含まれる。更には,軽鎖の可変領域と重鎖の可変領域をリンカー配列を介して結合させて一本鎖抗体としたscFvも,本発明における抗体に含まれる。
(5)上記(4)で示したFab,F(ab’)又はF(ab’)2を構成する軽鎖と重鎖を,リンカー配列を介して結合させて,それぞれ一本鎖抗体としたscFab,scF(ab’),及びscF(ab’)2も含まれる。ここで,scFab,scF(ab’),及びscF(ab’)2にあっては,軽鎖のC末端側にリンカー配列を,そして更にそのC末端側に重鎖を結合させてなるものでもよく,また,重鎖のC末端側にリンカー配列を,そして更にそのC末端側に軽鎖を結合させてなるものでもよい。更には,軽鎖の可変領域と重鎖の可変領域をリンカー配列を介して結合させて一本鎖抗体としたscFvも,本発明における抗体に含まれる。scFvにあっては,軽鎖の可変領域のC末端側にリンカー配列を,そして更にそのC末端側に重鎖の可変領域を結合させてなるものでもよく,また,重鎖の可変領域のC末端側にリンカー配列を,そして更にそのC末端側に軽鎖の可変領域を結合させてなるものでもよい。
(x)軽鎖が配列番号2で示されるアミノ酸配列を有するものであり,重鎖が配列番号8で示されるアミノ酸配列を有するもの;
(y)軽鎖が配列番号4で示されるアミノ酸配列を有するものであり,重鎖が配列番号9で示されるアミノ酸配列を有するもの;
(z)軽鎖が配列番号6で示されるアミノ酸配列を有するものであり,重鎖が配列番号10で示されるアミノ酸配列を有するもの,の何れかである。
なお,ここで,(x),(y)及び(z)は,実施例中に示されるヒト化抗hTfR抗体番号1,ヒト化抗hTfR抗体番号2,及びヒト化抗hTfR抗体番号3にそれぞれ相当する。
(1)配列番号2で示されるアミノ酸配列を有するヒト化抗hTfR抗体の軽鎖と,
配列番号8で示されるアミノ酸配列を有するヒト化抗hTfR抗体の重鎖のC末端側に,ヒトイズロン酸-2-スルファターゼがリンカー配列を介して結合したものと,
からなる融合蛋白質。
(2)配列番号4で示されるアミノ酸配列を有するヒト化抗hTfR抗体の軽鎖と,
配列番号9で示されるアミノ酸配列を有するヒト化抗hTfR抗体の重鎖のC末端側に,ヒトイズロン酸-2-スルファターゼがリンカー配列を介して結合したものと,
からなる融合蛋白質。
(3)配列番号6で示されるアミノ酸配列を有するヒト化抗hTfR抗体の軽鎖と,
配列番号10で示されるアミノ酸配列を有するヒト化抗hTfR抗体の重鎖のC末端側に,ヒトイズロン酸-2-スルファターゼがリンカー配列を介して結合したものと,
からなる融合蛋白質。
これら(1)~(3)の融合蛋白質において,ヒトイズロン酸-2-スルファターゼは,好ましくは配列番号1で示されるアミノ酸を有するものであり,リンカー配列は,好ましくは(Gly-Ser)で示されるアミノ酸配列を有するものである。またこれらの融合蛋白質は,通常,2本の軽鎖と2本のヒトイズロン酸-2-スルファターゼと結合した重鎖とから構成される。
(1)該ヒト化抗hTfR抗体の軽鎖が,配列番号2で示されるアミノ酸配列を有するものであり,
該ヒト化抗hTfR抗体の重鎖が,そのC末端側で,(Gly-Ser)で示されるアミノ酸配列を有するリンカーを介して,ヒトイズロン酸-2-スルファターゼと結合しており,全体として配列番号13で示されるアミノ酸配列を有するものである融合蛋白質,
(2)該ヒト化抗hTfR抗体の軽鎖が,配列番号4で示されるアミノ酸配列を有するものであり,
該ヒト化抗hTfR抗体の重鎖が,そのC末端側で,(Gly-Ser)で示されるアミノ酸配列を有するリンカーを介して,ヒトイズロン酸-2-スルファターゼと結合しており,全体として配列番号15で示されるアミノ酸配列を有するものである融合蛋白質,
(3)該ヒト化抗hTfR抗体の軽鎖が,配列番号6で示されるアミノ酸配列を有するものであり,
該ヒト化抗hTfR抗体の重鎖が,そのC末端側で,(Gly-Ser)で示されるアミノ酸配列を有するリンカーを介して,ヒトイズロン酸-2-スルファターゼと結合しており,全体として配列番号17で示されるアミノ酸配列を有するものである融合蛋白質,が挙げられる。
これらの融合蛋白質は,通常,2本の軽鎖と2本のヒトイズロン酸-2-スルファターゼと結合した重鎖とから構成される。
(A)抗体とヒトリソソーム酵素との融合蛋白質の含量が0.5~20mgであり,融合蛋白質の含量に対する中性塩,ニ糖類,及びイオン性界面活性剤の含量が,それぞれ,0.015~2.5(w/ww/w),2.5~200(w/ww/w),及び0.005~6(w/ww/w)であるもの,
(B)抗体とヒトリソソーム酵素との融合蛋白質の含量が0.5~20mgであり,融合蛋白質の含量に対する中性塩,ニ糖類,及びイオン性界面活性剤の含量が,それぞれ,0.05~0.5(w/w),5~50(w/w),及び0.02~0.2(w/w)であるもの,
(C)抗体とヒトリソソーム酵素との融合蛋白質の含量が0.5~20mgであり,融合蛋白質の含量に対する中性塩,ニ糖類,及びイオン性界面活性剤の含量が,それぞれ,0.1~0.25(w/w),10~25(w/w),及び0.04~0.1(w/w)であるもの,が挙げられる。
(D)抗体とヒトリソソーム酵素との融合蛋白質の含量が0.5~20mgであり,融合蛋白質の含量に対する塩化ナトリウム,スクロース,及びポリオキシエチレン(160)ポリオキシプロピレン(30)グリコールの含量が,それぞれ,0.015~2.5(w/w),2.5~200(w/w),及び0.005~6(w/w)であるもの,
(E)抗体とヒトリソソーム酵素との融合蛋白質の含量が0.5~20mgであり,融合蛋白質の含量に対する塩化ナトリウム,スクロース,及びポリオキシエチレン(160)ポリオキシプロピレン(30)グリコールの含量が,それぞれ,0.05~0.5(w/w),5~50(w/w),及び0.02~0.2(w/w)であるもの,
(F)抗体とヒトリソソーム酵素との融合蛋白質の含量が0.5~20mgであり,融合蛋白質の含量に対する塩化ナトリウム,スクロース,及びポリオキシエチレン(160)ポリオキシプロピレン(30)グリコールの含量が,それぞれ,0.1~0.25(w/w),10~25(w/w),及び0.04~0.1(w/w)であるもの,が挙げられる。
(G)抗体とヒトリソソーム酵素との融合蛋白質の含量が10mgであり,融合蛋白質の含量に対する塩化ナトリウム,スクロース,及びポリオキシエチレン(160)ポリオキシプロピレン(30)グリコールの含量が,それぞれ,0.16(w/w),15(w/w),及び0.65(w/w)であり,純水で溶解したときにpHが6.0~7.0となるようにリン酸緩衝剤が添加されたものが挙げられる。
(1)該ヒト化抗hTfR抗体の軽鎖が,配列番号2で示されるアミノ酸配列を有するものであり,該ヒト化抗hTfR抗体の重鎖が,配列番号8で示されるアミノ酸配列を有するものであって,重鎖のC末端側に,リンカー配列を介して,ヒトイズロン酸-2-スルファターゼが結合したものである融合蛋白質,
(2)該ヒト化抗hTfR抗体の軽鎖が,配列番号4で示されるアミノ酸配列を有するものであり,該ヒト化抗hTfR抗体の重鎖が,配列番号9で示されるアミノ酸配列を有するものであって,重鎖のC末端側に,リンカー配列を介して,ヒトイズロン酸-2-スルファターゼが結合したものである融合蛋白質,
(3)該ヒト化抗hTfR抗体の軽鎖が,配列番号6で示されるアミノ酸配列を有するものであり,該ヒト化抗hTfR抗体の重鎖が,配列番号10で示されるアミノ酸配列を有するものであって,重鎖のC末端側に,リンカー配列を介して,ヒトイズロン酸-2-スルファターゼが結合したものである融合蛋白質,が挙げられる。
上記(1)~(3)の融合蛋白質において,ヒトイズロン酸-2-スルファターゼは,好ましくは配列番号1で示されるアミノ酸を有するものであり,リンカー配列は,好ましくは(Gly-Ser)で示されるアミノ酸配列を有するものである。またこれら融合蛋白質は,通常,2本の軽鎖と2本のヒトイズロン酸-2-スルファターゼと結合した重鎖とから構成される。
(4)該ヒト化抗hTfR抗体の軽鎖が,配列番号2で示されるアミノ酸配列を有するものであり,
該ヒト化抗hTfR抗体の重鎖が,そのC末端側で,(Gly-Ser)で示されるアミノ酸配列を有するリンカーを介して,ヒトイズロン酸-2-スルファターゼと結合しており,配列番号13で示されるアミノ酸配列を形成しているもの,
(5)該ヒト化抗hTfR抗体の軽鎖が,配列番号4で示されるアミノ酸配列を有するものであり,
該ヒト化抗hTfR抗体の重鎖が,そのC末端側で,(Gly-Ser)で示されるアミノ酸配列を有するリンカーを介して,ヒトイズロン酸-2-スルファターゼと結合しており,配列番号15で示されるアミノ酸配列を形成しているもの,
(6)該ヒト化抗hTfR抗体の軽鎖が,配列番号6で示されるアミノ酸配列を有するものであり,
該ヒト化抗hTfR抗体の重鎖が,そのC末端側で,(Gly-Ser)で示されるアミノ酸配列を有するリンカーを介して,ヒトイズロン酸-2-スルファターゼと結合しており,配列番号17で示されるアミノ酸配列を形成しているもの,が挙げられる。
(H)当該融合蛋白質の含量が0.5~20mgであり,融合蛋白質の含量に対する塩化ナトリウム,スクロース,及びポリオキシエチレン(160)ポリオキシプロピレン(30)グリコールの含量が,それぞれ,0.015~2.5(w/w),2.5~200(w/w),及び0.005~6(w/w)であるもの,
(I)当該融合蛋白質の含量が0.5~20mgであり,融合蛋白質の含量に対する塩化ナトリウム,スクロース,及びポリオキシエチレン(160)ポリオキシプロピレン(30)グリコールの含量が,それぞれ,0.05~0.5(w/w),5~50(w/w),及び0.02~0.2(w/w)であるもの,
(J)当該融合蛋白質の含量が0.5~20mgであり,融合蛋白質の含量に対する塩化ナトリウム,スクロース,及びポリオキシエチレン(160)ポリオキシプロピレン(30)グリコールの含量が,それぞれ,0.1~0.25(w/w),10~25(w/w),及び0.04~0.1(w/w)であるもの,が挙げられる。
(K)当該融合蛋白質の含量が10mgであり,融合蛋白質の含量に対する塩化ナトリウム,スクロース,及びポリオキシエチレン(160)ポリオキシプロピレン(30)グリコールの含量が,それぞれ,0.16(w/w),15(w/w),及び0.65(w/w)であり,純水で溶解したときにpHが6.0~7.0となるようにリン酸緩衝剤が添加されたものがある。
hI2S-ヒト化抗hTfR抗体融合蛋白質発現用ベクターは,配列番号2で示されるアミノ酸配列を有する軽鎖と配列番号8で示されるアミノ酸配列を有する重鎖からなるヒト化抗hTfR抗体番号1,配列番号4で示されるアミノ酸配列を有する軽鎖と配列番号9で示されるアミノ酸配列を有する重鎖からなるヒト化抗hTfR抗体番号2,配列番号6で示されるアミノ酸配列を有する軽鎖と配列番号10で示されるアミノ酸配列を有する重鎖からなるヒト化抗hTfR抗体番号3の,3種類のヒト化抗hTfR抗体(番号1~3)をコードする遺伝子を用いて構築した。
CHO細胞(CHO-K1:American Type Culture Collectionから入手)を,下記の方法により,GenePulser(Bio-Rad社)を用いて,実施例1で構築したpE-hygr(LC1)とpE-neo(HC-I2S-1)との組み合わせ,実施例1で構築したpE-hygr(LC2)とpE-neo(HC-I2S-2)との組み合わせ,及び実施例1で構築したpE-hygr(LC3)とpE-neo(HC-I2S-3)との組み合わせで,それぞれ形質転換した。細胞の形質転換は概ね以下の方法で行った。
I2S-抗hTfR抗体を,以下の方法で製造した。実施例2で得たhI2S-抗hTfR抗体発現株3を,細胞密度が約2X105 個/mLとなるように,4 mM L-アラニル-L-グルタミン,100 μmol/L ヒポキサンチン及び16 μmol/L チミジンを含有する,約200 Lの無血清培地(EX-CELL Advanced CHO Fed-batch Medium,Sigma Aldrich社)に懸濁させた。この細胞懸濁液の140 Lを培養槽に移した。培地をインペラ―で89 rpmの速度で撹拌し,培地の溶存酸素濃度を約40%に保持し,34~37℃の温度範囲で,約11日間細胞を培養した。培養期間中,細胞数,細胞の生存率,培地のグルコース濃度及び乳酸濃度を監視した。培地のグルコース濃度が15 mmol/L未満となった場合には,直ちにグルコース濃度が37.89 mmol/Lとなるように,グルコース溶液を培地に添加した。培養終了後に培地を回収した。回収した培地を,Millistak+HC Pod Filter grade D0HC(Merck社)でろ過し,更にMillistak+ HCgrade X0HC (Merck社)でろ過して,I2S-抗hTfR抗体3を含む培養上清を得た。この培養上清を,PelliconTM 3 Cassette w/Ultracel PLCTK Membrane(孔径:30 kDa, 膜面積:1.14 m2,Merck社)を用いて限外ろ過し,液量が約17分の1となるまで濃縮した。次いで,この濃縮液をOpticap XL600(0.22 μm, Merck社)を用いてろ過した。得られた液を濃縮培養上清とした。
実施例3で得た濃縮培養上清に,トリn-ブチルリン酸(TNBP)及びポリソルベート80を,終濃度がそれぞれ0.3% (v/v)及び1% (w/v)となるように添加し,室温で4時間穏やかに撹拌した。この工程は培養上清中に混入するウイルスを不活化させるためのものである。但し,生物由来の成分を含まない無血清培地を用いて細胞をする限り,ウイルスの不活化工程がなくとも培養上清中に人体に有害なウイルスが混入する可能性はほとんどない。
ウイルス不活化後の濃縮培養上清を,0.5倍容の140 mM NaClを含有する20 mM Tris-HCl緩衝液(pH 7.0)を添加した後に,Millipak-200 Filter Unit(孔径:0.22 μm, Merck社)でろ過した。このろ過後の溶液を,カラム体積の4倍容の140 mM NaClを含有する20 mM Tris-HCl緩衝液(pH 7.0)で平衡化した,プロテインAアフィニティーカラムであるMabSelect SuRe LXカラム (カラム体積:約3.2 L, ベッド高:約20cm, GE Healthcare社)に,200 cm/時の一定流速で負荷し,I2S-抗hTfR抗体3をプロテインAに吸着させた。
実施例5で得たI2S-抗hTfR抗体精製品を用いて,表2に示す組成の水溶液を調製した。この水溶液をVacuum Filter/Storage Bottle System, 0.22 μm(Corning社)を用いて除菌ろ過した。ろ過後の溶液を試験薬とした。試験薬のpHが約6.5となるように,必要に応じて水酸化ナトリウム溶液又は希塩酸を添加した。
実施例6で製造した凍結乾燥品を,暗所,5℃又は25℃の環境下で6ヶ月間静置した。静置開始時,1ヶ月後,3ヶ月後,及び6ヶ月後に,バイアル中の凍結乾燥品を2.5 mLの純水で溶解し,これをサンプル溶液とした。各サンプル溶液のpHを測定するとともに,白色光源のもと,2000~3750 lxの明るさで目視により異物の有無を検査した。また,各サンプル溶液中に含まれる1~100 μmの粒径の微粒子数を,実施例8に示す方法で測定した。また,各サンプル溶液におけるI2S-抗hTfR抗体の重合体の比率を,実施例9に示す方法で測定した。更に,各サンプル溶液に含まれるI2S-抗hTfR抗体のヒトTfRとの親和性を実施例10に示す方法で測定した。更にまた,各サンプル溶液に含まれるI2S-抗hTfR抗体の酵素活性を実施例11に示す方法で測定した。
サンプル溶液中に含まれる粒子数の測定は,フローイメージング粒子解析装置であるFlowCAMTM(フルイド・イメージング・テクノロジーズ社)を用いて行った。フローイメージング粒子解析装置は,サンプル溶液をシリンジポンプによって光学系と直交するフローセルに引き込み,フローセル中を通過する粒子をリアルタイムで撮影することにより,サンプル溶液中に含まれる粒子数を測定することのできる装置である。測定は,検出すべき粒子サイズを1~100 μmに設定して行った。
島津HPLCシステムLC-20A(島津製作所)に,サイズ排除カラムクロマトグラフィーカラムであるTSKgel UltraSW Aggregate 3 μmカラム(7.8 mm径X30 cm長,TOSOH社)をセットした。また,カラムの下流に吸光光度計を設置し,カラムからの流出液の吸光度(測定波長215 nm)を連続して測定できるようにした。0.2 M リン酸ナトリウム緩衝水溶液を0.5 mL/分の流速で流してカラムを平衡化させた後,3~20 μgのI2S-抗hTfR抗体を含有するサンプル溶液をカラムに負荷し,更に0.2 M リン酸ナトリウム緩衝水溶液を同流速で流した。この間,カラムからの流出液の吸光度(測定波長215 nm)を測定することにより,溶出プロフィールを得た。得られた溶出プロフィールから,I2S-抗hTfR抗体の単量体のピーク面積(単量体ピーク面積)と,この単量体ピークより先に現れるI2S-抗hTfR抗体の重合体のピーク面積(重合体ピーク面積)を求めた。重合体の含有率(%)を次式で求めた。
重合体の含有率(%)={重合体ピーク面積/(単量体ピーク面積+重合体ピーク面積)}X100
I2S-抗hTfR抗体のヒトTfRへの親和性の測定は,バイオレイヤー干渉法(BioLayer Interferometry:BLI)を用いた生体分子相互作用解析システムであるOctetRED96(ForteBio社,a division of Pall Corporation)を用いて実施した。バイオレイヤー干渉法の基本原理について,簡単に説明する。センサーチップ表面に固定された生体分子の層(レイヤー)に特定波長の光を投射したとき,生体分子のレイヤーと内部の参照となるレイヤーの二つの表面から光が反射され,光の干渉波が生じる。測定試料中の分子がセンサーチップ表面の生体分子に結合することにより,センサー先端のレイヤーの厚みが増加し,干渉波に波長シフトが生じる。この波長シフトの変化を測定することにより,センサーチップ表面に固定された生体分子に結合する分子数の定量及び速度論的解析をリアルタイムで行うことができる。測定は,概ねOctetRED96に添付の操作マニュアルに従って実施した。ヒトTfRとしては,N末端にヒスチジンタグが付加した,配列番号1に示されるアミノ酸配列の中でN末端側から89番目のシステイン残基からC末端のフェニルアラニンまでの,hTfRの細胞外領域のアミノ酸配列を有する組換えヒトTfR(rヒトTfR:Sino Biological社)を用いた。
サンプル溶液を,垂直ポリエーテルスルホン膜(VIVASPIN2 5,000 MWCO PES,ザルトリウス社)を限外濾過膜として用いた膜濾過により脱塩し,次いで,脱塩された試料を反応緩衝液(5 mM 酢酸ナトリウム,0.5 mg/L BSA,0.1% Triton X-100,pH 4.45)で約100 ng/mLに希釈した。96ウェルマイクロタイタープレートの各ウェル(FluoroNunc Plate, Nunc社)に希釈したサンプル溶液を10 μLずつ添加し,37℃で15分間プレインキュベートした。基質溶液は,基質緩衝液(0.5 mg/mL BSAを含む5 mM 酢酸ナトリウム,pH 4.45)を用いて4-メチルウンベリフェリルサルフェート(SIGMA社)を最終濃度1.5 mg/mLになるように溶解することより調製した。基質溶液を,希釈したサンプル溶液を含んだ各ウェルに100 μLずつ添加し,プレートを暗所に37℃で1時間静置した。インキュベーション後,停止緩衝液(0.33 M グリシン,0.21 M 炭酸ナトリウム緩衝液, pH 10.7)を190 μLずつ,サンプルを含む各ウェルに加えた。対照として,150 μLの0.4 μmol/L 4-メチルウンベリフェロン(4-MUF,Sigma社)溶液と150 μLの停止緩衝液とを,ウェルに加えた。次いで,励起波長330 nm,蛍光検出波長440 nmでプレートを測定した。
配列番号3:ヒト化抗hTfR抗体番号1の軽鎖をコードする塩基配列を含む塩基配列,合成配列
配列番号4:ヒト化抗hTfR抗体番号2の軽鎖のアミノ酸配列
配列番号5:ヒト化抗hTfR抗体番号2の軽鎖をコードする塩基配列を含む塩基配列,合成配列
配列番号6:ヒト化抗hTfR抗体番号3の軽鎖のアミノ酸配列
配列番号7:ヒト化抗hTfR抗体番号3の軽鎖をコードする塩基配列を含む塩基配列,合成配列
配列番号8:ヒト化抗hTfR抗体番号1の重鎖のアミノ酸配列
配列番号9:ヒト化抗hTfR抗体番号2の重鎖のアミノ酸配列
配列番号10:ヒト化抗hTfR抗体番号3の重鎖のアミノ酸配列
配列番号11:プライマーHyg-Sfi5’,合成配列
配列番号12:プライマーHyg-BstX3’,合成配列
配列番号13:抗hTfR抗体番号1の重鎖とI2Sの融合蛋白質のアミノ酸配列
配列番号14:抗hTfR抗体番号1の重鎖とI2Sの融合蛋白質をコードする塩基配列,合成配列
配列番号15:抗hTfR抗体番号2の重鎖とI2Sの融合蛋白質のアミノ酸配列
配列番号16:抗hTfR抗体番号2の重鎖とI2Sの融合蛋白質をコードする塩基配列,合成配列
配列番号17:抗hTfR抗体番号3の重鎖とhI2Sの融合蛋白質のアミノ酸配列
配列番号18:抗hTfR抗体番号3の重鎖とhI2Sの融合蛋白質をコードする塩基配列,合成配列
配列番号19:リンカーのアミノ酸配列の例1
配列番号20:リンカーのアミノ酸配列の例2
配列番号21:リンカーのアミノ酸配列の例3
配列番号23:ヒト化抗hTfR抗体番号1の軽鎖の可変領域のアミノ酸配列
配列番号24:ヒト化抗hTfR抗体番号1の重鎖の可変領域のアミノ酸配列
配列番号25:ヒト化抗hTfR抗体番号2の軽鎖の可変領域のアミノ酸配列
配列番号26:ヒト化抗hTfR抗体番号2の重鎖の可変領域のアミノ酸配列
配列番号27:ヒト化抗hTfR抗体番号3の軽鎖の可変領域のアミノ酸配列
配列番号28:ヒト化抗hTfR抗体番号3の重鎖の可変領域のアミノ酸配列
配列番号29:抗hTfR抗体番号1の軽鎖CDR1のアミノ酸配列1
配列番号30:抗hTfR抗体番号1の軽鎖CDR1のアミノ酸配列2
配列番号31:抗hTfR抗体番号1の軽鎖CDR2のアミノ酸配列1
配列番号32:抗hTfR抗体番号1の軽鎖CDR2のアミノ酸配列2
配列番号33:抗hTfR抗体番号1の軽鎖CDR3のアミノ酸配列
配列番号34:抗hTfR抗体番号1の重鎖CDR1のアミノ酸配列1
配列番号35:抗hTfR抗体番号1の重鎖CDR1のアミノ酸配列2
配列番号36:抗hTfR抗体番号1の重鎖CDR2のアミノ酸配列1
配列番号37:抗hTfR抗体番号1の重鎖CDR2のアミノ酸配列2
配列番号38:抗hTfR抗体番号1の重鎖CDR3のアミノ酸配列1
配列番号39:抗hTfR抗体番号1の重鎖CDR3のアミノ酸配列2
配列番号40:抗hTfR抗体番号2の軽鎖CDR1のアミノ酸配列1
配列番号41:抗hTfR抗体番号2の軽鎖CDR1のアミノ酸配列2
配列番号42:抗hTfR抗体番号2の軽鎖CDR2のアミノ酸配列1
配列番号43:抗hTfR抗体番号2の軽鎖CDR2のアミノ酸配列2
配列番号44:抗hTfR抗体番号2の軽鎖CDR3のアミノ酸配列
配列番号45:抗hTfR抗体番号2の重鎖CDR1のアミノ酸配列1
配列番号46:抗hTfR抗体番号2の重鎖CDR1のアミノ酸配列2
配列番号47:抗hTfR抗体番号2の重鎖CDR2のアミノ酸配列1
配列番号48:抗hTfR抗体番号2の重鎖CDR2のアミノ酸配列2
配列番号49:抗hTfR抗体番号2の重鎖CDR3のアミノ酸配列1
配列番号50:抗hTfR抗体番号2の重鎖CDR3のアミノ酸配列2
配列番号51:抗hTfR抗体番号3の軽鎖CDR1のアミノ酸配列1
配列番号52:抗hTfR抗体番号3の軽鎖CDR1のアミノ酸配列2
配列番号53:抗hTfR抗体番号3の軽鎖CDR2のアミノ酸配列1
配列番号54:抗hTfR抗体番号3の軽鎖CDR2のアミノ酸配列2
配列番号55:抗hTfR抗体番号3の軽鎖CDR3のアミノ酸配列1
配列番号56:抗hTfR抗体番号3の重鎖CDR1のアミノ酸配列1
配列番号57:抗hTfR抗体番号3の重鎖CDR1のアミノ酸配列2
配列番号58:抗hTfR抗体番号3の重鎖CDR2のアミノ酸配列1
配列番号59:抗hTfR抗体番号3の重鎖CDR2のアミノ酸配列2
配列番号60:抗hTfR抗体番号3の重鎖CDR3のアミノ酸配列1
配列番号61:抗hTfR抗体番号3の重鎖CDR3のアミノ酸配列2
Claims (29)
- 抗体とリソソーム酵素との融合蛋白質を有効成分として含有してなる凍結乾燥製剤であって,中性塩,ニ糖類,非イオン性界面活性剤,及び緩衝剤を更に含有してなる,凍結乾燥製剤。
- 該中性塩が塩化ナトリウムである,請求項1に記載の凍結乾燥製剤。
- 該ニ糖類がトレハロース,スクロース,マルトース,及び乳糖からなる群から選択されるものである,請求項1又は2に記載の凍結乾燥製剤。
- 該非イオン性界面活性剤が,ポリソルベート又はポロキサマーである,請求項1乃至3の何れかに記載の凍結乾燥製剤。
- 該非イオン性界面活性剤が,ポリソルベート20,ポリソルベート80,及びポリオキシエチレン(160)ポリオキシプロピレン(30)グリコールからなる群から選択されるものである,請求項1乃至3の何れかに記載の凍結乾燥製剤。
- 該緩衝剤がリン酸緩衝剤である,請求項1乃至5の何れかに記載の凍結乾燥製剤。
- 該ニ糖類がスクロースであり,該非イオン性界面活性剤がポリオキシエチレン(160)ポリオキシプロピレン(30)グリコールであり,及び該緩衝剤がリン酸緩衝剤である,請求項1又は2に記載の凍結乾燥製剤。
- 該中性塩,該ニ糖類,及び該イオン性界面活性剤の含量が,該融合蛋白質の含量に対して,それぞれ,0.015~2.5(w/w),2.5~200(w/w),及び0.005~6(w/w)である,請求項1乃至7の何れかに記載の凍結乾燥製剤。
- 該中性塩,該ニ糖類,及び該イオン性界面活性剤の含量が,該融合蛋白質の含量に対して,それぞれ,0.05~0.5(w/w),5~50(w/w),及び0.02~0.2(w/w)である,請求項1乃至7の何れかに記載の凍結乾燥製剤。
- 該中性塩,該ニ糖類,及び該イオン性界面活性剤の含量が,該融合蛋白質の含量に対して,それぞれ,0.1~0.25(w/w),10~25(w/w),及び0.04~0.1(w/w)である,請求項1乃至7の何れかに記載の凍結乾燥製剤。
- 純水で溶解したときのpHが5.5~7.5である,請求項1乃至10の何れかに記載の凍結乾燥製剤。
- 該融合蛋白質が,該ヒトリソソーム酵素が該抗体の軽鎖又は重鎖の何れか何れかのC末端側又はN末端側の何れかにペプチド結合により結合したものである,請求項1乃至11の何れかに記載の凍結乾燥製剤。
- 該融合蛋白質が,該ヒトリソソーム酵素が該抗体の重鎖のC末端側にペプチド結合により結合したものである,請求項1乃至11の何れかに記載の凍結乾燥製剤。
- 該融合蛋白質が,該ヒトリソソーム酵素が該抗体の軽鎖又は重鎖の何れかのC末端側又はN末端側の何れかに,少なくとも1個のアミノ酸よりなるリンカーを介して結合したものである,請求項1乃至11の何れかに記載の凍結乾燥製剤。
- 該融合蛋白質が,該ヒトリソソーム酵素を該抗体の重鎖のC末端側に少なくとも1個のアミノ酸よりなるリンカーを介して結合したものである,請求項1乃至11の何れかに記載の凍結乾燥製剤。
- 該リンカーが,(Gly-Ser)で示されるアミノ酸配列を有するものである,請求項14又は15に記載の凍結乾燥製剤。
- 該リソソーム酵素が,ヒトリソソーム酵素である,請求項1乃至16の何れかに記載の凍結乾燥製剤。
- 該リソソーム酵素が,α-L-イズロニダーゼ,イズロン酸-2-スルファターゼ,グルコセレブロシダーゼ,β-ガラクトシダーゼ,GM2活性化蛋白質,β-ヘキソサミニダーゼA,β-ヘキソサミニダーゼB,N-アセチルグルコサミン-1-フォスフォトランスフェラーゼ,α-マンノシダーゼ,β-マンノシダーゼ,ガラクトシルセラミダーゼ,サポシンC,アリルスルファターゼA,α-L-フコシダーゼ,アスパルチルグルコサミニダーゼ,α-N-アセチルガラクトサミニダーゼ,酸性スフィンゴミエリナーゼ,α-ガラクトシダーゼ,β-グルクロニダーゼ,ヘパランN-スルファターゼ,α-N-アセチルグルコサミニダーゼ,アセチルCoAα-グルコサミニドN-アセチルトランスフェラーゼ,N-アセチルグルコサミン-6-硫酸スルファターゼ,酸性セラミダーゼ,アミロ-1,6-グルコシダーゼ,シアリダーゼ,アスパルチルグルコサミニダーゼ,パルミトイル蛋白質チオエステラーゼ-1,トリペプチジルペプチダーゼ-1,ヒアルロニダーゼ-1,CLN1,及びCLN2からなる群から選択されるものである,請求項1乃至17の何れかに記載の凍結乾燥製剤。
- 該ヒトリソソーム酵素が,ヒトイズロン酸-2-スルファターゼである,請求項17に記載の凍結乾燥製剤。
- 該抗体が,ヒト抗体又はヒト化抗体である,請求項1乃至19の何れかに記載の凍結乾燥製剤。
- 該抗体が,血管内皮細胞の表面に存在する分子を抗原として認識するものである,請求項1乃至20の何れかに記載の凍結乾燥製剤。
- 該血管内皮細胞が,ヒトの血管内皮細胞である,請求項21に記載の凍結乾燥製剤。
- 該血管内皮細胞が,脳血管内皮細胞である,請求項21又は22に記載の凍結乾燥製剤。
- 該脳血管内皮細胞の表面に存在する分子が,トランスフェリン受容体(TfR),インスリン受容体,レプチン受容体,リポ蛋白質受容体,IGF受容体,OATP-F,有機アニオントランスポーター,MCT-8及びモノカルボン酸トランスポーターからなる群から選択されるものである,請求項23に記載の凍結乾燥製剤。
- 該抗体が,ヒト化抗ヒトトランスフェリン受容体(hTfR)抗体である,請求項20に記載の凍結乾燥製剤。
- 該抗体がヒト化抗hTfR抗体であり,該ヒトリソソーム酵素がヒトイズロン酸-2-スルファターゼであり,該融合蛋白質がヒト化抗hTfR抗体とヒトイズロン酸-2-スルファターゼとの融合蛋白質であるものであり,該融合蛋白質が,以下の(a)~(c)からなる群から選択されるものである,請求項20に記載の凍結乾燥製剤:
(a)配列番号2で示されるアミノ酸配列を有するヒト化抗hTfR抗体の軽鎖と,
配列番号8で示されるアミノ酸配列を有するヒト化抗hTfR抗体の重鎖のC末端側に,ヒトイズロン酸-2-スルファターゼがリンカー配列を介して結合したものとからなる,
融合蛋白質;
(b)配列番号4で示されるアミノ酸配列を有するヒト化抗hTfR抗体の軽鎖と,
配列番号9で示されるアミノ酸配列を有するヒト化抗hTfR抗体の重鎖のC末端側に,ヒトイズロン酸-2-スルファターゼがリンカー配列を介して結合したものとからなる,
融合蛋白質;
(c)配列番号6で示されるアミノ酸配列を有するヒト化抗hTfR抗体の軽鎖と,
配列番号10で示されるアミノ酸配列を有するヒト化抗hTfR抗体の重鎖のC末端側に,ヒトイズロン酸-2-スルファターゼがリンカー配列を介して結合したものとからなる,
融合蛋白質。 - 該抗体がヒト化抗hTfR抗体であり,該ヒトリソソーム酵素がヒトイズロン酸-2-スルファターゼであり,該融合蛋白質がヒト化抗hTfR抗体とヒトイズロン酸-2-スルファターゼとの融合蛋白質であるものであり,該融合蛋白質が,以下の(a)~(c)からなる群から選択されるものである,請求項20に記載の凍結乾燥製剤:
(a)該ヒト化抗hTfR抗体の軽鎖が,配列番号2で示されるアミノ酸配列を有するものであり,
該ヒト化抗hTfR抗体の重鎖が,そのC末端側で,(Gly-Ser)で示されるアミノ酸配列を有するリンカーを介して,ヒトイズロン酸-2-スルファターゼと結合し,それにより配列番号13で示されるアミノ酸配列を形成しているものである,
融合蛋白質;
(b)該ヒト化抗hTfR抗体の軽鎖が,配列番号4で示されるアミノ酸配列を有するものであり,
該ヒト化抗hTfR抗体の重鎖が,そのC末端側で,(Gly-Ser)で示されるアミノ酸配列を有するリンカーを介して,ヒトイズロン酸-2-スルファターゼと結合し,それにより配列番号15で示されるアミノ酸配列を形成しているものである,
融合蛋白質;
(c)該ヒト化抗hTfR抗体の軽鎖が,配列番号6で示されるアミノ酸配列を有するものであり,
該ヒト化抗hTfR抗体の重鎖が,そのC末端側で,(Gly-Ser)で示されるアミノ酸配列を有するリンカーを介して,ヒトイズロン酸-2-スルファターゼと結合し,それにより配列番号17で示されるアミノ酸配列を形成しているものである,
融合蛋白質。 - ほう珪酸ガラス又は疎水性樹脂により形成された容器に封入されたものである,請求項1乃至27の何れかに記載の凍結乾燥製剤。
- 該容器が,シクロオレフィンコポリマー,シクロオレフィン類開環重合体,又はシクロオレフィン類開環重合体に水素添加したものを用いて形成されたものである,請求項28に記載の凍結乾燥製剤。
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