JP2014531402A - 新規アニリン誘導体及びこれの用途（Ｎｏｖｅｌａｎｉｌｉｎｅｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓａｎｄｕｓｅｔｈｅｒｅｏｆ） - Google Patents

新規アニリン誘導体及びこれの用途（Ｎｏｖｅｌａｎｉｌｉｎｅｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓａｎｄｕｓｅｔｈｅｒｅｏｆ） Download PDF

Info

Publication number
JP2014531402A
JP2014531402A JP2014523855A JP2014523855A JP2014531402A JP 2014531402 A JP2014531402 A JP 2014531402A JP 2014523855 A JP2014523855 A JP 2014523855A JP 2014523855 A JP2014523855 A JP 2014523855A JP 2014531402 A JP2014531402 A JP 2014531402A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
cancer
dimethylphenyl
maleamic
amino
enoic acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2014523855A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2014531402A5 (ja
Inventor
キム、サンフン
シュク リー、ヒー
シュク リー、ヒー
サン オー、ヨン
サン オー、ヨン
ギュ キム、デ
ギュ キム、デ
Original Assignee
ネオミクス カンパニー リミテッド
ネオミクス カンパニー リミテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ネオミクス カンパニー リミテッド, ネオミクス カンパニー リミテッド filed Critical ネオミクス カンパニー リミテッド
Publication of JP2014531402A publication Critical patent/JP2014531402A/ja
Publication of JP2014531402A5 publication Critical patent/JP2014531402A5/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/72—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C235/74—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C233/04—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C233/07—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C233/04—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C233/09—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of an acyclic unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/12—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C07C233/15—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/24—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/25—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/24—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/27—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of an acyclic unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/72—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C235/76—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/22—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/24—Anthracenes; Hydrogenated anthracenes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本発明は新規の抗癌用組成物に関するもので、より具体的には前記化学式１の化合物又はこれの誘導体を有効成分として含む抗癌用組成物に関するものである。本発明の化合物は新たな抗癌剤ターゲットであるAIMP2-DX2の活性を阻害して癌細胞の死滅を効果的に誘導する癌の予防及び治療に効果的である。従って、本発明の化合物は癌疾患の予防及び治療の目的で使用することができる。

Description

本出願は、2011年08月04日付で出願された大韓民国特許出願第10-2011-0077863号と2012年04月20日付で出願された大韓民国特許出願第10-2012-0041622号に基づく優先権を主張するものであり、前記明細書全体は本出願の参考文献である。
本発明は新規のアニリン誘導体又はこれの薬学的に許容される塩及びこれを含む癌の予防又は治療用薬学的組成物に関する。
AIMP2(ARS-interacting multi-functional protein 2)の遺伝的崩壊がc-mycの過発現を誘導して、これにより肺の肺胞上皮細胞(alveolar epithelial cell)が過増殖されながら新生ラットの致死(neonatal lethality)が誘導され、AIMP2がTGF-βにより誘導されて核に移動して、c-mycの発現を抑制することが、分子及び細胞学的分析により究明されたことがある（M.J.Kim,B.-J.Park,Y.S.-Kang,H.J.-Kim,J.H.Park,J.W.Kang,S.W.Lee,J.-M.Han,H.-W.Lee,S.Nat.Genet.34,330-336,2003）。
大韓民国特許出願第2005-110946号には、AIMP2が新規癌抑制遺伝子(tumor suppressor)であり、Smad2/3と直接的相互作用を通じてTGF-βの信号伝達を強化させる機能をし、癌細胞株及び組織からAIMP2のエキソン２が欠損された形態の変異体であるAIMP2-DX2が特異的に発現されることが記述されている。さらに、AIMP2-DX2に形質転換された細胞では、TGF-βとは無関係でAIMP2が劇的に減少するものであって、AIMP2-DX2生成がAIMP2活性の喪失をもたらすことが確認された。AIMP2-DX2がAIMP2の減少を誘発して、これによる癌形成と進行に密接に関連されているので、AIMP2-DX2の生成を通じて肺癌、肝臓癌、皮膚癌、乳房癌、腎臓癌、骨肉腫などの多様な癌を診断できることが究明された。前記の特許出願の全文が本願の参照に引用される。
AIMP2-DX2蛋白質はAIMP2蛋白質配列の内、エキソン２の領域が欠失された変異体であって、AIMP2蛋白質の配列(312a.a. version:AAC50391.1又はGI:1215669; 320a.a. version:AAH13630.1,GI:15489023,BC013630.1)は、文献（312a.a. version:Nicolaides,N.C.,et.al.,Genomics 29(2),329-334(1995)/320a.a. version:Generation and initial analysis of more than 15,000 full-length human and mouse cDNA sequences,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.99(26),16899-16903(2002))に記述されている。本発明者らにより出願された韓国特許出願10-2003-0018424は、AIMP2蛋白質の癌治療効果に対して記述しており、この特許文献で記述されたAIMP2蛋白質に対する説明が本出願に引用される。
さらに、DNAが損傷した時、AIMP2はp53を活性化させて細胞死滅(apoptosis)を促進する（Han JM,et.al.,Proc Natl Acad Sci U.S.A,105:11206-11211(2008))。AIMP2-DX2はこのようなAIMP2と競争的に作用して、AIMP2とp53の結合を妨害し、AIMP2の前-細胞死滅(pro-apoptosis)機能を阻害して癌を誘発するものと究明された(Choi JW,et al.,PLOS GENETICS,7(3):E1001351,2011)。従って、AIMP2-DX2は新たな抗癌剤のターゲットになれることが文献に記載されている。
ここで、本発明者らはAIMP2-DX2のmRNAをdegradationさせて、発現を抑制することにより、癌細胞の生長を抑制させることにより、細胞毒性の無い特異的に癌を制御し得る抗癌剤の開発を試み、本明細書で化学式１で定義された化合物が前記の効果を現して、抗癌剤として有用であることを究明して本発明を完成した。
本発明者らはAIMP2-DX2のmRNAを分解して発現を抑制することにより、癌細胞の生長を抑制させることにより、細胞毒性の無い特異的に癌を制御できる抗癌剤の開発を試み、本明細書で化学式１で定義された化合物が前記の効果を示して抗癌剤として有用であることを究明して本発明を完成した。
本発明の目的は、下記化学式１で表示されるアニリン誘導体又はこれの薬学的に許容される塩を提供することである。
Figure 2014531402
［前記式で、
R1乃至R5はそれぞれ水素、C1-C4の直鎖、枝の付いた又はシクロアルキル、ハロゲン、アルコキシ及びヒドロキシからなる群より選ばれたもので、
Figure 2014531402
Figure 2014531402
Figure 2014531402
前記R9は水素又は炭素数１乃至６個のアルキルであり、
前記R10乃至R14はそれぞれ水素、メチル、ハロゲン及びメコキシからなる群より選ばれたものである］。
本発明のさらに他の目的は下記化学式１で表示されるアニリン誘導体又はこれの薬学的に許容される塩を有効成分として含む癌の予防又は治療用薬学的組成物を提供することである。
Figure 2014531402
［前記式で、
R1乃至R5はそれぞれ水素、C1-C4の直鎖、枝の付いた又はシクロアルキル、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシ及びカルボキシ基からなる群より選ばれたもので、
Figure 2014531402
Figure 2014531402
Figure 2014531402
前記R9は水素又は炭素数１乃至６個のアルキルであり、
前記R10乃至R14はそれぞれ水素、メチル、ハロゲン及びメコキシからなる群より選ばれたものである］。
前記の目的を達成するために、本発明は下記化学式１で表示されるアニリン誘導体又はこれの薬学的に許容される塩を提供する。
Figure 2014531402
［前記式で、
R1乃至R5はそれぞれ水素、C1-C4の直鎖、枝の付いた又はシクロアルキル、ハロゲン、アルコキシ及びヒドロキシからなる群より選ばれたもので、
Figure 2014531402
Figure 2014531402
Figure 2014531402
前記R9は水素又は炭素数１乃至６個のアルキルであり、
前記R10乃至R14はそれぞれ水素、メチル、ハロゲン及びメコキシからなる群より選ばれたものである］。
本発明は下記化学式１で表示されるアニリン誘導体又はこれの薬学的に許容される塩を有効成分として含む癌の予防又は治療用薬学的組成物を提供する。
Figure 2014531402
［前記式で、
R1乃至R5はそれぞれ水素、C1-C4の直鎖、枝の付いた又はシクロアルキル、ハロゲン、アルコキシ及びヒドロキシ及びカルボキシ基からなる群より選ばれたもので、
Figure 2014531402
Figure 2014531402
Figure 2014531402
前記R9は水素又は炭素数１乃至６個のアルキルであり、
前記R10乃至R14はそれぞれ水素、メチル、ハロゲン及びメコキシからなる群より選ばれたものである］。
以下、本発明を詳細に説明する。
Figure 2014531402
本発明の化合物は前記化学式１で表示され、前記式で
R1乃至R5はそれぞれ水素、C1-C4の直鎖、枝の付いた又はシクロアルキル、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシ及びカルボキシル基からなる群より選ばれたもので、
Figure 2014531402
Figure 2014531402
Figure 2014531402
前記R9は水素又は炭素数１乃至６個のアルキルであり、
前記R10乃至R14はそれぞれ水素、メチル、ハロゲン及びメコキシからなる群より選ばれたものであることを特徴とする。
本発明で使用した用語“アルキル”は、別に示さない限り直鎖又は側鎖が飽和された炭化水素ラジカルを意味する。
本発明で使用した用語“ハロゲン”又は“ハロ”は、ハロゲン族原子を示し、フッ素、塩素、ブロム、ヨードなどを含む。
本発明で使用した用語“アルコキシ”は、別に示さない限りＯ−アルコキシ（アルキルは前記定義される）を意味する。
本発明で使用した用語“シクロアルキル”は別に示さない限り、飽和された炭化水素環を意味する。
さらに、好ましくは前記化学式１の化合物は下記の中で選ばれる。
4-[(3-エトキシ-1,3-ジオキソプロピル)アミノ]-ベンゾ酸
N1,N4-ビス(3,4-ジメチルフェニル)フマルアミド
N1,N4-ジ-m-トルイルフマルアミド
N1-(2,5-ジメチルフェニル)-N4-(3,4-ジメチルフェニル)マレアミド
N1,N4-ジ-m-トルイルマレアミド
N1-(3,4-ジメチルフェニル)-N4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)マレアミド
N1-(3,4-ジメチルフェニル)-N4-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)マレアミド
N1-(3,5-ジクロロフェニル)-N4-(3,4-ジメチルフェニル)マレアミド
(Z)-4-［2,5-ジメチルフェニル)アミノ］-4-オキソブーツ-2-エノイク酸
(Z)-4-［3,5-ジメチルフェニル)アミノ］-4-オキソブーツ-2-エノイク酸
(Z)-4-［4-ブチルフェニル)アミノ］-4-オキソブーツ-2-エノイク酸
(Z)-4-オキソ-4-(m-トルイルアミノ)ブーツ-2-エノイク酸
(Z)-4-［(4-フルオロフェニル)アミノ］-4-オキソブーツ-2-エノイク酸
(Z)-4-［(3,5-ジクロロフェニル)アミノ］-4-オキソブーツ-2-エノイク酸
(Z)-4-［(2,4-ジクロロ -6-メチルフェニル)アミノ］-4-オキソブーツ-2-エノイク
N1-(3,4-ジメチルフェニル)-N4-(3,5-ジメチルフェニル)マレアミド
N1-(3-ブチルフェニル)-N4-(3,4-ジメチルフェニル)マレアミド
N1-(4-ブロモフェニル)-N4-(3,4-ジメチルフェニル)マレアミド
N1-(4-フルオロフェニル)-N4-(3,4-メトキシフェニル)マレアミド
N1-(3-エチルフェニル)-N4-(4-フルオロフェニル)マレアミド
(Z)-4-［(3 -フルオロ-4-メチルフェニル)アミノ］-4-オキソブーツ-2-エノイク酸
N1,N4-ビス(3,5-ジクロロフェニル）フマルアミド
N1,N4-ビス(4-ブロモフェニル）フマルアミド
N1,N4-ビス(3,4-ジクロロフェニル）フマルアミド
N1,N4-ビス(3-フルオロ-4-メチルフェニル）フマルアミド
N1,N4-ビス(4-メトキシフェニル）マレアミド
N1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-N4-(フルオロフェニル)マレアミド
N1,N4-ビス(4-フルオロ-2-メチルフェニル）マレアミド
N1-(2,5-ジメチルフェニル）-N3-(3-メトキシフェニル)-2-メチルマロンアミド
N1-(4-フルオロフェニル)-N4-(m-トルイル）マレアミド
N1-(3,5-ジメチルフェニル）-N3-(3-メトキシフェニル)-2-メチルマロンアミド
エチル3-(アントラセン-2-イルアミノ）-2-メチル-3-オキソプロパン酸エステル
エチル3-［ (2-クロロ-4-ヒドロキシフェニル）アミノ］-3-オキソプロパン酸エステル
エチル3-［(2-クロロ-4-ヒドロキシフェニル）アミノ］-2-メチル-3-オキソプロパン酸エステル
本発明の化学式１の化合物はこれの薬剤的に許容可能な塩を含む。このような薬学的に許容される塩は無機酸又は有機酸との酸付加塩が含まれる。酸付加塩には薬剤的に許容可能な遊離酸により形成された酸付加塩が有用である。遊離酸には無機酸と有機酸を使用することができ、無機酸には塩酸、ブローム酸、硫酸、リン酸などを使用することができ、有機酸には、クエン酸、酢酸、乳酸、酒石酸、フマル酸、ホルム酸、ピロピオン酸、蓚酸、トリフルオロアセト酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、マレイン酸、ベンゾ酸、グルコン酸、グリコール酸、琥珀酸、4-モルホリンエタンスルホン酸、カンフォスルホン酸、4-ニトロベンゼンスルホン酸、ヒドロキシ-0-スルホン酸、4-トルエンスルホン酸、ガラクツロン酸、エンボ酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、などを使用することができる。
本発明の化学式１の化合物は特異的にAIMP2-DX2のmRNAトランスクリプトの選択的分解を誘発して癌細胞の生長を抑制した。さらに、既存の抗癌剤等が主に細胞毒性を誘発して細胞死滅を誘導するものとは異なり、本発明の化合物はsiRNAのような発癌性AIMP2-DX2mRNAの分解を誘導して、従来の抗癌剤とは異なる新たな機転の抗癌剤として有用であることを確認した。
本発明の一実施例では肺癌細胞株に多様な化合物を処理して肺癌細胞株を抑制する化合物を探索した結果、本発明の化合物の内の一つである4-［(3-エトキシ-1,3-ジオキソプロピル)アミノ］-ベンゾ酸がAIMP2-DX2の活性及びAIMP2-DX2のmRNAトランスクリプトを、時間及び濃度依存的に抑制した(図3ないし図5参照)。
本発明の他の一実施例では前記4-［(3-エトキシ-1,3-ジオキソプロピル)アミノ］-ベンゾ酸を肺癌細胞株に処理して、肺癌細胞を抑制するか否かをMTTアッセイを通じて測定した。その結果、肺癌細胞は本発明の4-［(3-エトキシ-1,3-ジオキソプロピル)アミノ］-ベンゾ酸の処理時間及び濃度依存的に死滅することを確認した(図6)。そして、本発明者はFACS分析で、前記化合物が濃度依存的に肺癌細胞の細胞死滅を促進することを確認した(図7)。
本発明の他の一実施例では肺癌細胞株が移植されたマウスを利用してin vivoで本発明の化合物が肺癌を抑制するか否かを確認した。その結果、本発明の4-［(3-エトキシ-1,3-ジオキソプロピル)アミノ］-ベンゾ酸は効果的にマウスの腫瘍の大きさを抑制することを確認した。
本発明の他の一実施例では本発明の4-［(3-エトキシ-1,3-ジオキソプロピル)アミノ］-ベンゾ酸と共にアニリン構造を共有する多様な新規誘導体を製造して(表1ないし表7)、前記4-［(3-エトキシ-1,3-ジオキソプロピル)アミノ］-ベンゾ酸と同一効果を示すかを確認した。その結果、本発明のアニリン誘導体等は4-［(3-エトキシ-1,3-ジオキソプロピル)アミノ］-ベンゾ酸と共に、効果的に癌細胞のAIMP2-DX2の活性を抑制することを確認した(表8,9)。
これにより、本発明のアニリン誘導体が効果的に癌細胞を抑制することが確認された。
従って、本発明は化学式１で表示されるアニリン誘導体又はこれの薬学的に許容される塩を有効成分として含む癌の予防及び治療用薬学的組成物を提供する。
本発明の抗癌用組成物はこれに限定されるものではないが、好ましくは薬学的組成物を意味する。前記薬学的組成物は薬学的に許容される担体と共に、適合した形態で剤形化することができる。“薬学的に許容される”とは、生理学的に許容されてヒトに投与した際、通常的に胃腸障害、眩気症などのようなアレルギー反応又はこれと類似した反応を起こさない組成物を意味する。薬学的に許容される担体には、例えば、ラクトース、澱粉、セルロース誘導体、マグネシウムステアラート、ステアリン酸などのような経口投与用担体及び水、適合したオイル、食塩水、水性グルコース及びグリコールなどのような非経口投与用担体などがあり、安定化剤及び保存剤を追加して含むことができる。適合した安定化剤には亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム又はアスコルビン酸のような硫酸化剤がある。適合した保存剤にはベンズアルコニウムクロライド、メチル又はプロピルパラベン及びクロロブタノールがある。その他の薬学的に許容される担体には下記の文献に記載されているのを参考にすることができる(Remington's Pharmaceutical Sciences,19th ed.,Mack publishing Company,Easton,PA,1995)。本発明の薬学的組成物は公知の方法により多様な非経口又は経口投与用形態で製造することができる。非経口投与用剤形の代表的なものには、注射用剤形であって等張性水溶液又は懸濁液が好ましい。注射用剤形は適合した分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を使用して当業界に公知の技術によって製造することができる。例えば、各成分を食塩水又は緩衝液に溶解させて注射用に剤形化することができる。さらに、経口投与用剤形にはこれに限定はされないが、粉末、顆粒、錠剤、丸薬及びカプセルなどがある。
前記のような方法で剤形化された薬学的組成物は、有効量で経口、経皮、皮下、静脈又は筋肉を含むさまざまな経路を通じて投与することができる。前記で“有効量”とは、患者に投与した際、予防又は治療効果を示す化合物又は抽出物の量を意味する。本発明による薬学的組成物の投与量は、投与経路、投与対象、年齢、性別、体重、個人差及び疾病の状態によって適切に選択することができる。好ましくは、前記抗癌用組成物は疾患の程度によって有効成分の含量を異にすることができるが、成人を基準にした時、通常、１回投与の際、0.0001μg乃至10kgの有効量で１日に数回繰返し投与することができる。
前記本発明の抗癌用組成物は癌の治療に極めて効果的である。前記癌には、例えば、これに限定はされないが、乳房癌、大腸癌、肺癌、小細胞肺癌、胃癌、肝臓癌、血液癌、骨癌、膵臓癌、皮膚ガン、頭部又は頸部癌、皮膚又は眼球内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門付近癌、結腸癌、ラッパ管癌腫、子宮内膜癌腫、子宮頸部癌、膣癌、陰門癌腫、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌腺癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性又は急性白血病、リンパ球リンパ腫、膀胱癌、腎臓又は輸尿管癌、腎臓細胞癌腫、腎臓骨盤癌腫、CNS腫瘍、１次CNSリンパ腫、脊髄腫瘍、脳間神経膠症、脳下垂体腺腫のような癌、又はこれら癌の一つ以上の組み合わせでもあり、好ましくは肺癌でもある。
本発明の前記化学式１の化合物は、新たな抗癌剤ターゲットであるAIMP2-DX2の活性を阻害して、癌細胞の死滅を効果的に誘導する癌の予防及び治療に効果的である。従って、本発明の化合物は癌疾患の予防及び治療の目的で使用することができる。
図１は本発明の化合物のAIMP2-DX2抑制機作を究明するために使用されたプライマーの位置地図である。 図２はルシフェラーゼ分析のためのpGL2-DX2ベクターの概略図である。 図３は本発明の化合物がAIMP2-DX2を特異的に濃度依存的に抑制することを確認したウェスタンブロット実験結果である（BC-DXI01:4-［(3-エトキシ-1,3-ジオキソプロピル）アミノ］ベンゾ酸、Non:非投与群、0.04,0.4,4:BC-DXI01処理濃度(μM)、DX2:AIMP2-DX2の発現量、AIMP2:AIMP2の発現量、Tubulin:Tubulinの発現量(陽性対照郡)）。 図４Aは本発明の化合物が処理時間依存的にAIMP2-DX2蛋白質の発現を特異的に抑制することを確認したウェスタンブロット実験結果である（BC-DXI01:4-［(3-エトキシ-1,3-ジオキソプロピル）アミノ］ベンゾ酸、Non:非投与群、Tubulin:Tubulinの発現量(陽性対照郡))。 図４Bは本発明の化合物が処理時間依存的にAIMP2-DX2mRNAトランスクリプトの分解を特異的に誘導することを確認したRT-PCR実験結果である（BC-DXI01:4-［(3-エトキシ-1,3-ジオキソプロピル）アミノ］ベンゾ酸、Non:非投与群、Actin:Actin発現量(陽性対照郡)）。 図５は本発明の化合物がAIMP2-DX2を特異的に処理時間依存的に抑制することを確認した実験結果である（BC-DXI01:4-［(3-エトキシ-1,3-ジオキソプロピル）アミノ］ベンゾ酸、Non:非投与群、Actin:Actin発現量(陽性対照郡)）。 図６は本発明の化合物が肺癌細胞を抑制する活性をin vitroで確認した実験結果である（Y軸：細胞生存率（非投与群を基準にした相対的生存率）、0.04,0.4,4:4-［(3-エトキシ-1,3-ジオキソプロピル）アミノ］ベンゾ酸処理濃度(μM)、DMSO:DMSO処理群）。 図７は本発明の化合物により誘導された肺癌細胞での細胞死滅程度を確認したFACS実験結果グラフである（Y軸:細胞死滅比率（％）、X軸：4-［(3-エトキシ-1,3-ジオキソプロピル）アミノ］ベンゾ酸処理濃度(μM)。 図８は本発明の化合物の塩が本発明の化合物と同一の効果を示すかを実験した結果である(BC-DXIO1:4-［(3-エトキシ-1,3-ジオキソプロピル）アミノ］ベンゾ酸、DX2:AIMP2-DX2の発現量、Actin:Actin発現量、Salt:BC-DXI01の塩、Ori:BC-DXI01のoriginal形態、0,0.5,1,2,4:処理時間(時))。 図９は本発明の化合物が肺癌細胞を抑制する活性をin vivoで確認したマウス腫瘍の体積確認の結果である（Y軸：腫瘍の体積 (mm3)、G1:4-［(3-エトキシ-1,3-ジオキソプロピル）アミノ］ベンゾ酸非投与群、G2:4-［(3-エトキシ-1,3-ジオキソプロピル）アミノ］ベンゾ酸50mg/kg処理群、X軸：投与後時間(day))。 図10は本発明の化合物が肺癌細胞を抑制する活性をin vivoで確認したマウスの体重を確認した結果である（Y軸：体重(g)、G1:4-［(3-エトキシ-1,3-ジオキソプロピル）アミノ］ベンゾ酸非投与群、G2:4-［(3-エトキシ-1,3-ジオキソプロピル）アミノ］ベンゾ酸50mg/kg処理群、X軸：投与後時間(day))。 図11は本発明の化合物が肺癌細胞を抑制する活性をin vivoで確認した動物実験結果写真である（Y軸：腫瘍重量(g)、G1:4-［(3-エトキシ-1,3-ジオキソプロピル）アミノ］ベンゾ酸非投与群、G2:4-［(3-エトキシ-1,3-ジオキソプロピル）アミノ］ベンゾ酸50mg/kg処理群）。 図12は本発明の化合物が肺癌細胞を抑制する活性をin vivoで確認した動物実験結果写真である。
以下、本発明を実施例により詳細に説明する。
ただし、下記実施例は本発明を例示するのみであり、本発明の内容は下記実施例に限定されるものではない。
<実施例１>
AIMP2-DX2抑制剤探索
本発明者らは米国のChemDive社から購入した化合物ライブラリの中でAIMP2-DX2の活性を特異的に抑制する化合物を探索するために、肺癌細胞株であるH460にpGL2-DX2(pGL2-DX、2 vector、図２参照)を形質感染(transfection)して、24時間培養後化合物を処理した。以降、４時間追加培養後、製造社プロトコル(Promega,米国)によるルシフェラーゼ分析キットでルミノメータを利用して、ルシフェラーゼ活性を測定した。
その結果、22個の化合物が１次的に探索され、22個の化合物を正常細胞であるWI-26細胞に処理して、48時間後にMTTアッセイをして細胞毒性がないことを最終的に選択した結果、下記化学式２の化合物4-［(3-エトキシ-1,3-ジオキソプロピル）アミノ］ベンゾ酸）が選ばれた（データ未図示）。
Figure 2014531402
<実施例２> 4-［(3-エトキシ-1,3-ジオキソプロピル）アミノ］ベンゾ酸の合成
下記S1のカルボキシル酸(2.00g,14.9mmol)と下記S2のジエチルマロンエニト(11.1mL,72.9mmol)を140℃で27時間かき混ぜて混合した。混合物は室温に冷却した後沸騰するジエチルエテルに静置した。得られた混合物を冷却してフィルターした後、白色粉末の4-［(3-エトキシ-1,3-ジオキソプロピル）アミノ］ベンゾ酸(3.30g,92%)を収得した。NMR及びMS分析結果は下記の通りである。
1H NMR((CD3)2SO,300MHz)δ12.7(s,1H),10.5(s,1H),7.91(d,J=8.7Hz,2H),7.69(d,J=8.6Hz,2H),4.13(q,J=7.1Hz,2H),3.50(s,2H),1.20(t,J=7.1Hz,3H);MS(ES+)m/z calcd for C12H13NO5(M+) 251.1, found 251.8
Figure 2014531402
<実施例３>
本発明化合物がAIMP2-DX2活性に及ぼす影響調査
本発明者らは前記化学式２の化合物がAIMP2-DX2の活性に及ぼす影響を調査するために、AIMP2抗体とAIMP2-DX2抗体（ネオミックス（韓国）で購入）を利用してウェスタンブロットとRT-PCRを行った。
RT-PCRは下記の通り実施された。
全体のRNA(total-RNA)を製造社(Qiagen)のプロトコルにより分離した。新鮮に準備された組織(3×3×3mm)を小片に切断して、350μlライシス緩衝液（lysis buffer）で混合し、ホモジナイザ又は注射器で均質化させた。350μlの70%エタノールを添加後、溶解物(lysate)を複数回上下に振ってコラムにローディングして、13,000RPMで15秒間遠心分離した。コラムを洗浄緩衝液で２回洗浄後、RNAを40μlのRNase-free DWで溶出した。逆転写のため1ugの分離されたRNAをAIMP2とDX2特異的プライマーの鋳型に使用した。逆転写後DW3倍に希釈させ、1μlを0.5μl dMTP（各2.5mM）、0.5μlの図１に表示されたプライマー（各10pM）、1.5μlDMSO 及び0.1μl Taqポリメラーゼ(5U/μl)を含む30μlPCR反応に使用した。
ウェスタンブロットは下記の通りに行われた。
細胞を本発明の化合物に一定時間処理してプロテアーゼ(protease)を含むRIPA緩衝液を利用して、細胞から蛋白質を抽出して10乃至12%SDS-PAGEを利用して分離した後、特異的抗体にECLシステムを利用して免疫ブラッティングした。
その結果、本発明の化合物の処理時間及び濃度依存的にAIMP2-DX2蛋白質の発現だけが減少し、AIMP2蛋白質の発現には影響を及ぼさないことを確認した（図３及び図４Ａ参照）。
さらに、本発明の化合物がAIMP2-DX2のmRNAに及ぼす時間による影響を調査するためにRT-PCRを行った結果、本発明の化合物はAIMP2のmRNAは分解させずに、化合物処理２時間後にAIMP2-DX2のmRNAだけを特異的に分解させることを確認した（図4B参照）。
より短い時間にも分解させるかを確認するために、化合物を30分、１時間、２時間、３時間、４時間それぞれ処理した後、下記RT-PCRを行った結果、図５に図示した通り、本発明の化合物処理後30分からAIMP2-DX2を特異的に分解させることを確認した。
前記結果から本発明の化合物は抗癌剤ターゲットになるAIMP2-DX2のmRNAを分解させ、AIMP2-DX2の活性を阻害することを確認した。
<実施例４>
本発明の化合物の肺癌抑制in vitro効果
<４−１>ＭＴＴアッセイ
本発明者らは前記化学式２の本発明の化合物の肺癌抑制効果を確認するために下記の通り実験した。
肺癌細胞株NCI-H460を10%牛胎児血清、1%ペニシリンを含むストレプトマイシンのRPMI(HyQ RPMI-1640,Hyclone)培地で48時間培養した後、これを96ウェルプレートに移して12時間以降培地を無血清RPMI培地に換えて、前記化学式１の化合物を0.04μM,0.4μM及び4μMを処理して24時間、48時間、72時間後にそれぞれMTTアッセイをした。
その結果、図６に示した通り、肺癌細胞が本発明の化合物の処理時間及び濃度依存的に死滅することを確認できた。
<４−２>FACS分析
肺癌細胞株NCI-H460を10%牛胎児血清、1%ペニシリンを含むストレプトマイシンのRPMI(HyQ RPMI-1640,Hyclone)培地で培養した。WI-26細胞株を10%牛胎児血清、1%ペニシリンを含むストレプトマイシンのDEMD(Dulbeccos modified Eagles medium,,Hyclone)で培養した。本発明の化合物が細胞周期に及ぼす影響を調べるために、細胞を2%FBSを含む培地で本発明の化合物を処理して培養し、細胞を集めてFACS分析した。
その結果、図７に示した通り、本発明の化合物を処理する場合、癌細胞の細胞死滅比率が濃度依存的に向上することを確認した。
<４−３>本発明の化合物の塩の効果実験
本発明の4-［(3-エトキシ-1,3-ジオキソプロピル）アミノ］ベンゾ酸の塩を製造して、実施例３と同一な方法でAIMP2-DX2の抑制効果を測定した。その結果、図８に示した通り、本発明の化合物の塩は濃度依存的に癌細胞のAIMP2-DX2を抑制することを確認した。これにより、本発明の化合物の塩が効果的に癌細胞を抑制することを確認した。
<実施例５>
本発明の化合物が肺癌抑制in vivo効果
人体由来の肺癌細胞株であるNCI-H460細胞が移植されたヌードマウスに実験物質である4-［(3-エトキシ-1,3-ジオキソプロピル）アミノ］ベンゾ酸を腹腔及び皮下投与後、腫瘍の生抑制効果を評価した。群の構成は陰性対照群、50及び100mg/kg用量の試験物質投与群の総３群で、各群当り10匹ずつ設定した。陰性対照群は賦形剤であるDMSO及びTween80,PEG400,注射用水の混合溶液を、50及び100mg/kg用量の試験物質投与群は4-［(3-エトキシ-1,3-ジオキソプロピル）アミノ］ベンゾ酸を１日１回、27日間剖検日を含めて総28回腹腔（４回）及び皮下(24回)投与した。観察期間中毎日１回一般症状を観察し、動物の体重及び腫瘍の体積は週２回測定した。剖検前日全ての個体を18時間以上絶食させ、剖検日に試験物質投与後0.5,1及び２時間目に各群当り3匹、3匹及び4匹を個体別に血液を採取して腫瘍を摘出した。採取した血液は EDTAが含有されたtubeに入れ、遠心分離して血漿を分離して摘出された腫瘍は重量を測定した。血漿と腫瘍の半分は液体窒素で急速冷凍させ、残りの半分は10%中性緩衝ホルマリン溶液に固定して試験依頼者に送付した。
その結果、図９に示した通り、本発明の化合物を処理した群の腫瘍の体積は対照群に比べて顕著に減少されたことを確認した。
さらに、図10に示した通り、マウスの体重は対照群と本発明の化合物を処理した群との差がなく、本発明の化合物には毒性がないことを確認した。
さらに、図11に示した通り、本発明の化合物を処理した群の腫瘍の重量は対照群に比べて顕著に減少されたことを確認した。
さらに、本発明の化合物を処理した群と対照群マウスの腫瘍を観察した結果、図12に示した通り、本発明の化合物を処理した群の腫瘍が肉眼でも区別が可能に顕著に減少したことを確認した。
<実施例６>
本発明の化合物の肺癌抑制効果
前記癌抑制効果が立証された4-［(3-エトキシ-1,3-ジオキソプロピル）アミノ］ベンゾ酸と類似した構造の新規アニリン誘導体を合成し（表1乃至7参照）、これらの癌抑制効果を確認するために、実施例１と同一な方法で肺癌細胞株であるA549、H460にpGL-DX-2を導入して24時間培養後、化合物を処理して４時間追加培養後ルシフェラーゼ活性を測定した。本発明の化合物の代わりにDMSOを処理したものを陰性対照群(N.C)、本発明の4-［(3-エトキシ-1,3-ジオキソプロピル）アミノ］ベンゾ酸を処理したものを陽性対照群(P.C)として共に測定した。
その結果、表8及び表9に示した通り、本発明の新規アニリン誘導体は、対照群に比べてAIMP2-DX2の水準を抑制させ、4-［(3-エトキシ-1,3-ジオキソプロピル）アミノ］ベンゾ酸のように癌抑制効果に優れることを確認した。
Figure 2014531402
Figure 2014531402
Figure 2014531402
Figure 2014531402
Figure 2014531402
Figure 2014531402
Figure 2014531402
Figure 2014531402
Figure 2014531402
以上説明した通り、本発明の化合物は新たな抗癌剤ターゲットAIMP2-DX2の活性を阻害して、癌細胞の死滅を効果的に誘導して癌の予防及び治療に効果的である。従って、本発明の化合物は癌疾患の予防及び治療の目的で使用することができ、産業上の利用可能性が高い。

Claims (6)

  1. 下記化学式１で表示されるアニリン誘導体又はこれの薬学的に許容される塩。
    Figure 2014531402
     [前記の式から
    R1乃至R5はそれぞれ水素、C1-C4の直鎖、枝が付いた又はシクロアルキル、ハロゲン、アルコキシ及びヒドロキシからなる群より選ばれたもので、
    Figure 2014531402
    Figure 2014531402
    Figure 2014531402
     前記R9は水素又は炭素数数１乃至６個のアルキルであり、
    前記R10乃至 R14はそれぞれ水素、メチル、ハロゲン及びメコキシからなる群より選ばれたものである。]
  2. 前記化学式１で示されるアニリン誘導体は
    N1,N4-ビス(3,4-ジメチルフェニル)フマルアミド、
    N1,N4-ジ-m-トルイルフマルアミド、
    N1-(2,5-ジメチルフェニル)-N4-(3,4-ジメチルフェニル)マレアミド、
    N1,N4-ジ-m-トルイルマレアミド、
    N1-(3,4-ジメチルフェニル)-N4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)マレアミド、
    N1-(3,4-ジメチルフェニル)-N4-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)マレアミド、
    N1-(3,5-ジクロロフェニル)-N4-(3,4-ジメチルフェニル)マレアミド、
    (Z)-4-［2,5-ジメチルフェニル)アミノ］-4-オキソブーツ-2-エノイク酸、
    (Z)-4-［3,5-ジメチルフェニル)アミノ］-4-オキソブーツ-2-エノイク酸、
    (Z)-4-［4-ブチルフェニル)アミノ］-4-オキソブーツ-2-エノイク酸、
    (Z)-4-オキソ-4-(m-トルイルアミノ)ブーツ-2-エノイク酸、
    (Z)-4-［(4-フルオロフェニル)アミノ］-4-オキソブーツ-2-エノイク酸、
    (Z)-4-［(3,5-ジクロロフェニル)アミノ］-4-オキソブーツ-2-エノイク酸、
    (Z)-4-［(2,4-ジクロロ -6-メチルフェニル)アミノ］-4-オキソブーツ-2-エノイク酸、
    N1-(3,4-ジメチルフェニル)-N4-(3,5-ジメチルフェニル)マレアミド、
    N1-(3-ブチルフェニル)-N4-(3,4-ジメチルフェニル)マレアミド、
    N1-(4-ブロモフェニル)-N4-(3,4-ジメチルフェニル)マレアミド、
    N1-(4-フルオロフェニル)-N4-(3,4-メトキシフェニル)マレアミド、
    N1-(3-エチルフェニル)-N4-(4-フルオロフェニル)マレアミド、
    (Z)-4-［(3 -フルオロ-4-メチルフェニル)アミノ］-4-オキソブーツ-2-エノイク酸、
    N1,N4-ビス(3,5-ジクロロフェニル）フマルアミド、
    N1,N4-ビス(4-ブロモフェニル）フマルアミド、
    N1,N4-ビス(3,4-ジクロロフェニル）フマルアミド、
    N1,N4-ビス(3-フルオロ-4-メチルフェニル）フマルアミド、
    N1,N4-ビス(4-メトキシフェニル）マレアミド、
    N1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-N4-(フルオロフェニル)マレアミド、
    N1,N4-ビス(4-フルオロ-2-メチルフェニル）マレアミド、
    N1-(2,5-ジメチルフェニル）-N3-(3-メトキシフェニル)-2-メチルマロンアミド、
    N1-(4-フルオロフェニル)-N4-(m-トルイル）マレアミド、
    N1-(3,5-ジメチルフェニル）-N3-(3-メトキシフェニル)-2-メチルマロンアミド、
    エチル3-(アントラセン-2-イルアミノ）-2-メチル-3-オキソプロパン酸エステル、
    エチル3-［ (2-クロロ-4-ヒドロキシフェニル）アミノ］-3-オキソプロパン酸エスル、
    エチル3-［(2-クロロ-4-ヒドロキシフェニル）アミノ］-2-メチル-3-オキソプロパン酸エステル、
    からなる群より選ばれた一つ以上のアニリン誘導体であることを特徴とする第１項記載のアニリン誘導体又はこれの薬学的に許容される塩。
  3. 下記化学式１で示されるアニリン誘導体又はこれの薬学的に許容される塩を有効成分として含む癌の予防又は治療用薬学的組成物。
    Figure 2014531402
     [前記式で、
    R1乃至R5はそれぞれ水素、C1-C4の直鎖、枝の付いた又はシクロアルキル、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシ及びカルボキシル基からなる群より選ばれたもので、
    Figure 2014531402
    Figure 2014531402
    Figure 2014531402
     前記R9は水素又は炭素数１乃至６個のアルキルであり、
    前記R10乃至R14それぞれは水素、メチル、ハロゲン及びメコキシからなる群より選ばれたものである。]
  4. 前記化学式１で示されるアニリン誘導体は
    N1,N4-ビス(3,4-ジメチルフェニル)フマルアミド、
    N1,N4-ジ-m-トルイルフマルアミド、
    N1-(2,5-ジメチルフェニル)-N4-(3,4-ジメチルフェニル)マレアミド、
    N1,N4-ジ-m-トルイルマレアミド、
    N1-(3,4-ジメチルフェニル)-N4-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)マレアミド、
    N1-(3,4-ジメチルフェニル)-N4-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)マレアミド、
    N1-(3,5-ジクロロフェニル)-N4-(3,4-ジメチルフェニル)マレアミド、
    (Z)-4-［2,5-ジメチルフェニル)アミノ］-4-オキソブーツ-2-エノイク酸、
    (Z)-4-［3,5-ジメチルフェニル)アミノ］-4-オキソブーツ-2-エノイク酸、
    (Z)-4-［4-ブチルフェニル)アミノ］-4-オキソブーツ-2-エノイク酸、
    (Z)-4-オキソ-4-(m-トルイルアミノ)ブーツ-2-エノイク酸、
    (Z)-4-［(4-フルオロフェニル)アミノ］-4-オキソブーツ-2-エノイク酸、
    (Z)-4-［(3,5-ジクロロフェニル)アミノ］-4-オキソブーツ-2-エノイク酸、
    (Z)-4-［(2,4-ジクロロ -6-メチルフェニル)アミノ］-4-オキソブーツ-2-エノイク酸、
    N1-(3,4-ジメチルフェニル)-N4-(3,5-ジメチルフェニル)マレアミド、
    N1-(3-ブチルフェニル)-N4-(3,4-ジメチルフェニル)マレアミド、
    N1-(4-ブロモフェニル)-N4-(3,4-ジメチルフェニル)マレアミド、
    N1-(4-フルオロフェニル)-N4-(3,4-メトキシフェニル)マレアミド、
    N1-(3-エチルフェニル)-N4-(4-フルオロフェニル)マレアミド、
    (Z)-4-［(3 -フルオロ-4-メチルフェニル)アミノ］-4-オキソブーツ-2-エノイク酸、
    N1,N4-ビス(3,5-ジクロロフェニル）フマルアミド、
    N1,N4-ビス(4-ブロモフェニル）フマルアミド、
    N1,N4-ビス(3,4-ジクロロフェニル）フマルアミド、
    N1,N4-ビス(3-フルオロ-4-メチルフェニル）フマルアミド、
    N1,N4-ビス(4-メトキシフェニル）マレアミド、
    N1-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)-N4-(フルオロフェニル)マレアミド、
    N1,N4-ビス(4-フルオロ-2-メチルフェニル）マレアミド、
    N1-(2,5-ジメチルフェニル）-N3-(3-メトキシフェニル)-2-メチルマロンアミド、
    N1-(4-フルオロフェニル)-N4-(m-トルイル）マレアミド、
    N1-(3,5-ジメチルフェニル）-N3-(3-メトキシフェニル)-2-メチルマロンアミド、
    エチル3-(アントラセン-2-イルアミノ）-2-メチル-3-オキソプロパン酸エステル、
    エチル3-［ (2-クロロ-4-ヒドロキシフェニル）アミノ］-3-オキソプロパン酸エスル、
    エチル3-［(2-クロロ-4-ヒドロキシフェニル）アミノ］-2-メチル-3-オキソプロパン酸エステル、
    からなる群より選ばれた一つ以上の化合物であることを特徴とする第３項記載の癌の予防又は治療用薬学的組成物。
  5. 前記癌は、乳房癌、大腸癌、肺癌、小細胞肺癌、胃癌、肝臓癌、血液癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部又は頸部癌、皮膚又は眼球内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門付近癌、結腸癌、ラッパ管癌腫、子宮内膜癌症、子宮頸部癌、膣癌、陰門癌腫、ホジキン病、食道癌、小腸癌、内分泌癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性又は急性白血病、リンパ球リンパ腫、膀胱癌、腎臓又は輸尿管癌、腎臓細胞癌腫、腎臓骨盤癌腫、CNS腫瘍、１次CNSリンパ腫、脊髄腫瘍、脳間神経膠症及び脳下垂体腺腫からなる群より選ばれた一つ以上の疾病であることを特徴とする第３項記載の癌の予防又は治療用薬学的組成物。
  6. 前記癌は肺癌であることを特徴とする第３項記載の癌の予防又は治療用薬学的組成物。
JP2014523855A 2011-08-04 2012-08-06 新規アニリン誘導体及びこれの用途（Ｎｏｖｅｌａｎｉｌｉｎｅｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓａｎｄｕｓｅｔｈｅｒｅｏｆ） Pending JP2014531402A (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20110077863 2011-08-04
KR10-2011-0077863 2011-08-04
KR20120041622A KR20130016041A (ko) 2011-08-04 2012-04-20 신규한 아닐린 유도체 및 이의 용도
KR10-2012-0041622 2012-04-20
PCT/KR2012/006238 WO2013019093A2 (en) 2011-08-04 2012-08-06 Novel aniline derivatives and use thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2014531402A true JP2014531402A (ja) 2014-11-27
JP2014531402A5 JP2014531402A5 (ja) 2016-05-19

Family

ID=47895706

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2014523855A Pending JP2014531402A (ja) 2011-08-04 2012-08-06 新規アニリン誘導体及びこれの用途（Ｎｏｖｅｌａｎｉｌｉｎｅｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓａｎｄｕｓｅｔｈｅｒｅｏｆ）

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20140142333A1 (ja)
EP (1) EP2739279A4 (ja)
JP (1) JP2014531402A (ja)
KR (2) KR20130016041A (ja)
CN (1) CN103889412A (ja)
WO (1) WO2013019093A2 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2019512693A (ja) * 2016-03-07 2019-05-16 メディシナル バイオコンバージェンス リサーチ センター Ａｉｍｐ２−ｄｘ２とｈｓｐ７０との結合を阻害する抗がん剤スクリーニング方法

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20130118612A (ko) * 2012-04-20 2013-10-30 (주)네오믹스 신규한 아미노피리딘 유도체 및 이의 용도
WO2014179943A1 (zh) * 2013-05-08 2014-11-13 Yang Yongliang 一种马来酰胺化合物、其制备方法及其用途
KR101762433B1 (ko) * 2013-06-05 2017-07-28 재단법인 의약바이오컨버젼스연구단 신규한 말레인산 유도체 및 이의 제조방법 및 이를 포함하는 항암용 조성물
KR101514320B1 (ko) 2013-06-14 2015-04-22 재단법인 의약바이오컨버젼스연구단 신규한 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물
KR101831435B1 (ko) * 2016-03-10 2018-02-22 재단법인 의약바이오컨버젼스연구단 Aimp2-dx2 단백질에 특이적으로 결합하는 항체
CN111606828B (zh) * 2019-02-22 2023-07-28 浙江海正药业股份有限公司 (E)-α,β-不饱和酰胺化合物的晶型及其制备方法和用途

Citations (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS49117626A (ja) * 1973-03-15 1974-11-11
JPS5261222A (en) * 1975-11-07 1977-05-20 Ciba Geigy Ag Composition and method of controlling plant growth
JPS5297959A (en) * 1976-02-11 1977-08-17 Ciba Geigy Ag Production of isooimide or mixture of isooimide and imide
JPS63503064A (ja) * 1986-03-31 1988-11-10 ローヌープーラン・ネーデルランド・ベー・ベー 相乗的植物成長調節剤組成物
JPH02183227A (ja) * 1989-01-10 1990-07-17 Seizo Miyata 有機非線形光学材料
JPH02223552A (ja) * 1989-02-27 1990-09-05 Mitsui Toatsu Chem Inc Ｎ―フェニルマレイミド化合物の製造方法
WO2005037196A2 (en) * 2003-10-06 2005-04-28 Cytovia, Inc. Substituted 2-arylmethylene-n-aryl-n'-aryl-malonamides and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis
JP2008540586A (ja) * 2005-05-18 2008-11-20 フォルシュングスフェアブント ベルリン エー ファウ Ａｋａｐ−ｐｋａ相互作用の非ペプチド阻害剤
WO2010151737A2 (en) * 2009-06-25 2010-12-29 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their uses
US20100331293A1 (en) * 2009-06-25 2010-12-30 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their uses
JP2011507896A (ja) * 2007-12-21 2011-03-10 ジェネンテック， インコーポレイテッド アザインドリジン類と使用方法
WO2011072275A2 (en) * 2009-12-11 2011-06-16 Nono, Inc. Agents and methods for treating ischemic and other diseases
JP2015514754A (ja) * 2012-04-20 2015-05-21 メディシナル バイオコンバージェンス リサーチ センター 新規アミノピリジン誘導体の癌予防又は治療用途

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW321649B (ja) * 1994-11-12 1997-12-01 Zeneca Ltd
KR100433156B1 (ko) 2001-08-28 2004-05-28 위니아만도 주식회사 열교환기
AU2005226670A1 (en) * 2004-03-22 2005-10-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Mitotic kinesin inhibitors
KR100551009B1 (ko) 2004-05-20 2006-02-13 삼성에스디아이 주식회사 플라즈마 디스플레이 패널과 그의 구동방법

Patent Citations (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS49117626A (ja) * 1973-03-15 1974-11-11
JPS5261222A (en) * 1975-11-07 1977-05-20 Ciba Geigy Ag Composition and method of controlling plant growth
JPS5297959A (en) * 1976-02-11 1977-08-17 Ciba Geigy Ag Production of isooimide or mixture of isooimide and imide
JPS63503064A (ja) * 1986-03-31 1988-11-10 ローヌープーラン・ネーデルランド・ベー・ベー 相乗的植物成長調節剤組成物
JPH02183227A (ja) * 1989-01-10 1990-07-17 Seizo Miyata 有機非線形光学材料
JPH02223552A (ja) * 1989-02-27 1990-09-05 Mitsui Toatsu Chem Inc Ｎ―フェニルマレイミド化合物の製造方法
WO2005037196A2 (en) * 2003-10-06 2005-04-28 Cytovia, Inc. Substituted 2-arylmethylene-n-aryl-n'-aryl-malonamides and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis
JP2008540586A (ja) * 2005-05-18 2008-11-20 フォルシュングスフェアブント ベルリン エー ファウ Ａｋａｐ−ｐｋａ相互作用の非ペプチド阻害剤
JP2011507896A (ja) * 2007-12-21 2011-03-10 ジェネンテック， インコーポレイテッド アザインドリジン類と使用方法
WO2010151737A2 (en) * 2009-06-25 2010-12-29 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their uses
US20100331293A1 (en) * 2009-06-25 2010-12-30 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and their uses
WO2011072275A2 (en) * 2009-12-11 2011-06-16 Nono, Inc. Agents and methods for treating ischemic and other diseases
JP2015514754A (ja) * 2012-04-20 2015-05-21 メディシナル バイオコンバージェンス リサーチ センター 新規アミノピリジン誘導体の癌予防又は治療用途

Non-Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BEAVER, DAVID J.; ROMAN, DANIEL P.; STOFFEL, PAUL J.: "Preparation and bacteriostatic activity of substituted ureas", JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 79, JPN6015051034, 1957, pages 1236 - 45, ISSN: 0003219809 *
BEZDEK, M.; HRABAK, F.: "Hydrolytic conversion of N-(monohalophenyl) maleisoimides to N,N'-bis(monohalophenyl) fumardiamides", JOURNAL OF POLYMER SCIENCE, POLYMER CHEMISTRY EDITION, vol. 19(8), JPN6015051031, 1981, pages 2103 - 4, ISSN: 0003219807 *
CHASE, B. H.; WELLER, W. T.: "Synthesis of some potential antibacterial agents", JOURNAL OF PHARMACY AND PHARMACOLOGY, vol. 16(3), JPN6015051030, 1964, pages 163 - 73, ISSN: 0003219806 *
DIMMOCK, J. R.; JHA, A.; ZELLO, G. A.; SHARMA, R. K.; SHRIVASTAV, A.; SELVAKUMAR, P.; ALLEN, T. M.;: "3,5-Bis(Phenylmethylene)-1-(N-arylmaleamoyl)-4-piperidones: A Novel Group of Cytotoxic Agents", JOURNAL OF ENZYME INHIBITION AND MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 18(4), JPN6015051038, 2003, pages 325 - 332, ISSN: 0003219811 *
JHA, AMITABH; MUKHERJEE, CHANDRANI; PRASAD, ASHOK K.; PARMAR, VIRINDER S.; DE CLERCQ, ERIK; BALZARIN: "E,E,E-1-(4-Arylamino-4-oxo-2-butenoyl)-3,5-bis(arylidene)-4-piperidones: Atopographical study of som", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 15(17), JPN6015051036, 2007, pages 5854 - 5865, ISSN: 0003219810 *
JHA, AMITABH; MUKHERJEE, CHANDRANI; PRASAD, ASHOK K.; PARMAR, VIRINDER S.; VADAPARTI, MANJULA; DAS,: "Derivatives of aryl amines containing the cytotoxic 1,4-dioxo-2-butenyl pharmacophore", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 20(5), JPN6015051039, 2010, pages 1510 - 1515, ISSN: 0003219812 *
LUU DUC CUONG; FAVIER, F.; BOUCHERLE, ANDRELAB. CHIM. TOXICOL., FAC. MED. PHARM., GRENOBLE, FR.: "Phenylmaleimides", CAPLUS [STN ONLINE], JPN7015003570, 1971, pages 74 - 31036, ISSN: 0003219808 *
MAJCE, VITA; KOCEVAR, MARIJAN; POLANC, SLOVENKO: "A rapid and simple amine-catalyzed microwave-assisted isomerization of maleamides into fumaramides", TETRAHEDRON LETTERS, vol. 52(26), JPN6015051029, 2011, pages 3287 - 3290, ISSN: 0003219805 *
SORTINO, M.; GARIBOTTO, F.; CECHINEL FILHO, V.; GUPTA, M.; ENRIZ, R.; ZACCHINO, S.: "Antifungal, cytotoxic and SAR studies of a series of N-alkyl, N-aryl and N-alkylphenyl-1,4-pyrroledi", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 19(9), JPN6015051040, 2011, pages 2823 - 2834, ISSN: 0003219813 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2019512693A (ja) * 2016-03-07 2019-05-16 メディシナル バイオコンバージェンス リサーチ センター Ａｉｍｐ２−ｄｘ２とｈｓｐ７０との結合を阻害する抗がん剤スクリーニング方法

Also Published As

Publication number Publication date
KR20130016041A (ko) 2013-02-14
US20140142333A1 (en) 2014-05-22
CN103889412A (zh) 2014-06-25
KR20130016134A (ko) 2013-02-14
EP2739279A4 (en) 2015-08-12
WO2013019093A2 (en) 2013-02-07
WO2013019093A3 (en) 2013-04-25
EP2739279A2 (en) 2014-06-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2014531402A (ja) 新規アニリン誘導体及びこれの用途（Ｎｏｖｅｌａｎｉｌｉｎｅｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓａｎｄｕｓｅｔｈｅｒｅｏｆ）
JP2014531402A5 (ja)
JP5635396B2 (ja) 抗がん活性を有する化合物
ES2831832T3 (es) Compuestos de indol ciano-sustituidos y usos de los mismos como inhibidores de LSD1
JP2014148545A (ja) Ｒａｓｓｆ１ａ発現およびヒト癌細胞増殖の蛍光調節剤
JP2010539104A (ja) ヒストンデアセチラーゼｈｄａｃ１、ｈｄａｃ２および／またはｈｄａｃ３の選択的阻害剤ならびに微小管安定剤による癌の組合せ治療
JP7062643B2 (ja) 化合物およびｐｄｅ４活性剤としてのそれらの使用
JP2010513318A (ja) ヘテロ環状化合物およびその使用方法
JP7237383B2 (ja) アンドロゲン依存性又は非依存性前立腺癌細胞の抑制用の組成物及びそれを含有する前立腺癌の医薬製剤
JP2019523230A (ja) 抗転移性２Ｈ‐セレノフェノ［３，２‐ｈ］クロメン、それらの合成、および同薬剤の使用方法
ES2835851T3 (es) Compuesto de indol amida como inhibidor de necrosis
WO2014200253A1 (ko) 신규한 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물
US11370766B2 (en) Sulfonyl amidine as indoleamine-2,3-dioxygenase inhibitor, and preparation method therefor and use thereof
JP7178075B2 (ja) Ａｋｒ１ｃ３選択的阻害剤及びその用途
KR20130118612A (ko) 신규한 아미노피리딘 유도체 및 이의 용도
JP6424155B2 (ja) 白血病を治療するための化合物および方法
KR101494280B1 (ko) 콜치신 유도체를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 조성물
KR101900575B1 (ko) 신규한 히드록삼산 및 이의 용도
KR101900574B1 (ko) 신규한 n-히드록시벤즈아미드 및 이의 용도
CN102659800A (zh) 一类低氧激活抗肿瘤化合物及其用途
TWI839385B (zh) 肥胖症的治療
JP4623604B2 (ja) 新規なオキシインドール誘導体
JP2011132142A (ja) エリスロポエチン産生促進作用を有するフェニルオキサジアゾール化合物
WO2024081428A2 (en) Selective modulators of ahr-regulated transcription and method for using such modulators to treat cancer
AU2014202507B2 (en) Fluorescent regulators of RASSF1A expression and human cancer cell proliferation

Legal Events

Date Code Title Description
A711 Notification of change in applicant

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711

Effective date: 20150501

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20150501

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20150715

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20151210

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20151222

A524 Written submission of copy of amendment under article 19 pct

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A524

Effective date: 20160318

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20160816

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20170307