JP6937984B2 - ペグ化il−11の組成物および方法 - Google Patents
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Description
本発明の分野は、特に、ペグ化インターロイキン11(IL−11)に関する医薬組成物および方法である。
発明の主題は、生物学的活性を維持し、かつ副作用を軽減しながら、血清中のIL−11の安定性および半減期を改善する化合物、組成物、および方法に関する。特に好ましい態様において、本発明者らは、アミノ酸位置、結合方法、およびPEGの種類が、安定かつ生物学的に活性なペグ化IL−11を製造するために重要であり、特に好ましいペグ化IL−11は天然のヒトIL−11と同じ配列を有するが、N末端の最初のアミノ酸であるプロリンがないことを見出した。さらに、そのようなIL−11は、好ましくはN末端にて、ポリペプチド鎖内のあるリシン残基の可能な第二の部位で共有結合により改変される。最も典型的には、IL−11とIL−11に結合するPEG化合物との平均モル比は1:1である。
PEGの種類、分子量、およびIL−11に対する結合位置の影響を調査するために、本発明者らは、図1で示すような一次配列を有する組換えヒトIL−11(天然のヒトIL−11配列と同一であるが、N末端プロリンが欠失している)から様々なペグ化IL−11分子を調製した。IL−11タンパク質は、N末端がトランケートされているかまたは改変されたヒトIL−11であることが概して好ましい。例えば、特に好ましいトランケートされた形態には、少なくとも1個または2個または3個(またはそれ以上)のN末端アミノ酸が欠失しているIL−11分子が含まれる。あるいは、IL−11はまた、ヒト未改変対応物とは異なるN末端アミノ酸を有するように改変されていてもよい。例えば、改変IL−11は第一N末端アミノ酸が欠失していてもよく、未改変ヒトIL−11で見られる第二アミノ酸以外の第二アミノ酸を有し得る(例えば、Pが欠失し、VによってGが置換されている)。最も一般的には、N末端アミノ酸はアミノ酸を安定化させ、したがって、特にM、G、A、S、T、V、またはPを含み、さらなる想定される態様では、不安定化アミノ酸(例えば、F、Q、N、Rなど)は安定化アミノ酸によって置換されていてもよい。N末端からの1個以上のアミノ酸の欠失は、通常、最初の10個、または最初の5個、または最初の3個のアミノ酸に限定される。その一方で、あまり好ましくない態様では、1個、2個、3個、4個、5個、またはそれ以上のアミノ酸の欠失は、IL−11成分のC末端でも起こり得る。一般的指針として、欠失は概して、生物学的活性および/または安定性に悪影響を及ぼさないかまたはごくわずかしか及ぼさないものに限定される(例えば、活性および/または安定性の喪失は20%未満であり、さらに一般的には10%未満である)。あるいは、またはさらに、想定されるIL−11分子はまた、IL−11との融合タンパク質も含み、例示的な融合タンパク質としては、参照することにより本明細書中に組み込まれるUS2010/0143973に記載されているものが含まれる。最も典型的には、IL−11は組換えタンパク質であり、好適な発現系で、最も好ましくは原核細胞系(例えば、大腸菌E.coli)または酵母系(例えば、Pichia pasteuris)で発現される可能性がある。もちろん、IL−11の特に好ましい形態が成熟形態(すなわち、リーダー配列がない)であることも理解されるべきである。
想定される化合物の拡張された生物学的活性についての本発明者らの発見に基づいて、本発明の主題の化合物は、IL−11の欠失に関連するかまたはIL−11での治療に対する治療反応によって特徴づけられる様々な疾患の治療のために処方することができることが、概して想定される。したがって、そして想定される他の使用のうち、本発明者らは特に、想定される化合物を含む医薬組成物が、(a)化学療法誘発性血小板減少症、(b)原発事故/放射線誘発性骨および胃腸管(GI)障害、(c)化学療法誘発性骨およびGI障害、(d)熱傷誘発性血小板減少症およびGI障害、(e)血小板減少症の他の原因、(f)クローン病および潰瘍性大腸炎のような炎症性腸疾患、ならびに偽膜性大腸炎をはじめとするGI障害の他の原因、(g)フリーラジカル誘発性肺障害、および/または(h)心血管疾患の治療または予防のために有効であり得ると考え、この場合、想定される医薬組成物は、治療有効量の想定される化合物(またはその薬剤的に許容される塩、水和物、またはプロドラッグ)、および薬剤的に許容される担体を含む。例えば、発明の主題の一態様において、想定される組成物は、化学療法誘発性血小板減少症もしくはGI障害または放射線誘発性骨および胃腸管(GI)障害の治療のために処方される。あるいは、またはさらに、急性期タンパク質を誘導するため、および/また抗原抗体反応を調節するために、想定される組成物を処方することができることも理解すべきである。
想定される化合物は、(a)原発事故/放射線誘発性骨および胃腸管(GI)障害、(b)化学療法誘発性骨およびGI障害、(c)熱傷誘発性血小板減少症およびGI障害、(d)血小板減少症の他の原因、(e)クローン病および潰瘍性大腸炎のような炎症性腸疾患、ならびに偽膜性大腸炎をはじめとするGI障害の他の原因、(f)フリーラジカル誘発性肺障害、および(g)心血管疾患の治療で単独使用または併用するための治療薬として特に有用であり得る。
材料:酵母由来の組換えヒトIL−11の精製バルクはHangzhou Jiuyuan Gene Engineering Companyから提供された(Lot# 20121005/1006/1007/1008)。7TD1マウスハイブリドーマ細胞株はDSMZ(No.ACC23)から取得した。Paraplatin(登録商標)注射(一般名:カルボプラチン)10mg/mL(ロット:5A03935)はBristol−Myers Squibb Company製であった。ウシ膵臓から改変した、シーケンシング等級のトリプシン(カタログ番号11418025001)はRoche diagnosticsから購入した。マウスIL−11受容体アルファはMyBioSource,Inc.(カタログ番号MBS553276)から取得した。CellTiter 96(登録商標)Aqueous Non−Radioactive Cell Proliferation Assay(MTS)(カタログ番号G5430)は7TD1細胞アッセイのためにPromegaから購入した。ヒトIL−11用のDuoSet ELISA developmentキットはR&D Systems Inc.から購入した(カタログ番号DY218)。精製樹脂MacroCap SP(製品コード17−5440−01)はGE Healthcare Life Sciencesから取得した。Precise Tris−Glycine 8〜16%ポリアクリルアミドゲルをThermo Scientificから購入した。HPLC用トリフルオロ酢酸(カタログ番号302031)およびアセトニトリル(カタログ番号34967)はSigma−Aldrichから購入した。
Claims (23)
- 40Kdの平均分子量を有する分枝PEG成分に共有結合したインターロイキン11(IL−11)ポリペプチド鎖からなるPEG−IL−11コンジュゲートを含み、
前記PEG成分が前記IL−11ポリペプチド鎖に、前記分枝PEG成分の前記IL−11ポリペプチド鎖に対するモル比が1〜2で、アミド結合の形成および還元的アミノ化から選択されるN末端選択様式により共有結合し、そして、
前記IL−11ポリペプチド鎖がヒトまたはヒト化ポリペプチド鎖であり、
前記PEG−IL−11コンジュゲートがI40NYであり、そして、前記PEG−IL−11コンジュゲートの純度が、改変IL−11調製物中で93%以上である、改変インターロイキン(IL−11)調製物。 - 前記IL−11ポリペプチド鎖が、ヒトIL−11ポリペプチド鎖である請求項1に記載の改変IL−11調製物。
- 前記IL−11ポリペプチド鎖が、N末端プロリンの欠失によって短縮されている請求項1または2に記載の改変IL−11調製物。
- 前記IL−11ポリペプチド鎖が、配列番号1の配列を有する請求項1に記載の改変IL−11調製物。
- 前記IL−11ポリペプチドのPEG成分に対するモル比が1:1である請求項1に記載の改変IL−11調製物。
- 前記分枝PEG成分が、アミン結合により前記IL−11ポリペプチドのN末端アミノ酸に共有結合している請求項1に記載の改変IL−11調製物。
- 薬剤的に許容される担体と組み合わせた治療有効量の請求項1に記載の改変IL−11調製物を含む医薬組成物。
- 注射用に製剤された請求項7に記載の医薬組成物。
- 前記改変IL−11調製物が、小児または成人患者に対して10〜100μg/kgの投与単位を提供する量で存在する請求項7に記載の医薬組成物。
- 凍結乾燥された請求項7に記載の医薬組成物。
- 第二薬剤的活性化合物をさらに含む請求項7に記載の医薬組成物。
- 前記第二薬剤的活性化合物が、ステロイド、骨髄における血小板産生を刺激する薬剤、抗体、鎮痛剤、または、抗炎症剤である請求項11に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物の製造における請求項1に記載の改変IL−11調製物の使用。
- 前記医薬組成物が、(a)原発事故/放射線誘発性骨および胃腸障害、(b)化学療法誘発性骨および胃腸障害、(c)熱傷誘発性血小板減少症および胃腸障害、(d)化学療法誘発性血小板減少症、(e)外傷誘発性、癌誘発性、もしくは、感染誘発性胃腸障害または炎症性腸疾患、(f)フリーラジカル誘発性肺障害、ならびに(g)心血管疾患からなる群から選択される状態の治療のために有用である請求項13に記載の使用。
- 前記医薬組成物が、注射用に製剤された請求項13に記載の使用。
- 前記医薬組成物が、凍結乾燥された請求項13に記載の使用。
- インターロイキン11(IL−11)化合物の血清半減期を増加させる方法であって、IL−11ポリペプチド鎖を分枝PEG成分に共有結合させて、PEG−IL−11コンジュゲートを含む改変IL−11調製物を作成することを含み、
前記分枝PEG成分が40Kdの平均分子量を有し、
前記分枝PEG成分が、前記IL−11ポリペプチド鎖に、前記分枝PEG成分の前記IL−11ポリペプチド鎖に対するモル比が1〜2でアミド結合の形成および還元的アミノ化から選択されるN末端選択様式により共有結合し、そして、
前記IL−11ポリペプチド鎖がヒトまたはヒト化ポリペプチド鎖であり、
前記PEG−IL−11コンジュゲートがI40NYであり、そして、前記PEG−IL−11コンジュゲートの純度が、前記IL−11調製物中で93%以上である、方法。 - 前記IL−11ポリペプチド鎖が、ヒトIL−11ポリペプチド鎖である請求項17に記載の方法。
- 前記IL−11ポリペプチド鎖が、N末端プロリンの欠失によって短縮されている請求項17または18に記載の方法。
- 前記IL−11ポリペプチド鎖が、配列番号1の配列を有する請求項17に記載の方法。
- 前記IL−11ポリペプチド鎖の前記分枝PEG成分に対するモル比が、1:1である請求項17に記載の方法。
- 前記IL−11ポリペプチド鎖中のアミノ基により第二PEG成分を共有結合させる工程をさらに含む請求項17に記載の方法。
- 前記分枝PEG成分が、アミン結合によりN末端アミノ酸に共有結合している請求項17に記載の方法。
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