KR20130016134A - 신규한 아닐린 유도체 및 이의 용도 - Google Patents

신규한 아닐린 유도체 및 이의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20130016134A
KR20130016134A KR20120085685A KR20120085685A KR20130016134A KR 20130016134 A KR20130016134 A KR 20130016134A KR 20120085685 A KR20120085685 A KR 20120085685A KR 20120085685 A KR20120085685 A KR 20120085685A KR 20130016134 A KR20130016134 A KR 20130016134A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
cancer
amino
dimethylphenyl
phenyl
bis
Prior art date
Application number
KR20120085685A
Other languages
English (en)
Inventor
김성훈
이희숙
오영선
김대규
Original Assignee
재단법인 의약바이오컨버젼스연구단
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 재단법인 의약바이오컨버젼스연구단 filed Critical 재단법인 의약바이오컨버젼스연구단
Publication of KR20130016134A publication Critical patent/KR20130016134A/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/72—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C235/74—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C233/04—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C233/04—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C233/07—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/02—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C233/09—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having nitrogen atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of an acyclic unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/12—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • C07C233/15—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/24—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/25—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/24—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/27—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of an acyclic unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/72—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C235/76—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/22—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/24—Anthracenes; Hydrogenated anthracenes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

본 발명은 신규한 항암용 조성물에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 상기 화학식 1의 화합물 또는 이의 유도체를 유효성분으로 포함하는 항암용 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 새로운 항암제 타겟인 AIMP2-DX2의 활성을 저해하여, 암세포의 사멸을 효과적으로 유도하여 암의 예방 및 치료에 효과적이다. 따라서, 본 발명의 화합물은 암 질환의 예방 및 치료의 목적으로 사용될 수 있다.

Description

신규한 아닐린 유도체 및 이의 용도{Novel aniline derivatives and use thereof}
본 발명은 신규한 아닐린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 이를 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
AIMP2(ARS-interacting multi-functional protein 2)의 유전적 붕괴가 c-myc의 과발현을 유도하고 이로 인해 폐의 치조 상피세포(alveolar epithelial cell)가 과증식되면서 신생쥐의 치사(neonatal lethality)가 유도되며, AIMP2가 TGF-β에 의해 유도되고 핵으로 이동하여 c-myc의 발현을 억제한다는 것이 분자 및 세포학적 분석으로 밝혀진 바 있다(M. J. Kim, et. al., Nat. Genet., 34, 330-336, 2003).
대한민국 특허출원 제2005-110946호에는, AIMP2가 신규한 암억제자(tumor suppressor)이며, Smad2/3와 직접적 상호작용을 통하여 TGF-β의 신호전달을 강화시키는 기능을 하며, 암 세포주 및 조직에서 AIMP2의 엑손 2가 결손된 형태의 변이체인 AIMP2-DX2가 특이적으로 발현된다는 것이 기술되어 있다. 또한, AIMP2-DX2로 형질전환된 세포에서는 TGF-β와 상관없이 AIMP2 수준이 극적으로 감소되는 것으로서 AIMP2-DX2 생성이 AIMP2 활성의 상실을 초래한다는 것이 확인되었다. AIMP2-DX2가 AIMP2 수준의 감소를 유발하고, 이로 인한 암 형성과 진행에 밀접하게 연관되어 있으므로 AIMP2-DX2의 생성을 통해 폐암, 간암, 피부암, 유방암, 신장암, 골육종 등의 다양한 암을 진단할 수 있음이 기재되어 있다. 상기 특허 출원의 전문이 본원에 참조로 인용된다.
AIMP2-DX2 단백질은 AIMP2 단백질 서열 중 엑손 2의 영역이 결실된 변이체로서, AIMP2 단백질의 서열(312aa version:AAC50391.1 또는 GI:1215669; 320aa version: AAH13630.1, GI:15489023, BC013630.1)은 문헌(312aa version: Nicolaides,N.C., et. al., Genomics 29 (2), 329-334 (1995)/ 320 aa version: Generation and initial analysis of more than 15,000 full-length human and mouse cDNA sequences, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99 (26), 16899-16903 (2002))에 기술되어 있다. 본 발명자에 의해 출원된 한국 특허 출원 10-2003-0018424는 AIMP2 단백질의 암 치료 효과에 대해 기술하고 있으며, 이 특허 문헌에서 기술된 AIMP2 단백질에 대한 설명이 본 출원에 인용된다.
또한 DNA가 damage가 되었을 때 AIMP2는 p53을 activation 시켜 apoptosis를 촉진한다(Han JM, et. al., Proc Natl Acad Sci U S A, 105: 11206-11211 (2008)). AIMP2-DX2는 이와 같은 AIMP2와 경쟁적으로 작용하여 AIMP2와 p53의 결합을 방해하여 AIMP2의 pro-apoptosis 기능을 저해하여 암을 유발하는 것으로 규명되었다(Choi JW, et al., PLOS GENETICS, 7(3):e1001351, 2011). 따라서 AIMP2-DX2는 새로운 항암제 target이 될 수 있음 상기 문헌에 기재되어 있다.
이에 본 발명자들은 본 발명자는 AIMP2-DX2의 mRNA를 degradation 시켜 발현을 억제함으로써 암세포의 성작을 억제시킴으로써 세포 독성 없이 암-특이적으로 암을 제어할 수 있는 항암제를 개발하고자 하였으며, 본 명세서에서 화학식 1로 정의된 화합물이 상기한 효과를 나타내어 항암제로 유용함을 밝혀내어 본 발명을 완성하였다.
따라서 본 발명의 목적은 하기 화학식 1로 표시되는 아닐린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공하는 것이다.
<화학식 1>
Figure pat00001

[상기 식에서,
R1 내지 R5는 각각 수소, C1-C4의 직쇄, 가지 달린 또는 사이클로 알킬,
할로겐, 알콕시 및 하이드록시로 이루어진 군에서 선택된 것이고,
R6은
Figure pat00002
또는
Figure pat00003
이고,
상기 R7은 하이드록시 또는
Figure pat00004
이고,
상기 R8은 탄소수 1 내지 6개의 알콕시 또는
Figure pat00005
이고,
상기 R9는 수소 또는 탄소수 1 내지 6개의 알킬이고,
상기 R10 내지 R14는 각각 수소, 메틸, 할로겐 및 메콕시로 이루어진 군에서 선택된 것이다.]
본 발명의 또다른 목적은 하기 화학식 1로 표시되는 아닐린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
<화학식 1>
Figure pat00006
[상기 식에서,
R1 내지 R5는 각각 수소, C1-C4의 직쇄, 가지달린 또는 사이클로 알킬, 할로겐, 알콕시, 하이드록시 및 카르복실기로 이루어진 군에서 선택된 것이고,
R6은
Figure pat00007
또는
Figure pat00008
이고,
상기 R7은 하이드록시 또는
Figure pat00009
이고,
상기 R8은 탄소수 1 내지 6개의 알콕시 또는
Figure pat00010
이고,
상기 R9는 수소 또는 탄소수 1 내지 6개의 알킬이고,
상기 R10 내지 R14는 각각 수소, 메틸, 할로겐 및 메콕시로 이루어진 군에서 선택된 것이다.]
상기의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 아닐린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
<화학식 1>
Figure pat00011
[상기 식에서,
R1 내지 R5는 각각 수소, C1-C4의 직쇄, 가지달린 또는 사이클로 알킬,
할로겐, 알콕시 및 하이드록시로 이루어진 군에서 선택된 것이고,
R6은
Figure pat00012
또는
Figure pat00013
이고,
상기 R7은 하이드록시 또는
Figure pat00014
이고,
상기 R8은 탄소수 1 내지 6개의 알콕시 또는
Figure pat00015
이고,
상기 R9는 수소 또는 탄소수 1 내지 6개의 알킬이고,
상기 R10 내지 R14는 각각 수소, 메틸, 할로겐 및 메콕시로 이루어진 군에서 선택된 것이다]
또한, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 아닐린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
<화학식 1>
Figure pat00016
[상기 식에서,
R1 내지 R5는 각각 수소, C1-C4의 직쇄, 가지달린 또는 사이클로 알킬, 할로겐, 알콕시, 하이드록시 및 카르복실기로 이루어진 군에서 선택된 것이고,
R6은
Figure pat00017
또는
Figure pat00018
이고,
상기 R7은 하이드록시 또는
Figure pat00019
이고,
상기 R8은 탄소수 1 내지 6개의 알콕시 또는
Figure pat00020
이고,
상기 R9는 수소 또는 탄소수 1 내지 6개의 알킬이고,
상기 R10 내지 R14는 각각 수소, 메틸, 할로겐 및 메콕시로 이루어진 군에서 선택된 것이다.]
이하 본 발명을 상세히 설명한다.
<화학식 1>
Figure pat00021

본 발명의 화합물은 상기 화학식 1로 표시되며, 상기 식에서
R1 내지 R5는 각각 수소, C1-C4의 직쇄, 가지달린 또는 사이클로 알킬, 할로겐, 알콕시, 하이드록시 및 카르복실기로 이루어진 군에서 선택된 것이고,
R6은
Figure pat00022
또는
Figure pat00023
이고,
상기 R7은 하이드록시 또는
Figure pat00024
이고,
상기 R8은 탄소수 1 내지 6개의 알콕시 또는
Figure pat00025
이고,
상기 R9는 수소 또는 탄소수 1 내지 6개의 알킬이고,
상기 R10 내지 R14는 각각 수소, 메틸, 할로겐 및 메콕시로 이루어진 군에서 선택된 것임을 특징으로 한다.
본 발명에서 사용한 용어 알킬은, 달리 나타내지 않는 한, 직쇄 또는 측쇄가 포화된 탄화수소 라디칼을 의미한다.
본 발명에서 사용한 용어 할로겐 또는 할로는 할로겐족 원자를 나타내며, 불소, 염소, 브롬, 요오드 등을 포함한다.
본 발명에서 사용한 용어 알콕시는, 달리 나타내지 않는 한, O-알콕시(알킬은 상기 정의됨)를 의미한다.
본 발명에서 사용한 용어 사이클로알킬은, 달리 나타내지 않는 한, 포화된 탄화수소환을 의미한다.
더욱 바람직하게는 상기 화학식 1의 화합물은 다음 중에서 선택된다.
4-[(3-에톡시-1,3-디옥소프로필)아미노]-벤조산
N1,N4-비스(3,4-디메틸페닐)푸마르아미드
N1,N4-디-m-톨일푸마르아미드
N1-(2,5-디메틸페닐)-N4-(3,4-디메틸페닐)말레아미드
N1,N4-디-m-톨일말레아미드
N1-(3,4-디메틸페닐)-N4-(4-플루오로-2-메틸페닐)말레아미드
N1-(3,4-디메틸페닐)-N4-(3-플루오로-4-메틸페닐)말레아미드
N1-(3,5-디클로로페닐)-N4-(3,4-디메틸페닐)말레아미드
(Z)-4-[(2,5-디메틸페닐)아미노]-4-옥소부트-2-에노익 산
(Z)-4-[(3,5-디메틸페닐)아미노]-4-옥소부트-2-에노익 산
(Z)-4-[(4-부틸페닐)아미노]-4-옥소부트-2-에노익 산
(Z)-4-옥소-4-(m-톨일아미노)부트-2-에노익 산
(Z)-4-[(4-플루오로페닐)아미노]-4-옥소부트-2-에노익 산
(Z)-4-[(3,5-디클로로페닐)아미노]-4-옥소부트-2-에노익 산
(Z)-4-[(2,4-디클로로-6-메틸페닐)아미노]-4-옥소부트-2-에노익 산
N1-(3,4-디메틸페닐)-N4-(3,5-디메틸페닐)말레아미드
N1-(3-부틸페닐)-N4-(3,4-디메틸페닐)말레아미드
N1-(4-브로모페닐)-N4-(3,4-디메틸페닐)말레아미드
N1-(4-플루오로페닐)-N4-(3-메톡시페닐)말레아미드
N1-(3-에틸페닐)-N4-(4-플루오로페닐)말레아미드
(Z)-4-[(3-플루오로-4-메틸페닐)아미노]-4-옥소부트-2-에노익 산
N1,N4-비스(3,5-디클로로페닐)푸마르아미드
N1,N4-비스(4-브로모페닐)푸마르아미드
N1,N4-비스(3,4-디클로로페닐)푸마르아미드
N1,N4-bis(3-플루오로-4-메틸페닐)푸마르아미드
N1,N4-bis(4-메톡시페닐)말레아미드
N1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-N4-(4-플루오로페닐)말레아미드
N1,N4-bis(4-플루오로-2-메틸페닐)말레아미드
N1-(2,5-디메틸페닐)-N3-(3-메톡시페닐)-2-메틸말론아미드
N1-(4-플루오로페닐)-N4-(m-톨일)말레아미드
N1-(3,5-디메틸페닐)-N3-(3-메톡시페닐)-2-메틸말론아미드
에틸 3-(안트라센-2-일아미노)-2-메틸-3-옥소프로판산 에스테르
에틸 3-[(2-클로로-4-하이드록시페닐)아미노]-3-옥소프로판산 에스테르
에틸 3-[(2-클로로-4-하이드록시페닐)아미노]-2-메틸-3-옥소프로판산 에스테르
본 발명의 화학식 1의 화합물은 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 이러한 약제학적으로 허용되는 염은 무기산 또는 유기산과의 산부가염이 포함된다. 산부가염으로는 약제학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 유리산으로는 무기산과 유기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 브롬산, 황산, 인산 등을 사용할 수 있고, 유기산으로는 구연산, 초산, 젖산, 주석산, 푸마산, 포름산, 피로피온산, 옥살산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, 벤젠설폰산, 말레인산, 벤조산, 글루콘산, 글리콜산, 숙신산, 4-모폴린에탄술폰산, 캠포술폰산, 4-니트로벤젠술폰산, 히드록시-O-술폰산, 4-톨루엔술폰산, 칼룩투론산, 엠보산, 글루탐산, 아스파트산 등을 사용할 수 있다.
본 발명 화학식 1의 화합물은 AIMP2-DX2의 mRNA를 선택적 분해를 유도하여 암세포의 성장을 억제시카는 효과를 나타내었다. 기존 항암제들이 주로 세포 독성을 유발하여 세포 사멸을 유도하는 것과는 달리, 본 발명의 화합물은 si-RNA와 같이 oncogenic한 AIMP2-DX2의 mRNA 분해를 유도하였다. 따라서 본 발명의 화합물은 기존의 항암제와 달리 새로운 메커니즘을 가지는 항암제로 유용함을 확인하였다.
본 발명의 일실시예에서는 폐암 세포주에 다양한 화합물을 처리하여 폐암 세포주를 억제하는 화합물을 탐색한 결과 본 발명의 화합물 중 하나인 4-[(3-에톡시-1,3-디옥소프로필)아미노]-벤조산(4-[(3-ethoxy-1,3-dioxopropyl)amino]-benzoic acid)가 AIMP2-DX2의 활성을 억제하며, 정상세포에 독성이 없는 것을 확인하였다(도 3 내지 도 5).
본 발명의 다른 일실시예에서는 상기 4-[(3-에톡시-1,3-디옥소프로필)아미노]-벤조산을 폐암세포주에 처리하여 폐암세포를 억제하는 지 여부를 MTT 어세이를 통하여 측정하였다. 그 결과 폐암 세포는 본 발명의 4-[(3-에톡시-1,3-디옥소프로필)아미노]-벤조산 화합물의 처리 시간 및 농도 의존적으로 사멸 되는 것을 확인하였다(도 6). 또한 본 발명의 발명자는 본 발명의 화합물이 농도 의존적으로 폐암 세포의 apoptosis를 유도하는 것을 FACS 분석을 통해 다시 확인하였다(도 7)
본 발명의 다른 일실시예에서는 폐암 세포주가 이식된 마우스를 이용하여 in vivo에서 본 발명의 화합물이 폐암을 억제하는지 확인하였다. 그 결과 본 발명의 4-[(3-에톡시-1,3-디옥소프로필)아미노]-벤조산은 효과적으로 마우스의 종양의 크기를 억제하는 것을 확인하였다(도 9 내지 도 12).
본 발명의 다른 일실시예에서는 본 발명의 4-[(3-에톡시-1,3-디옥소프로필)아미노]-벤조산과 같이 아닐린 구조를 공유하는 다양한 신규 유도체를 제조하여, 상기 4-[(3-에톡시-1,3-디옥소프로필)아미노]-벤조산과 동일효과를 보이는지 확인하였다 (표 1 내지 표 4).
그 결과 본 발명의 아닐린 유도체들은 4-[(3-에톡시-1,3-디옥소프로필)아미노]-벤조산과 같이 효과적으로 암세포의 AIMP2-DX2의 활성을 억제하는 것을 확인하였다 (표 5 내지 표 6).
이로써 본 발명의 아닐린 유도체는 효과적으로 암세포를 억제하는 것을 확인하였다.
따라서 본 발명은 화학식 1로 표시되는 아닐린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 암 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 항암용 조성물은 이에 한정되지 않지만 바람직하게는 약학적 조성물을 말한다. 상기 약학적 조성물은 약학적으로 허용되는 담체와 함께 적합한 형태로 제형화 될 수 있다. '약학적으로 허용되는'이란 생리학적으로 허용되고 인간에게 투여될 때, 통상적으로 위장 장애, 현기증 등과 같은 알레르기 반응 또는 이와 유사한 반응을 일으키지 않는 조성물을 말한다. 약학적으로 허용되는 담체로는 예를 들면, 락토스,전분, 셀룰로스 유도체, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 등과 같은 경구 투여용 담체 및 물, 적합한 오일,식염수, 수성 글루코스 및 글리콜 등과 같은 비경구 투여용 담체 등이 있으며 안정화제 및 보존제를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 안정화제로는 아황산수소나트륨, 아황산나트륨 또는 아스코르 브산과 같은 항산화제가 있다. 적합한 보존제로는 벤즈알코늄 클로라이드, 메틸-또는 프로필-파라벤 및 클로로부탄올이 있다. 그 밖의 약학적으로 허용되는 담체로는 다음의 문헌에 기재되어 있는 것을 참고로 할 수 있다(Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1995). 본 발명의 약학적 조성물은 공지의 방법에 따라 다양한 비경구 또는 경구 투여용 형태로 제조될 수 있다. 비경구 투여용제형의 대표적인 것으로는 주사용 제형으로 등장성 수용액 또는 현탁액이 바람직하다. 주사용 제형은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 당업계에 공지된 기술에 따라 제조할 수 있다. 예를 들면, 각 성분을 식염수 또는 완충액에 용해시켜 주사용으로 제형화될 수 있다. 또한, 경구 투여용 제형으로는 이에 한정되지는 않으나, 분말, 과립, 정제, 환약 및 캡슐 등이 있다.
상기와 같은 방법으로 제형화된 약학적 조성물은 유효량으로 경구, 경피, 피하, 정맥 또는 근육을 포함한 여러 경로를 통해 투여될 수 있다. 상기에서 '유효량' 이란 환자에게 투여하였을 때, 예방 또는 치료 효과를 나타내는 화합물 또는 추출물의 양을 말한다. 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여량은 투여 경로, 투여 대상, 연령, 성별 체중, 개인차 및 질병 상태에 따라 적절히 선택할 수 있다. 바람직하게는, 상기 항암용 조성물은 질환의 정도에 따라 유효성분의 함량을 달리할 수 있으나, 성인을 기준으로 할 때 통상적으로 1회 투여시 0.0001㎍ 내지 10kg의 유효용량으로 하루에 수차례 반복 투여될 수 있다.
상기 본 발명의 항암용 조성물은 암의 치료에 매우 효과적이다. 상기 암으로는 예를들면, 이에 한정되지는 않으나 유방암, 대장암, 폐암, 소세포폐암, 위암, 간암, 혈액암, 골암, 췌장암, 피부암, 두부 또는 경부암, 피부또는 안구내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문부근암, 결장암, 유방암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 자궁경부암, 질암, 음문암종, 호지킨병, 식도암, 소장암, 내분비선암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구 림프종, 방광암, 신장 또는 수뇨관 암, 신장세포 암종, 신장골반 암종, CNS 종양, 1차 CNS 림프종, 척수 종양, 뇌간신경교종, 뇌하수체 선종과 같은 암 또는 이들 암의 하나 이상의 조합일 수 있으며 바람직하게는 폐암 일 수 있다.
따라서, 본 발명의 상기 화학식 1의 화합물은 새로운 항암제 타겟인 AIMP2-DX2의 활성을 저해하여, 암세포의 사멸을 효과적으로 유도하여 암의 예방 및 치료에 효과적이다. 따라서, 본 발명의 화합물은 암 질환의 예방 및 치료의 목적으로 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 실시예에서 사용된 프라이머의 위치 지도이다.
도 2는 루시퍼라제 분석을 위하여 사용된 pGL2-DX2 벡터의 개략적인 맵이다.
도 3은 본 발명의 화합물이 AIMP2-DX2 단백질의 발현을 농도 의존적으로 억제하는 것을 확인한 웨스턴 블럿 결과이다(BC-DXI01: 4-[(3-에톡시-1,3-디옥소프로필)아미노]-벤조산, Non: 비투여군). Tubulin이 양성대조군으로 사용되었다.
도 4A는 본 발명의 화합물이 AIMP2-DX2 단백질의 발현을 시간 의존적으로 억제하는 것을 확인한 웨스턴 블럿 결과이다(BC-DXI01: 4-[(3-에톡시-1,3-디옥소프로필)아미노]-벤조산, Non: 비투여군). Tubulin이 양성대조군으로 사용되었다.
도 4B는 본 발명의 화합물이 AIMP2-DX2 mRNA의 분해를 처리 시간에 따라 특이적으로 유도하는지를 확인한 RT PCR 결과이다(BC-DXI01: 4-[(3-에톡시-1,3-디옥소프로필)아미노]-벤조산, Non: 비투여군). Actic이 양성대조군으로 사용되었다.
도 5는 본 발명의 화합물이 AIMP2-DX2 mRNA의 분해를 처리 시간에 따라 특이적으로 유도하는지를 확인한 RT PCR 결과이다(BC-DXI01: 4-[(3-에톡시-1,3-디옥소프로필)아미노]-벤조산, Non: 비투여군). Actic이 양성대조군으로 사용되었다.
도 6은 본 발명의 화합물이 폐암세포를 억제하는 활성을 MTT 어세이로 확인한 결과이다.
도 7은 본 발명 화합물이 폐암세포의 세포사멸을 유도하는 것을 FACS 분석으로 확인한 결과이다.
도 8은 본 발명 화합물의 염이 본 발명 화합물과 동일한 효과를 나타내는지를 실험한 결과이다(BC-DXI01: 4-[(3-에톡시-1,3-디옥소프로필)아미노]-벤조산, Salt: BC-DXI01의 염, Ori: BC-DXI01의 original 형태).
도 9는 본 발명 화합물의 폐암 억제 효과를 in vivo에서 확인한 마우스의 종양의 부피를 측정한 결과이다(G1: 4-[(3-에톡시-1,3-디옥소프로필)아미노]-벤조산 비투여군, G2: 4-[(3-에톡시-1,3-디옥소프로필)아미노]-벤조산 50mg/kg 처리군).
도 10은 본 발명 화합물의 독성을 in vivo에서 확인한 마우스의 체중을 측정한 결과이다(G1: 4-[(3-에톡시-1,3-디옥소프로필)아미노]-벤조산 비투여군, G2: 4-[(3-에톡시-1,3-디옥소프로필)아미노]-벤조산 50mg/kg 처리군).
도 11은 본 발명 화합물의 폐암 억제 효과를 in vivo에서 확인한 마우스의 종양의 무게를 측정한 결과이다(G1: 4-[(3-에톡시-1,3-디옥소프로필)아미노]-벤조산 비투여군, G2: 4-[(3-에톡시-1,3-디옥소프로필)아미노]-벤조산 50mg/kg 처리군).
도 12는 본 발명의 화합물이 폐암세포를 억제하는 활성을 in vivo에서 확인한 동물실험 결과사진이다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1>
AIMP2-DX2 억제제 탐색
본 발명자들은 미국의 ChemDive사로부터 구입한 화합물 라이브러리 중에서 AIMP2-DX2의 활성을 특이적으로 억제하는 화합물을 탐색하고자, 폐암 세포주인 H460에 pGL2-DX2(pGL2-DX2, 도 2 참조)를 transfection 하고 24시간 배양 후 화합물을 처리하였다. 이후 4시간을 추가 배양한 후, 제조사 프로토콜(Promega, 미국)에 따른 루시퍼라제 분석 키트로 루미노미터를 이용하여 루시퍼라제 활성을 측정하였다.
그 결과, 22개의 화합물이 1차적으로 탐색되었고, 22개의 화합물을 정상 세포인 WI-26 세포에 처리하여 48시간 후에 MTT 어세이를 하여, 세포 독성이 없는 것을 최종적으로 선택한 결과, 하기 화학식 2의 화합물(4-[(3-에톡시-1,3-디옥소프로필)아미노]-벤조산)이 선택되었다(data 미도시).
<화학식 2>
Figure pat00026

<실시예 2>
4-[(3- 에톡시 -1,3- 디옥소프로필 )아미노]-벤조산( 4-[(3- ethoxy -1,3-dioxopropyl)amino]-benzoic acid )의 합성
하기 S1의 카르복실산(2.00g,14.9mmol)과 하기 S2의 디에틸말론에니트(11.1mL, 72.9mmol)를 140℃에서 27시간 동안 저어서 혼합하였다. 혼합물은 실온으로 식힌 다음 끓는 디에틸 에테르에 정치시켜 두었다. 얻어진 혼합물을 식히고 필터한 후 백색분말의 4-[(3-ethoxy-1,3-dioxopropyl)amino]-benzoic acid(3.30g,92%)을 수득하였다.
NMR 및 MS 분석결과는 다음과 같다.
1H NMR ((CD3)2SO,300MHz)δ12.7(s,1H), 10.5(s,1H), 7.91(d,J=8.7Hz,2H), 7.69(d,J=8.6Hz,2H), 4.13(q,J=7.1Hz,2H), 3.50(s,2H), 1.20(t,J=7.1Hz,3H); MS(ES+)m/z calcd for C12H13NO5(M+) 251.1, found 251.8
Figure pat00027

<실시예 3>
본 발명 화합물이 AIMP2-DX2 활성에 미치는 영향 조사
본 발명자들은 상기 화학식 2의 화합물이 AIMP2-DX2의 활성이 미치는 영향을 조사하기 위하여, AIMP2 항체와 AIMP2-DX2 항체(네오믹스(한국)에서 구입)를 이용하여 웨스턴 블럿과 RT-PCR을 수행하였다.
RT-PCR은 다음과 같이 실시되었다.
전체 RNA(total-RAN)를 제조사(Qiagen)의 프로토콜에 따라서 분리하였다. 신선하게 준비된 조직(3×3×3mm)을 작은 조각으로 자르고, 350ul 라이시스 완충액으로 혼합하여, 호모게나이저 또는 주사기로 균질화시켰다. 350ul의 70% 에탄올을 첨가한 뒤에, 라이세트(lysate)를 여러번 아래위로 흔들어서, 컬럼에 로딩하고 13,000 RPM으로 15초간 원심분리하였다. 컬럼을 세척 완충액으로 2번 세척한 후에, RNA를 40ul의 RNase-free DW로 용출하였다. 역전사를 위하여, 1ug의 분리된 RNA를 AIMP2 특이적 프라이머(서열번호 2와 서열번호 3)와 DX2 특이적 프라이머(서열번호 4와 서열번호 5)의 주형으로 사용하였다. 역전사 후, DW 3배로 희석시키고, 1ul를 0.5ul dMTP(각 2.5mM), 0.5ul의 도 1에 도시된 프라이머(JTV 13:서열번호 2, JTV 11:서열번호 3, DX2-S2:서열번호 4 및 JTV 5:서열번호 5) (각 10pM), 1.5ul DMSO 및 0.1ul Taq 폴리머라제(5U/ul)을 포함하는 30ul PCR 반응에 사용하였다.
웨스턴 블럿은 다음과 같이 진행되었다.
세포를 본 발명의 화합물로 일정 시간 동안 처리하고 프로티아제(protease)를 포함하는 RIPA 완충액을 이용하여 세포에서 단백질을 추출하고, 10 내지 12% SDS-PAGE를 이용해서 분리한 뒤, 특이적 항체로 ECL 시스템을 이용하여 면역블랏팅 하였다.
그 결과, 본 발명 화합물의 처리 시간 및 농도 의존적으로 AIMP2-DX2 단백질의 발현만이 감소 되고, AIMP2 단백질의 발현에는 영향을 미치지 않음을 확인하였다(도 3 및 도 4A 참조).
또한 시간에 따른 본 발명의 화합물이 AIMP2-DX2의 mRNA에 미치는 영향을 조사하기 위하여 RT-PCR을 수행한 결과, 흥미롭게도 본 발명의 화합물은 AIMP2의 mRNA는 분해시키지 않고, 화합물 처리 2시간 이후에 AIMP2-DX2의 mRNA만 특이적으로 분해시킴을 확인하였다(도 4B 참조).
더 짧은 시간에도 분해시키는지 확인하여 위하여, 화합물을 30분, 1시간, 2시간, 3시간, 4시간 동안 각각 처리한 다음 RT-PCR을 한 결과, 도 5에 도시한 바와 같이, 본 발명의 화합물 처리 후 30분부터 AIMP2-DX2를 특이적으로 분해시킴을 확인할 수 있었다.
상기 결과로부터 본 발명의 화합물은 항암제 target이 되는 AIMP2-DX2의 mRNA를 분해시켜 AIMP2-DX2 활성을 저해하는 것을 확인하였다.
< 실시예 4>
본 발명 화합물이 폐암 억제 in vitro 효과
<4-1> MTT 어세이
본 발명자들은 상기 화학식 2의 본 발명의 화합물의 폐암 억제 효과를 확인하기 위하여 하기와 같이 실험하였다.
폐암 세포주 NCI-H460를 10% 태아 소 혈청, 1% 페니실린을 포함하는 스트렙토마이신의 RPMI (HyQ RPMI-1640, Hyclone) 배지에서 48시간 배양한 다음, 이를 96웰 플레이트에 옮겨서 12 시간 이후 배지를 serum free RPMI 배지로 교체한 다음, 상기 화학식 1의 화합물을 0.04uM, 0.4uM 및 4uM을 처리하고 24시간, 48시간, 72시간 뒤에 각각 MTT 어세이를 하였다.
그 결과 도 6에 나타낸 바와 같이, 폐암 세포가 본 발명의 화합물의 처리 시간 및 농도 의존적으로 사멸되는 것을 확인할 수 있었다.
<4-2> FACS 분석
폐암 세포주 NCI-H460를 10% 태아 소 혈청, 1% 페니실린을 포함하는 스트렙토마이신의 RPMI (HyQ RPMI-1640, Hyclone)에서 배양하였다. 본 발명의 화합물이 세포주기에 미치는 영향을 살펴보기 위하여, 세포를 2% FBS를 포함하는 배지에서 본 발명의 화합물을 처리하여 배양하고, 세포를 모아서 FACS 분석하였다.
그 결과 도 7에서 보는 바와 같이, 본 발명의 화합물을 처리하는 경우 암세포의 세포사멸(apoptosis) 비율이 농도의존적으로 향상되는 것을 확인하였다.
<4-3> 본 발명 화합물의 염( salt form )의 효과 실험
본 발명의 4-[(3-에톡시-1,3-디옥소프로필)아미노]-벤조산의 salt form을 제조하여 실시예 3과 동일한 방법으로 AIMP2-DX2의 억제효과를 측정하였다. 그 결과 [도 8]에서 보는 바와 같이, 본 발명의 화합물의 염은 농도 의존적으로 암세포의 AIMP2-DX2를 억제는 것을 확인하였다. 이로써 본 발명 화합물의 염이 효과적으로 암세포를 억제하는 것을 확인하였다.
< 실시예 5>
본 발명 화합물이 폐암 억제 in vivo 효과
인체 유래의 폐암 세포주인 NCI-H460 세포가 이식된 누드마우스에 시험물질인 4-[(3-에톡시-1,3-디옥소프로필)아미노]-벤조산(Benzoic acid, 4-[(3-ethoxy-1,3-dioxopropyl)amino]-)를 복강 및 피하투여 한 후, 종양의 성장 억제 효과를 평가하였다. 군구성은 음성대조군, 50 및 100 mg/kg 용량의 시험물질투여군의 총 3 군으로 각 군당 10 마리씩 설정하였다. 음성대조군은 부형제인 DMSO 및 Tween80, PEG400, 주사용수의 혼합용액을, 50 및 100 mg/kg 용량의 시험물질투여군은 4-[(3-에톡시-1,3-디옥소프로필)아미노]-벤조산(Benzoic acid, 4-[(3-ethoxy-1,3-dioxopropyl)amino]-)를, 1 일 1 회, 27 일간, 부검일을 포함하여 총 28 회 복강 (4 회) 및 피하 (24 회)투여 하였다. 관찰기간 동안 매일 1 회 일반증상을 관찰하였고, 동물의 체중 및 종양의 부피는 주 2 회 측정하였다. 부검 전일 모든 개체를 18 시간 이상 절식하였고, 부검일에 시험물질을 투여한 후 0.5, 1 및 2 시간째에 각 군당 3 마리, 3 마리 및 4 마리를 개체별로 혈액을 채취하고 종양을 적출하였다. 채취한 혈액은 EDTA가 함유된 tube에 넣고 원심분리 하여 혈장을 분리하였고, 적출된 종양은 중량을 측정하였다. 혈장과 종양의 절반은 액체 질소로 급속 냉동시킨 후 냉동상태로, 나머지 절반은 10 % 중성완충포르말린용액에 고정하여 시험의뢰자에게 송부하였다.
그 결과 [도 9]에서 보는 바와 같이, 본 발명의 화합물을 처리한 군의 종양의 부피는 대조군에 비하여 현저히 감소된 것을 확인하였다.
또한 [도 10]에서 보는 바와 같이, 마우스의 체중은 대조군과 본 발명 화합물 처리군이 차이가 없어, 본 발명의 화합물이 다른 독성이 없는 것을 확인하였다.
또한 [도 11]에서 보는 바와 같이, 본 발명의 화합물을 처리한 군의 종양의 무게는 대조군에 비하여 현저히 감소된 것을 확인하였다.
또한 본 발명의 화합물을 처리한 군과 대조군 마우스의 종양을 관찰한 결과 [도 12]에서 보는 바와 같이 본 발명의 화합물을 처리한 군의 종양이 육안으로도 구별이 가능하도록 현저히 감소한 것을 확인하였다.
< 실시예 6>
본 발명 화합물의 폐암 억제 효과
상기 암 억제 효과가 입증된 4-[(3-에톡시-1,3-디옥소프로필)아미노]-벤조산과 유사한 구조의 신규 아닐린 유도체를 합성하고(표 1 내지 4 참조), 이들의 암 억제효과를 확인하기 위하여 실시예 1과 동일한 방법으로 폐암세포주인 A549, H460에 pGL-DX-2를 도입하고 24시간 배양 후 화합물을 처리하고 4시간 추가 배양 후 루시퍼라제 활성을 측정하였다. 본 발명의 화합물 대신 DMSO를 처리한 것을 음성대조군(N.C), 본 발명의 4-[(3-에톡시-1,3-디옥소프로필)아미노]-벤조산을 처리한 것을 양성대조군(P.C)으로 함께 측정하였다.
그 결과 [표 5] 및 [표 6]에서 보는 바와 같이, 본 발명의 신규 아닐린 유도체들은 대조군에 비하여 AIMP2-DX2의 수준을 억제시켜 4-[(3-에톡시-1,3-디옥소프로필)아미노]-벤조산과 같이 암 억제 효과가 우수한 것을 확인하였다.
Figure pat00028
Figure pat00029
Figure pat00030
Figure pat00031
번호 이름(IUPAC Name) A549세포에서의
AIMP2-DX2 활성		 H460세포에서의
AIMP2-DX2 활성
1 N1,N4-bis(3,4-dimethylphenyl)fumaramide 14179 7101
2 N1,N4-di-m-tolylfumaramide 14072 7292
3 N1-(2,5-dimethylphenyl)-N4-(3,4-dimethylphenyl)maleamide 10043 7749
4 N1,N4-di-m-tolylmaleamide 9605 8189
5 N1-(3,4-dimethylphenyl)-N4-(4-fluoro-2-methylphenyl)maleamide 9643 7427
6 N1-(3,4-dimethylphenyl)-N4-(3-fluoro-4-methylphenyl)maleamide 10551 8901
7 N1-(3,5-dichlorophenyl)-N4-(3,4-dimethylphenyl)maleamide 8268 5019
8 (Z)-4-[(2,5-dimethylphenyl)amino]-4-oxobut-2-enoicacid 6705 7648
9 (Z)-4-[(3,5-dimethylphenyl)amino]-4-oxobut-2-enoicacid 6786 7064
10 (Z)-4-[(4-butylphenyl)amino]-4-oxobut-2-enoicacid 12399 8045
11 (Z)-4-oxo-4-(m-tolylamino)but-2-enoicacid 6328 7143
12 (Z)-4-[(4-fluorophenyl)amino]-4-oxobut-2-enoicacid 7937 7031
13 (Z)-4-[(3,5-dichlorophenyl)amino]-4-oxobut-2-enoicacid 8049 7855
14 (Z)-4-[(2,4-dichloro-6-methylphenyl)amino]-4-oxobut-2-enoicacid 240 230
15 N1-(3,4-dimethylphenyl)-N4-(3,5-dimethylphenyl)maleamide 6981 8621
16 N1-(3-butylphenyl)-N4-(3,4-dimethylphenyl)maleamide 6871 7511
17 N1-(4-bromophenyl)-N4-(3,4-dimethylphenyl)maleamide 6975 5718
18 N1-(4-fluorophenyl)-N4-(3-methoxyphenyl)maleamide 4239 3246
번호 이름(IUPAC Name) A549세포에서의
AIMP2-DX2 활성		 H460세포에서의
AIMP2-DX2 활성
19 N1-(3-ethylphenyl)-N4-(4-fluorophenyl)maleamide 3978 3715
20 (Z)-4-[(3-fluoro-4-methylphenyl)amino]-4-oxobut-2-enoicacid 6446 7639
21 N1,N4-bis(3,5-dichlorophenyl)fumaramide 7285 6061
22 N1,N4-bis(4-bromophenyl)fumaramide 5647 6377
23 N1,N4-bis(3,4-dichlorophenyl)fumaramide 5352 6391
24 N1,N4-bis(3-fluoro-4-methylphenyl)fumaramide 5812 7094
25 N1,N4-bis(4-methoxyphenyl)maleamide 5152 6085
26 N1-(3-fluoro-4-methylphenyl)-N4-(4-fluorophenyl)maleamide 6525 6428
27 N1,N4-bis(4-fluoro-2-methylphenyl)maleamide 5586 6029
28 N1-(2,5-dimethylphenyl)-N3-(3-methoxyphenyl)-2-methylmalonamide 6691 7722
29 N1-(4-fluorophenyl)-N4-(m-tolyl)maleamide 5662 5916
30 N1-(3,5-dimethylphenyl)-N3-(3-methoxyphenyl)-2-methylmalonamide 7291 7167
31 ethyl 3-(anthracen-2-ylamino)-2-methyl-3-oxopropanoate 5771 6346
32 ethyl 3-[(2-chloro-4-hydroxyphenyl)amino]-3-oxopropanoate 19889 4848
33 ethyl 3-[(2-chloro-4-hydroxyphenyl)amino]-2-methyl-3-oxopropanoate 18631 5403
P.C 4-[(3-ethoxy-1,3-dioxopropyl)amino]-benzoic acid (실시예1) 11651 5012
N.C DMSO 첨가 20089 8627
이상 살펴본 바와 같이, 본 발명의 화합물은 새로운 항암제 타겟인 AIMP2-DX2의 활성을 저해하여, 암세포의 사멸을 효과적으로 유도하여 암의 예방 및 치료에 효과적이다. 따라서, 본 발명의 화합물은 암 질환의 예방 및 치료의 목적으로 사용될 수 있어 산업상 이용가능성이 높다.
<110> Medicinal Bioconvergence Research Center <120> Novel aniline derivatives and use thereof <130> np12-0019 <150> KR 11/077,863 <151> 2011-08-04 <150> KR 12/041,622 <151> 2012-04-20 <160> 5 <170> KopatentIn 2.0 <210> 1 <211> 756 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 1 atgccgatgt accaggtaaa gccctatcac gggggcggcg cgcctctccg tgtggagctt 60 cccacctgca tgtaccggct ccccaacgtg cacggcagga gctacggccc agcgccgggc 120 gctggccacg tgcaggatta cggggcgctg aaagacatcg tgatcaacgc aaacccggcc 180 tcccctcccc tctccctgct tgtgctgcac aggctgctct gtgagcactt cagggtcctg 240 tccacggtgc acacgcactc ctcggtcaag agcgtgcctg aaaaccttct caagtgcttt 300 ggagaacaga ataaaaaaca gccccgccaa gactatcagc tgggattcac tttaatttgg 360 aagaatgtgc cgaagacgca gatgaaattc agcatccaga cgatgtgccc catcgaaggc 420 gaagggaaca ttgcacgttt cttgttctct ctgtttggcc agaagcataa tgctgtcaac 480 gcaaccctta tagatagctg ggtagatatt gcgatttttc agttaaaaga gggaagcagt 540 aaagaaaaag ccgctgtttt ccgctccatg aactctgctc ttgggaagag cccttggctc 600 gctgggaatg aactcaccgt agcagacgtg gtgctgtggt ctgtactcca gcagatcgga 660 ggctgcagtg tgacagtgcc agccaatgtg cagaggtgga tgaggtcttg tgaaaacctg 720 gctcctttta acacggccct caagctcctt aagtga 756 <210> 2 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Forward primer for AIMP2 <400> 2 atgccgatgt accaggtaaa g 21 <210> 3 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Reverse primer for AIMP2 <400> 3 cttaaggagc ttgagggccg t 21 <210> 4 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Forward primer for AIMP2-DX2 <400> 4 ctggccacgt gcaggattac gggg 24 <210> 5 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Reverse primer for AIMP2-DX2 <400> 5 aagtgaatcc cagctgatag 20

Claims (6)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 아닐린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.

    <화학식 1>
    Figure pat00032

    상기 식에서,
    R1 내지 R5는 각각 수소, C1-C4의 직쇄, 가지달린 또는 사이클로 알킬,
    할로겐, 알콕시 및 하이드록시로 이루어진 군에서 선택된 것이고,
    R6은
    Figure pat00033
    또는
    Figure pat00034
    이고,
    상기 R7은 하이드록시 또는
    Figure pat00035
    이고,
    상기 R8은 탄소수 1 내지 6개의 알콕시 또는
    Figure pat00036
    이고,
    상기 R9는 수소 또는 탄소수 1 내지 6개의 알킬이고,
    상기 R10 내지 R14는 각각 수소, 메틸, 할로겐 및 메콕시로 이루어진 군에서 선택된 것이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 아닐린 유도체는 N1,N4-비스(3,4-디메틸페닐)푸마르아미드, N1,N4-디-m-톨일푸마르아미드, N1-(2,5-디메틸페닐)-N4-(3,4-디메틸페닐)말레아미드, N1,N4-디-m-톨일말레아미드, N1-(3,4-디메틸페닐)-N4-(4-플루오로-2-메틸페닐)말레아미드, N1-(3,4-디메틸페닐)-N4-(3-플루오로-4-메틸페닐)말레아미드, N1-(3,5-디클로로페닐)-N4-(3,4-디메틸페닐)말레아미드, (Z)-4-[(2,5-디메틸페닐)아미노]-4-옥소부트-2-에노익 산, (Z)-4-[(3,5-디메틸페닐)아미노]-4-옥소부트-2-에노익 산, (Z)-4-[(4-부틸페닐)아미노]-4-옥소부트-2-에노익 산, (Z)-4-옥소-4-(m-톨일아미노)부트-2-에노익 산, (Z)-4-[(4-플루오로페닐)아미노]-4-옥소부트-2-에노익 산, (Z)-4-[(3,5-디클로로페닐)아미노]-4-옥소부트-2-에노익 산, (Z)-4-[(2,4-디클로로-6-메틸페닐)아미노]-4-옥소부트-2-에노익 산, N1-(3,4-디메틸페닐)-N4-(3,5-디메틸페닐)말레아미드, N1-(3-부틸페닐)-N4-(3,4-디메틸페닐)말레아미드, N1-(4-브로모페닐)-N4-(3,4-디메틸페닐)말레아미드, N1-(4-플루오로페닐)-N4-(3-메톡시페닐)말레아미드, N1-(3-에틸페닐)-N4-(4-플루오로페닐)말레아미드, (Z)-4-[(3-플루오로-4-메틸페닐)아미노]-4-옥소부트-2-에노익 산, N1,N4-비스(3,5-디클로로페닐)푸마르아미드, N1,N4-비스(4-브로모페닐)푸마르아미드, N1,N4-비스(3,4-디클로로페닐)푸마르아미드, N1,N4-bis(3-플루오로-4-메틸페닐)푸마르아미드, N1,N4-bis(4-메톡시페닐)말레아미드, N1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-N4-(4-플루오로페닐)말레아미드, N1,N4-bis(4-플루오로-2-메틸페닐)말레아미드, N1-(2,5-디메틸페닐)-N3-(3-메톡시페닐)-2-메틸말론아미드, N1-(4-플루오로페닐)-N4-(m-톨일)말레아미드, N1-(3,5-디메틸페닐)-N3-(3-메톡시페닐)-2-메틸말론아미드, 에틸 3-(안트라센-2-일아미노)-2-메틸-3-옥소프로판산 에스테르, 에틸 3-[(2-클로로-4-하이드록시페닐)아미노]-3-옥소프로판산 에스테르, 및 에틸 3-[(2-클로로-4-하이드록시페닐)아미노]-2-메틸-3-옥소프로판산 에스테르로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 아닐린 유도체 인 것을 특징으로 하는 아닐린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  3. 하기 화학식 1로 표시되는 아닐린 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.

    <화학식 1>
    Figure pat00037

    상기 식에서,
    R1 내지 R5는 각각 수소, C1-C4의 직쇄, 가지달린 또는 사이클로 알킬,
    할로겐, 알콕시, 하이드록시 및 카르복실기로 이루어진 군에서 선택된 것이고,
    R6은
    Figure pat00038
    또는
    Figure pat00039
    이고,
    상기 R7은 하이드록시 또는
    Figure pat00040
    이고,
    상기 R8은 탄소수 1 내지 6개의 알콕시 또는
    Figure pat00041
    이고,
    상기 R9는 수소 또는 탄소수 1 내지 6개의 알킬이고,
    상기 R10 내지 R14는 각각 수소, 메틸, 할로겐 및 메콕시로 이루어진 군에서 선택된 것이다.
  4. 제3항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 아닐린 유도체는 4-[(3-에톡시-1,3-디옥소프로필)아미노]-벤조산, N1,N4-비스(3,4-디메틸페닐)푸마르아미드, N1,N4-디-m-톨일푸마르아미드, N1-(2,5-디메틸페닐)-N4-(3,4-디메틸페닐)말레아미드, N1,N4-디-m-톨일말레아미드, N1-(3,4-디메틸페닐)-N4-(4-플루오로-2-메틸페닐)말레아미드, N1-(3,4-디메틸페닐)-N4-(3-플루오로-4-메틸페닐)말레아미드, N1-(3,5-디클로로페닐)-N4-(3,4-디메틸페닐)말레아미드, (Z)-4-[(2,5-디메틸페닐)아미노]-4-옥소부트-2-에노익 산, (Z)-4-[(3,5-디메틸페닐)아미노]-4-옥소부트-2-에노익 산, (Z)-4-[(4-부틸페닐)아미노]-4-옥소부트-2-에노익 산, (Z)-4-옥소-4-(m-톨일아미노)부트-2-에노익 산, (Z)-4-[(4-플루오로페닐)아미노]-4-옥소부트-2-에노익 산, (Z)-4-[(3,5-디클로로페닐)아미노]-4-옥소부트-2-에노익 산, (Z)-4-[(2,4-디클로로-6-메틸페닐)아미노]-4-옥소부트-2-에노익 산, N1-(3,4-디메틸페닐)-N4-(3,5-디메틸페닐)말레아미드, N1-(3-부틸페닐)-N4-(3,4-디메틸페닐)말레아미드, N1-(4-브로모페닐)-N4-(3,4-디메틸페닐)말레아미드, N1-(4-플루오로페닐)-N4-(3-메톡시페닐)말레아미드, N1-(3-에틸페닐)-N4-(4-플루오로페닐)말레아미드, (Z)-4-[(3-플루오로-4-메틸페닐)아미노]-4-옥소부트-2-에노익 산, N1,N4-비스(3,5-디클로로페닐)푸마르아미드, N1,N4-비스(4-브로모페닐)푸마르아미드, N1,N4-비스(3,4-디클로로페닐)푸마르아미드, N1,N4-bis(3-플루오로-4-메틸페닐)푸마르아미드, N1,N4-bis(4-메톡시페닐)말레아미드, N1-(3-플루오로-4-메톡시페닐)-N4-(4-플루오로페닐)말레아미드, N1,N4-bis(4-플루오로-2-메틸페닐)말레아미드, N1-(2,5-디메틸페닐)-N3-(3-메톡시페닐)-2-메틸말론아미드, N1-(4-플루오로페닐)-N4-(m-톨일)말레아미드, N1-(3,5-디메틸페닐)-N3-(3-메톡시페닐)-2-메틸말론아미드, 에틸 3-(안트라센-2-일아미노)-2-메틸-3-옥소프로판산 에스테르, 에틸 3-[(2-클로로-4-하이드록시페닐)아미노]-3-옥소프로판산 에스테르, 및 에틸 3-[(2-클로로-4-하이드록시페닐)아미노]-2-메틸-3-옥소프로판산 에스테르로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 화합물인 것을 특징으로 하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  5. 제3항에 있어서 상기 암은 유방암, 대장암, 폐암, 소세포폐암, 위암, 간암, 혈액암, 골암, 췌장암, 피부암, 두부 또는 경부암, 피부또는 안구내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문부근암, 결장암, 유방암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 자궁경부암, 질암, 음문암종, 호지킨병, 식도암, 소장암, 내분비선암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구 림프종, 방광암, 신장 또는 수뇨관 암, 신장세포 암종, 신장골반 암종, CNS 종양, 1차 CNS 림프종, 척수 종양, 뇌간신경교종 및 뇌하수체 선종으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 질병인 것을 특징으로 하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  6. 제3항에 있어서 상기 암은 폐암인 것을 특징으로 하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
KR20120085685A 2011-08-04 2012-08-06 신규한 아닐린 유도체 및 이의 용도 KR20130016134A (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020110077863 2011-08-04
KR20110077863 2011-08-04
KR1020120041622 2012-04-20
KR20120041622A KR20130016041A (ko) 2011-08-04 2012-04-20 신규한 아닐린 유도체 및 이의 용도

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20130016134A true KR20130016134A (ko) 2013-02-14

Family

ID=47895706

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR20120041622A KR20130016041A (ko) 2011-08-04 2012-04-20 신규한 아닐린 유도체 및 이의 용도
KR20120085685A KR20130016134A (ko) 2011-08-04 2012-08-06 신규한 아닐린 유도체 및 이의 용도

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR20120041622A KR20130016041A (ko) 2011-08-04 2012-04-20 신규한 아닐린 유도체 및 이의 용도

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20140142333A1 (ko)
EP (1) EP2739279A4 (ko)
JP (1) JP2014531402A (ko)
KR (2) KR20130016041A (ko)
CN (1) CN103889412A (ko)
WO (1) WO2013019093A2 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014200253A1 (ko) * 2013-06-14 2014-12-18 재단법인 의약바이오컨버젼스연구단 신규한 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20130118612A (ko) * 2012-04-20 2013-10-30 (주)네오믹스 신규한 아미노피리딘 유도체 및 이의 용도
CN104487415B (zh) * 2013-05-08 2016-11-09 杨永亮 一种马来酰胺化合物、其制备方法及其用途
KR101762433B1 (ko) 2013-06-05 2017-07-28 재단법인 의약바이오컨버젼스연구단 신규한 말레인산 유도체 및 이의 제조방법 및 이를 포함하는 항암용 조성물
KR102297505B1 (ko) * 2016-03-07 2021-09-01 재단법인 의약바이오컨버젼스연구단 Aimp2-dx2와 hsp70의 결합을 저해하는 항암제 스크리닝 방법
KR101831435B1 (ko) * 2016-03-10 2018-02-22 재단법인 의약바이오컨버젼스연구단 Aimp2-dx2 단백질에 특이적으로 결합하는 항체
CN111606828B (zh) * 2019-02-22 2023-07-28 浙江海正药业股份有限公司 (E)-α,β-不饱和酰胺化合物的晶型及其制备方法和用途

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5133610B2 (ko) * 1973-03-15 1976-09-21
US4125398A (en) * 1975-11-07 1978-11-14 Ciba-Geigy Corporation N-Phenyl-maleic acid amides for regulating the growth and development of plants
CH598213A5 (ko) * 1976-02-11 1978-05-12 Ciba Geigy Ag
EP0262209B1 (en) * 1986-03-31 1992-08-05 Rhone Poulenc Nederland B.V. Synergistic plant growth regulator compositions
JPH02183227A (ja) * 1989-01-10 1990-07-17 Seizo Miyata 有機非線形光学材料
JP2683404B2 (ja) * 1989-02-27 1997-11-26 三井東圧化学株式会社 Ｎ―フェニルマレイミド化合物の製造方法
TW321649B (ko) * 1994-11-12 1997-12-01 Zeneca Ltd
KR100433156B1 (ko) 2001-08-28 2004-05-28 위니아만도 주식회사 열교환기
US20070043076A1 (en) * 2003-10-06 2007-02-22 Cai Sui X Substituted 2-arylmethylene-n-aryl-n'aryl-malonamides and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis
US7608739B2 (en) * 2004-03-22 2009-10-27 Merck & Co. Inc. Mitotic kinesin inhibitors
KR100551009B1 (ko) 2004-05-20 2006-02-13 삼성에스디아이 주식회사 플라즈마 디스플레이 패널과 그의 구동방법
US20090176773A1 (en) * 2005-05-18 2009-07-09 Forschungsverbund Berlin E.V. Non-Peptidic Inhibitors of AKAP/PKA Interaction
AU2008340247B2 (en) * 2007-12-21 2012-11-15 Genentech, Inc. Azaindolizines and methods of use
CA2765823A1 (en) 2009-06-25 2010-12-29 Amgen Inc. Tricyclic heterocyclic compounds as mediators of p13k activity
JP2012531436A (ja) * 2009-06-25 2012-12-10 アムジエン・インコーポレーテツド 複素環式化合物およびそれらのｐｉ３ｋ活性阻害剤としての使用
EP2521724B1 (en) * 2009-12-11 2016-11-23 Nono Inc. Agents and methods for treating ischemic and other diseases
KR20130118612A (ko) * 2012-04-20 2013-10-30 (주)네오믹스 신규한 아미노피리딘 유도체 및 이의 용도

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014200253A1 (ko) * 2013-06-14 2014-12-18 재단법인 의약바이오컨버젼스연구단 신규한 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물
US9539236B2 (en) 2013-06-14 2017-01-10 Medicinal Bioconvergence Research Center Pharmaceutical composition for preventing or treating cancer

Also Published As

Publication number Publication date
WO2013019093A3 (en) 2013-04-25
US20140142333A1 (en) 2014-05-22
EP2739279A4 (en) 2015-08-12
JP2014531402A (ja) 2014-11-27
EP2739279A2 (en) 2014-06-11
CN103889412A (zh) 2014-06-25
WO2013019093A2 (en) 2013-02-07
KR20130016041A (ko) 2013-02-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20130016134A (ko) 신규한 아닐린 유도체 및 이의 용도
US11053207B2 (en) Indoleamine-2,3-dioxygenase inhibitor and preparation method therefor
ES2691068T3 (es) Compuestos de indol e indazol como inhibidores de la necrosis celular
JP5652417B2 (ja) 三環式化合物およびその用途
JP2014531402A5 (ko)
WO2005020882A2 (ja) Ｓ１ｐ受容体結合能を有する化合物およびその医薬用途
JP6054402B2 (ja) ＨＩＦ−１α活性を阻害する新規化合物及びその製造方法
JP7181565B2 (ja) Ｙａｐ－ｔｅａｄ結合を阻害する化合物、およびそれを有効成分として含有する癌の予防または治療用医薬組成物
AU2016378746B2 (en) Salt forms and polymorphs of (R)-1-(4-(6-(2-(4-(3,3-difluorocyclobutoxy)-6-methylpyridin-2-yl) acetamido) pyridazin-3-yl)-2-fluorobutyl)-N-methyl-1H-1,2,3-triazole-4-carboxamide
ES2835851T3 (es) Compuesto de indol amida como inhibidor de necrosis
KR20130118612A (ko) 신규한 아미노피리딘 유도체 및 이의 용도
WO2004060881A1 (ja) １，３−ベンゾチアジノン誘導体、その製造法および用途
EP3560914A1 (en) Sulfonyl amidine as indoleamine-2,3-dioxygenase inhibitor, and preparation method therefor and use thereof
KR20160057259A (ko) 히스톤 탈아세틸화 효소 억제 활성을 갖는 신규한 3-치환-2-옥소인돌린 기반 n-히드록시프로펜아미드 및 이를 유효성분으로 포함하는 항암용 조성물
JP2019535815A (ja) ｍＴＯＲ−ＤＥＰＴＯＲ相互作用の阻害剤及びその使用方法
KR101900575B1 (ko) 신규한 히드록삼산 및 이의 용도
KR101900574B1 (ko) 신규한 n-히드록시벤즈아미드 및 이의 용도
KR100842351B1 (ko) 인돌 유도체를 유효성분으로 함유하는 암 예방 및 치료용약학적 조성물
JPWO2004052866A1 (ja) ３−フェニル−シンノリン類縁体とそれを用いた抗腫瘍剤
WO2024039864A1 (en) Protein:protein interaction inhibitors
TW201139420A (en) Androgen receptor modulator and uses thereof
JP2023117263A (ja) グルタミナーゼ１阻害剤
KR20230114646A (ko) 벤조다이옥세인 유도체 화합물 및 이의 의약 용도
JP2009007290A (ja) フェニルプロペンアミド誘導体を有効成分とする糖化最終産物形成阻害剤

Legal Events

Date Code Title Description
N231 Notification of change of applicant
N231 Notification of change of applicant
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application