BR112014000848B1

BR112014000848B1 - processo de produção de um éster alifático de ácido lático e um éster alifático de ácido lactil-láctico

Info

Publication number: BR112014000848B1
Application number: BR112014000848-5A
Authority: BR
Inventors: Edward Leslie Marshall; Jade Jocelyn Afriye Osei-Tutu; Stephen Alexander Calder Smith
Original assignee: Plaxica Limited
Priority date: 2011-07-15
Filing date: 2012-07-16
Publication date: 2021-03-09
Also published as: NZ619163A; AU2012285562A1; ZA201400119B; US9045782B2; AU2012285565A1; WO2013011296A2; AU2012285562B2; CN103649323A; CN103649324B; US20140147898A1; CA2841930A1; CN103687955A; BR112014000848A2; WO2013011295A1; BR112014000901B1; JP2014522651A; JP6340496B2; US20140342413A1; CN103649323B; US9045781B2

Abstract

PROCESSO DE SEPARAÇÃO. A presente invenção refere-se a um processo para tratamento de uma mistura de R,R- e S,S-lactida. O processo envolve contatar a mistura com um álcool alifático e uma enzima para produzir uma mistura compreendendo éster alifático de ácido láctico correspondente a um enantiômero de lactida e o éster alifático de ácido lactil- láctico correspondente ao outro enantiômero de lactida; separar a mistura da enzima, e reciclar a enzima para o processo; e separar o éster alifático de ácido láctico do éster alifático de ácido lactil-láctico por meio de destilação fracionada. Também proporcionado são processos para a produção de ácido S-láctico, S,S-lactida, ácido poli-S-láctico, ácido R-láctico, R,R-lactida, ácido poli-R-láctico e ácido poliláctico estereocomplexo.

Description

[0001] A presente invenção refere-se à produção de enantiômeros simples de ácido láctico, o dímero cíclico deste (lactida) ou ésteres lactato. Em particular, refere-se a, um processo de separação que inclui a etapa de estereosseletividade alcoolizando uma mistura de R,R- e S,S-lactida com uma enzima para produzir enantiômeros simples de diferentes derivados de ácido láctico, éster alifático de ácido láctico e éster alifático de ácido lactiláctico, os quais foram separados da enzima com a enzima que é reciclada, e que são separados uns dos outros por meio de destilação fracionária.

[0002] Ácido láctico (ácido 2-hidroxipropanoico) e seu dímero cíclico lactida (3,6-dimetil-1,4-dioxano-2,5-diona) estão se tornando cada vez mais importantes como blocos de construção para as indústrias químicas e farmacêuticas. Um exemplo disto está na utilização de lactida para produzir poli(ácido láctico); um polímero cuja capacidade de ser produzido a partir de uma variedade de matérias-primas renováveis e a biodegradabilidade torna-o um candidato atraente para substituir mais polímeros petroquímicos convencionais, tal como poli(tereftalato de etileno), por exemplo, na fabricação de recipientes de alimentos e bebidas. Hoje, lactida é produzida a partir de ácido láctico, que, por sua vez é produzido, tipicamente, pela fermentação bacteriana de monossacarídeos derivados de culturas tais como milho e outros produtos naturais. O ácido láctico é quiral e pode ser produzido em duas formas enantioméricas (ácido L-láctico, respectivamente (também referido como ácido S-láctico), por um lado, e ácido D-láctico (ácido R- láctico), por outro). Os derivados, tais como lactidas, também são quirais; lactida em particular existe em duas formas enantioméricas (S,S-lactida e R,R-lactida) e uma terceira forma diastereomérica R,S, algumas vezes também referida como meso-lactida. As tecnologias de fermentação convencionais referidas acima, principalmente, geram ácido L-láctico com pouco ácido D-láctico que deve ser formado. Embora essas tecnologias possam ser modificadas utilizando diferentes bactérias, muitas vezes geneticamente manipuladas, para produzir ácido D-láctico de uma maneira similarmente seletiva, até esta data, as bactérias modificadas e os processos associados são caros e difíceis de utilizar com segurança em grande escala industrial. Isso é evidenciado no preço comparativamente mais elevado e disponibilidade limitada de ácido D- láctico.

[0003] Poli(ácido láctico) é tipicamente preparado em duas etapas em que ácido láctico é primeiro desidratado para produzir lactida e, em seguida, a lactida é polimerizada sob condições cuidadosamente controladas para assegurar que as cadeias longas poliméricas são produzidas de preferência para oligômeros mais curtos. Uma vez que, como explicado acima, a fonte mais facilmente disponível de ácido láctico é ácido L-láctico, a lactida empregada comercialmente até esta data, tem sido S,S-lactida e o polímero produzido ácido poli-L-láctico (PLLA) (também conhecido como ácido poli-S-láctico). Contudo, as propriedades físicas de PLLA são limitadas em relação a polímeros convencionais (como são aqueles do ácido poli-D-láctico correspondente (PDLA), também conhecido como ácido poli-R-láctico), que até esta data tem limitada sua utilidade.

[0004] Verificou-se que essas deficiências podem ser superadas utilizando misturas de PLLA e PDLA que são preparadas mediante, por exemplo, mistura por fusão. Acredita-se que nessas misturas poliméricas chamadas "estereocomplexos" enchimento compacto das cadeias de PLLA e PDLA ocasionadas por sua quiralidade diferente aperfeiçoam cristalinidade polimérica que conduz a melhorias nas propriedades acima referidas. Isso permite a utilização de PLA estereocomplexo por uma faixa muito mais ampla de aplicações duráveis para o consumidor, tornando-o uma alternativa viável para os polímeros de comodidade tradicional, tais como poli(tereftalato de etileno), polipropileno e poliestireno. Essa abordagem, entretanto, requer acesso a grandes quantidades de PDLA e, portanto, essencialmente, a grandes quantidades de ácido D-láctico.

[0005] Além do uso de métodos de fermentação, sabe-se produzir ácido láctico por meio de uma transformação química convencional. Por exemplo, o estado da técnica ensina que este pode ser produzido tratando monossacarídeos derivados de uma ampla faixa de materiais biológicos com base aquosa forte. Tais processos, contudo, não são estereosseletivos e geram uma mistura racêmica dos dois enantiômeros em aproximadamente quantidades iguais. Estes são, portanto, atrativos como um meio de tornar os precursores de poli(ácido láctico) estereocomplexos. Há, contudo, um problema com o uso de ácido láctico racêmico para produzir poli(ácido láctico) em que o polímero resultante é amorfo e, portanto, também apresenta propriedades de processamento pobres. Portanto, é necessário separar os enantiômeros presentes no ácido láctico racêmico ou, esses, na lactida racêmica correspondente, de modo que os enantiômeros do último possam ser polimerizados separadamente e os dois polímeros quirais misturados apenas no estágio final de formulação.

[0006] Ao separar uma mistura racêmica em seus enantiômeros constituintes é em termos gerais um empenho bem conhecido e estratégias adotadas têm incluído cristalização fracionada e cromatografia. Contudo, nenhuma dessas metodologias é fácil de se operar em uma grande escala, especialmente, em comodidade de produção de polímero em escala em que produtividade são altas e custos operacionais necessitam ser cuidadosamente controlados. O que é necessário, portanto, é uma solução de engenharia química simples que pode ser facilmente e reprodutivelmente operada em escala.

[0007] Jeon e outros in Tetrahedron Letters 47 (2006) 6517-6520 descrevem a observação de laboratório que rac-lactida pode ser alcoolizada com vários alcoóis na presença de um solvente e a enzima lipase suportada Novozym 435 para produzir um produto que compreende uma mistura do lactato de R-alquila e o lactil-lactato de S,S-alquila correspondentes. Entretanto, essa referência não vai além do que se descreve na química.

[0008] Encontramos atualmente, um processo flexível e eficiente que permite a produção de éster alifático de ácido láctico e éster alifático de ácido lactil-láctico em escala industrial com bom rendimento. De acordo com a presente invenção é, portanto, proporcionado um processo para tratar uma mistura de R,R- e S,S- lactida, caracterizada pelas etapas de: (a) contatar a mistura de R,R e S,S-lactida com um álcool alifático e uma enzima para produzir uma mistura compreendendo éster alifático de ácido láctico correspondente com um enantiômero de lactida e o éster alifático de ácido lactiláctico correspondente ao outro enantiômero de lactida; (b) separar a mistura que compreende éster alifático de ácido láctico correspondente com um enantiômero de lactida e o éster alifático de ácido lactil-láctico correspondente ao outro enantiômero de lactida da enzima, e a reciclagem da enzima para o processo; e (c) separar o éster alifático de ácido láctico a partir do éster alifático de ácido lactil-láctico por meio de destilação fracionada.

[0009] A invenção proporciona um processo reprodutível e expansível que proporciona derivados de ácido láctico em alta pureza enantiomérica e alto rendimento. Preferencialmente, o éster alifático de ácido láctico obtido de etapa (c) apresenta um excesso enantiomérico de, pelo menos 90%, mais preferencialmente, pelo menos 95%, ainda mais preferencialmente, pelo menos 98%, ainda mais preferencialmente, pelo menos 99%. Preferencialmente, o éster alifático de ácido lactil-láctico obtido de etapa (c) apresenta um excesso enantiomérico de, pelo menos 90%, mais preferencialmente, pelo menos 95%, ainda mais preferencialmente, pelo menos 98%, ainda mais preferencialmente, pelo menos 99%.

[00010] Etapa (a) do processo da presente invenção compreende contatar a mistura de R,R- e S,S-lactida com um álcool alifático e uma enzima capaz de catalisar a transformação desejada. A mistura de R,R- e S,S-lactida pode ser racêmica ou escalêmica. Em uma modalidade, a mistura de R,R- e S,S-lactida é racêmica. Em outra modalidade, a mistura de R,R- e S,S-lactida é escalêmica (isto é, não- racêmica).

[00011] A lactida usada nesse estágio pode, em princípio, ser derivada de qualquer fonte, mas uma que é particularmente adequada é ácido láctico racêmico produzido por meio de tratamento de um monossacarídeo (incluindo, glicose, frutose, xilose, e misturas destes), ou vários outros carboidratos (incluindo, formaldeído, gliceraldeído, diidroxiacetona e glicerol) com uma base em solução aquosa sob temperatura elevada. Especialmente, preferido é o uso de um Grupo IA, Grupo IIA ou bases de amônio quaternário conforme descritas, por exemplo, in GB2484674, o estado da técnica discutido a este respeito, e in US 7829740. Tipicamente, o ácido láctico racêmico produzido nesses processos pode ser convertido na lactida racêmica por meio de processos de desidratação bem conhecidos no estado da técnica. Prefere-se que a lactida seja livre ou substancialmente livre do diaestereoisômero R, S (meso-lactida). Se desejado, R,S-lactida pode ser separada de R,R- e S,S-lactida, por exemplo, por meio de métodos rotineiros bem conhecidos no estado da técnica.

[00012] Adequadamente, o álcool alifático é um álcool C1 a C8, preferencialmente, um álcool C2 a C8, mais preferencialmente, um álcool C3 a C8, mais preferencialmente, um álcool C3 a C4. O álcool alifático é preferencialmente um álcool alquílico, mais preferencialmente, um álcool C2 a C8 alquílico, ainda mais preferencialmente, um álcool C3 a C8 alquílico, ainda mais preferencialmente, um álcool C3-C4 alquílico. O álcool pode, por exemplo, ser etanol, n-propanol, i-propanol, n-butanol, s-butanol, i- butanol ou 2-etilexanol. Exemplos de alcoóis preferidos incluem etanol, n-propanol, i-propanol, e n-butanol. Mais preferivelmente, o álcool é i- propanol, n-propanol ou n-butanol. Ainda mais preferencialmente, o álcool é n-propanol ou n-butanol. Em uma modalidade particularmente preferida, o álcool alquílico é n-butanol. Em outra modalidade, o álcool alifático é i-propanol. Em outra modalidade, o álcool alifático é n- propanol.

[00013] Etapa (a) pode ser realizada usando o álcool alifático como solvente em cujo caso prefere-se que o álcool seja escolhido de modo que a mistura de R,R e S,S-lactida seja completa ou parcialmente miscível com este. Desse modo, em uma modalidade, etapa (a) é realizada na ausência substancial de solvente diferente de álcool alifático (isto é, nesse caso o álcool, lactida e/ou enzima podem conter algum solvente residual, tal como, água). Em outras modalidades, outro solvente poderá estar presente além do álcool alifático (por exemplo, um cossolvente) na etapa (a), por exemplo, um solvente/cossolvente que é miscível com o álcool alifático. Se a mistura de R,R e S,S-lactida é imiscível ou apresenta apenas baixa miscibilidade com o álcool, esta é possível, e em muitos casos preferido empregar um solvente/cossolvente com que ambos os componentes sejam miscíveis. Uso de um solvente/cossolvente pode também levar às vantagens de processamento adicional na etapa (c). Exemplos típicos preferidos de solvente/cossolvente incluem solventes contendo oxigênio não reativo, por exemplo, éteres dialquílicos (por exemplo, éter dietílico, éter dipropílico ou MTBE), tetraidrofurano, 1,4-dioxano, éteres glicólicos, éteres polialquileno glicol, e similares. Solventes/cossolventes de cetona são particulamente preferidos. Solventes de cetona preferidos incluem metiletilcetona, metilisobutilcetona e, em particular, acetona. Tais solventes de cetona são particularmente adequados para uso em processos realizados em uma escala industrial, em que boas propriedades de solubilidade podem ser vantajosas. Solventes/cossolventes de hidrocarbonetos adicionais podem também ser vantajosamente adicionados. O álcool alifático ou a mistura de álcool alifático/cossolvente pode conter alguma água. Tipicamente, o álcool alifático ou a mistura de álcool alifático/cossolvente empregado contém menos de 1%, preferencialmente, menos de 0,5% em peso de água para assegurar que a enzima atua otimamente. Em algumas modalidades preferidas, peneiras moleculares são usadas no processo.

[00014] O processo pode ser conduzido usando álcool alifático em excesso juntamente com solvente/cossolvente adicional. Será entendido que o processo também pode ser realizado utilizando quantidades estequiométricas ou mesmo subestequiométricas de álcool alifático, e o "outro" solvente pode ser o principal ou único solvente. Tipicamente, a quantidade de álcool alifático usada na etapa (a) é tal que a razão molar de álcool alifático para lactida situa-se na faixa de 1:1 a 10:1, preferencialmente, de 2:1 a 5:1, mais preferencialmente, de 2:1 a 3:1.

[00015] A enzima utilizada na etapa (a) adequadamente compreende uma esterase, que é capaz de catalisar estereosseletivamente a reação de éster alifático de ácido lactiláctico com álcool alifático para produzir éster alifático de ácido láctico. Mais preferencialmente, a esterase é uma lipase. De preferência, a enzima (por exemplo, a esterase, lipase), é aquela que é química ou fisicamente imobilizada sobre um suporte poroso, por exemplo, uma esfera de resina de polímero ou uma sílica, ou conta de alumina ou aluminossilicato. Um exemplo particularmente preferido é lipase B, especialmente, Lipase B de Candida antarctica, uma serina hidrolase com seletividade enantiomérica conhecida no sentido da hidrólise de ésteres de álcool secundário. Neste aspecto da invenção, a lipase B é mais preferencialmente, química ou fisicamente ligada a micro ou nanocontas produzidas de uma resina de polímero, por exemplo, um copolímero de estireno/divinilbenzeno funcionalizado ou uma resina de poliacrilato, como é o caso, por exemplo, no material Novozym 435 comercialmente disponível como usado na descrição por Jeon e outros. Como Jeon demonstra, quando essa enzima suportada particular é utilizada, o enantiômero de éster lactato alifático que é preferencialmente produzido, é aquele derivado de ácido R-láctico e o enantiômero de éster lactil-lactato alifático é aquele derivado de ácido S-láctico. Outras enzimas preferidas incluem IMMCALB-T2-150, uma lipase B imobilizada de Candida antarctica covalentemente para secar contas acrílicas, fabricadas por Chiralvision; IMMCALBY-T2-150, uma lipase B genérica de Candida antarctica covalentemente ligada para secar contas acrílicas produzidas por Chiralvision; IMMCALB-T1-350, uma lipase B de Candida antarctica absorvida em contas secas de polipropileno, fabricadas por Chiralvision; e agregado reticulado de lipase B de Candida antarctica fabricado por CLEA. A enzima pode também ser uma lipase B de Candida antarctica recombinante de Aspergillus oryzae, fornecida por Sigma Aldrich (não imobilizada).

[00016] A etapa (a) é adequadamente realizada sob uma temperatura na faixa de, 15 a 140oC a fim de assegurar que taxas de reação são significativas por um lado, e que a enzima não se deteriora com uso a longo prazo por outro. Preferencialmente, a temperatura empregada situa-se na faixa de 25oC a 80oC, mais preferencialmente, de 30 a 70oC.

[00017] Tipicamente, quando uma enzima tal como uma lípase B de Candida antarctica (por exemplo, Novozym 435) é utilizada, o éster alifático de ácido láctico e o éster alifático de ácido lactil-láctico são, respectivamente, um éster alifático de ácido R-láctico e um éster alifático de ácido S,S-lactil-láctico. Ao variar as condições de reação, pode ser possível alterar a seletividade enzimática. Desse modo, em outra modalidade, menos preferida, a enzima é uma lipase B de Candida antarctica, e o éster alifático de ácido láctico e o éster alifático de ácido lactil-láctico são, respectivamente, um éster alifático de ácido S-láctico e um éster alifático de R,R-ácido lactil-láctico.

[00018] A etapa (a) pode ser realizada em uma escala industrial de várias maneiras. Por exemplo, se uma enzima suportada é utilizada, a reação pode ser realizada em processo descontínuo (batchwise) em um tanque único agitado ou altamente de retro-mistura após o que a enzima suportada é separada na etapa (b); por exemplo, por meio de filtração ou o uso de hidrociclonas, e o líquido purificado alimentado à caldeira da coluna de destilação de etapa (c). Em tal caso, o tempo de residência dos reagentes e da enzima no tanque de agitação será tipicamente na faixa de até 24, de preferência, de até 10, mais preferivelmente, de 1 a 8 horas, e a quantidade de enzima suportada usada será na faixa, de até 10%, de preferência, de até 5%, em peso, da lactida racêmica utilizada.

[00019] Em uma modalidade preferida alternativa, o processo pode ser operado como um processo contínuo ou semicontínuo. Por exemplo, uma mistura contendo, por exemplo, R,R-lactida e S,S- lactida, álcool alquílico (por exemplo, n-butanol) e solvente/cossolvente (por exemplo, acetona) pode ser levada em contato com a enzima (por exemplo, uma enzima imobilizada, tal como Novozym 435), passando a mistura através de um leito recheado de enzima (por exemplo, presente em uma coluna). Em tal processo de fluxo, o tempo de residência é selecionado a fim de garantir alta conversão. Em uma modalidade particularmente preferida, o leito recheado é vertical, e a mistura é alimentada no topo da coluna. Solventes/cossolventes de cetona são particularmente preferidos para uso com tais processos.

[00020] Em uma modalidade preferida, etapa (a) é realizada continuamente em um reator de torre, por exemplo, por gotejamento dos reagentes líquidos através de um leito fixo ou leito fluidizado da enzima suportada contido neste. Uma mistura de produto compreendendo éster alifático de ácido láctico, éster alifático de ácido lactil-láctico e, opcionalmente, lactida não-reagida, álcool não-reagido e solvente/cossolvente pode em seguida ser recuperada do fundo da torre e alimentada para o estágio (c). Nesse arranjo, o tempo de contato dos reagentes com o leito é tipicamente na faixa de até 24 horas. Preferencialmente, tempos de residência (tempo de contato dos reagentes como o leito) são na faixa a partir de 10 minutos a 4 horas, mais preferencialmente, de 10 minutos a 2 horas. Disposições desse tipo permitem a geração contínua ou semicontínua de produto por meio de operações de escoamento.

[00021] Quando o processo é operado em um reator do tipo descontínuo, a mistura contendo éster alifático de ácido láctico e éster alifático de ácido lactil-láctico pode ser separada da enzima, por exemplo, mediante filtração da enzima, ou por decantação ou aspiração por meio de sifão da mistura antes de destilação. De preferência, no caso de um processo descontínuo, a enzima é reutilizada pelo menos uma vez mais preferencialmente, pelo menos duas vezes, ainda mais preferivelmente, pelo menos 5 vezes, ainda mais preferivelmente, pelo menos 10 vezes, mais preferencialmente, pelo menos 20 vezes.

[00022] No caso de um processo, em que R,R-lactida, S,S-lactida e álcool são passados através de um leito recheado de enzima (isto é, um processo de fluxo contínuo ou semicontínuo) , o produto e enzima são continuamente separados uns com os outros e a enzima é continuamente reciclada. Consequentemente, em uma modalidade preferida, o processo da invenção é um processo contínuo ou semicontínuo, que compreende contatar a mistura de R,R e S,S - lactida com um álcool alifático (por exemplo, n-butanol) e uma enzima (por exemplo, Novozym 435), opcionalmente, na presença de um solvente/cossolvente (por exemplo, acetona) para produzir uma mistura compreendendo éster alifático de ácido láctico correspondente a um enantiômero de lactida e o éster alifático de ácido lactil-láctico correspondente ao outro enantiômero de lactida, passando uma solução que contém R,R- e S,S-lactida, álcool alifático e, opcionalmente, solvente/cossolvente através de um leito recheado de enzima imobilizada; e separando o éster alifático de ácido láctico do éster alifático de ácido lactil-láctico por meio de destilação fracionada.

[00023] Na etapa (c), o éster alifático de ácido láctico é separado do éster alifático de ácido lactil-láctico por meio de destilação fracionada, preferencialmente, por meio de destilação sob pressão reduzida.

[00024] Verificou-se que o éster alifático de ácido láctico e o éster alifático de ácido lactil-láctico podem ser eficientemente separados sob temperatura elevada por meio de destilação fracionada sem qualquer um dos dois produtos sofrendo racemização durante esse estágio. Acreditamos que é surpreendente, dada a tendência conhecida de derivados de ácido láctico sofrer epimerização fácil. Por exemplo, Shuklov e outros in Tetrahedron Letters 52 (2011) 1027-30 descrevem que os isômeros de lactida podem ser sofrer epimerização reversível para gerar misturas das duas lactidas enantioméricas, e a meso-forma mesmo sob temperatura ambiente. Nishida e outros; (Polymer Degradation and Stability, 92 (2007) 552-559) têm também relatado sobre a racemização de S, S-lactida sob temperaturas elevadas. Além disso, derivados de ácido láctico, tais como ésteres alifáticos de ácido láctico e/ou ésteres alifáticos de ácido lactil-láctico, podem ser susceptíveis a outras reações laterais indesejáveis sobre aquecimento, por exemplo, oligômeros de ácido láctico podem ser formados.

[00025] Uma vez que esses dois componentes (isto é, éster alifático de ácido láctico e éster alifático de ácido lactil-láctico) são separados, o fato de que estes são associados a diferentes enantiômeros de ácido láctico significa que por meio de transformações químicas subsequentes estes podem ser convertidos em R,R- e S,S-lactida opticamente pura, ou se desejado, R- e S-ácido láctico opticamente puro que pode ser usado em outras aplicações de produção não- polimérica.

[00026] Preferencialmente, éster alifático de ácido láctico (por exemplo, lactato de i-propila, lactato de n-propila, lactato de n-butila) é separado de éster alifático de ácido lactil-láctico (por exemplo, lactilactato de i-propila, lactilactato de n-propila, lactilactato de n-butila) por meio de destilação fracionada sob uma pressão de cerca de 100 Pa (1 mbar) a 10.000 Pa (100 mbar), mais preferivelmente 1.000 Pa (10 mbar) a 5.000 Pa (50 mbar), ainda mais preferencialmente, sob uma pressão de 2.000 Pa (20 mbar) a 4.000 Pa (40 mbar), ainda mais preferencialmente, sob uma pressão de 2.500 Pa (25 mbar) a 3.500 Pa (35 mbar), mais preferencialmente, sob uma pressão de aproximadamente 3.000 Pa (30 mbar). Preferencialmente, éster alifático de ácido láctico (por exemplo, lactato de i-propila, lactato de n- propila, lactato de n-butila) é separado de éster alifático de ácido lactiláctico (por exemplo, lactilactato de i-propila, lactilactato de n- propila, lactilactato de n-butila) por meio de destilação fracionada, sob uma temperatura de até 180oC (por exemplo, sob uma temperatura de 40°C a 170°C) , mais preferencialmente, até 160oC, ainda mais preferencialmente, até 140oC, ainda mais preferencialmente, até 120oC, mais preferencialmente, sob uma temperatura de 50oC a 120oC, ainda mais preferivelmente, de 50oC a 110oC, ainda mais preferivelmente, de 52oC a 110oC, mais preferivelmente, de 52oC a 105oC, ainda mais preferivelmente, de 75oC a 105oC, ainda mais preferivelmente, de 90oC a 105oC, mais preferivelmente, de 95oC a 102oC, mais preferencialmente, sob uma temperatura de cerca de 100oC. Em uma modalidade, éster alifático de ácido láctico (por exemplo, lactato de n-butila) é separado de éster alifático de ácido lactiláctico (por exemplo, lactilactato de n-butila) por meio de destilação fracionada, sob uma temperatura de 75oC e 110oC.

[00027] Em certas modalidades, éster alifático de ácido láctico (por exemplo, lactato de n-butila) é separado de éster alifático de ácido lactiláctico (por exemplo, lactilactato de n-butila) por meio de destilação fracionada sob uma pressão de, 1.000 Pa a 5.000 Pa e sob uma temperatura de até 180oC, mais preferencialmente, até 160oC, ainda mais preferivelmente, até 140oC, ainda mais preferivelmente, até 120oC. Mais preferencialmente, éster alifático de ácido láctico (por exemplo, lactato de n-butila) é separado por meio de destilação fracionada sob uma pressão, de 1.000 Pa a 5.000 Pa e sob uma temperatura de 50oC e 120oC, mais preferivelmente, de 50oC a 110oC, ainda mais preferivelmente, de 52oC a 110oC, mais preferivelmente, de 52oC a 105oC, ainda mais preferivelmente, de 75oC a 105oC, ainda mais preferivelmente, de 90oC a 105oC, mais preferivelmente, de 95oC a 102oC, mais preferencialmente, sob uma temperatura, de cerca de 100oC. Em uma modalidade, éster alifático de ácido láctico (por exemplo, lactato de n-butila) é separado de éster alifático de ácido lactiláctico (por exemplo, lactilactato de n-butila) por meio de destilação fracionada sob uma pressão, de 1.000 Pa a 5.000 Pa e sob uma temperatura de, 75oC a 110oC.

[00028] Em certas modalidades, éster alifático de ácido láctico (por exemplo, lactato de n-butila) é separado de éster alifático de ácido lactiláctico (por exemplo, lactil-lactato de n-butila) por meio de destilação fracionada sob uma pressão de, 2.000 Pa a 4.000 Pa e sob uma temperatura de até 180oC, mais preferencialmente, até 160oC, ainda mais preferencialmente, até 140oC, ainda mais preferivelmente, até 120oC. Mais preferencialmente, éster alifático de ácido láctico (por exemplo, lactato de n-butila) é separado por meio de destilação fracionada sob uma pressão de, 2.000 Pa a 4.000 Pa e sob uma temperatura de, 50oC e 120oC, mais preferivelmente, de 50oC a 110oC, ainda mais preferivelmente, de 52oC a 110oC, mais preferivelmente, de 52oC a 105oC, ainda mais preferivelmente, de 75oC a 105oC, ainda mais preferivelmente, de 90oC a 105oC, mais preferivelmente, de 95oC a 102oC, mais preferencialmente, sob uma temperatura de cerca de 100oC. Em uma modalidade, éster alifático de ácido láctico (por exemplo, lactato de n-butila) é separado de éster alifático de ácido lactiláctico (por exemplo, lactil-lactato de n-butila) por meio de destilação fracionada sob uma pressão de, 2.000 Pa a 4.000 Pa e sob uma temperatura de, 75oC a 110oC.

[00029] Em certas modalidades, éster alifático de ácido láctico (por exemplo, lactato de i-propila, lactato de n-propila, lactato de n-butila) é separado de éster alifático de ácido lactiláctico (por exemplo, lactilactato de i-propila, lactilactato de n-propila, lactilactato de n-butila) por meio de destilação fracionada sob uma pressão de, 2.500 Pa a 3.500 Pa, e sob uma temperatura de, até 180oC, mais preferencialmente, até 160oC, ainda mais preferivelmente, até 140oC, ainda mais preferivelmente, até 120oC. Mais preferencialmente, éster alifático de ácido láctico (por exemplo, lactato de n-butila) é separado por meio de destilação fracionada sob uma pressão, de 2.500 Pa a 3.500 Pa e sob uma temperatura de 50oC e 120oC, mais preferivelmente, de 50oC a 110oC, ainda mais preferivelmente, de 52oC a 110oC, mais preferivelmente, de 52oC a 105oC, ainda mais preferivelmente, de 75oC a 105oC, ainda mais preferivelmente, de 90oC a 105oC, mais preferivelmente, de 95oC a 102oC, mais preferencialmente, sob uma temperatura, de cerca de 100oC. Em uma modalidade, éster alifático de ácido láctico (por exemplo, lactato de n-butila) é separado de éster alifático de ácido lactiláctico (por exemplo, lactilactato de n-butila) por meio de destilação fracionada sob uma pressão de, 2.500 Pa a 3.500 Pa e sob uma temperatura de 75oC a 110oC.

[00030] Em certas modalidades, éster alifático de ácido láctico (por exemplo, lactato de n-butila) é separado de éster alifático de ácido lactiláctico (por exemplo, lactilactato de n-butila) por meio de destilação fracionada sob uma pressão de, aproximadamente 3.000 Pa e sob uma temperatura de, até 180oC, mais preferencialmente, até 160oC, ainda mais preferencialmente, até 140oC, ainda mais preferencialmente, até 120oC. Mais preferencialmente, éster alifático de ácido láctico (por exemplo, lactato de n-butila) é separado por meio de destilação fracionada sob uma pressão, de cerca de 3.000 Pa e sob uma temperatura, de 50oC e 120oC, mais preferivelmente, de 50oC a 110oC, ainda mais preferivelmente, de 52oC a 110oC, mais preferivelmente, de 52oC a 105oC, ainda mais preferivelmente, de 75oC a 105oC, ainda mais preferivelmente, de 90oC a 105oC, mais preferencialmente de, 95oC a 102oC, mais preferencialmente, sob uma temperatura de cerca de 100oC. Em uma modalidade, éster alifático de ácido láctico (por exemplo, lactato de n-butila) é separado de éster alifático de ácido lactiláctico (por exemplo, lactilactato de n-butila) por meio de destilação fracionada sob uma pressão, de cerca de 3.000 Pa e sob uma temperatura de 75oC a 110oC.

[00031] A coluna de destilação usada pode, opcionalmente, conter enchimento a fim de obter eficiências de separação aperfeiçoadas, por exemplo, anéis de Raschig ou enchimento estruturado.

[00032] Na etapa (c), pelo menos a fração de éster lactato alifático de ebulição mais baixa é removida suspensa para uso adicional ou tratamento, desse modo, indiretamente, efetuando a separação dos dois enantiômeros de ácido láctico. Em uma modalidade preferida, o éster alifático de ácido láctico é removido suspenso por meio de destilação, e o resíduo de destilação compreende o éster alifático de ácido lactiláctico, o qual pode ser removido via uma corrente lateral. Em uma modalidade alternativa, tanto o éster alifático de ácido láctico quanto o éster alifático de ácido lactiláctico são removidos suspensos por meio de destilação (por exemplo, estes são coletados como correntes de produto suspenso separado, por exemplo, sob diferentes temperaturas e/ou pressões).

[00033] A coluna de destilação (também conhecida como uma coluna de fracionamento) usada para etapa (c) deve apresentar o número necessário de placas teóricas para desempenhar sua função (isto é, para permitir separação de éster alifático de ácido láctico de éster alifático de ácido lactiláctico). No caso, em que a reação é realizada de maneira descontínua, a reação, provavelmente, terá chegado à conclusão e o resíduo na caldeira da coluna de destilação, geralmente, compreenderá uma fração de éster lactilactato alifático que pode, em seguida, ser removido por uma corrente lateral para seu próprio tratamento adicional e uso. Se as etapas (a) e (b) são operadas de forma contínua, então, a coluna de destilação, na etapa (c) também pode operar continuamente com reciclagem para assegurar que, no estado estacionário, tudo da R,R- ou S,S-lactida é convertido quantitativamente (como o caso pode ser) em éster alifático de ácido S-láctico ou éster alifático de ácido R-láctico, e que o éster alifático de ácido lactiláctico correspondente é recuperado em forma única enantiomérica. Nesse caso, operado continuamente, a destilação pode ser efetuada em qualquer uma única coluna ou uma fileira de colunas dispostas em série. Tipicamente, a coluna(s) de destilação utilizada(s) na etapa (c), são operadas sob uma pressão de menos de 5.000 Pa.

[00034] Em uma modalidade da presente invenção, o único enantiômero do éster lactato alifático recuperado na etapa (c) pode ser convertido com o enantiômero de ácido láctico correspondente ou com o enantiômero de lactida correspondente. Em ambos os casos, o álcool alifático é liberado e pode ser separado e reciclado para a etapa (a). Por exemplo, no caso, em que a enzima suportada usada é Novozym 435, o álcool é n-butanol, e o solvente é acetona, o lactato de R-n-butila assim gerado pode ser convertido em ácido R-láctico, ou R,R-lactida. Se R,R- lactida é produzida esta pode em seguida ser polimerizada para produzir PDLA opticamente puro. Da mesma maneira, o único enantiômero do éster lactilactato alifático se recuperado em forma pura na etapa (c) pode ser convertido de volta para cada um do ácido láctico ou enantiômero de lactida correspondente, de modo que, por exemplo, no caso em que o éster alifático de ácido lactiláctico é S,S-lactilactato de n-butila, este pode ser hidrolisado com o ácido S-láctico ou convertido em S,S-lactida, o qual pode então ser polimerizado para produzir PLLA opticamente puro.

[00035] Desse modo, de acordo com uma primeira modalidade adicional da presente invenção é proporcionado um processo para produção de ácido S-láctico caracterizado pelas etapas de: contatar uma mistura de R,R- e S,S- lactida com um álcool alifático (por exemplo, um álcool C1 a C8 alquílico) e uma enzima para produzir uma mistura compreendendo éster alifático de ácido láctico correspondente a um enantiômero de lactida, e éster alifático de ácido lactiláctico correspondente ao outro enantiômero de lactida; separar a mistura que compreende o éster alifático de ácido láctico correspondente a um enantiômero de lactida e o éster alifático de ácido lactiláctico correspondente ao outro enantiômero de lactida da enzima, e reciclar a enzima para o processo; separar o éster alifático de ácido láctico do éster alifático de ácido lactiláctico por meio de destilação fracionada; e cada um, em que o éster alifático de ácido lactiláctico é um éster alifático de ácido S,S-lactiláctico, hidrolisar o éster alifático de ácido S,S-lactiláctico para produzir ácido S-láctico ou, em que o éster alifático de ácido láctico é um éster alifático de ácido S-láctico, hidrolisar o éster alifático de ácido S-láctico para produzir ácido S- láctico. Preferencialmente, a mistura de R,R e S,S-lactida utilizada no processo foi preparada a partir de uma mistura de ácido R- e S-láctico. O ácido S-láctico produzido pelo processo, preferencialmente, apresenta um excesso enantiomérico de, pelo menos 90%, mais preferencialmente, pelo menos 95%, ainda mais preferivelmente, pelo menos 98%, mais preferencialmente, pelo menos 99%.

[00036] Alternativamente, de acordo com uma segunda modalidade adicional da presente invenção é proporcionado um processo de produção de R,R-lactida caracterizado pelas etapas de: contatar uma mistura de R,R- e S,S-lactida com um álcool alifático (por exemplo, um álcool C1 a C8 alquílico) e uma enzima para produzir uma mistura compreendendo o éster alifático de ácido láctico correspondente a um enantiômero de lactida, e éster alifático de ácido lactiláctico correspondente ao outro enantiômero de lactida; separar a mistura que compreende o éster alifático de ácido láctico correspondente a um enantiômero de lactida e o éster alifático de ácido lactiláctico correspondente ao outro enantiômero de lactida da enzima, e reciclar a enzima para o processo; separar o éster alifático de ácido láctico do éster alifático de ácido lactiláctico por meio de destilação fracionada, e cada um, em que o éster alifático de ácido lactiláctico é um éster alifático de ácido R,R-lactiláctico, converter o éster alifático de ácido R,R-lactiláctico em R,R-lactida ou, em que o éster alifático de ácido láctico é um éster alifático de ácido R-láctico, converter o éster alifático de ácido R-láctico em R,R-lactida. Preferencialmente, a mistura de R,R e S,S-lactida utilizada no processo foi preparada a partir de uma mistura de ácido R- e S-láctico. A R,R-lactida produzida pelo processo, de preferência, apresenta um excesso enantiomérico de, pelo menos 90%, mais preferencialmente, de pelo menos 95%, ainda mais preferivelmente, de pelo menos 98%, mais preferencialmente, de pelo menos 99%.

[00037] Alternativamente, em uma terceira modalidade adicional da presente invenção é proporcionado um processo para produção de ácido R-láctico caracterizado pelas etapas de: contatar uma mistura de R,R- e S,S-lactida com um álcool alifático (por exemplo, um álcool C1 a C8 alquílico) e uma enzima para produzir uma mistura compreendendo éster alifático de ácido láctico correspondente a um enantiômero de lactida, e éster alifático de ácido lactiláctico correspondente ao outro enantiômero de lactida; separar a mistura que compreende éster alifático de ácido láctico correspondente a um enantiômero de lactida e o éster alifático de ácido lactiláctico correspondente ao outro enantiômero de lactida da enzima, e reciclar a enzima para o processo; separar o éster alifático de ácido láctico do éster alifático de ácido lactiláctico por meio de destilação fracionada; e cada um, em que o éster alifático de ácido lactiláctico é um éster alifático de ácido R,R- lactiláctico, hidrolisar o éster alifático de ácido R,R- lactiláctico para produzir o ácido R-láctico, ou, em que o éster alifático de ácido láctico é um éster alifático de ácido R-láctico, hidrolisar o éster alifático de ácido R-láctico para produzir o ácido R-láctico. Preferencialmente, a mistura de R,R e S,S-lactida utilizada no processo foi preparada a partir de uma mistura de ácido R- e S-láctico. O ácido R-láctico produzido pelo processo, preferencialmente, apresenta um excesso enantiomérico, de pelo menos 90%, mais preferencialmente, de pelo menos 95%, ainda mais preferivelmente, de pelo menos 98%, mais preferencialmente, de pelo menos 99%.

[00038] Alternativamente, em uma quarta modalidade adicional é proporcionado um processo para produção de S,S-lactida, caracterizado pelas etapas de: contatar uma mistura de R,R- e S,S-lactida com um álcool alifático (por exemplo, um álcool C1 a C8 alquílico) e uma enzima para produzir uma mistura que compreende éster alifático de ácido láctico correspondente a um enantiômero de lactida, e éster alifático de ácido lactiláctico correspondente ao outro enantiômero de lactida; separar a mistura compreendendo éster alifático de ácido láctico correspondente a um enantiômero de lactida e o éster alifático de ácido lactiláctico correspondente ao outro enantiômero de lactida da enzima, e reciclar a enzima para o processo; separar o éster alifático de ácido láctico do éster alifático de ácido lactiláctico por meio de destilação fracionada, e cada um, em que o éster alifático de ácido lactiláctico é um éster alifático de ácido S,S-lactiláctico, converter o éster alifático de ácido S,S-lactiláctico em S,S-lactida ou, em que o éster alifático de ácido láctico é um éster alifático de ácido S-láctico, converter o éster alifático de ácido S-láctico em S,S-lactida. Preferencialmente, a mistura de R,R e S,S- lactida utilizada no processo foi preparada a partir de uma mistura de ácido R- e S-láctico. A S,S-lactida produzida pelo processo, de preferência, apresenta um excesso enantiomérico, de pelo menos 90%, mais preferencialmente, de pelo menos 95%, ainda mais preferivelmente, de pelo menos 98%, mais preferencialmente, de pelo menos 99%.

[00039] Conversão da mistura de ácido R- e S-láctico em uma mistura de R,R e S,S-lactida pode resultar na formação de R,S-lactida, bem como R,R- e S,S-lactida. Se desejado, R,S-lactida pode ser separada de R,R- e S,S-lactida por meio de métodos rotineiros bem conhecidos no estado da técnica.

[00040] Preferencialmente, as R,R- e S,S-lactidas produzidas, respectivamente, na segunda e quarta modalidades adicionais estabelecidas acima são separadamente polimerizadas para produzir substancialmente PDLA ou PLLA opticamente puro. PDLA e PLLA podem ser combinados em proporções variáveis, por exemplo, utilizando mistura em fusão, para produzir uma faixa de formulações de poli(ácido láctico) estereocomplexos apresentando uma faixa associada de propriedades aperfeiçoadas de estabilidade óptica e forma em relação à PLLA ou PDLA isolados. Embora as proporções relativas desses dois polímeros possam variar amplamente, prefere-se que o teor de PLLA dessas formulações situa-se na faixa de 40 a 60% com base no peso total de PLLA e PDLA. Os polímeros estereocomplexos assim produzidos podem ser utilizados em uma grande variedade de aplicações, incluindo, um âmbito mais amplo de utilizações duráveis anteriormente não possíveis com PLLA.

[00041] A invenção será agora ilustrada como referência aos exemplos seguintes. Exemplos 1-3 Alcoólise estereosseletiva de rac-lactida em heptano/THF (batelada)

[00042] Um reator de vidro foi carregado com lactida racêmica (1 equivalente), n-butanol (1,5 equivalentes), Novozym 435 (3% em peso, de lactida racêmica) e quantidades variáveis de um cossolvente 90:10 (em peso) de heptano/THF (volumes com base na quantidade de n- butanol utilizado). A mistura foi agitada por 24 horas à temperatura ambiente e em seguida analisada por HPLC quiral e por espectroscopia de RMN para o lactato R-n-butila, lactato S-n-butila, lactil-lactato de S,S-n-butila e lactil-lactato de R,R-n-butila, de modo que a composição dos componentes de lactato possa ser determinada. Os resultados são mostrados na tabela seguinte (Nd = não detectado): N° de Exemplo Volume de heptanos/ THF % de lactato R-n-butila % de lactato S-n-butila % de lactillactato S,S-n-butila % de lactil-lactato R,R-n-butila de modo que a composição dos componentes de lactato possa ser determinada. Os resultados são mostrados na tabela seguinte (Nd = não detectado):

Exemplos 4-7 Alcoólise estereosseletiva de rac-lactida em butanol (batelada)

[00043] Em uma série de experimentos, 2,89 g de lactida racêmica, 100 mg de Novozym 435 (3,5% em peso de lactida) e quantidades variáveis de n-butanol (1,5 a 10 equivalentes com base na lactida racêmica) foram misturadas em um reator de vidro e agitadas por um período de 60oC por um período de até 24 horas. As amostras foram removidas em diferentes tempos e analisadas por HPLC quiral e por RMN para a presença de lactato de R-e S-n-butila. Usando esta informação, % de rendimento de lactato de R-n-butila com base no componente R,R do material de partida lactida racêmica foram calculadas e registradas na tabela seguinte. Em todos os casos, nenhum lactato de S-n-butila foi detectado e nenhum rendimento, portanto, foi registrado.

Exemplo 8 Destilação para separar butanol, lactato de butila e lactil-lactato de butila

[00044] 150 g de lactil-lactato de n-butila racêmico foram agitados suavemente a 50°C na presença de 7,5 g de Novozym 435 (5% em peso de substrato) e 195 ml de n-butanol, durante 6 horas, levando a conversão de lactil-lactato (R,R)-n-butila em lactato de (R)-n-butila em excesso de 95%. A enzima imobilizada foi em seguida removido por meio de filtração e a maior parte do excesso de n-butanol removida por evaporação rotativa a 50oC/2.500 Pa (25 mbar). Uma porção do resíduo (100 ml) foi transferida para um balão de fundo redondo equipado com uma coluna de destilação recheada com anéis de Raschig, uma cabeça de destilação (still-head) e condensador. A destilação foi então realizada a 3.000 Pa (30 mbar), o vácuo sendo mantido por um controlador Vacuubrand CVC 2000.

[00045] Frações foram coletadas como resumidas na Tabela abaixo. As frações 4 e 5 continham misturas de lactato (R)-n-butila e lactil-lactato (S,S)-n-butila, destacando a dificuldade em obter separação desses componentes. As frações 2 e 3 continham lactato (R)-n-butila, mas nenhum lactil-lactato de n-butila. Fração 3 continha lactato de (R)-n-butila em > 98% de ee. Os resultados demonstram que separação de lactato de alquila a partir de lactil-lactato de alquila por meio de destilação é possível, sem perda significativa de pureza enantiomérica.

Exemplo 9

[00046] Experimentos análogos àqueles descritos em Exemplos 1 a 7 foram realizados usando IMMCALB-T2-150, IMMCALBY-T2-150, IMMCALB-T1-350, ou um agregado reticulado de lipase B de Candida antarctica, tal como a enzima em vez de Novozym 435. Essas enzimas mostraram níveis semelhantes de estereosseletividade a Novozym 435. Exemplo 10 Alcoólise estereosseletiva de rac-lactida em mistura de butanol/acetona (batelada)

[00047] Um recipiente de vidro foi carregado com rac-lactida (2,30 g), Novozym 435 (115 mg, 5% em peso com relação à lactida), n- butanol (2,9 ml, razão molar 2:1 em relação à lactida) em seguida, acetona (6,8 ml). A mistura foi agitada manualmente, sob TA a 45°C, para assegurar que a lactida dissolve. Em seguida, o recipiente foi colocado em um agitador aquecido a 45°C, 750 rpm (t = 0). A reação foi monitorada durante 24 horas. As amostras foram analisadas por cromatografia gasosa quiral para determinar a composição de lactato de (S)-butila, lactato de (R)-butila, lactil-lactato de (S,S)-butila, lactil- lactato de (R,R)-butila, (S,S)-lactida e (R,R)-lactida. Após 24 horas a reação atingiu conversão a 89% para lactato de (S)-butila em uma pureza óptica > 99% de ee. Exemplo 11 Alcoólise estereosseletiva de rac-lactida em mistura de butanol/acetona com reciclagem de enzima (batelada)

[00048] Rac-lactida (1,45 g, 10 mmoles) foi alcoolizada com n- BuOH (2,75 ml, 30 mmoles, 3 equivalentes) e Novozym 435 (200 mg, 14%) por 7 horas a 35°C na presença de 2,75 ml de acetona. Após 7 horas, a reação foi interrompida e analisada para conversão em lactato de R-butila. Os líquidos de reação foram então cuidadosamente separados da enzima imobilizada por meio de seringa e a enzima foi lavada com solvente e reutilizada em um processo subseqüente. A enzima foi reutilizada para 8 processos de repetição. Conversão em lactato de R-butila após o primeiro processo foi de 92% (do rendimento teórico) e conversão após o oitavo processo foi de 79%. Exemplo 12 Alcoólise estereosseletiva de rac-lactida em mistura de butanol/acetona com reciclagem de enzima (contínuo)

[00049] Em intervalos regulares, uma mistura 50:50 de (S,S)- e (R,R)-lactida foi dissolvida em acetona sob uma concentração de 30% em peso de lactida em um recipiente revestido aquecido com 1 litro de água a 45°C equipado com um condensador de refluxo. Em seguida n- butanol foi adicionado à solução de lactida de modo que a razão molar de n-BuOH/lactida fosse de 2:1 a 45°C; sob estas condições, a lactida permanece em solução. Bateladas típicas foram preparadas para fornecer o equipamento de reação com substrato suficiente para operar por pelo menos 24 horas.

[00050] Os teores foram então alimentados através de uma coluna de refluxo de 400 mm de comprimento, o colar exterior, o qual foi aquecido a 45°C usando água aquecida recirculada. A coluna foi ajustada diretamente sobre um adaptador de vidro contendo um leito recheado a 5 g de Novozym 435 (LIpase B de Candida antarctica suportada). A solução foi alimentada através da coluna utilizando uma bomba peristáltica Watson Marlow 120S e tubagem de 1,6 mm de diâmetro Marprene. Uma vez passada através do leito de enzima a mistura de produto foi coletada e as amostras analisadas por meio de cromatografia gasosa. Fluxo de reagentes sobre o leito de enzima foi ajustado para obter uma conversão de lactil-lactato (R,R)-butila em lactato de R-butila na região de 80 - 90%. Mesmo após três meses de operação contínua conversões foram > 80% e a pureza óptica do lactato de R-butila > 99% ee. Exemplo 13 Alcoólise estereosseletiva de rac-lactida em mistura de butanol/metiletilcetona (MEK) com reciclagem de enzima (contínuo)

[00051] Uma solução de 10 g de rac-lactato, 15 g de BuOH, (3 eq.), e 50 g de MEK (uma proporção de 1:1,5: 5) foi passada através de uma coluna de aço contendo 0,500 g de Lipase B de Candida antarctica imobilizada Novozym 435 durante um período de 60 horas. As amostras para análise foram tomadas em dois intervalos por hora a partir da alimentação e a partir da saída da coluna e as concentrações de lactato de (S)-butila, lactato de (R)-butila, lactil-lactato de (S,S)- butila, lactil-lactato de (R,R)-butila, (S,S)-lactida e (R,R)-lactida foram determinadas por meio de cromatografia líquida quiral (nenhum lactato de S-butila foi detectado). A conversão permaneceu estável em 85% e os produtos lactato de R-butila foram todos > 99% de excesso enantiomérico. Exemplo 14 Destilação de acetona e butanol a partir de lactato de butila e lactil- lactato de butila

[00052] Um balão de vidro de 3 gargalos de 1 litro foi ajustado com uma barra de agitador magnético e uma coluna de 20 placas isoladas Oldershaw transposta por uma cabeça de destilaria a vácuo Perkin com receptáculo de 250 ml. Um ponto de alimentação de aproximadamente metade do caminho acima da coluna deixada matéria-prima ser carregada via uma bomba peristáltica, usando tubagem peristáltica PharMed® BPT. O balão foi aquecido usando um banho de óleo e vácuo foi aplicado via uma bomba de diafragma de Teflon, com uma armadilha arrefecida de CO2 sólido.

[00053] A matéria-prima para essa destilação consistiu de acetona (49% em peso); lactato de (R)-n-butila (21% em peso); butanol (7% em peso); lactil-lactato de (R,R)-n-butila (3% em peso) e lactil-lactato de (S,S)-n-butila (19% em peso). Os componentes restantes incluíram quantidades de traços de lactato de (S)-n-butila e tanto de (S,S)-lactida quanto (R,R)-lactida.

[00054] Inicialmente, algum butanol extra, foi adicionado à alimentação carregada, a fim de estabelecer condições de destilação contínua, uma vez que a quantidade de butanol presente na matéria- prima foi baixa. Uma vez que isto foi estabelecido (banho de óleo ~ 135°C, temperatura interna ~ 117°C, ainda temperatura de topo ~ 77°C, vácuo = 50 kPa absoluto (500 mbarA)), a alimentação principal foi em seguida carregada em 2,5-5,0 ml/minuto. As frações foram coletadas conforme descritas abaixo e analisadas por meio de CG quiral.

[00055] A partir de 702 ml (609,5 g) de matéria-prima usada, a composição do produto concentrado resultante (340,11 g) foi: acetona (4,5%); lactato de (R)-n-butila (44,3%); n-butanol (4,7%); lactil-lactato de (R,R)-n-butila (5,9%), lactil-lactato de (S,S)-n-butila (39,0%) e lactato de (S)-n-butila (0,7%) com o restante sendop (S,S)- e (R,R)-lactidas.

[00056] A composição dos produtos voláteis coletados na armadilha fria (59,7 g) foi: acetona (89%) e butanol (10%) com o restante 1% sendo lactato de n-butila.

[00057] Um aparelho de destilação contínua foi construído compreendendo um refervedor Hastelloy de 250 ml (com visor de vidro), uma coluna de 20 placas aquecida por rastreamento Oldershaw transposta por uma cabeça de destilaria a vácuo Perkin com receptáculo de 250 ml. Há um ponto de alimentação aproximadamente metade do caminho acima da coluna permitindo que a matéria-prima seja carregada via uma bomba peristáltica, usando tubagem peristáltica PharMed® BPT. A temperatura do refervedor e rastreamento de calor da coluna foram eletricamente controlados. Aplicou-se vácuo via uma bomba de diafragma de Teflon, com uma armadilha arrefecida de CO2 sólido.

[00058] A matéria-prima para essa destilação (1.050,0 g) consistiu de: acetona (49% em peso), lactato de (R)-butila (21% em peso); butanol (7% em peso), lactil-lactato de (R,R)-n-butila (3% em peso) e lactil-lactato de (S,S)-n-butila (19% em peso) com traços de lactato de (S)-n-butila e tanto de (S,S)- e (R,R)-lactidas.

[00059] Após o enchimento inicial e condicionamento da coluna, a matéria-prima foi alimentada, e taxas e temperaturas ajustadas até que destilação contínua constante fosse obtida. As condições ótimas foram verificadas ser vácuo = 10 kPa absoluto (100 mBarA); temperatura do refervedor = 100°C; rastreamento de calor = 65°C, taxa de alimentação = 4 mL/minuto.

[00060] Essas condições foram mantidas em toda essa destilação, e resultou na distribuição do produto detalhado abaixo. Esse procedimento com êxito concentrou os componentes de ebulição maior (principalmente, lactato de (R)-n-butila e lactil-lactato de (S,S)-n- butila) no refervedor (caldeira) em altos rendimentos. Recuperação de acetona e butanol também é alta e esses solventes podem ser reciclados para estágios iniciais do processo global.

Exemplo 15 Destilação de lactato de butila a partir de lactil-lactato de butila

[00061] Um aparelho de destilação contínua foi construído compreendendo um refervedor (caldeira) Hastelloy de 250 ml (com visor de vidro), ajustado com uma coluna de 20 placas aquecidas Oldershaw transposta por uma cabeça de destilaria a vácuo Perkin com receptáculo de 250 ml. Há um ponto de alimentação de aproximadamente metade do caminho acima da coluna permitindo que a matéria-prima seja carregada via uma bomba peristáltica, usando tubagem peristáltica PharMed® BPT. A temperatura do refervedor e rastreamento de calor da coluna foram eletricamente controlados. Aplicou-se vácuo via uma bomba de diafragma de Teflon, com uma armadilha arrefecida de CO2 sólido.

[00062] A matéria-prima para essa destilação (740,5 g) consistiu de: acetona (<0,5% em peso); lactato de (R)-butila (46%); butanol (3% em peso); lactil-lactato de (R,R)-n-butila (6% em peso) e lactil-lactato de (S,S)-n-butila (44% em peso) com quantidades de traços (<0,5%) de lactato de (S)-n-butila e tanto de (S,S)- e (R,R)-lactidas.

[00063] Após o enchimento inicial e condicionamento da coluna, a matéria-prima foi alimentada, e taxas e temperaturas ajustadas até que destilação contínua constante fosse obtida. As condições ótimas foram verificadas ser: vácuo = 3.500 Pa absoluto (35 mBarA); temperatura do refervedor = 150°C; rastreamento de calor = 110°C; taxa de alimentação = 1 - 4 mL/minuto. Essas condições foram mantidas em toda essa destilação, e resultaram na distribuição de produto detalhado abaixo.

[00064] O produto destilado analisado como 93,9% de lactato de (R)-butila; 0,4% de lactato de (S)-butila, 5,0% de butanol; 0,5% de lactil-lactato de (S,S)-butila; 0,1% de lactil-lactato de (R,R)-butila e 0,1% de (R,R)-lactida.

Claims

1. Processo de produção de um éster alifático de ácido lático e um éster alifático de ácido lactil-láctico, sendo um dos referidos ésteres na forma R e o outro na forma S, caracterizado pelas etapas de: (a) colocar em contato uma mistura de R,R-lactida e S,S- lactida com um álcool alifático e uma enzima para produzir uma mistura que compreende o éster alifático de ácido láctico correspondente a um enantiômero de lactida (R ou S) e o éster alifático de ácido lactil-láctico correspondente ao outro enantiômero de lactida (S ou R); (b) separar a mistura compreendendo o éster alifático de ácido láctico e o éster alifático de ácido lactil-láctico da enzima, e reciclar a enzima para o processo; e (c) separar o éster alifático de ácido láctico do éster alifático de ácido lactil-láctico por meio de destilação fracionada.

2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que um solvente que é miscível com o álcool alifático é empregado na etapa (a).

3. Processo, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o éster alifático de ácido láctico é separado do éster alifático de ácido lactil-láctico por meio de destilação fracionada sob uma pressão de 1.000 Pa a 5.000 Pa e sob uma temperatura de 50oC a 120oC.

4. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o éster alifático de ácido láctico separado por meio de destilação fracionada apresenta um excesso enantiomérico de pelo menos 90%.

5. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindi-cações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o éster alifático de ácido lactil-láctico separado por meio de destilação fracionada apresenta um excesso enantiomérico de pelo menos 90%.

6. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que um álcool C2 a C8 alifático é usado na etapa (a).

7. Processo, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que a razão molar de álcool C2 a C8 alifático para lactida racêmica está na faixa de 2:1 a 5:1.

8. Processo, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o álcool C2 a C8 alifático é n-butanol.

9. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que a enzima é uma Lipase B de Candida antarctica, o éster alifático de ácido láctico e o éster alifático de ácido lactil-láctico são, respectivamente, um éster alifático de ácido R- láctico e um éster alifático de ácido S,S-lactil-láctico.

10. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindi-cações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que a enzima é química ou fisicamente imobilizada em um suporte poroso.

11. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindi-cações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que compreende a etapa adicional de conversão de um ou ambos do éster alifático de ácido lactil- láctico e o éster alifático de ácido láctico no enantiômero de R,R- ou S,S- lactida correspondente e/ou o enantiômero de ácido R- ou S-láctico correspondente.

12. Processo, de acordo com qualquer uma das reivindi-cações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que a mistura de R,R- e S,S- lactida usada na etapa (a) foi preparada a partir de uma mistura de ácido R- e S-láctico.

13. Processo, de acordo com a reivindicação 12, caracte-rizado pelo fato de que a mistura de ácido R- e S-láctico foi preparada por meio de tratamento de um monossacarídeo ou glicerol com uma base.

14. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o éster alifático de ácido lactil-láctico é um éster alifático de ácido S,S-lactil-láctico, o processo compreendendo hidrolisar o éster alifático de ácido S,S-lactil-láctico para produzir ácido S-láctico ou, em que o éster alifático de ácido láctico é um éster alifático de ácido S- láctico, o processo compreendendo hidrolisar o éster alifático de ácido S- láctico para produzir ácido S-láctico.

15. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o éster alifático de ácido lactil-láctico é um éster alifático de ácido R,R-lactil-láctico, o processo compreendendo hidrolisar o éster alifático de ácido R,R-lactil-láctico para produzir ácido R-láctico ou, em que o éster alifático de ácido láctico é um éster alifático de ácido R- láctico, o processo compreendendo hidrolisar o éster alifático de ácido R- láctico para produzir ácido R-láctico.

16. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o éster alifático de ácido lactil-láctico é um éster alifático de ácido R,R-lactil-láctico, o processo compreendendo converter o éster alifático de ácido R,R-lactil-láctico em R,R-lactida ou, em que o éster alifático de ácido láctico é um éster alifático de ácido R-láctico, o processo compreendendo converter o éster alifático de ácido R-láctico em R,R-lactida.

17. Processo de acordo com a reivindicação 16, caracte-rizado pelo fato de que o R, R-lactídeo produzido é polimerizado para produzir poli(ácido R-láctico).

18. Processo, de acordo com a reivindicação 17, carac-terizado pelo fato de que o poli(ácido R-lático) produzido é misturado por fusão para formar poli(ácido lático) estereocomplexo.

19. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o éster alifático de ácido lactil-láctico é um éster alifático de ácido S,S-lactil-láctico, o processo compreendendo converter o éster alifático de ácido S,S-lactil-láctico em S,S-lactida ou, em que o éster alifático de ácido láctico é um éster alifático de ácido S-láctico, o processo compreendendo converter o éster alifático de ácido S-láctico em S,S-lactida.

20. Processo, de acordo com a reivindicação 19, caracte-rizado pelo fato de que a S,S-lactida produzida é polimerizada para produzir poli(ácido S-láctico).

21. Processo, de acordo com a reivindicação 20, caracte-rizado pelo fato de que o poli(ácido S-láctico) produzido é misturado por fusão para formar poli(ácido láctico) estereocomplexo.