JP2014531402A5 - - Google Patents

Download PDF

Info

Publication number
JP2014531402A5
JP2014531402A5 JP2014523855A JP2014523855A JP2014531402A5 JP 2014531402 A5 JP2014531402 A5 JP 2014531402A5 JP 2014523855 A JP2014523855 A JP 2014523855A JP 2014523855 A JP2014523855 A JP 2014523855A JP 2014531402 A5 JP2014531402 A5 JP 2014531402A5
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
dimethylphenyl
maleamic
amino
group
methylphenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2014523855A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2014531402A (ja
Filing date
Publication date
Priority claimed from KR20120041622A external-priority patent/KR20130016041A/ko
Application filed filed Critical
Publication of JP2014531402A publication Critical patent/JP2014531402A/ja
Publication of JP2014531402A5 publication Critical patent/JP2014531402A5/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Description

新芏アニリン誘導䜓及びこれの甚途     
本出願は、2011幎08月04日付で出願された倧韓民囜特蚱出願第10-2011-0077863号ず2012幎04月20日付で出願された倧韓民囜特蚱出願第10-2012-0041622号に基づく優先暩を䞻匵するものであり、前蚘明现曞党䜓は本出願の参考文献である。
本発明は新芏のアニリン誘導䜓又はこれの薬孊的に蚱容される塩及びこれを含む癌の予防又は治療甚薬孊的組成物に関する。
AIMP2(ARS-interacting multi-functional protein 2)の遺䌝的厩壊がc-mycの過発珟を誘導しお、これにより肺の肺胞䞊皮现胞(alveolar epithelial cell)が過増殖されながら新生ラットの臎死(neonatal lethality)が誘導され、AIMP2がTGF-βにより誘導されお栞に移動しお、c-mycの発珟を抑制するこずが、分子及び现胞孊的分析により究明されたこずがあるM.J.Kim,B.-J.Park,Y.S.-Kang,H.J.-Kim,J.H.Park,J.W.Kang,S.W.Lee,J.-M.Han,H.-W.Lee,S.Nat.Genet.34,330-336,2003。
倧韓民囜特蚱出願第2005-110946号には、AIMP2が新芏癌抑制遺䌝子(tumor suppressor)であり、Smad2/3ず盎接的盞互䜜甚を通じおTGF-βの信号䌝達を匷化させる機胜をし、癌现胞株及び組織からAIMP2の゚キ゜ンが欠損された圢態の倉異䜓であるAIMP2-DX2が特異的に発珟されるこずが蚘述されおいる。さらに、AIMP2-DX2に圢質転換された现胞では、TGF-βずは無関係でAIMP2が劇的に枛少するものであっお、AIMP2-DX2生成がAIMP2掻性の喪倱をもたらすこずが確認された。AIMP2-DX2がAIMP2の枛少を誘発しお、これによる癌圢成ず進行に密接に関連されおいるので、AIMP2-DX2の生成を通じお肺癌、肝臓癌、皮膚癌、乳房癌、腎臓癌、骚肉腫などの倚様な癌を蚺断できるこずが究明された。前蚘の特蚱出願の党文が本願の参照に匕甚される。
AIMP2-DX2蛋癜質はAIMP2蛋癜質配列の内、゚キ゜ンの領域が欠倱された倉異䜓であっお、AIMP2蛋癜質の配列(312a.a. version:AAC50391.1又はGI:1215669; 320a.a. version:AAH13630.1,GI:15489023,BC013630.1)は、文献312a.a. version:Nicolaides,N.C.,et.al.,Genomics 29(2),329-334(1995)/320a.a. version:Generation and initial analysis of more than 15,000 full-length human and mouse cDNA sequences,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.99(26),16899-16903(2002))に蚘述されおいる。本発明者らにより出願された韓囜特蚱出願10-2003-0018424は、AIMP2蛋癜質の癌治療効果に察しお蚘述しおおり、この特蚱文献で蚘述されたAIMP2蛋癜質に察する説明が本出願に匕甚される。
さらに、DNAが損傷した時、AIMP2はp53を掻性化させお现胞死滅(apoptosis)を促進するHan JM,et.al.,Proc Natl Acad Sci U.S.A,105:11206-11211(2008))。AIMP2-DX2はこのようなAIMP2ず競争的に䜜甚しお、AIMP2ずp53の結合を劚害し、AIMP2の前-现胞死滅(pro-apoptosis)機胜を阻害しお癌を誘発するものず究明された(Choi JW,et al.,PLOS GENETICS,7(3):E1001351,2011)。埓っお、AIMP2-DX2は新たな抗癌剀のタヌゲットになれるこずが文献に蚘茉されおいる。
ここで、本発明者らはAIMP2-DX2のmRNAをdegradationさせお、発珟を抑制するこずにより、癌现胞の生長を抑制させるこずにより、现胞毒性の無い特異的に癌を制埡し埗る抗癌剀の開発を詊み、本明现曞で化孊匏で定矩された化合物が前蚘の効果を珟しお、抗癌剀ずしお有甚であるこずを究明しお本発明を完成した。
本発明者らはAIMP2-DX2のmRNAを分解しお発珟を抑制するこずにより、癌现胞の生長を抑制させるこずにより、现胞毒性の無い特異的に癌を制埡できる抗癌剀の開発を詊み、本明现曞で化孊匏で定矩された化合物が前蚘の効果を瀺しお抗癌剀ずしお有甚であるこずを究明しお本発明を完成した。
本発明の目的は、䞋蚘化孊匏で衚瀺されるアニリン誘導䜓又はこれの薬孊的に蚱容される塩を提䟛するこずである。
前蚘匏で、
R1乃至R5はそれぞれ氎玠、C1-C4の盎鎖、枝の付いた又はシクロアルキル、ハロゲン、アルコキシ及びヒドロキシからなる矀より遞ばれたもので、
前蚘R9は氎玠又は炭玠数乃至個のアルキルであり、
前蚘R10乃至R14はそれぞれ氎玠、メチル、ハロゲン及びメトキシからなる矀より遞ばれたものである。
本発明のさらに他の目的は䞋蚘化孊匏で衚瀺されるアニリン誘導䜓又はこれの薬孊的に蚱容される塩を有効成分ずしお含む癌の予防又は治療甚薬孊的組成物を提䟛するこずである。
前蚘匏で、
R1乃至R5はそれぞれ氎玠、C1-C4の盎鎖、枝の付いた又はシクロアルキル、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシ及びカルボキシ基からなる矀より遞ばれたもので、
前蚘R9は氎玠又は炭玠数乃至個のアルキルであり、
前蚘R10乃至R14はそれぞれ氎玠、メチル、ハロゲン及びメトキシからなる矀より遞ばれたものである。
前蚘の目的を達成するために、本発明は䞋蚘化孊匏で衚瀺されるアニリン誘導䜓又はこれの薬孊的に蚱容される塩を提䟛する。
前蚘匏で、
R1乃至R5はそれぞれ氎玠、C1-C4の盎鎖、枝の付いた又はシクロアルキル、ハロゲン、アルコキシ及びヒドロキシからなる矀より遞ばれたもので、
前蚘R9は氎玠又は炭玠数乃至個のアルキルであり、
前蚘R10乃至R14はそれぞれ氎玠、メチル、ハロゲン及びメトキシからなる矀より遞ばれたものである。
本発明は䞋蚘化孊匏で衚瀺されるアニリン誘導䜓又はこれの薬孊的に蚱容される塩を有効成分ずしお含む癌の予防又は治療甚薬孊的組成物を提䟛する。
前蚘匏で、
R1乃至R5はそれぞれ氎玠、C1-C4の盎鎖、枝の付いた又はシクロアルキル、ハロゲン、アルコキシ及びヒドロキシ及びカルボキシ基からなる矀より遞ばれたもので、
前蚘R9は氎玠又は炭玠数乃至個のアルキルであり、
前蚘R10乃至R14はそれぞれ氎玠、メチル、ハロゲン及びメトキシからなる矀より遞ばれたものである。
以䞋、本発明を詳现に説明する。
本発明の化合物は前蚘化孊匏で衚瀺され、前蚘匏で
R1乃至R5はそれぞれ氎玠、C1-C4の盎鎖、枝の付いた又はシクロアルキル、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシ及びカルボキシル基からなる矀より遞ばれたもので、
前蚘R9は氎玠又は炭玠数乃至個のアルキルであり、
前蚘R10乃至R14はそれぞれ氎玠、メチル、ハロゲン及びメトキシからなる矀より遞ばれたものであるこずを特城ずする。
本発明で䜿甚した甚語“アルキル”は、別に瀺さない限り盎鎖又は偎鎖が飜和された炭化氎玠ラゞカルを意味する。
本発明で䜿甚した甚語“ハロゲン”又は“ハロ”は、ハロゲン族原子を瀺し、フッ玠、塩玠、ブロム、ペヌドなどを含む。
本発明で䜿甚した甚語“アルコキシ”は、別に瀺さない限り−アルコキシアルキルは前蚘定矩されるを意味する。
本発明で䜿甚した甚語“シクロアルキル”は別に瀺さない限り、飜和された炭化氎玠環を意味する。
さらに、奜たしくは前蚘化孊匏の化合物は䞋蚘の䞭で遞ばれる。
4-[(3-゚トキシ-1,3-ゞオキ゜プロピル)アミノ]-ベンゟ酞
N1,N4-ビス(3,4-ゞメチルフェニル)フマルアミド
N1,N4-ã‚ž-m-トルむルフマルアミド
N1-(2,5-ゞメチルフェニル)-N4-(3,4-ゞメチルフェニル)マレアミド
N1,N4-ã‚ž-m-トルむルマレアミド
N1-(3,4-ゞメチルフェニル)-N4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)マレアミド
N1-(3,4-ゞメチルフェニル)-N4-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)マレアミド
N1-(3,5-ゞクロロフェニル)-N4-(3,4-ゞメチルフェニル)マレアミド
(Z)-4-2,5-ゞメチルフェニル)アミノ-4-オキ゜ブヌツ-2-゚ノむク酞
(Z)-4-3,5-ゞメチルフェニル)アミノ-4-オキ゜ブヌツ-2-゚ノむク酞
(Z)-4-4-ブチルフェニル)アミノ-4-オキ゜ブヌツ-2-゚ノむク酞
(Z)-4-オキ゜-4-(m-トルむルアミノ)ブヌツ-2-゚ノむク酞
(Z)-4-(4-フルオロフェニル)アミノ-4-オキ゜ブヌツ-2-゚ノむク酞
(Z)-4-(3,5-ゞクロロフェニル)アミノ-4-オキ゜ブヌツ-2-゚ノむク酞
(Z)-4-(2,4-ゞクロロ-6-メチルフェニル)アミノ-4-オキ゜ブヌツ-2-゚ノむク
N1-(3,4-ゞメチルフェニル)-N4-(3,5-ゞメチルフェニル)マレアミド
N1-(3-ブチルフェニル)-N4-(3,4-ゞメチルフェニル)マレアミド
N1-(4-ブロモフェニル)-N4-(3,4-ゞメチルフェニル)マレアミド
N1-(4-フルオロフェニル)-N4-(3,4-メトキシフェニル)マレアミド
N1-(3-゚チルフェニル)-N4-(4-フルオロフェニル)マレアミド
(Z)-4-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)アミノ-4-オキ゜ブヌツ-2-゚ノむク酞
N1,N4-ビス(3,5-ゞクロロフェニルフマルアミド
N1,N4-ビス(4-ブロモフェニルフマルアミド
N1,N4-ビス(3,4-ゞクロロフェニルフマルアミド
N1,N4-ビス(3-フルオロ-4-メチルフェニルフマルアミド
N1,N4-ビス(4-メトキシフェニルマレアミド
N1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-N4-(フルオロフェニル)マレアミド
N1,N4-ビス(4-フルオロ-2-メチルフェニルマレアミド
N1-(2,5-ゞメチルフェニル-N3-(3-メトキシフェニル)-2-メチルマロンアミド
N1-(4-フルオロフェニル)-N4-(m-トルむルマレアミド
N1-(3,5-ゞメチルフェニル-N3-(3-メトキシフェニル)-2-メチルマロンアミド
゚チル3-(アントラセン-2-むルアミノ-2-メチル-3-オキ゜プロパン酞゚ステル
゚チル3-(2-クロロ-4-ヒドロキシフェニルアミノ-3-オキ゜プロパン酞゚ステル
゚チル3-(2-クロロ-4-ヒドロキシフェニルアミノ-2-メチル-3-オキ゜プロパン酞゚ステル
本発明の化孊匏の化合物はこれの薬剀的に蚱容可胜な塩を含む。このような薬孊的に蚱容される塩は無機酞又は有機酞ずの酞付加塩が含たれる。酞付加塩には薬剀的に蚱容可胜な遊離酞により圢成された酞付加塩が有甚である。遊離酞には無機酞ず有機酞を䜿甚するこずができ、無機酞には塩酞、ブロヌム酞、硫酞、リン酞などを䜿甚するこずができ、有機酞には、ク゚ン酞、酢酞、乳酞、酒石酞、フマル酞、ホルム酞、ピロピオン酞、蓚酞、トリフルオロアセト酞、メタンスルホン酞、ベンれンスルホン酞、マレむン酞、ベンゟ酞、グルコン酞、グリコヌル酞、琥珀酞、4-モルホリン゚タンスルホン酞、カンフォスルホン酞、4-ニトロベンれンスルホン酞、ヒドロキシ-0-スルホン酞、4-トル゚ンスルホン酞、ガラクツロン酞、゚ンボ酞、グルタミン酞、アスパラギン酞、などを䜿甚するこずができる。
本発明の化孊匏の化合物は特異的にAIMP2-DX2のmRNAトランスクリプトの遞択的分解を誘発しお癌现胞の生長を抑制した。さらに、既存の抗癌剀等が䞻に现胞毒性を誘発しお现胞死滅を誘導するものずは異なり、本発明の化合物はsiRNAのような発癌性AIMP2-DX2mRNAの分解を誘導しお、埓来の抗癌剀ずは異なる新たな機転の抗癌剀ずしお有甚であるこずを確認した。
本発明の䞀実斜䟋では肺癌现胞株に倚様な化合物を凊理しお肺癌现胞株を抑制する化合物を探玢した結果、本発明の化合物の内の䞀぀である4-(3-゚トキシ-1,3-ゞオキ゜プロピル)アミノ-ベンゟ酞がAIMP2-DX2の掻性及びAIMP2-DX2のmRNAトランスクリプトを、時間及び濃床䟝存的に抑制した(図3ないし図5参照)。
本発明の他の䞀実斜䟋では前蚘4-(3-゚トキシ-1,3-ゞオキ゜プロピル)アミノ-ベンゟ酞を肺癌现胞株に凊理しお、肺癌现胞を抑制するか吊かをMTTアッセむを通じお枬定した。その結果、肺癌现胞は本発明の4-(3-゚トキシ-1,3-ゞオキ゜プロピル)アミノ-ベンゟ酞の凊理時間及び濃床䟝存的に死滅するこずを確認した(図6)。そしお、本発明者はFACS分析で、前蚘化合物が濃床䟝存的に肺癌现胞の现胞死滅を促進するこずを確認した(図7)。
本発明の他の䞀実斜䟋では肺癌现胞株が移怍されたマりスを利甚しおin vivoで本発明の化合物が肺癌を抑制するか吊かを確認した。その結果、本発明の4-(3-゚トキシ-1,3-ゞオキ゜プロピル)アミノ-ベンゟ酞は効果的にマりスの腫瘍の倧きさを抑制するこずを確認した。
本発明の他の䞀実斜䟋では本発明の4-(3-゚トキシ-1,3-ゞオキ゜プロピル)アミノ-ベンゟ酞ず共にアニリン構造を共有する倚様な新芏誘導䜓を補造しお(è¡š1ないし衚7)、前蚘4-(3-゚トキシ-1,3-ゞオキ゜プロピル)アミノ-ベンゟ酞ず同䞀効果を瀺すかを確認した。その結果、本発明のアニリン誘導䜓等は4-(3-゚トキシ-1,3-ゞオキ゜プロピル)アミノ-ベンゟ酞ず共に、効果的に癌现胞のAIMP2-DX2の掻性を抑制するこずを確認した(è¡š8,9)。
これにより、本発明のアニリン誘導䜓が効果的に癌现胞を抑制するこずが確認された。
埓っお、本発明は化孊匏で衚瀺されるアニリン誘導䜓又はこれの薬孊的に蚱容される塩を有効成分ずしお含む癌の予防及び治療甚薬孊的組成物を提䟛する。
本発明の抗癌甚組成物はこれに限定されるものではないが、奜たしくは薬孊的組成物を意味する。前蚘薬孊的組成物は薬孊的に蚱容される担䜓ず共に、適合した圢態で剀圢化するこずができる。“薬孊的に蚱容される”ずは、生理孊的に蚱容されおヒトに投䞎した際、通垞的に胃腞障害、眩気症などのようなアレルギヌ反応又はこれず類䌌した反応を起こさない組成物を意味する。薬孊的に蚱容される担䜓には、䟋えば、ラクトヌス、柱粉、セルロヌス誘導䜓、マグネシりムステアラヌト、ステアリン酞などのような経口投䞎甚担䜓及び氎、適合したオむル、食塩氎、氎性グルコヌス及びグリコヌルなどのような非経口投䞎甚担䜓などがあり、安定化剀及び保存剀を远加しお含むこずができる。適合した安定化剀には亜硫酞氎玠ナトリりム、亜硫酞ナトリりム又はアスコルビン酞のような硫酞化剀がある。適合した保存剀にはベンズアルコニりムクロラむド、メチル又はプロピルパラベン及びクロロブタノヌルがある。その他の薬孊的に蚱容される担䜓には䞋蚘の文献に蚘茉されおいるのを参考にするこずができる(Remington's Pharmaceutical Sciences,19th ed.,Mack publishing Company,Easton,PA,1995)。本発明の薬孊的組成物は公知の方法により倚様な非経口又は経口投䞎甚圢態で補造するこずができる。非経口投䞎甚剀圢の代衚的なものには、泚射甚剀圢であっお等匵性氎溶液又は懞濁液が奜たしい。泚射甚剀圢は適合した分散剀又は湿最剀及び懞濁化剀を䜿甚しお圓業界に公知の技術によっお補造するこずができる。䟋えば、各成分を食塩氎又は緩衝液に溶解させお泚射甚に剀圢化するこずができる。さらに、経口投䞎甚剀圢にはこれに限定はされないが、粉末、顆粒、錠剀、䞞薬及びカプセルなどがある。
前蚘のような方法で剀圢化された薬孊的組成物は、有効量で経口、経皮、皮䞋、静脈又は筋肉を含むさたざたな経路を通じお投䞎するこずができる。前蚘で“有効量”ずは、患者に投䞎した際、予防又は治療効果を瀺す化合物又は抜出物の量を意味する。本発明による薬孊的組成物の投䞎量は、投䞎経路、投䞎察象、幎霢、性別、䜓重、個人差及び疟病の状態によっお適切に遞択するこずができる。奜たしくは、前蚘抗癌甚組成物は疟患の皋床によっお有効成分の含量を異にするこずができるが、成人を基準にした時、通垞、回投䞎の際、0.0001ÎŒg乃至10kgの有効量で日に数回繰返し投䞎するこずができる。
前蚘本発明の抗癌甚組成物は癌の治療に極めお効果的である。前蚘癌には、䟋えば、これに限定はされないが、乳房癌、倧腞癌、肺癌、小现胞肺癌、胃癌、肝臓癌、血液癌、骚癌、膵臓癌、皮膚ガン、頭郚又は頞郚癌、皮膚又は県球内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、盎腞癌、肛門付近癌、結腞癌、ラッパ管癌腫、子宮内膜癌腫、子宮頞郚癌、膣癌、陰門癌腫、ホゞキン病、食道癌、小腞癌、内分泌腺癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性又は急性癜血病、リンパ球リンパ腫、膀胱癌、腎臓又は茞尿管癌、腎臓现胞癌腫、腎臓骚盀癌腫、CNS腫瘍、次CNSリンパ腫、脊髄腫瘍、脳間神経膠症、脳䞋垂䜓腺腫のような癌、又はこれら癌の䞀぀以䞊の組み合わせでもあり、奜たしくは肺癌でもある。
本発明の前蚘化孊匏の化合物は、新たな抗癌剀タヌゲットであるAIMP2-DX2の掻性を阻害しお、癌现胞の死滅を効果的に誘導する癌の予防及び治療に効果的である。埓っお、本発明の化合物は癌疟患の予防及び治療の目的で䜿甚するこずができる。
図は本発明の化合物のAIMP2-DX2抑制機䜜を究明するために䜿甚されたプラむマヌの䜍眮地図である。 図はルシフェラヌれ分析のためのpGL2-DX2ベクタヌの抂略図である。 図は本発明の化合物がAIMP2-DX2を特異的に濃床䟝存的に抑制するこずを確認したりェスタンブロット実隓結果であるBC-DXI01:4-(3-゚トキシ-1,3-ゞオキ゜プロピルアミノベンゟ酞、Non:非投䞎矀、0.04,0.4,4:BC-DXI01凊理濃床(ÎŒM)、DX2:AIMP2-DX2の発珟量、AIMP2:AIMP2の発珟量、Tubulin:Tubulinの発珟量(陜性察照矀)。 図Aは本発明の化合物が凊理時間䟝存的にAIMP2-DX2蛋癜質の発珟を特異的に抑制するこずを確認したりェスタンブロット実隓結果であるBC-DXI01:4-(3-゚トキシ-1,3-ゞオキ゜プロピルアミノベンゟ酞、Non:非投䞎矀、Tubulin:Tubulinの発珟量(陜性察照矀))。 図Bは本発明の化合物が凊理時間䟝存的にAIMP2-DX2mRNAトランスクリプトの分解を特異的に誘導するこずを確認したRT-PCR実隓結果であるBC-DXI01:4-(3-゚トキシ-1,3-ゞオキ゜プロピルアミノベンゟ酞、Non:非投䞎矀、Actin:Actin発珟量(陜性察照矀)。 図は本発明の化合物がAIMP2-DX2を特異的に凊理時間䟝存的に抑制するこずを確認した実隓結果であるBC-DXI01:4-(3-゚トキシ-1,3-ゞオキ゜プロピルアミノベンゟ酞、Non:非投䞎矀、Actin:Actin発珟量(陜性察照矀)。 図は本発明の化合物が肺癌现胞を抑制する掻性をin vitroで確認した実隓結果であるY軞现胞生存率非投䞎矀を基準にした盞察的生存率、0.04,0.4,4:4-(3-゚トキシ-1,3-ゞオキ゜プロピルアミノベンゟ酞凊理濃床(ÎŒM)、DMSO:DMSO凊理矀。 図は本発明の化合物により誘導された肺癌现胞での现胞死滅皋床を確認したFACS実隓結果グラフであるY軞:现胞死滅比率、X軞4-(3-゚トキシ-1,3-ゞオキ゜プロピルアミノベンゟ酞凊理濃床(ÎŒM)。 図は本発明の化合物の塩が本発明の化合物ず同䞀の効果を瀺すかを実隓した結果である(BC-DXIO1:4-(3-゚トキシ-1,3-ゞオキ゜プロピルアミノベンゟ酞、DX2:AIMP2-DX2の発珟量、Actin:Actin発珟量、Salt:BC-DXI01の塩、Ori:BC-DXI01のoriginal圢態、0,0.5,1,2,4:凊理時間(時))。 図は本発明の化合物が肺癌现胞を抑制する掻性をin vivoで確認したマりス腫瘍の䜓積確認の結果であるY軞腫瘍の䜓積 (mm3)、G1:4-(3-゚トキシ-1,3-ゞオキ゜プロピルアミノベンゟ酞非投䞎矀、G2:4-(3-゚トキシ-1,3-ゞオキ゜プロピルアミノベンゟ酞50mg/kg凊理矀、X軞投䞎埌時間(day))。 図10は本発明の化合物が肺癌现胞を抑制する掻性をin vivoで確認したマりスの䜓重を確認した結果であるY軞䜓重(g)、G1:4-(3-゚トキシ-1,3-ゞオキ゜プロピルアミノベンゟ酞非投䞎矀、G2:4-(3-゚トキシ-1,3-ゞオキ゜プロピルアミノベンゟ酞50mg/kg凊理矀、X軞投䞎埌時間(day))。 図11は本発明の化合物が肺癌现胞を抑制する掻性をin vivoで確認した動物実隓結果写真であるY軞腫瘍重量(g)、G1:4-(3-゚トキシ-1,3-ゞオキ゜プロピルアミノベンゟ酞非投䞎矀、G2:4-(3-゚トキシ-1,3-ゞオキ゜プロピルアミノベンゟ酞50mg/kg凊理矀。 図12は本発明の化合物が肺癌现胞を抑制する掻性をin vivoで確認した動物実隓結果写真である。
以䞋、本発明を実斜䟋により詳现に説明する。
ただし、䞋蚘実斜䟋は本発明を䟋瀺するのみであり、本発明の内容は䞋蚘実斜䟋に限定されるものではない。
<実斜䟋>
AIMP2-DX2抑制剀探玢
本発明者らは米囜のChemDive瀟から賌入した化合物ラむブラリの䞭でAIMP2-DX2の掻性を特異的に抑制する化合物を探玢するために、肺癌现胞株であるH460にpGL2-DX2(pGL2-DX、2 vector、図参照)を圢質感染(transfection)しお、24時間培逊埌化合物を凊理した。以降、時間远加培逊埌、補造瀟プロトコル(Promega,米囜)によるルシフェラヌれ分析キットでルミノメヌタを利甚しお、ルシフェラヌれ掻性を枬定した。
その結果、22個の化合物が次的に探玢され、22個の化合物を正垞现胞であるWI-26现胞に凊理しお、48時間埌にMTTアッセむをしお现胞毒性がないこずを最終的に遞択した結果、䞋蚘化孊匏の化合物4-(3-゚トキシ-1,3-ゞオキ゜プロピルアミノベンゟ酞が遞ばれたデヌタ未図瀺。
<実斜䟋>
4-(3-゚トキシ-1,3-ゞオキ゜プロピルアミノベンゟ酞の合成
䞋蚘S1のカルボキシル酞(2.00g,14.9mmol)ず䞋蚘S2のゞ゚チルマロン゚ニト(11.1mL,72.9mmol)を140℃で27時間かき混ぜお混合した。混合物は宀枩に冷华した埌沞隰するゞ゚チル゚テルに静眮した。埗られた混合物を冷华しおフィルタヌした埌、癜色粉末の4-(3-゚トキシ-1,3-ゞオキ゜プロピルアミノベンゟ酞(3.30g,92%)を収埗した。NMR及びMS分析結果は䞋蚘の通りである。
1H NMR((CD3)2SO,300MHz)ÎŽ12.7(s,1H),10.5(s,1H),7.91(d,J=8.7Hz,2H),7.69(d,J=8.6Hz,2H),4.13(q,J=7.1Hz,2H),3.50(s,2H),1.20(t,J=7.1Hz,3H);MS(ES+)m/z calcd for C12H13NO5(M+) 251.1, found 251.8
<実斜䟋>
本発明化合物がAIMP2-DX2掻性に及がす圱響調査
本発明者らは前蚘化孊匏の化合物がAIMP2-DX2の掻性に及がす圱響を調査するために、AIMP2抗䜓ずAIMP2-DX2抗䜓ネオミックス韓囜で賌入を利甚しおりェスタンブロットずRT-PCRを行った。
RT-PCRは䞋蚘の通り実斜された。
党䜓のRNA(total-RNA)を補造瀟(Qiagen)のプロトコルにより分離した。新鮮に準備された組織(3×3×3mm)を小片に切断しお、350ÎŒlラむシス緩衝液lysis bufferで混合し、ホモゞナむザ又は泚射噚で均質化させた。350ÎŒlの70%゚タノヌルを添加埌、溶解物(lysate)を耇数回䞊䞋に振っおコラムにロヌディングしお、13,000RPMで15秒間遠心分離した。コラムを掗浄緩衝液で回掗浄埌、RNAを40ÎŒlのRNase-free DWで溶出した。逆転写のため1ugの分離されたRNAをAIMP2ずDX2特異的プラむマヌの鋳型に䜿甚した。逆転写埌DW3倍に垌釈させ、1ÎŒlを0.5ÎŒl dMTP各2.5mM、0.5ÎŒlの図に衚瀺されたプラむマヌ各10pM、1.5ÎŒlDMSO 及び0.1ÎŒl Taqポリメラヌれ(5U/ÎŒl)を含む30ÎŒlPCR反応に䜿甚した。
りェスタンブロットは䞋蚘の通りに行われた。
现胞を本発明の化合物に䞀定時間凊理しおプロテアヌれ(protease)を含むRIPA緩衝液を利甚しお、现胞から蛋癜質を抜出しお10乃至12%SDS-PAGEを利甚しお分離した埌、特異的抗䜓にECLシステムを利甚しお免疫ブラッティングした。
その結果、本発明の化合物の凊理時間及び濃床䟝存的にAIMP2-DX2蛋癜質の発珟だけが枛少し、AIMP2蛋癜質の発珟には圱響を及がさないこずを確認した図及び図参照。
さらに、本発明の化合物がAIMP2-DX2のmRNAに及がす時間による圱響を調査するためにRT-PCRを行った結果、本発明の化合物はAIMP2のmRNAは分解させずに、化合物凊理時間埌にAIMP2-DX2のmRNAだけを特異的に分解させるこずを確認した図4B参照。
より短い時間にも分解させるかを確認するために、化合物を30分、時間、時間、時間、時間それぞれ凊理した埌、䞋蚘RT-PCRを行った結果、図に図瀺した通り、本発明の化合物凊理埌30分からAIMP2-DX2を特異的に分解させるこずを確認した。
前蚘結果から本発明の化合物は抗癌剀タヌゲットになるAIMP2-DX2のmRNAを分解させ、AIMP2-DX2の掻性を阻害するこずを確認した。
<実斜䟋>
本発明の化合物の肺癌抑制in vitro効果
<−>アッセむ
本発明者らは前蚘化孊匏の本発明の化合物の肺癌抑制効果を確認するために䞋蚘の通り実隓した。
肺癌现胞株NCI-H460を10%牛胎児血枅、1%ペニシリンを含むストレプトマむシンのRPMI(HyQ RPMI-1640,Hyclone)培地で48時間培逊した埌、これを96りェルプレヌトに移しお12時間以降培地を無血枅RPMI培地に換えお、前蚘化孊匏の化合物を0.04ÎŒM,0.4ÎŒM及び4ÎŒMを凊理しお24時間、48時間、72時間埌にそれぞれMTTアッセむをした。
その結果、図に瀺した通り、肺癌现胞が本発明の化合物の凊理時間及び濃床䟝存的に死滅するこずを確認できた。
<−>FACS分析
肺癌现胞株NCI-H460を10%牛胎児血枅、1%ペニシリンを含むストレプトマむシンのRPMI(HyQ RPMI-1640,Hyclone)培地で培逊した。WI-26现胞株を10%牛胎児血枅、1%ペニシリンを含むストレプトマむシンのDEMD(Dulbeccos modified Eagles medium,,Hyclone)で培逊した。本発明の化合物が现胞呚期に及がす圱響を調べるために、现胞を2%FBSを含む培地で本発明の化合物を凊理しお培逊し、现胞を集めおFACS分析した。
その結果、図に瀺した通り、本発明の化合物を凊理する堎合、癌现胞の现胞死滅比率が濃床䟝存的に向䞊するこずを確認した。
<−>本発明の化合物の塩の効果実隓
本発明の4-(3-゚トキシ-1,3-ゞオキ゜プロピルアミノベンゟ酞の塩を補造しお、実斜䟋ず同䞀な方法でAIMP2-DX2の抑制効果を枬定した。その結果、図に瀺した通り、本発明の化合物の塩は濃床䟝存的に癌现胞のAIMP2-DX2を抑制するこずを確認した。これにより、本発明の化合物の塩が効果的に癌现胞を抑制するこずを確認した。
<実斜䟋>
本発明の化合物が肺癌抑制in vivo効果
人䜓由来の肺癌现胞株であるNCI-H460现胞が移怍されたヌヌドマりスに実隓物質である4-(3-゚トキシ-1,3-ゞオキ゜プロピルアミノベンゟ酞を腹腔及び皮䞋投䞎埌、腫瘍の生抑制効果を評䟡した。矀の構成は陰性察照矀、50及び100mg/kg甚量の詊隓物質投䞎矀の総矀で、各矀圓り10匹ず぀蚭定した。陰性察照矀は賊圢剀であるDMSO及びTween80,PEG400,泚射甚氎の混合溶液を、50及び100mg/kg甚量の詊隓物質投䞎矀は4-(3-゚トキシ-1,3-ゞオキ゜プロピルアミノベンゟ酞を日回、27日間剖怜日を含めお総28回腹腔回及び皮䞋(24回)投䞎した。芳察期間䞭毎日回䞀般症状を芳察し、動物の䜓重及び腫瘍の䜓積は週回枬定した。剖怜前日党おの個䜓を18時間以䞊絶食させ、剖怜日に詊隓物質投䞎埌0.5,1及び時間目に各矀圓り3匹、3匹及び4匹を個䜓別に血液を採取しお腫瘍を摘出した。採取した血液は EDTAが含有されたtubeに入れ、遠心分離しお血挿を分離しお摘出された腫瘍は重量を枬定した。血挿ず腫瘍の半分は液䜓窒玠で急速冷凍させ、残りの半分は10%䞭性緩衝ホルマリン溶液に固定しお詊隓䟝頌者に送付した。
その結果、図に瀺した通り、本発明の化合物を凊理した矀の腫瘍の䜓積は察照矀に比べお顕著に枛少されたこずを確認した。
さらに、図10に瀺した通り、マりスの䜓重は察照矀ず本発明の化合物を凊理した矀ずの差がなく、本発明の化合物には毒性がないこずを確認した。
さらに、図11に瀺した通り、本発明の化合物を凊理した矀の腫瘍の重量は察照矀に比べお顕著に枛少されたこずを確認した。
さらに、本発明の化合物を凊理した矀ず察照矀マりスの腫瘍を芳察した結果、図12に瀺した通り、本発明の化合物を凊理した矀の腫瘍が肉県でも区別が可胜に顕著に枛少したこずを確認した。
<実斜䟋>
本発明の化合物の肺癌抑制効果
前蚘癌抑制効果が立蚌された4-(3-゚トキシ-1,3-ゞオキ゜プロピルアミノベンゟ酞ず類䌌した構造の新芏アニリン誘導䜓を合成し衚1乃至7参照、これらの癌抑制効果を確認するために、実斜䟋ず同䞀な方法で肺癌现胞株であるA549、H460にpGL-DX-2を導入しお24時間培逊埌、化合物を凊理しお時間远加培逊埌ルシフェラヌれ掻性を枬定した。本発明の化合物の代わりにDMSOを凊理したものを陰性察照矀(N.C)、本発明の4-(3-゚トキシ-1,3-ゞオキ゜プロピルアミノベンゟ酞を凊理したものを陜性察照矀(P.C)ずしお共に枬定した。
その結果、衚8及び衚9に瀺した通り、本発明の新芏アニリン誘導䜓は、察照矀に比べおAIMP2-DX2の氎準を抑制させ、4-(3-゚トキシ-1,3-ゞオキ゜プロピルアミノベンゟ酞のように癌抑制効果に優れるこずを確認した。
以䞊説明した通り、本発明の化合物は新たな抗癌剀タヌゲットAIMP2-DX2の掻性を阻害しお、癌现胞の死滅を効果的に誘導しお癌の予防及び治療に効果的である。埓っお、本発明の化合物は癌疟患の予防及び治療の目的で䜿甚するこずができ、産業䞊の利甚可胜性が高い。

Claims (4)

  1. N 1,N4-ビス(3,4-ゞメチルフェニル)フマルアミド、
    N1,N4-ã‚ž-m-トルむルフマルアミド、
    N1-(2,5-ゞメチルフェニル)-N4-(3,4-ゞメチルフェニル)マレアミド、
    N1,N4-ã‚ž-m-トルむルマレアミド、
    N1-(3,4-ゞメチルフェニル)-N4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)マレアミド、
    N1-(3,4-ゞメチルフェニル)-N4-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)マレアミド、
    N1-(3,5-ゞクロロフェニル)-N4-(3,4-ゞメチルフェニル)マレアミド、
    (Z)-4-(2,4-ゞクロロ -6-メチルフェニル)アミノ-4-オキ゜ブヌツ-2-゚ノむク酞、
    N1-(3,4-ゞメチルフェニル)-N4-(3,5-ゞメチルフェニル)マレアミド、
    N1-(3-ブチルフェニル)-N4-(3,4-ゞメチルフェニル)マレアミド、
    N1-(4-ブロモフェニル)-N4-(3,4-ゞメチルフェニル)マレアミド、
    N1-(4-フルオロフェニル)-N4-(3,4-メトキシフェニル)マレアミド、
    N1-(3-゚チルフェニル)-N4-(4-フルオロフェニル)マレアミド、
    (Z)-4-(3 -フルオロ-4-メチルフェニル)アミノ-4-オキ゜ブヌツ-2-゚ノむク酞、
    N 1,N4-ビス(3-フルオロ-4-メチルフェニルフマルアミド、
    N1,N4-ビス(4-メトキシフェニルマレアミド、
    N1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-N4-(フルオロフェニル)マレアミド、
    N1,N4-ビス(4-フルオロ-2-メチルフェニルマレアミド、
    N1-(2,5-ゞメチルフェニル-N3-(3-メトキシフェニル)-2-メチルマロンアミド、
    N1-(4-フルオロフェニル)-N4-(m-トルむルマレアミド、
    N1-(3,5-ゞメチルフェニル-N3-(3-メトキシフェニル)-2-メチルマロンアミド、
    ゚チル3-(アントラセン-2-むルアミノ-2-メチル-3-オキ゜プロパン酞゚ステル、
    ゚チル3- (2-クロロ-4-ヒドロキシフェニルアミノ-3-オキ゜プロパン酞゚スル、
    ゚チル3-(2-クロロ-4-ヒドロキシフェニルアミノ-2-メチル-3-オキ゜プロパン酞゚ステル、
    からなる矀より遞ばれるアニリン誘導䜓又はこれの薬孊的に蚱容される塩。
  2. 䞋蚘化孊匏で瀺されるアニリン誘導䜓又はこれの薬孊的に蚱容される塩を有効成分ずしお含む肺癌の予防又は治療甚薬孊的組成物。
    [前蚘匏で、
    R1乃至R5はそれぞれ氎玠、メチル基、゚チル基、ブチル基、フッ玠、塩玠、臭玠、メトキシ基、ヒドロキシ基及びカルボキシル基からなる矀より遞ばれたもので、
    前蚘R9は氎玠又はメチル基であり、
    前蚘R10乃至R14それぞれは氎玠、メチル、フッ玠、塩玠、臭玠、及びメトキシ基からなる矀より遞ばれたものである。]
  3. 前蚘化孊匏で瀺されるアニリン誘導䜓は
    4-[(3-゚トキシ-1,3-ゞオキ゜プロピル)アミノ]-ベンゟ酞、
    N1,N4-ビス(3,4-ゞメチルフェニル)フマルアミド、
    N1,N4-ã‚ž-m-トルむルフマルアミド、
    N1-(2,5-ゞメチルフェニル)-N4-(3,4-ゞメチルフェニル)マレアミド、
    N1,N4-ã‚ž-m-トルむルマレアミド、
    N1-(3,4-ゞメチルフェニル)-N4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)マレアミド、
    N1-(3,4-ゞメチルフェニル)-N4-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)マレアミド、
    N1-(3,5-ゞクロロフェニル)-N4-(3,4-ゞメチルフェニル)マレアミド、
    (Z)-4-2,5-ゞメチルフェニル)アミノ-4-オキ゜ブヌツ-2-゚ノむク酞、
    (Z)-4-3,5-ゞメチルフェニル)アミノ-4-オキ゜ブヌツ-2-゚ノむク酞、
    (Z)-4-4-ブチルフェニル)アミノ-4-オキ゜ブヌツ-2-゚ノむク酞、
    (Z)-4-オキ゜-4-(m-トルむルアミノ)ブヌツ-2-゚ノむク酞、
    (Z)-4-(4-フルオロフェニル)アミノ-4-オキ゜ブヌツ-2-゚ノむク酞、
    (Z)-4-(3,5-ゞクロロフェニル)アミノ-4-オキ゜ブヌツ-2-゚ノむク酞、
    (Z)-4-(2,4-ゞクロロ -6-メチルフェニル)アミノ-4-オキ゜ブヌツ-2-゚ノむク酞、
    N1-(3,4-ゞメチルフェニル)-N4-(3,5-ゞメチルフェニル)マレアミド、
    N1-(3-ブチルフェニル)-N4-(3,4-ゞメチルフェニル)マレアミド、
    N1-(4-ブロモフェニル)-N4-(3,4-ゞメチルフェニル)マレアミド、
    N1-(4-フルオロフェニル)-N4-(3,4-メトキシフェニル)マレアミド、
    N1-(3-゚チルフェニル)-N4-(4-フルオロフェニル)マレアミド、
    (Z)-4-(3 -フルオロ-4-メチルフェニル)アミノ-4-オキ゜ブヌツ-2-゚ノむク酞、
    N1,N4-ビス(3,5-ゞクロロフェニルフマルアミド、
    N1,N4-ビス(4-ブロモフェニルフマルアミド、
    N1,N4-ビス(3,4-ゞクロロフェニルフマルアミド、
    N1,N4-ビス(3-フルオロ-4-メチルフェニルフマルアミド、
    N1,N4-ビス(4-メトキシフェニルマレアミド、
    N1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-N4-(フルオロフェニル)マレアミド、
    N1,N4-ビス(4-フルオロ-2-メチルフェニルマレアミド、
    N1-(2,5-ゞメチルフェニル-N3-(3-メトキシフェニル)-2-メチルマロンアミド、
    N1-(4-フルオロフェニル)-N4-(m-トルむルマレアミド、
    N1-(3,5-ゞメチルフェニル-N3-(3-メトキシフェニル)-2-メチルマロンアミド、
    ゚チル3- (2-クロロ-4-ヒドロキシフェニルアミノ-3-オキ゜プロパン酞゚スル、
    ゚チル3-(2-クロロ-4-ヒドロキシフェニルアミノ-2-メチル-3-オキ゜プロパン酞゚ステル、
    からなる矀より遞ばれる請求項に蚘茉の肺癌の予防又は治療甚薬孊的組成物。
  4. ゚チル3-(アントラセン-2-むルアミノ-2-メチル-3-オキ゜プロパン酞゚ステルであるアニリン誘導䜓又はこれの薬孊的に蚱容される塩を有効成分ずしお含む肺癌の予防又は治療甚薬孊的組成物。
JP2014523855A 2011-08-04 2012-08-06 新芏アニリン誘導䜓及びこれの甚途 Pending JP2014531402A (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2011-0077863 2011-08-04
KR20110077863 2011-08-04
KR20120041622A KR20130016041A (ko) 2011-08-04 2012-04-20 신규한 아닐늰 유도첎 및 읎의 용도
KR10-2012-0041622 2012-04-20
PCT/KR2012/006238 WO2013019093A2 (en) 2011-08-04 2012-08-06 Novel aniline derivatives and use thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2014531402A JP2014531402A (ja) 2014-11-27
JP2014531402A5 true JP2014531402A5 (ja) 2016-05-19

Family

ID=47895706

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2014523855A Pending JP2014531402A (ja) 2011-08-04 2012-08-06 新芏アニリン誘導䜓及びこれの甚途

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20140142333A1 (ja)
EP (1) EP2739279A4 (ja)
JP (1) JP2014531402A (ja)
KR (2) KR20130016041A (ja)
CN (1) CN103889412A (ja)
WO (1) WO2013019093A2 (ja)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20130118612A (ko) * 2012-04-20 2013-10-30 (죌)넀였믹슀 신규한 아믞녞플늬딘 유도첎 및 읎의 용도
WO2014179943A1 (zh) * 2013-05-08 2014-11-13 Yang Yongliang 䞀种马来酰胺化合物、其制倇方法及其甚途
KR101762433B1 (ko) 2013-06-05 2017-07-28 재닚법읞 의앜바읎였컚버젌슀연구닚 신규한 말레읞산 유도첎 및 읎의 제조방법 및 읎륌 포핚하는 항암용 조성묌
KR101514320B1 (ko) 2013-06-14 2015-04-22 재닚법읞 의앜바읎였컚버젌슀연구닚 신규한 암 예방 또는 치료용 앜학적 조성묌
KR102297505B1 (ko) * 2016-03-07 2021-09-01 재닚법읞 의앜바읎였컚버젌슀연구닚 Aimp2-dx2와 hsp70의 결합을 저핎하는 항암제 슀크늬닝 방법
KR101831435B1 (ko) * 2016-03-10 2018-02-22 재닚법읞 의앜바읎였컚버젌슀연구닚 Aimp2-dx2 닚백질에 특읎적윌로 결합하는 항첎
CN111606828B (zh) * 2019-02-22 2023-07-28 浙江海正药䞚股仜有限公叞 (E)-α,β-䞍饱和酰胺化合物的晶型及其制倇方法和甚途

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5133610B2 (ja) * 1973-03-15 1976-09-21
US4125398A (en) * 1975-11-07 1978-11-14 Ciba-Geigy Corporation N-Phenyl-maleic acid amides for regulating the growth and development of plants
CH598213A5 (ja) * 1976-02-11 1978-05-12 Ciba Geigy Ag
SK278455B6 (en) * 1986-03-31 1997-06-04 Rhone Poulenc Bv Agent for growth regulation of plants
JPH02183227A (ja) * 1989-01-10 1990-07-17 Seizo Miyata 有機非線圢光孊材料
JP2683404B2 (ja) * 1989-02-27 1997-11-26 䞉井東圧化孊株匏䌚瀟 ―フェニルマレむミド化合物の補造方法
TW321649B (ja) * 1994-11-12 1997-12-01 Zeneca Ltd
KR100433156B1 (ko) 2001-08-28 2004-05-28 위니아만도 죌식회사 엎교환Ʞ
US20070043076A1 (en) * 2003-10-06 2007-02-22 Cai Sui X Substituted 2-arylmethylene-n-aryl-n'aryl-malonamides and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis
CN1934066A (zh) * 2004-03-22 2007-03-21 默克公叞 有䞝分裂驱劚蛋癜抑制剂
KR100551009B1 (ko) 2004-05-20 2006-02-13 삌성에슀디아읎 죌식회사 플띌슈마 디슀플레읎 팚널곌 귞의 구동방법
WO2006122546A1 (de) * 2005-05-18 2006-11-23 Forschungsverbund Berlin E.V. Nicht-peptidische inhibitoren der akap-pka-wechselwirkung
ES2387707T3 (es) * 2007-12-21 2012-09-28 Genentech, Inc. Azaindolizinas y procedimientos de uso
BR112012000660A2 (pt) * 2009-06-25 2016-11-16 Amgen Inc compostos heterociclos e seus usos
EP2445902A2 (en) * 2009-06-25 2012-05-02 Amgen, Inc Heterocyclic compounds and their uses as inhibitors of pi3k activity
CA2781888C (en) * 2009-12-11 2019-06-18 Nono Inc. Agents and methods for treating ischemic and other diseases
KR20130118612A (ko) * 2012-04-20 2013-10-30 (죌)넀였믹슀 신규한 아믞녞플늬딘 유도첎 및 읎의 용도

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2014531402A5 (ja)
JP2014531402A (ja) 新芏アニリン誘導䜓及びこれの甚途
JP5635396B2 (ja) 抗がん掻性を有する化合物
ES2831832T3 (es) Compuestos de indol ciano-sustituidos y usos de los mismos como inhibidores de LSD1
JP2022120018A (ja) ビスフェノヌル誘導䜓、及びアンドロゲン受容䜓掻性調節因子ずしおのそれらの䜿甚
JP2014148545A (ja) 発珟およびヒト癌现胞増殖の蛍光調節剀
JP2010539104A (ja) ヒストンデアセチラヌれ、およびたたはの遞択的阻害剀ならびに埮小管安定剀による癌の組合せ治療
JP2010513318A (ja) ヘテロ環状化合物およびその䜿甚方法
JP6054402B2 (ja) −α掻性を阻害する新芏化合物及びその補造方法
JP7237383B2 (ja) アンドロゲン䟝存性又は非䟝存性前立腺癌现胞の抑制甚の組成物及びそれを含有する前立腺癌の医薬補剀
WO2014200253A1 (ko) 신규한 암 예방 또는 치료용 앜학적 조성묌
WO2019104748A1 (zh) 化合物圚制倇药物䞭的甚途
US11370766B2 (en) Sulfonyl amidine as indoleamine-2,3-dioxygenase inhibitor, and preparation method therefor and use thereof
JP7178075B2 (ja) 遞択的阻害剀及びその甚途
JP6424155B2 (ja) 癜血病を治療するための化合物および方法
KR20130118612A (ko) 신규한 아믞녞플늬딘 유도첎 및 읎의 용도
KR101494280B1 (ko) 윜치신 유도첎륌 유횚성분윌로 포핚하는 암의 예방 또는 치료용 조성묌
WO2004060881A1 (ja) −ベンゟチアゞノン誘導䜓、その補造法および甚途
KR101900575B1 (ko) 신규한 히드록삌산 및 읎의 용도
KR20210080378A (ko) 비만의 치료
TWI839385B (zh) 肥胖症的治療
KR100842351B1 (ko) 읞돌 유도첎륌 유횚성분윌로 핚유하는 암 예방 및 치료용앜학적 조성묌
WO2024081428A2 (en) Selective modulators of ahr-regulated transcription and method for using such modulators to treat cancer
WO2024039864A1 (en) Protein:protein interaction inhibitors
AU2014202507B2 (en) Fluorescent regulators of RASSF1A expression and human cancer cell proliferation