JP2014522651A - 分離方法 - Google Patents

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Abstract

分離方法
Ｒ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチドの混合物の処理方法を提供する。この方法は、該混合物を、ケトン溶剤の存在下で、脂肪族アルコール及び酵素と接触させて、一方のラクチドエナンチオマーに相当する乳酸の脂肪族エステル、及び他方のラクチドエナンチオマーに相当するラクチル乳酸の脂肪族エステルを含む混合物を調製することを、含む。また、Ｓ−乳酸、Ｓ，Ｓ−ラクチド、ポリ−Ｓ−乳酸、Ｒ−乳酸、Ｒ，Ｒ−ラクチド、ポリ−Ｒ−乳酸及びステレオコンプレックス型ポリ乳酸の製造方法をも、提供する。

Description

本発明は、乳酸、その環状二量体（ラクチド）又は乳酸エステルの単一の各エナンチオマーの製造に関する。特に、Ｒ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチドの混合物を、ケトン溶剤の存在下で、酵素で立体選択的にアルコール化して（alcoholising）、異なる乳酸誘導体の単一の各エナンチオマーを調製する工程を含む分離方法に関する。
乳酸（２−ヒドロキシプロパン酸）及びその環状二量体のラクチド（３，６−ジメチル−１，４−ジオキサン−２，５−ジオン）は、化学及び医薬産業の構成ブロックとして益々重要になってきている。このことの例の一つは、ポリ乳酸を製造するためのラクチドの使用にある；そのポリマーの様々な再生可能な原料から製造できる能力及び生分解性能力により、それは、例えば食品や飲料の容器の製造におけるポリエチレンテレフタレートの様なより慣用の石油化学系ポリマーを、置き換えるための魅力的な候補になる。今日、ラクチドは、トウモロコシの様な作物及びその他の天然生産物に由来する単糖類の細菌発酵によって、一般的に順次製造される乳酸から、製造される。乳酸は、キラルであり、二種のエナンチオマーの形態（それぞれ、一方はＬ−乳酸（Ｓ−乳酸ともいう）で、他方はＤ−乳酸（Ｒ−乳酸ともいう）である）で製造される。ラクチドのような誘導体も、キラルである；ラクチドは、特に、二種のエナンチオマーの形態（Ｓ，Ｓ−ラクチド及びＲ，Ｒ−ラクチド）及び第三のジアステレオマーのＲ，Ｓ体（ときとしてメソ−ラクチドという）である。上記した従来の発酵技術は、主に、Ｌ−乳酸とごく僅かに形成されるＤ−乳酸とを生成する。しばしば遺伝子組み換えされた、異なるバクテリアを利用して、これらの技術を変更し、類似する選択的な方法によりＤ−乳酸を生産することが可能であるが、現在までのところ、該修飾バクテリア及びそれに関連する工程は高価で、大規模な工業的規模で信頼して用いるのは困難である。このことは、Ｄ−乳酸の比較的高い価格及び限られた入手可能性から、明らかである。
ポリ乳酸は、一般的に、先ず、乳酸を脱水して、ラクチドを調製し、次いで、より短いオリゴマーではなく、長いポリマー鎖を確実に生成できるように、注意深く制御された条件下に、重合するという二段階で製造される。上記で説明したように、最も容易に利用できる乳酸源は、Ｌ−乳酸であるので、現在までのところ、商業的に用いられるラクチドはＳ，Ｓ−ラクチドであり、そして製造されるポリマーはポリ−Ｌ−乳酸（ＰＬＬＡ）（ポリ−Ｓ−乳酸としても知られている）である。しかしながら、ＰＬＬＡの物理的特性は、従来のポリマー（相当するポリ−Ｄ−乳酸（ＰＤＬＡ）（ポリ−Ｒ−乳酸としても知られている）の該特性）に比べて、限られており、現在までのところ、その有用性は、限られている。
これらの欠点は、例えばメルトブレンディングによって調製されたＰＬＬＡとＰＬＤＡの混合物を用いることによって、克服できることが見出されている。これらのいわゆる「ステレオコンプレックス型（stereocomplex）」ポリマー混合物においては、ＰＬＬＡ鎖及びＰＬＤＡ鎖が、それらの相違するキラリティーによって誘引されて、密に詰まることで、ポリマーの結晶化度を改善して、上記した特性の改良に導くものと信じられている。これにより、ステレオコンプレックス型（stereocomplex）ＰＬＡはより広範囲に及ぶ耐久消費財に適用可能となり、ポリエチレンタフレート、ポリプロピレン及びポリスチレンの様な伝統的な商品用ポリマーに代わる実用的な代替になる。しかしながら、このアプローチは、大量のＰＤＬＡへのアクセスを必要とし、それゆえ結局は、大量のＤ−乳酸を必要とする。
発酵法の使用に加えて、従来の化学的変換法によって、乳酸を製造することが知られている。例えば、従来技術は、乳酸は広範な生物的物質に由来する単糖類を水性強塩基で処理することで調製できることを教示している。しかしながら、そのような方法は、立体選択的ではなく、２つのエナンチオマーがほぼ等量のラセミ混合物を生じる。それゆえ、それらは、ステレオコンプレックス型（stereocomplex）ポリ乳酸の前駆体を製造する方法として魅力的である。しかしながら、ポリ乳酸を製造するためにラセミ乳酸を用いると、得られるポリマーが非晶質となり、そのため加工特性が劣るという問題がある。それゆえ、ラセミラクチドの各エナンチオマーを、別々に重合し、その２つのキラルポリマーを最終工程でのみ混合することができるように、ラセミ乳酸に存在する各エナンチオマー又は相当する（corresponding）ラセミラクチドの各エナンチオマーを分離することが必要である。
ラセミ混合物を、その成分である各エナンチオマーに分離することは、一般的には、既知の試みで採用済の方法であり、その方法は分別結晶化及びクロマトグラフィーを包含する。しかしながら、特に処理量が多く、また操業コストを注意深くコントロールする必要のある商業規模のポリマー製造の様な大きなスケールにおいては、これらの方法は容易に行うことができない。そのため、スケールの面において、容易かつ再現性よく実行できる簡明な化学工業的解決策が求められている。
ジョン等（Jeon et al）は、Tetrahedron Letters 47(2006)6517-6520において、溶剤及び支持されたリパーゼ酵素Novozym 435の存在下に、ラセミラクチドを、種々のアルコールで、アルコール化して（alcoholised）、相当するＲ−乳酸アルキルエステル（R-alkyl lactate）及びＳ，Ｓ−ラクチル乳酸アルキルエステル（S,S-alkyl lactyllactate）の混合物を含む生成物を生成できるという実験的観察を開示している。そのジョンの開示において、好ましい溶剤は、ヘキサン／ＴＨＦの混合物である。
Tetrahedron Letters 47(2006)6517-6520
しかしながら、本発明者は、そのような反応におけるヘキサン／ＴＨＦの使用は、不均一なスラリーに帰着してしまい、これを工業的スケールで用いる場合には困難があることを、見出した。
本発明者は、ここに、乳酸の脂肪族エステル及びラクチル乳酸（lactyllactic acid）の脂肪族エステルを、工業的スケールで、好収率で製造することを可能にする、フレキシブルで効率の良い方法を、見出した。従って、本発明によれば、Ｒ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチドの混合物を、ケトン溶剤の存在下で、脂肪族アルコール及び酵素と接触させて、一方のラクチドエナンチオマーに相当する（corresponding）乳酸の脂肪族エステル及び他方のラクチドエナンチオマーに相当する（corresponding）ラクチル乳酸（lactyllactic acid）の脂肪族エステルを含む混合物を調製すること：を含むＲ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチドの混合物の処理方法が提供される。
本発明は、乳酸誘導体を供給する、再現性がありスケーラブルな（scalable）方法を提供する。驚くべきことに、ラセミラクチドの酵素的分割におけるケトン溶剤／助溶剤の使用は、工業的スケールの合成に、特に、Ｒ，Ｒ−ラクチド、Ｓ，Ｓ−ラクチド及びアルコールを含む溶液を固定化酵素の充填床（packed bed）に通すことを含む連続的／半連続的操作に、なじみ易い溶解特性を示す一方で、出発物質の高い変換率で、高いエナンチオマー過剰率の生成物を結果として生じることが、見出された。
好ましくは、乳酸の脂肪族エステルは、少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９５％、更に好ましくは少なくとも９８％、更により好ましくは少なくとも９９％のエナンチオマー過剰率を有している。好ましくは、ラクチル乳酸（lactyllactic acid）の脂肪族エステルは、少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９５％、更に好ましくは少なくとも９８％、更により好ましくは少なくとも９９％のエナンチオマー過剰率を有している。
本発明方法は、Ｒ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチドの混合物を、ケトン溶剤の存在下で、脂肪族アルコール及び望ましい変換を触媒することができる酵素と接触させることを、含む。Ｒ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチドの混合物は、ラセミ体又はスカレミック体（scalemic）であってよい。１つの態様では、Ｒ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチドの混合物は、ラセミ体である。他の態様では、Ｒ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチドの混合物は、スカレミック体（scalemic）（即ち非ラセミ体）である。
この段階で使用するラクチドは、原則として、どんな起源に由来するものでもよいが、特に適するものは、単糖類（グルコース、フラクトース、キシロース、及びそれらの混合物を含む）又はいくつかの他の炭水化物（ホルムアルデヒド、グリセルアルデヒド、ジヒドロキシアセトン及びグリセロールを含む）を、水性溶液中、高温で、塩基で処理することによって得られるラセミ乳酸である。特に好ましいのは、例えば、ＧＢ２４８４６７４で議論された従来技術において、及びＵＳ７８２９７４０において、記載されている、Ｉ族Ａ（Group IA）、ＩＩ族Ａ（Group IIA）又は４級アンモニウム塩基の使用である。典型的には、これらの方法で得られるラセミ乳酸は、この分野でよく知られている、脱水工程によって、ラセミラクチドに変換することができる。そのラクチドは、対応するＲ，Ｓジアステレオアイソマー（メソラクチド）を含まないか、実質的に含まないことが好ましい。望ましくは、Ｒ，Ｓ−ラクチドは、Ｒ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチドから、例えば当分野でよく知られている、常法によって、分離されてもよい。
好適には、脂肪族アルコールは、Ｃ１〜Ｃ８アルコール、好ましくはＣ2〜Ｃ８アルコール、より好ましくはＣ3〜Ｃ８アルコール、最も好ましくはＣ3〜Ｃ4アルコールである。脂肪族アルコールは、好ましくはアルキルアルコール、より好ましくはＣ2〜Ｃ８アルキルアルコール、更に好ましくはＣ3〜Ｃ８アルキルアルコール、更により好ましくはＣ3〜Ｃ4アルキルアルコールである。そのアルコールは、例えば、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｓ−ブタノール、ｉ−ブタノール又は２−エチルへサノールであってよい。好ましいアルコールとしては、例えば、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、及びｎ−ブタノールを包含する。より好ましいアルコールは、ｉ−プロパノール、ｎ−プロパノール又はｎ−ブタノールである。更により好ましいアルコールは、ｎ−プロパノール又はｎ−ブタノールである。１つの特に好ましい態様では、アルキルアルコールは、ｎ−ブタノールである。他の態様では、脂肪族アルコールは、ｉ−プロパノールである。他の態様では、脂肪族アルコールは、ｎ−プロパノールである。
好ましいケトン溶剤は、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン及び、特に、アセトンを包含する。
脂肪族アルコール／ケトン溶剤混合物は、水を含んでいてもよい。代表的には、用いられる脂肪族アルコール／ケトン溶剤混合物は、酵素が最適に機能することを保証するように、１重量％未満、好ましくは０．５重量％未満の水を含んでいる。ある好ましい態様では、この工程で分子篩が用いられる。
その工程は、過剰な脂肪族アルコールと共に、ケトン溶剤／助溶剤を用いて、行うことができる。その工程は、化学量論的又はほぼ化学量論的な量の脂肪族アルコールを用いて行うことができること、そしてケトン溶剤は主要な又は単一の溶剤であってよいことが、理解されるであろう。代表的には、用いられる脂肪族アルコールの量は、ラクチドに対する脂肪族アルコールのモル比が１：１〜１０：１、好ましくは２：１〜５：１、より好ましくは２：１〜３：１の範囲内になる量である。
酵素は、ラクチル乳酸（lactyllactic acid）の脂肪族エステルを脂肪族アルコールと反応させて、乳酸脂肪族エステルを生成する反応を、立体選択的に触媒することができるエステラーゼを、好適に包含する。より好ましくは、そのエステラーゼはリパーゼである。その酵素（例えば、エステラーゼ、リパーゼ）は、好ましくは、多孔質担体例えばポリマー樹脂ビーズ、又はシリカ、アルミナ若しくはアルミノシリケートのビーズに、化学的又は物理的に固定化されたものである。１つの特に好ましい例は、リパーゼＢ（Lipase B）、特にカンジダ・アンタクチカ（Candida antarctica）のリパーゼＢ、２級アルコールエステルの加水分解に対する公知のエナンチオ選択性を有するセリンヒドラーゼ（serine hydrolase）である。本発明のこの側面において、例えば、ジョン等（Jeon et al）の開示において用いられた、市販されている物質のNovozym 435の場合のように、リパーゼＢは、例えば官能基化されたスチレン／ジビニルベンゼン又はポリアクリレート樹脂等のポリマー樹脂製のミクロ又はナノビーズに、最も好適に化学的又は物理的に結合されている。ジョンが示したように、この特に支持された酵素を使用するときは、優先的に生成する脂肪族乳酸エステルエナンチオマーは、Ｒ−乳酸に由来するものであり、そして残りの脂肪族ラクチル乳酸エステルエナンチオマー（aliphatic lactyllactate ester enantiomer）は、Ｓ−乳酸に由来するものである。他の好ましい酵素としては、IMMCALB-T2-150、カンジダ・アンタクチカ（Candida antarctica）からのリパーゼＢを乾燥アクリルビーズに共有結合で付加した固定化リパーゼＢ、キラルビジョン（Chiralvision）社製；IMMCALBY-T2-150、カンジダ・アンタクチカ（Candida antarctica）からのリパーゼＢを乾燥アクリルビーズに共有結合で付加した一般的なリパーゼＢ、キラルビジョン（Chiralvision）社製；IMMCALB-T1-350、カンジダ・アンタクチカ（Candida antarctica）からのリパーゼＢを乾燥ポリプロピレンビーズに吸収させたもの、キラルビジョン（Chiralvision）社製；及び、カンジダ・アンタクチカ（Candida antarctica）からのリパーゼＢの架橋された凝集体、クレア（CLEA）社製；を包含する。酵素は、アスペルギルス・オリゼー（Aspergillus oryzae）からのリパーゼＢのカンジダ・アンタクチカ（Candida antarctica）の組換え体、シグマ・アルドリッチ社（Sigma Aldrich）製（非固定化）であってもよい。
本方法は、一方で反応速度が重要であることを、又他方で酵素が長期間の使用で劣化しないことを保証するために、１５〜１４０℃の範囲内の温度で、好適に行われる。好ましくは、採用される温度は、２５〜８０℃の範囲内であり、最も好ましくは、３０〜７０℃の範囲内である。
代表的には、カンジダ・アンタクチカ（Candida antarctica）のリパーゼＢ（例えばNovozym 435）のような酵素を用いたとき、乳酸の脂肪族エステル及びラクチル乳酸（lactyllactic acid）の脂肪族エステルは、それぞれ、Ｒ−乳酸の脂肪族エステル及びＳ，Ｓ−ラクチル乳酸の脂肪族エステルである。反応条件の変化によって、酵素の選択性を変えることができる。従って、それほど好ましくはないが、他の態様では、酵素はカンジダ・アンタクチカ（Candida antarctica）のリパーゼＢであり、そして、乳酸の脂肪族エステル及びラクチル乳酸（lactyllactic acid）の脂肪族エステルは、それぞれ、Ｓ−乳酸の脂肪族エステル及びＲ，Ｒ−ラクチル乳酸の脂肪族エステルである。本方法は、多くの手段で、工業的規模で実施することができる。例えば、支持された酵素を使用する場合、反応は、単一の撹拌タンク又は高逆混合タンク（highly back-mixed tank）中で、バッチ法で行うことができ、その後、支持された酵素を、例えば濾過又はハイドロサイクロンを用いて、分離し、そして精製された液体を、蒸留塔（distillation column）の釜に供給することができる。そのような場合において、撹拌タンク中の反応物及び酵素の滞留時間は、代表的には２４時間まで、好ましくは１０時間まで、より好ましくは１〜８時間であり、支持された酵素の使用量は、用いたラセミラクチドの１０重量％まで、好ましくは５重量％までであろう。
ケトン溶剤／助溶剤の使用は、連続的又は半連続的フロー操作を、容易にする。従って、好ましい態様では、その方法は、連続的又は半連続的方法として、行うことができる。例えば、Ｒ，Ｒ−ラクチド及びＳ，Ｓ−ラクチド、アルキルアルコール（例えばｎ−ブタノール）及びケトン溶剤（例えばアセトン）を含む混合物を、酵素（例えばカラム中に存在）の充填床（packed bed）に通すことによって、酵素（例えばNovozym 435のような固定化酵素）と接触させることができる。そのようなフローの方法で、滞留時間は、高い変換を保証するように、選択される。特に好ましい態様では、充填床は縦型で、混合物はカラムの頂上から供給される。一つの好ましい態様において、本方法は、タワー反応器中で、例えば、液体の反応物を滴り落として、支持された酵素を含む固定又は流動床（fixed or fluidised bed）を通すことによって、連続的に行うことができる。次いで、乳酸脂肪族エステル、ラクチル乳酸脂肪族エステル及び任意に未反応ラクチド、未反応アルコール及びケトン溶剤の生成混合物を、塔の底部から回収することができる。この配置において、反応物と床（bed）との接触時間は、代表的には２４時間までの範囲内である。好ましくは、滞留時間（反応物と床との接触時間）は、１０分〜４時間の範囲内であり、より好ましくは１０分〜２時間の範囲内である。
その方法をバッチ型の反応器で行う場合には、酵素は、乳酸脂肪族エステル及びラクチル乳酸脂肪族エステルを含む混合物から、例えば、酵素の濾過によって、又は液体混合物のデカントもしくはサイホンによって、混合物の蒸留に先立って、分離することができる。好ましくは、バッチ法の場合には、酵素は、少なくとも１回、より好ましくは２回、更に好ましくは少なくとも５回、更により好ましくは少なくとも１０回、最も好ましくは少なくとも２０回、再使用される。
Ｒ，Ｒ−ラクチド、Ｓ，Ｓ−ラクチド及びアルコールを、酵素の充填床を通過させる連続的方法（即ち連続的又は半連続的フロー工程）の場合には、生成物と酵素は、互いに、連続的に分離させられ、酵素は連続的にリサイクルされる。従って、１つの好ましい態様において、本発明方法は、連続的又は半連続的方法であり、それは、Ｒ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチド、脂肪族アルコール及びケトン助溶剤を含む溶液を、固定化酵素の充填床を通すことによって、Ｒ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチドの混合物を、脂肪族アルコール（例えばｎ−ブタノール）及び酵素（例えばNovozym 435）と、ケトン溶剤（例えばアセトン）の存在下に、接触させて、一方のラクチドエナンチオマーに相当する乳酸の脂肪族エステル及び他方のラクチドエナンチオマーに相当するラクチル乳酸（lactyllactic acid）の脂肪族エステルを含む混合物を生成する。
好ましくは、乳酸脂肪族エステル及び／又はラクチル乳酸脂肪族エステルは、蒸留によって、より好ましくは、減圧蒸留によって、回収される。例えば、乳酸脂肪族エステル（例えば乳酸ｎ−ブチル、乳酸ｉ−プロピル、乳酸ｎ−プロピル）は、ラクチル乳酸脂肪族エステル（例えばラクチル乳酸ｎ−ブチル、ラクチル乳酸ｉ−プロピル、ラクチル乳酸ｎ−プロピル）から、圧力１００Ｐａ（１ｍｂａｒ）〜１０，０００Ｐａ（１００ｍｂａｒ）での分別蒸留により分離できるが、圧力は、好ましくは１，０００Ｐａ（１０ｍｂａｒ）〜５，０００Ｐａ（５０ｍｂａｒ）、より好ましくは２,０００Ｐａ（２０ｍｂａｒ）〜４，０００Ｐａ（４０ｍｂａｒ）であり、その際の温度は、４０℃〜１７０℃であり、好ましくは５０℃〜１２０℃であり、より好ましくは７５℃〜１１０℃である。
その場合において、少なくともより低沸点の乳酸脂肪族エステル分画は、更に使用又は処理のために、塔頂留出物として除去され、それによって、２つの乳酸エナンチオマーの分離に間接的に効果を及ぼす。好ましい態様では、乳酸脂肪族エステルは、蒸留によって、塔頂留出物として除去され、蒸留残渣はラクチル乳酸脂肪族エステルを含み、側留を介して(via a side stream)、除去できる。代替的な態様においては、乳酸脂肪族エステル及びラクチル乳酸脂肪族エステルの両者が、蒸留によって、塔頂留出物として除去される（例えば、それらは、例えば異なる温度及び／又は圧力で、分離された塔頂生成物流として、収集される。）。
用いられる蒸留塔（分留塔（fractionating column）としても知られる）は、その機能を発揮するために（即ち、ラクチル乳酸脂肪族エステルからの乳酸脂肪族エステルの分離を可能にするために）、必要な理論段数を有していなければならない。反応がバッチ法で行われる場合には、反応が完結し、蒸留塔のボイラー中の残油は一般に、ラクチル乳酸脂肪族エステル分画を含んでおり、それは、それ自体の更なる処理及び使用のために、次いで側留によって(by a side stream)、除去することができる。もしも、本発明方法が連続的に行われる場合には、次いで蒸留塔も又、定常状態で、Ｒ−又はＳ−乳酸の脂肪族エステル及び／又はＲ，Ｒ−又はＳ，Ｓ−ラクチル乳酸の脂肪族エステルが、定量的に及び光学的に純粋な形態で、回収できることを保証するために、連続的に循環して行われるだろう。この連続的に運転する場合において、蒸留は、１つの蒸留塔でも直列に配列した一連の蒸留塔でも、行うことができる。代表的には、用いる蒸留塔は、５０００Ｐａより低い圧力で運転される。
アセトン等のケトン類は、乳酸脂肪族エステル及びラクチル乳酸脂肪族エステルから、蒸留によって、容易に分離できるよう様な沸点を有しており、その溶剤のリサイクルを可能にする。
本発明の１つの態様において、乳酸脂肪族エステルの単一のエナンチオマーは、相当する乳酸のエナンチオマーにも、相当するラクチドのエナンチオマーにも、変換することができる。いずれの場合にも、脂肪族アルコールが遊離し、それは分離してリサイクルすることができる。例えば、使用する支持された酵素がNovozym 435で、脂肪族アルコールがｎ−ブタノールで、溶剤／助溶剤がアセトンである場合、生成したＲ−乳酸ｎ−ブチルを、Ｒ−乳酸又はＲ，Ｒ−ラクチドに変換することができる。もしも、Ｒ，Ｒ−ラクチドが生成したならば、次いでそれを重合して光学的に純粋なＰＤＬＡを製造することができる。同様に、ラクチル乳酸脂肪族エステルの単一のエナンチオマーは、相当する乳酸又はラクチドのエナンチオマーに逆に変換することができるので、例えば、もしも、ラクチル乳酸脂肪族エステルがＳ，Ｓ−ラクチル乳酸ｎ−ブチルであるならば、それを加水分解してＳ−乳酸にし、又はＳ，Ｓ−ラクチドに変換して、次いでそれを重合して光学的に純粋なＰＬＬＡを製造することができる。
かくして、本発明の第一の更なる態様によれば、Ｒ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチドの混合物を、ケトン溶剤の存在下で、脂肪族アルコール（例えば、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアルコール）及び酵素と接触させて、一方のラクチドエナンチオマーに相当する乳酸脂肪族エステル、及び他方のラクチドエナンチオマーに相当するラクチル乳酸脂肪族エステルを含む混合物を調製する；乳酸脂肪族エステルを、ラクチル乳酸脂肪族エステルから、分別蒸留によって分離する；並びに、ラクチル乳酸脂肪族エステルがＳ，Ｓ−ラクチル乳酸脂肪族エステルである場合には、そのＳ，Ｓ−ラクチル乳酸脂肪族エステルを加水分解してＳ−乳酸を製造するか、又は乳酸脂肪族エステルがＳ−乳酸脂肪族エステルである場合には、そのＳ−乳酸脂肪族エステルを加水分解してＳ−乳酸を製造する、各工程によって、特徴付けられる、Ｓ−乳酸の製造方法が提供される。好ましくは、この方法で用いられるＲ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチドの混合物は、Ｒ−及びＳ−乳酸の混合物から調製される。この方法で製造されるＳ−乳酸は、好ましくは、少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９５％、更に好ましくは少なくとも９８％、最も好ましくは少なくとも９９％のエナンチオマー過剰率を、有している。
代替的に、本発明の第二の更なる態様によれば、Ｒ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチドの混合物を、ケトン溶剤の存在下で、脂肪族アルコール（例えば、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアルコール）及び酵素と接触させて、一方のラクチドエナンチオマーに相当する乳酸脂肪族エステル、及び他方のラクチドエナンチオマーに相当するラクチル乳酸脂肪族エステルを含む混合物を調製する；乳酸脂肪族エステルを、ラクチル乳酸脂肪族エステルから、分別蒸留によって分離する；並びに、ラクチル乳酸脂肪族エステルがＲ，Ｒ−ラクチル乳酸脂肪族エステルである場合には、そのＲ，Ｒ−ラクチル乳酸脂肪族エステルをＲ，Ｒ−ラクチドに変換するか、又は乳酸脂肪族エステルがＲ−乳酸脂肪族エステルである場合には、そのＲ−乳酸脂肪族エステルをＲ，Ｒ−ラクチドに変換する、各工程によって、特徴付けられる、Ｒ，Ｒ−ラクチドの製造方法が提供される。好ましくは、この方法で用いられるＲ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチドの混合物は、Ｒ−及びＳ−乳酸の混合物から調製される。この方法で製造されるＲ，Ｒ−ラクチドは、好ましくは、少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９５％、更に好ましくは少なくとも９８％、最も好ましくは少なくとも９９％のエナンチオマー過剰率を、有している。
代替的に、本発明の第三の更なる態様によれば、Ｒ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチドの混合物を、ケトン溶剤の存在下で、脂肪族アルコール（例えば、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアルコール）及び酵素と接触させて、一方のラクチドエナンチオマーに相当する乳酸脂肪族エステル、及び他方のラクチドエナンチオマーに相当するラクチル乳酸脂肪族エステルを含む混合物を調製する；乳酸脂肪族エステルを、ラクチル乳酸脂肪族エステルから、分別蒸留によって分離する；並びに、ラクチル乳酸脂肪族エステルがＲ，Ｒ−ラクチル乳酸脂肪族エステルである場合には、そのＲ，Ｒ−ラクチル乳酸脂肪族エステルを加水分解して、Ｒ−乳酸を製造するか、又は乳酸脂肪族エステルがＲ−乳酸脂肪族エステルである場合には、そのＲ−乳酸脂肪族エステルを加水分解してＲ−乳酸を製造する、各工程によって、特徴付けられる、Ｒ−乳酸の製造方法が提供される。好ましくは、この方法で用いられるＲ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチドの混合物は、Ｒ−及びＳ−乳酸の混合物から調製される。この方法で製造されるＲ−乳酸は、好ましくは、少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９５％、更に好ましくは少なくとも９８％、最も好ましくは少なくとも９９％のエナンチオマー過剰率を、有している。
代替的に、本発明の第四の更なる態様によれば、Ｒ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチドの混合物を、ケトン溶剤の存在下で、脂肪族アルコール（例えば、Ｃ１〜Ｃ８アルキルアルコール）及び酵素と接触させて、一方のラクチドエナンチオマーに相当する乳酸脂肪族エステル、及び他方のラクチドエナンチオマーに相当するラクチル乳酸脂肪族エステルを含む混合物を調製する；乳酸脂肪族エステルを、ラクチル乳酸脂肪族エステルから、分別蒸留によって分離する；並びに、ラクチル乳酸脂肪族エステルがＳ，Ｓ−ラクチル乳酸脂肪族エステルである場合には、そのＳ，Ｓ−ラクチル乳酸脂肪族エステルをＳ，Ｓ−ラクチドに変換するか、又は乳酸脂肪族エステルがＳ−乳酸脂肪族エステルである場合には、そのＳ−乳酸脂肪族エステルをＳ，Ｓ−ラクチドに変換する、各工程によって、特徴付けられる、Ｓ，Ｓ−ラクチドの製造方法が提供される。好ましくは、この方法で用いられるＲ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチドの混合物は、Ｒ−及びＳ−乳酸の混合物から調製される。この方法で製造されるＳ，Ｓ−ラクチドは、好ましくは、少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９５％、更に好ましくは少なくとも９８％、最も好ましくは少なくとも９９％のエナンチオマー過剰率を、有している。
Ｒ−及びＳ−乳酸の混合物のＲ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチドへの変換は、Ｒ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチドとともに、Ｒ，Ｓ−ラクチドを形成する結果になるかもしれない。もしも望むならば、Ｒ，Ｓ−ラクチドは、当該技術分野でよく知られた常法によって、Ｒ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチドから、分離することができる。
好ましくは、上記に示した第二又は第四の更なるそれぞれの態様において、製造されるＲ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチドは、別個に、重合して、実質的に光学的に純粋なＰＤＬＡ又はＰＬＬＡを生成する。ＰＤＬＡ及びＰＬＬＡは、例えば溶融ブレンド法により、様々な割合で複合化して、ＰＤＬＡ又はＰＬＬＡいずれか単独に比して、改良された光学的及び形状安定性に関連した範囲を持つステレオコンプレックス型（stereocomplex）ポリ乳酸の範囲の調合を調製する。これらの２つのポリマーの相対的割合は、広範に変動し得るが、これらの調合のＰＬＬＡ含有量は、ＰＬＬＡ及びＰＤＬＡの合計重量に基づいて、４０〜６０％の範囲にあるのが好ましい。このステレオコンプレックス型ポリマーは、以前ＰＬＬＡでは可能ではなかった、広い範囲の耐久性用途を含む広範な用途に使用できる。
本発明は、以下の実施例を参照して、説明されるであろう。
実施例１
ブタノール／アセトン混合物中でのラセミラクチドの立体選択的アルコーリシス（バッチ法）
ガラス製反応器に、ラセミラクチド（２．３０ｇ）、Novozym 435（１１５ｍｇ、ラクチドに対して５重量％）、ｎ−ブタノール（２．９ｍｌ、ラクチドに対して２：１モル比）、次にアセトン（６．８ｍｌ）を仕込んだ。その混合物を、ラクチドの溶解を確実にするために、室温〜４５℃で、手で振り動かした。次いで、その反応器を、４５℃、７５０ｒｐｍ（ｔ＝０）の加熱したシェーカーに入れた。反応を、２４時間以上モニターした。キラルガスクロマトグラフィーにより、サンプルを分析して、（Ｓ）−乳酸ブチル、（Ｒ）−乳酸ブチル、（Ｓ，Ｓ）−ラクチル乳酸ブチル、（Ｒ，Ｒ）−ラクチル乳酸ブチル、（Ｓ，Ｓ）−ラクチド及び（Ｒ，Ｒ）−ラクチドを測定した。２４時間後、反応は、エナンチオマー過剰率９９％を超える光学純度の（Ｓ）−乳酸ブチルへの変換が（理論収量に基づいて）８９％に達した。
実施例２〜４
ブタノール／助溶剤混合物中でのラセミラクチドの立体選択的アルコーリシス及び酵素のリサイクル（バッチ法）
２．７５ｍｌの下記助溶剤：アセトン、tert-ＢｕＯＨ、コントロール（溶剤はｎ−ＢｕＯＨのみ）の存在下に、ｎ−ＢｕＯＨ（２．７５ｍｌ、３０ｍｍｏｌ、３当量）及びNovozym 435（２００ｍｇ、１４％）で、３５℃で７時間、ラセミラクチド（１．４５ｇ、１０ｍｍｏｌ）をアルコール化した。７時間後、各反応を止め、Ｒ−乳酸ブチルへの変換を、分析した。次いで、シリンジで、固定化酵素から、反応液を注意深く分離し、その酵素をそれぞれの溶剤で洗浄し、次の反応に再使用した。その酵素は、合計で８回までの反応に、再使用した。１回目及び８回目の反応後のＲ−乳酸ブチルへの変換率を、下記表に示した。
Figure 2014522651
 表中、実施例３及び４は比較用である。
実施例５
酵素をリサイクルする、ブタノール／アセトン混合物中でのラセミラクチドの立体選択的アルコーリシス（連続法）
規則的な間隔で、（Ｓ，Ｓ）−及び（Ｒ，Ｒ）−ラクチドの５０：５０混合物を、還流冷却器を備え、水で４５℃に加熱したジャケット付の１リットルの容器中のアセトンに、ラクチド濃度３０重量％で溶解した。次いで、ｎ−ブタノールを、ラクチド溶液に加えて、４５℃で、ｎ−ＢｕＯＨ／ラクチドのモル比を２：１とした。これらの条件下で、ラクチドは溶液のままであった。代表的バッチは、少なくとも２４時間操作するために十分な基質を供給された反応装置（reaction rig）を提供するように準備された。
次に、その内容物を、長さ４００ｍｍの還流塔（reflux column）を通して、供給し、外部カラーを、再循環加熱水を用いて４５℃に加熱した。その塔を、Novozym 435（支持されたカンジダ・アンタクチカのリパーゼＢ）の５ｇ充填床を含むガラスアダプター上に、直接取り付けた。ペリスタポンプ（Watson Marlow 120S）及び内径１．６ｍｍのマープレンチューブ（Marprene tubing）を用いて、その溶液を、塔を通して供給した。一度酵素床を通過した生成混合物を、収集し、ガスクロマトグラフィーにより、サンプルを分析した。酵素床上の反応物の流れを、（Ｒ，Ｒ）−ラクチル乳酸ブチルのＲ−乳酸ブチルへの変換率が８０〜９０％の範囲を達成するように、調節した。３ヶ月の連続運転後であっても、変換率は８０％を超え、Ｒ−乳酸ブチルの光学純度はエナンチオマー過剰率９９％を超えるものであった。
実施例６
リサイクルする、ブタノール／メチルエチルケトン（ＭＥＫ）混合物中でのラセミラクチドの立体選択的アルコーリシス（連続法）
ラセミラクチド１０ｇ、ＢｕＯＨ１５ｇ（３当量）及びＭＥＫ５０ｇ（割合１：１．５：５）の溶液を、６０時間以上をかけて、カンジダ・アンタクチカのリパーゼＢを固定化したNovozym 435の０.５００ｇを含む金属製のカラムを通過させた。分析用サンプルを、カラムのアウトプットから、供給（feed）から２時間間隔毎に、採取し、（Ｓ）−乳酸ブチル、（Ｒ）−乳酸ブチル、（Ｓ，Ｓ）−ラクチル乳酸ブチル、（Ｒ，Ｒ）−ラクチル乳酸ブチル、（Ｓ，Ｓ）−ラクチド及び（Ｒ，Ｒ）−ラクチドの各濃度を、キラル液体クロマトグラフィーによって、測定した（Ｓ−乳酸ブチルは検出されなかった。）。変換率は８５％で安定しており、Ｒ−乳酸ブチル生成物は全て９９％を超えるエナンチオマー過剰率であった。
実施例７
乳酸ブチル及びラクチル乳酸ブチルからのアセトン及びブタノールの蒸留
１リットルの三首フラスコに、マグネチックスターラバーと２５０ｍｌレシーバー付パーキン（Perkin）真空スチルヘッドを載せた断熱された２０段オールダーショー（Oldershaw）カラムとを取り付けた。カラムのほぼ中間までの供給ポイントは、PharMed(登録商標) BPTペリスタチューブを用いたペリスタポンプを介して、供給原料をチャージできるようにした。そのフラスコは、オイルバスを用いて加熱され、真空は、固体ＣＯ２で冷却されたトラップ付テフロンダイヤフラムポンプを介して、適用された。
この蒸留の供給原料は、アセトン（４９重量％）；（Ｒ）−乳酸ｎ−ブチル（２１重量％）；ブタノール（７重量％）；（Ｒ，Ｒ）−ラクチル乳酸ｎ−ブチル（３重量％）及び（Ｓ，Ｓ）−ラクチル乳酸ｎ−ブチル（１９重量％）からなっていた。残余の成分は、（Ｓ）−乳酸ｎ−ブチルと（Ｓ，Ｓ）−及び（Ｒ，Ｒ）−の両ラクチドとの痕跡量を含んでいた。
始めに、供給原料中のブタノールの存在量が低いので、連続的蒸留状態を達成するために、いくらかの追加のブタノールを加えた。一度これが達成されたら（オイルバス〜１３５℃、内部温度〜１１７℃、スチルヘッド温度〜７７℃、真空＝５００ｍＢａｒＡ）、次いで主供給を２．５〜５．０ｍｌ／ｍｉｎでチャージした。下表に示した様に各分画を収集し、キラルＧＣで分析した。
Figure 2014522651
用いた供給原料７０２ｍｌ（６０９．５ｇ）から、得られた濃縮生成物（３４０．１１ｇ）の組成は：アセトン（４.５％）；（Ｒ）−乳酸ｎ−ブチル（４４．３％）；ｎ−ブタノール（４.７％）；（Ｒ，Ｒ）−ラクチル乳酸ｎ−ブチル（５．９％）；（Ｓ，Ｓ）−ラクチル乳酸ｎ−ブチル（３９．０％）及び（Ｓ）−乳酸ｎ−ブチル（０．７％）からなっており、残余の成分は、（Ｓ，Ｓ）−及び（Ｒ，Ｒ）−ラクチドであった。
コールドトラップに集めた揮発性生成物（５９．７ｇ）の組成は：アセトン（８９％）及びブタノール（１０％）と残余は１％の乳酸ｎ−ブチルであった。
連続蒸留装置（set up）が、２５０ｍｌのハステロイリボイラー（Hastelloy reboiler）（点検窓付）、２５０ｍｌレシーバー付パーキン（Perkin）真空スチルヘッドを載せた微加熱された（trace-heated）２０段オールダーショー（Oldershaw）カラムを含んで、構築された。カラムのほぼ中間までに、PharMed(登録商標) BPTペリスタチューブを用いたペリスタポンプを介して、供給原料をチャージできるようにする供給ポイントを設けた。リボイラー及びカラムの温度のヒートトレーシング（heat tracing）は、電気的に制御された。真空は、固体ＣＯ２で冷却されたトラップ付テフロンダイヤフラムポンプを介して、適用された。
この蒸留用の供給原料（１０５０．０ｇ）は：アセトン（４９重量％）；（Ｒ）−乳酸ｎ−ブチル（２１重量％）；ブタノール（７重量％）；（Ｒ，Ｒ）−ラクチル乳酸ｎ−ブチル（３重量％）及び（Ｓ，Ｓ）−ラクチル乳酸ｎ−ブチル（１９重量％）からなっており、（Ｓ）−乳酸ｎ−ブチルと（Ｓ，Ｓ）−及び（Ｒ，Ｒ）−の両ラクチドとの痕跡量を含んでいた。
カラムの最初の充填及び調整後、供給原料が供給され、一定の連続的蒸留が達成されるまで、速度及び温度が調節された。最適条件は、真空＝１００ｍＢａｒＡ；リボイラー温度＝１００℃；ヒートトレーシング＝６５℃；供給速度４ｍｌ／ｍｉｎであった。
これらの条件は、蒸留中を通して、維持された。生成物の分布の詳細は、下記の結果の通りであった。この工程は、リボイラー中のより高沸点の成分（主として（Ｒ）−乳酸ｎ−ブチル及び（Ｓ，Ｓ）−ラクチル乳酸ｎ−ブチル）を、高収率で、うまく濃縮した。アセトン及びブタノールの回収も高く、これらの溶剤は全工程のより早い段階でリサイクルされた。
Figure 2014522651
 表中、ＢｕＬａ＝乳酸ブチル；ＢｕＬａＬａ＝ラクチル乳酸ブチル。
実施例８
ラクチル乳酸ブチルからの乳酸ブチルの蒸留
連続蒸留装置が、２５０ｍｌレシーバー付パーキン（Perkin）真空スチルヘッドを載せた加熱された（heated）２０段オールダーショー（Oldershaw）カラムを取り付けた２５０ｍｌの点検窓付ハステロイリボイラー（Hastelloy reboiler）を含んで、構築された。カラムのほぼ中間までに、PharMed(登録商標) BPTペリスタチューブを用いたペリスタポンプを介して、供給原料をチャージできるようにする供給ポイントを設けた。リボイラー及びカラムの温度のヒートトレーシング（heat tracing）は、電気的に制御された。真空は、固体ＣＯ２で冷却されたトラップ付テフロンダイヤフラムポンプを介して、適用された。
この蒸留の供給原料（７４０．５ｇ）は：アセトン（＜０．５％）；（Ｒ）−乳酸ｎ−ブチル（４６％）；ブタノール（３％）；（Ｒ，Ｒ）−ラクチル乳酸ｎ−ブチル（６％）及び（Ｓ，Ｓ）−ラクチル乳酸ｎ−ブチル（４４％）からなっており、（Ｓ）−乳酸ｎ−ブチルと（Ｓ，Ｓ）−及び（Ｒ，Ｒ）−の両ラクチドとの痕跡量（＜０．５％）を含んでいた。
カラムの最初の充填及び調整後、供給原料が供給され、一定の連続的蒸留が達成されるまで、速度及び温度が調節された。最適条件は、真空＝３５ｍＢａｒＡ；リボイラー温度＝１５０℃；ヒートトレーシング＝１１０℃；供給速度１〜４ｍｌ／ｍｉｎであった。これらの条件は、蒸留中を通して、維持された。生成物の分布の詳細は、下記の結果の通りであった。
Figure 2014522651
 表中、ＢｕＬａ＝乳酸ブチル；ＢｕＬａＬａ＝ラクチル乳酸ブチル。
蒸留生成物は、（Ｒ）−乳酸ブチル９３．９％；（Ｓ）−乳酸ブチル０．４％；ブタノール５．０％；（Ｓ，Ｓ）−ラクチル乳酸ブチル０．５％；（Ｒ，Ｒ）−ラクチル乳酸ブチル０．１％及び（Ｒ，Ｒ）−ラクチド０．１％として、分析された。
実施例９
ラクチドの溶解性
異なる溶剤におけるラクチドの溶解性を調べた。溶解性は、次の順に位置付けられた：アセトン＞＞ｎ−ＢｕＯＨ＞ｔ−ＢｕＯＨ。
３５℃で、アルコール３当量でのｎ−ＢｕＯＨ／アセトン系におけるラクチドの溶解性は、次の様であった：１．４４ｇラクチド（１０ｍｍｏｌ）／２．２３ｇｎ−ＢｕＯＨ（２．７５ｍｌ）／３．１７ｇＭｅ２ＣＯ（４ｍｌ）（即ち１：１.４５ｖ／ｖ又は１：１．４２ｗ／ｗ ｎ−ＢｕＯＨ：アセトン）。

Claims (26)

  1. Ｒ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチドの混合物を、ケトン溶剤の存在下で、脂肪族アルコール及び酵素と接触させて、一方のラクチドエナンチオマーに相当する乳酸の脂肪族エステル及び他方のラクチドエナンチオマーに相当するラクチル乳酸（lactyllactic acid）の脂肪族エステルを含む混合物を調製すること：を含むＲ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチドの混合物の処理方法。
  2. ケトン溶剤が、アセトン、メチルエチルケトン及びメチルイソブチルケトンからなる群より選ばれることによって特徴付けられる請求項１に記載の方法。
  3. 乳酸脂肪族エステルが、ラクチル乳酸脂肪族エステルから、分別蒸留により分離されることによって特徴付けられる請求項１又は請求項２に記載の方法。
  4. 乳酸脂肪族エステルが、少なくとも９０％のエナンチオマー過剰率を有することによって特徴付けられる前記のいずれかの請求項に記載の方法。
  5. ラクチル乳酸脂肪族エステルが、少なくとも９０％のエナンチオマー過剰率を有することによって特徴付けられる前記のいずれかの請求項に記載の方法。
  6. 脂肪族アルコールが、Ｃ２〜Ｃ８の脂肪族アルコール、好ましくはｎ−ブタノールであることによって特徴付けられる前記のいずれかの請求項に記載の方法。
  7. ラセミラクチドに対する、Ｃ２〜Ｃ８の脂肪族アルコールのモル比が、２：１〜５：１の範囲内、好ましくは２：１〜３：１の範囲内であることによって特徴付けられる請求項６に記載の方法。
  8. 酵素が、カンジダ・アンタクチカ（Candida antarctica）のリパーゼＢであり、乳酸脂肪族エステル及びラクチル乳酸脂肪族エステルが、それぞれＲ−乳酸脂肪族エステル及びＳ，Ｓ−ラクチル乳酸脂肪族エステルであることによって特徴付けられる前記のいずれかの請求項に記載の方法。
  9. 酵素が、多孔質担体上に、化学的又は物理的に固定化されていることによって特徴付けられる前記のいずれかの請求項に記載の方法。
  10. ラクチル乳酸脂肪族エステル及び乳酸脂肪族エステルの一方又は両方を、対応するラクチドのＲ，Ｒ−又はＳ，Ｓ−エナンチオマー及び／又は対応する乳酸のＲ−又はＳ−エナンチオマーに変換する更なる工程によって特徴付けられる前記のいずれかの請求項に記載の方法。
  11. Ｒ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチドの混合物が、Ｒ−及びＳ−乳酸の混合物から調製されることによって特徴付けられる前記のいずれかの請求項に記載の方法。
  12. Ｒ−及びＳ−乳酸の混合物が、単糖類又はグリセロールを塩基で処理して調製されることによって特徴付けられる請求項１１に記載の方法。
  13. Ｒ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチドの混合物を、ケトン溶剤の存在下で、脂肪族アルコール及び酵素と接触させて、一方のラクチドエナンチオマーに相当する乳酸脂肪族エステル、及び他方のラクチドエナンチオマーに相当するラクチル乳酸脂肪族エステルを含む混合物を調製する；乳酸脂肪族エステルを、ラクチル乳酸脂肪族エステルから、分別蒸留によって分離する；並びに、ラクチル乳酸脂肪族エステルがＳ，Ｓ−ラクチル乳酸脂肪族エステルである場合には、そのＳ，Ｓ−ラクチル乳酸脂肪族エステルを加水分解してＳ−乳酸を製造するか、又は乳酸脂肪族エステルがＳ−乳酸脂肪族エステルである場合には、そのＳ−乳酸脂肪族エステルを加水分解してＳ−乳酸を製造する：各工程によって、特徴付けられるＳ−乳酸の製造方法。
  14. Ｒ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチドの混合物が、Ｒ−及びＳ−乳酸の混合物から調製されることによって特徴付けられる請求項１３に記載の方法。
  15. この方法で製造されるＳ−乳酸が、少なくとも９０％のエナンチオマー過剰率を有していることによって特徴付けられる請求項１３又は請求項１４に記載の方法。
  16. Ｒ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチドの混合物を、ケトン溶剤の存在下で、脂肪族アルコール及び酵素と接触させて、一方のラクチドエナンチオマーに相当する乳酸脂肪族エステル、及び他方のラクチドエナンチオマーに相当するラクチル乳酸脂肪族エステルを含む混合物を調製する；乳酸脂肪族エステルを、ラクチル乳酸脂肪族エステルから、分別蒸留によって分離する；並びに、ラクチル乳酸脂肪族エステルがＲ，Ｒ−ラクチル乳酸脂肪族エステルである場合には、そのＲ，Ｒ−ラクチル乳酸脂肪族エステルを加水分解して、Ｒ−乳酸を製造するか、又は乳酸脂肪族エステルがＲ−乳酸脂肪族エステルである場合には、そのＲ−乳酸脂肪族エステルを加水分解してＲ−乳酸を製造する：各工程によって、特徴付けられるＲ−乳酸の製造方法。
  17. Ｒ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチドの混合物が、Ｒ−及びＳ−乳酸の混合物から調製されることによって特徴付けられる請求項１６に記載の方法。
  18. この方法で製造されるＲ−乳酸が、少なくとも９０％のエナンチオマー過剰率を有していることによって特徴付けられる請求項１６又は請求項１７に記載の方法。
  19. Ｒ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチドの混合物を、ケトン溶剤の存在下で、脂肪族アルコール及び酵素と接触させて、一方のラクチドエナンチオマーに相当する乳酸脂肪族エステル、及び他方のラクチドエナンチオマーに相当するラクチル乳酸脂肪族エステルを含む混合物を調製する；乳酸脂肪族エステルを、ラクチル乳酸脂肪族エステルから、分別蒸留によって分離する；並びに、ラクチル乳酸脂肪族エステルがＲ，Ｒ−ラクチル乳酸脂肪族エステルである場合には、そのＲ，Ｒ−ラクチル乳酸脂肪族エステルをＲ，Ｒ−ラクチドに変換するか、又は乳酸脂肪族エステルがＲ−乳酸脂肪族エステルである場合には、そのＲ−乳酸脂肪族エステルをＲ，Ｒ−ラクチドに変換する、各工程によって、特徴付けられる、Ｒ，Ｒ−ラクチドの製造方法。
  20. Ｒ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチドの混合物が、Ｒ−及びＳ−乳酸の混合物から調製されることによって特徴付けられる請求項１９に記載の方法。
  21. この方法で製造されるＲ，Ｒ−ラクチドが、少なくとも９０％のエナンチオマー過剰率を有していることによって特徴付けられる請求項１９又は請求項２０に記載の方法。
  22. Ｒ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチドの混合物を、ケトン溶剤の存在下で、脂肪族アルコール及び酵素と接触させて、一方のラクチドエナンチオマーに相当する乳酸脂肪族エステル、及び他方のラクチドエナンチオマーに相当するラクチル乳酸脂肪族エステルを含む混合物を調製する；乳酸脂肪族エステルを、ラクチル乳酸脂肪族エステルから、分別蒸留によって分離する；並びに、ラクチル乳酸脂肪族エステルがＳ，Ｓ−ラクチル乳酸脂肪族エステルである場合には、そのＳ，Ｓ−ラクチル乳酸脂肪族エステルをＳ，Ｓ−ラクチドに変換するか、又は乳酸脂肪族エステルがＳ−乳酸脂肪族エステルである場合には、そのＳ−乳酸脂肪族エステルをＳ，Ｓ−ラクチドに変換する、各工程によって、特徴付けられるＳ，Ｓ−ラクチドの製造方法。
  23. Ｒ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチドの混合物が、Ｒ−及びＳ−乳酸の混合物から調製されることによって特徴付けられる請求項２２に記載の方法。
  24. この方法で製造されるＳ，Ｓ−ラクチドが、少なくとも９０％のエナンチオマー過剰率を有していることによって特徴付けられる請求項２２又は請求項２３に記載の方法。
  25. 調製されたＲ，Ｒ−ラクチド及び／又はＳ，Ｓ−ラクチドを重合して、それぞれポリ−Ｓ−乳酸及び／又はポリ−Ｒ−乳酸を製造することによって特徴付けられる請求項１９〜２４のいずれかに記載の方法。
  26. 調製されたポリ−Ｓ−乳酸及び／又はポリ−Ｒ−乳酸を溶融ブレンドして、ステレオコンプレックス型ポリ乳酸を形成することによって特徴付けられる請求項２５に記載の方法。


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