JP2014521601A

JP2014521601A - 分離方法

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Publication number: JP2014521601A
Application number: JP2014519637A
Authority: JP
Inventors: マーシャル・エドワード・レスリー; オセイ−ツツ・ジェード・ジョセリン・アフリイ; スミス・スティーブン・アレキサンダー・コールダー
Original assignee: プラクシカ・リミテッド
Priority date: 2011-07-15
Filing date: 2012-07-16
Publication date: 2014-08-28
Also published as: US20140141475A1; US9045783B2; US9045781B2; CN103649323A; ZA201400119B; EP2732043A2; WO2013011296A3; CN103649324A; CA2841930A1; US20140342413A1; NZ619163A; WO2013011295A1; BR112014000848B1; AU2012285562B2; ZA201309692B; CN103649323B; CN103687955A; CA2841929A1; US20140147898A1; BR112014000848A2

Abstract

分離方法
Ｒ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチドの混合物の処理方法を提供する。この方法は、該ラクチド混合物を、脂肪族アルコール及び／又はアルコキシドと接触させて、Ｒ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチル乳酸脂肪族エステルの混合物を調製すること、続いてＲ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチル乳酸脂肪族エステルの混合物を、酵素と接触させて、一方のラクチドエナンチオマーに相当する乳酸脂肪族エステル及び他方のラクチドエナンチオマーに相当するラクチル乳酸脂肪族エステルを含む混合物を調製すること、並びに生成物を回収することを、含む。また、Ｓ−乳酸、Ｓ，Ｓ−ラクチド、ポリ−Ｓ−乳酸、Ｒ−乳酸、Ｒ，Ｒ−ラクチド、ポリ−Ｒ−乳酸及びステレオコンプレックス型ポリ乳酸の製造方法をも提供する。

Description

本発明は、乳酸、その環状二量体（ラクチド）又は乳酸エステルの単一の各エナンチオマーの製造に関する。特に、Ｒ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチドの混合物をアルコール化し（alcoholising）、次いで得られたＲ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチル乳酸（lactyllactic acid）のアルキルエステルの混合物を、酵素の存在下に、立体選択的にアルコール化して、異なる乳酸誘導体の単一の各エナンチオマーを調製し、次いでそれらは容易に分離できる分離方法に関する。

乳酸（２−ヒドロキシプロパン酸）及びその環状二量体のラクチド（３，６−ジメチル−１，４−ジオキサン−２，５−ジオン）は、化学及び医薬産業の構成ブロックとして益々重要になってきている。このことの例の一つは、ポリ乳酸を製造するためのラクチドの使用にある；そのポリマーの様々な再生可能な原料から製造できる能力及び生分解性能力により、それは、例えば食品や飲料の容器の製造におけるポリエチレンテレフタレートの様なより慣用の石油化学系ポリマーを、置き換えるための魅力的な候補になる。今日、ラクチドは、トウモロコシの様な作物及びその他の天然生産物に由来する単糖類の細菌発酵によって、一般的に順次製造される乳酸から、製造される。乳酸は、キラルであり、二種のエナンチオマーの形態（それぞれ、一方はＬ−乳酸（Ｓ−乳酸ともいう）で、他方はＤ−乳酸（Ｒ−乳酸ともいう）である）で製造される。ラクチドのような誘導体も、キラルである；ラクチドは、特に、二種のエナンチオマーの形態（Ｓ，Ｓ−ラクチド及びＲ，Ｒ−ラクチド）及び第三のジアステレオマーのＲ，Ｓ体（ときとしてメソ−ラクチドという）である。上記した従来の発酵技術は、主に、Ｌ−乳酸とごく僅かに形成されるＤ−乳酸とを生成する。しばしば遺伝子組み換えされた、異なるバクテリアを利用して、これらの技術を変更し、類似する選択的な方法によりＤ−乳酸を生産することが可能であるが、現在までのところ、該修飾バクテリア及びそれに関連する工程は高価で、大規模な工業的規模で信頼して用いるのは困難である。このことは、Ｄ−乳酸の比較的高い価格及び限られた入手可能性から、明らかである。

ポリ乳酸は、一般的に、先ず、乳酸を脱水して、ラクチドを調製し、次いで、より短いオリゴマーではなく、長いポリマー鎖を確実に生成できるように、注意深く制御された条件下に、重合するという二段階で製造される。上記で説明したように、最も容易に利用できる乳酸源は、Ｌ−乳酸であるので、現在までのところ、商業的に用いられるラクチドはＳ，Ｓ−ラクチドであり、そして製造されるポリマーはポリ−Ｌ−乳酸（ＰＬＬＡ）（ポリ−Ｓ−乳酸としても知られている）である。しかしながら、ＰＬＬＡの物理的特性は、従来のポリマー（相当するポリ−Ｄ−乳酸（ＰＤＬＡ）（ポリ−Ｒ−乳酸としても知られている）の該特性）に比べて、限られており、現在までのところ、その有用性は、限られている。

これらの欠点は、例えばメルトブレンディングによって調製されたＰＬＬＡとＰＬＤＡの混合物を用いることによって、克服できることが見出されている。これらのいわゆる「ステレオコンプレックス型（stereocomplex）」ポリマー混合物においては、ＰＬＬＡ鎖及びＰＬＤＡ鎖が、それらの相違するキラリティーによって誘引されて、密に詰まることで、ポリマーの結晶化度を改善して、上記した特性の改良に導くものと信じられている。これにより、ステレオコンプレックス型（stereocomplex）ＰＬＡはより広範囲に及ぶ耐久消費財に適用可能となり、ポリエチレンタフレート、ポリプロピレン及びポリスチレンの様な伝統的な商品用ポリマーに代わる実用的な代替になる。しかしながら、このアプローチは、大量のＰＤＬＡへのアクセスを必要とし、それゆえ結局は、大量のＤ−乳酸を必要とする。

発酵法の使用に加えて、従来の化学的変換法によって、乳酸を製造することが知られている。例えば、従来技術は、乳酸は広範な生物的物質に由来する単糖類を水性強塩基で処理することで調製できることを教示している。しかしながら、そのような方法は、立体選択的ではなく、２つのエナンチオマーがほぼ等量のラセミ混合物を生じる。それゆえ、それらは、ステレオコンプレックス型（stereocomplex）ポリ乳酸の前駆体を製造する方法として魅力的である。しかしながら、ポリ乳酸を製造するためにラセミ乳酸を用いると、得られるポリマーが非晶質となり、そのため加工特性が劣るという問題がある。それゆえ、ラセミラクチドの各エナンチオマーを、別々に重合し、その２つのキラルポリマーを最終工程でのみ混合することができるように、ラセミ乳酸に存在する各エナンチオマー又は相当する（corresponding）ラセミラクチドの各エナンチオマーを分離することが必要である。

ラセミ混合物を、その成分である各エナンチオマーに分離することは、一般的には、既知の試みで採用済の方法であり、その方法は分別結晶化及びクロマトグラフィーを包含する。しかしながら、特に処理量が多く、また操業コストを注意深くコントロールする必要のある商業規模のポリマー製造の様な大きなスケールにおいては、これらの方法は容易に行うことができない。そのため、スケールの面において、容易かつ再現性よく実行できる簡明な化学工業的解決策が求められている。

ジョン等（Jeon et al）は、Tetrahedron Letters 47(2006)6517-6520において、溶剤及び支持されたリパーゼ酵素Novozym 435の存在下に、ラセミラクチドを、種々のアルコールで、アルコール化して（alcoholised）、相当する（corresponding）Ｒ−乳酸アルキルエステル（R-alkyl lactate）及びＳ，Ｓ−ラクチル乳酸アルキルエステル（S,S-alkyl lactyllactate）の混合物を含む生成物を生成できるという実験的観察を開示している。

Tetrahedron Letters 47(2006)6517-6520

しかしながら、この文献は、それ以上の化学的記載をしていない。

我々は、ここに、ジョン等に記載された方法を、もしも、先ず脂肪族アルコールの存在下にラクチドエナンチオマーを開環して、Ｒ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチル乳酸（lactyllactic acid）の脂肪族エステルのラセミ混合物を調製し、次いでそのように形成されたラセミ混合物を酵素で処理して、一方のラクチドエナンチオマーに相当する（corresponding）乳酸の脂肪族エステル、及び他方のラクチドエナンチオマーに相当する（corresponding）ラクチル乳酸（lactyllactic acid）の脂肪族エステルを生成するという２段階で、行う場合には、その方法を顕著に改良できることを見出した。その後、２つの生成物は回収でき、好ましくは蒸留によって、分離できる。

一度これらの２つの成分が分離されると、それらは乳酸の異なるエナンチオマーと関連するという事実は、それらが、引続く化学的変換によって、それぞれ光学的に純粋なＲ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチドに、又は、望むならば、非ポリマー製造分野に使用できる光学的に純粋なＲ−及びＳ−乳酸に変換できることを意味する。

従って、本発明によれば、下記の各工程によって特徴付けられる、Ｒ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチドの混合物の処理方法が提供される：
(a) Ｒ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチドの混合物を、脂肪族アルコール及び／又はアルコキシドと接触させてＲ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチル乳酸（lactyllactic acid）の脂肪族エステルの混合物を調製する；
(b) 続いてＲ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチル乳酸（lactyllactic acid）の脂肪族エステルの混合物を、脂肪族アルコール及び酵素と接触させて、一方のラクチドエナンチオマーに相当する乳酸の脂肪族エステル、及び他方のラクチドエナンチオマーに相当するラクチル乳酸（lactyllactic acid）の脂肪族エステルを含む混合物を調製する；並びに
(c) 工程(b)で調製した混合物から、乳酸の脂肪族エステル及び／又はラクチル乳酸（lactyllactic acid）の脂肪族エステルを、回収する。

本発明方法は、高いエナンチオマー純度で、乳酸誘導体を供給する。好ましくは、工程(c)から得られる乳酸の脂肪族エステルのエナンチオマー過剰率は、少なくとも９０％であり、より好ましくは少なくとも９５％であり、更に好ましくは少なくとも９８％であり、更により好ましくは少なくとも９９％である。好ましくは、工程(c)から得られるラクチル乳酸（lactyllactic acid）の脂肪族エステルのエナンチオマー過剰率は、少なくとも９０％であり、より好ましくは少なくとも９５％であり、更に好ましくは少なくとも９８％であり、更により好ましくは少なくとも９９％である。

本発明方法の工程(a)は、Ｒ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチドの混合物を、脂肪族アルコール又はアルコキシドと接触させてＲ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチル乳酸（lactyllactic acid）の脂肪族エステルの混合物を調製する。Ｒ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチドの混合物は、ラセミ体又はスカレミック体（scalemic）であってよい。１つの態様では、Ｒ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチドの混合物は、ラセミ体である。他の態様では、Ｒ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチドの混合物は、スカレミック体（scalemic）（即ち非ラセミ体）である。この段階で使用するラクチドは、原則として、どんな起源に由来するものでもよいが、特に適するものは、単糖類（グルコース、フラクトース、キシロース、及びそれらの混合物を含む）又はいくつかの他の炭水化物（ホルムアルデヒド、グリセルアルデヒド、ジヒドロキシアセトン及びグリセロールを含む）を、水性溶液中、高温で、塩基で処理することによって得られるラセミ乳酸である。特に好ましいのは、例えば、ＧＢ２４８４６７４で議論された従来技術において、及びＵＳ７８２９７４０において、記載されている、Ｉ族Ａ（Group IA）、ＩＩ族Ａ（Group IIA）又は４級アンモニウム塩基の使用である。典型的には、これらの方法で得られるラセミ乳酸は、この分野でよく知られている、脱水工程によって、ラセミラクチドに変換することができる。そのラクチドは、相当するＲ，Ｓジアステレオマー（メソラクチド）を含まないか、実質的に含まないことが好ましい。望ましくは、Ｒ，Ｓ−ラクチドは、Ｒ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチドから、例えば当分野でよく知られている、常法によって、分離されてもよい。

好適には、脂肪族アルコールは、Ｃ_１〜Ｃ_８アルコール、好ましくはＣ₂〜Ｃ_８アルコール、より好ましくはＣ₃〜Ｃ_８アルコール、最も好ましくはＣ₃〜Ｃ₄アルコールである。脂肪族アルコールは、好ましくはアルキルアルコール、より好ましくはＣ₂〜Ｃ_８アルキルアルコール、更に好ましくはＣ₃〜Ｃ_８アルキルアルコール、更により好ましくはＣ₃〜Ｃ₄アルキルアルコールである。そのアルコールは、例えば、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｓ−ブタノール、ｉ−ブタノール又は２−エチルへサノールであってよい。好ましいアルコールとしては、例えば、エタノール、ｎ−プロパノール、ｉ−プロパノール、及びｎ−ブタノールを包含する。より好ましいアルコールは、ｉ−プロパノール、ｎ−プロパノール又はｎ−ブタノールである。更により好ましいアルコールは、ｎ−プロパノール又はｎ−ブタノールである。１つの特に好ましい態様では、アルキルアルコールは、ｎ−ブタノールである。他の態様では、脂肪族アルコールは、ｉ−プロパノールである。他の態様では、脂肪族アルコールは、ｎ−プロパノールである。

工程(a)は、好ましい場合には、溶剤として、Ｒ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチドの混合物を、完全に又は部分的に混和できるように選ばれた脂肪族アルコールを用いて、行うことができる。従って、１つの態様では、工程(a)は、脂肪族アルコール以外の溶剤の実質的不存在下で行われる（即ち、その場合は、アルコール、ラクチド及び／又は酵素は、水の様ないくらかの残余の溶剤を含んでもよい）。他の態様では、工程(a)において、脂肪族アルコールに加えて、他の溶剤（助溶剤等）が存在してもよい。例えば、溶剤／脂肪族アルコールと混和性がある助溶剤である。もしも、Ｒ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチドの混合物が、アルコールと、混和できないか又は低い混和性しか有しない場合は、両成分が混和できる溶剤／助溶剤を用いることが、可能であり、又多くの場合には好ましい。溶剤／助溶剤の使用は、工程(c)において、更なる工程処理上の利点（processing advantages）に導くことができる。溶剤／助溶剤の代表的な好ましい例は、非反応性酸素含有溶剤、例えば、ジアルキルエーテル（例えば、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル又はＭＴＢＥ）、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、グリコールエーテル類、ポリアルキレングリコールエーテル類等を包含する。ケトン溶剤／助溶剤は、特に好ましい。好ましいケトン溶剤は、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン及び、特に、アセトンを包含する。そのようなケトン溶剤は、工業的スケールで工程を行うのに特に好適であり、そこでは、良い溶解性が有利であろう。追加的炭化水素溶剤／助溶剤も又有利に加えることができる。脂肪族アルコール又は脂肪族アルコール／助溶剤混合物は、水を含んでいてもよい。代表的には、用いられる脂肪族アルコール又は脂肪族アルコール／助溶剤混合物は、工程(b)において酵素が最適に機能することを保証するように、１重量％未満、好ましくは０．５重量％未満の水を含んでいる。ある好ましい態様では、この工程で分子篩が用いられる。

その工程は、過剰な脂肪族アルコールと共に、追加の溶剤／助溶剤を用いて、行うことができる。その工程は、化学量論的又はほぼ化学量論的な量の脂肪族アルコールを用いて行うことができること、そして他の溶剤は主要な又は単一の溶剤であってよいことが、理解されるであろう。

工程(a)は、アルコーリシスによるラクチドの開環を必須的に含み、例えば、脂肪族アルコールの存在下で、Ｒ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチドの混合物を加熱するか、又はアルコキシド好ましくはラセミラクチドに強い求核的挙動を示す相当するアルコキシドを単独で若しくは追加的に使用することによって、行うことができる。ある態様では、工程(a)は、触媒無しで、行われる。代替的に又は追加的に、工程(a)は、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の強酸の触媒量の存在下に、行うことができる。全ての場合に、ラクチル乳酸脂肪族エステル生成物が乳酸脂肪族エステルに更にアルコーリシスされることを避けるために、この工程の条件が注意深くモニターされるべきである。この理由のために、工程(b)のための適切な供給原料として、ラクチル乳酸（lactyllactic acid）のアルキルエステル（メジャー成分）及び未反応ラクチド（マイナー成分）の混合物を生成するように、工程(a)は、全変換にならないまで、行うのが好ましい。好ましくは、工程(a)は、Ｒ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチドの混合物の６０〜９０％が消費されるまで、より好ましくはＲ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチドの混合物の７０〜８５％が消費されるまで、続ける。反応自体は、１５〜１４０℃、好ましくは５０〜１２０℃の範囲内の温度で、好適に行われる。工程(a)は、代表的には、酵素の不存在下で行われる。工程(a)を行った後、反応が酸触媒された場合には、例えば塩基を加えることによって、生成混合物を中和するのが好ましい。代表的には、工程(a)で使用される脂肪族アルコールの量は、ラクチドに対する脂肪族アルコールのモル比が０．５：１〜１０：１、より好ましくは０．５：１〜５：１、更に好ましくは０．５：１〜４：１、更により好ましくは０．５〜３：１、更にもっとより好ましくは０．５：１〜２：１、最も好ましくは０．７５：１〜１．５：１の範囲である。

工程(b)において、そうして得られたＲ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチル乳酸（lactyllactic acid）の脂肪族エステルの混合物を、酵素及び必要であれば更に脂肪族アルコールと接触させる。例えば、酵素を、工程(a)からの反応生成物に、加えてもよいし、工程(a)からの反応生成物を、酵素に、加えてもよい。酵素は、ラクチル乳酸（lactyllactic acid）の脂肪族エステルを脂肪族アルコールと反応させて、乳酸脂肪族エステルを生成する反応を、立体選択的に触媒することができるエステラーゼを、好適に包含する。より好ましくは、そのエステラーゼはリパーゼである。その酵素（例えば、エステラーゼ、リパーゼ）は、好ましくは、多孔質担体例えばポリマー樹脂ビーズ、又はシリカ、アルミナ若しくはアルミノシリケートのビーズに、化学的又は物理的に固定化されたものである。１つの特に好ましい例は、リパーゼＢ（Lipase B）、特にカンジダ・アンタクチカ（Candida antarctica）のリパーゼＢ、２級アルコールエステルの加水分解に対する公知のエナンチオ選択性を有するセリンヒドラーゼ（serine hydrolase）である。本発明のこの側面において、例えば、ジョン等（Jeon et al）の開示において用いられた、市販されている物質のNovozym 435の場合のように、リパーゼＢは、例えば官能基化されたスチレン／ジビニルベンゼン又はポリアクリレート樹脂等のポリマー樹脂製のミクロ又はナノビーズに、最も好適に化学的又は物理的に結合されている。ジョンが示したように、この特に支持された酵素を使用するときは、優先的に生成する脂肪族乳酸エステルエナンチオマーは、Ｄ−乳酸に由来するものであり、そして残りの脂肪族ラクチル乳酸エステルエナンチオマー（aliphatic lactyllactate ester enantiomer）は、Ｌ−乳酸に由来するものである。他の好ましい酵素としては、IMMCALB-T2-150、カンジダ・アンタクチカ（Candida antarctica）からのリパーゼＢを乾燥アクリルビーズに共有結合で付加した固定化リパーゼＢ、キラルビジョン（Chiralvision）社製；IMMCALBY-T2-150、カンジダ・アンタクチカ（Candida antarctica）からのリパーゼＢを乾燥アクリルビーズに共有結合で付加した一般的なリパーゼＢ、キラルビジョン（Chiralvision）社製；IMMCALB-T1-350、カンジダ・アンタクチカ（Candida antarctica）からのリパーゼＢを乾燥ポリプロピレンビーズに吸収させたもの、キラルビジョン（Chiralvision）社製；カンジダ・アンタクチカ（Candida antarctica）からのリパーゼＢの架橋された凝集体、クレア（CLEA）社製；及び、アスペルギルス・オリゼー（Aspergillus oryzae）からのリパーゼＢのカンジダ・アンタクチカ（Candida antarctica）の組換え体、シグマ・アルドリッチ社（Sigma Aldrich）製（非固定化）、を包含する。

工程(b)は、Ｒ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチドの混合物が完全に又は部分的に混和するように脂肪族アルコールが選ばれている好ましい場合には、その脂肪族アルコールを溶剤として用いて行うことができる。従って、１つの態様では、工程(b)は脂肪族アルコール以外の溶剤の実質的不存在下で、行われる。他の態様では、工程(b)において、溶剤／助溶剤、例えば工程(a)で使用するものとして上記した溶剤／助溶剤を、用いることができる。アセトン、メチルエチルケトン及びメチルイソブチルケトン等のケトン溶剤は、やはり、特に好ましい。

工程(b)は、一方で反応速度が重要であることを、又他方で酵素が長期間の使用で劣化しないことを保証するために、１５〜１４０℃の範囲内の温度で、好適に行われる。好ましくは、採用される温度は、２５〜８０℃の範囲内であり、最も好ましくは、３０〜７０℃の範囲内である。

代表的には、カンジダ・アンタクチカ（Candida antarctica）のリパーゼＢ（例えばNovozym 435）のような酵素を用いたとき、乳酸の脂肪族エステル及びラクチル乳酸（lactyllactic acid）の脂肪族エステルは、それぞれ、Ｒ−乳酸の脂肪族エステル及びＳ，Ｓ−ラクチル乳酸の脂肪族エステルである。反応条件の変化によって、酵素の選択性を変えることができる。従って、それほど好ましくはないが、他の態様では、酵素はカンジダ・アンタクチカ（Candida antarctica）のリパーゼＢであり、そして、乳酸の脂肪族エステル及びラクチル乳酸（lactyllactic acid）の脂肪族エステルは、それぞれ、Ｓ−乳酸の脂肪族エステル及びＲ，Ｒ−ラクチル乳酸の脂肪族エステルである。

工程(a)及び(b)は、多くの手段で、工業的規模で実施することができる。例えば、支持された酵素を使用する場合、それらの工程は、単一の撹拌タンク又は高逆混合タンク（highly back-mixed tank）中で、バッチ法で行うことができ、そこでは、工程(a)の後で中和が完了したときに、支持された酵素を加える。一度工程(b)が完了したら、次いで支持された酵素を、濾過又はハイドロサイクロンを用いて分離し、そして精製された液体を、工程(c)が行われる、例えば蒸留塔（distillation column）の釜に供給する。そのような場合において、工程(a)及び(b)のための撹拌タンク中の全滞留時間は、代表的には２４時間まで、好ましくは１０時間まで、より好ましくは１〜８時間であり、支持された酵素の使用量は、用いたラセミラクチドの１０重量％まで、好ましくは５重量％までであろう。

代替的な好ましい態様では、例えば、Ｒ，Ｒ−ラクチル乳酸ブチル及びＳ，Ｓ−ラクチル乳酸ブチル、アルキルアルコール（例えばｎ−ブタノール）及び溶剤／助溶剤（例えばアセトン）を含む混合物を、酵素（例えばカラム中に存在）の充填床（packed bed）に通すことによって、酵素（例えばNovozym 435のような固定化酵素）と接触させることができる。そのようなフローの方法で、滞留時間は、高い変換を保証するように、選択される。特に好ましい態様では、充填床は縦型で、混合物はカラムの頂上から供給される。ケトン溶剤は、このような方法と共に用いるのに特に好ましい。

一つの好ましい態様において、工程(a)は、撹拌された又は逆混合された（back-mixed）タンク反応器中で連続的に行われ、工程(b)は、その下流側に結合されたタワー反応器中で行われる。２つの反応器は、例えば、工程(a)の液体生成物を連続的に滴り落として、支持された酵素を含む固定又は流動床（fixed or fluidised bed）を通すことによって、行うことができる。次いで、乳酸脂肪族エステル、ラクチル乳酸脂肪族エステル及び任意に未反応ラクチド、未反応アルコール及び溶剤／助溶剤の生成物混合物を、塔の底部から回収して、ステージ(c)に供給することができる。この配置において、反応物の床（bed）との接触時間は、代表的には２４時間までの範囲内である。好ましくは、滞留時間（反応物と床との接触時間）は、１０分〜４時間の範囲内であり、より好ましくは１０分〜２時間の範囲内である。このタイプの配置は、フロー操業による生産物の連続的又は半連続的な製造を可能にする。工程(c)において、乳酸の脂肪族エステル及び／又はラクチル乳酸（lactyllactic acid）の脂肪族エステルが、回収される。好ましくは、乳酸脂肪族エステル及び／又はラクチル乳酸脂肪族エステルを回収する更なる処理の前に、酵素を、工程(b)から得られた反応生成物から（例えば濾過又はデカンティングによって）酵素が分離され、該回収及び酵素の再使用（即ちリサイクル）が促進される。その方法をバッチ型の反応器で行う場合には、酵素は、例えば、乳酸脂肪族エステル及びラクチル乳酸脂肪族エステルを含む混合物から、酵素の濾過によって、又は液体混合物のデカントもしくはサイホンによって、混合物の蒸留に先立って、分離することができる。好ましくは、バッチ法の場合には、酵素は、少なくとも１回、より好ましくは２回、更に好ましくは少なくとも５回、更により好ましくは少なくとも１０回、最も好ましくは少なくとも２０回、再使用される。

ラクチル乳酸脂肪族エステル及びアルコールを、酵素の充填床を通過させる連続的方法（即ち連続的又は半連続的フロー工程）の場合には、生成物と酵素は、互いに、連続的に分離させられ、酵素は連続的にリサイクルされる。好ましくは、乳酸脂肪族エステル及び／又はラクチル乳酸脂肪族エステルは、蒸留、より好ましくは減圧蒸留によって、回収される。例えば、乳酸脂肪族エステル（例えば乳酸ｎ−ブチル、乳酸ｉ−プロピル、乳酸ｎ−プロピル）は、ラクチル乳酸脂肪族エステル（例えばラクチル乳酸ｎ−ブチル、ラクチル乳酸ｉ−プロピル、ラクチル乳酸ｎ−プロピル）から分別蒸留により分離されるが、その際の圧力は、１００Ｐａ（１ｍｂａｒ）〜１０，０００Ｐａ（１００ｍｂａｒ）、好ましくは１，０００Ｐａ（１０ｍｂａｒ）〜５，０００Ｐａ（５０ｍｂａｒ）、より好ましくは２,０００Ｐａ（２０ｍｂａｒ）〜４，０００Ｐａ（４０ｍｂａｒ）であり、及びその際の温度は、４０℃〜１７０℃、好ましくは５０℃〜１２０℃、より好ましくは７５〜１１０℃である。

その場合において、少なくともより低沸点の乳酸脂肪族エステル分画は、更に使用又は処理のために、塔頂留出物として除去され、それによって、２つの乳酸エナンチオマーの分離に間接的に効果を及ぼす。好ましい態様では、乳酸脂肪族エステルは、蒸留によって、塔頂留出物として除去され、蒸留残渣はラクチル乳酸脂肪族エステルを含み、側留を介して(via a side stream)、除去できる。代替的な態様においては、乳酸脂肪族エステル及びラクチル乳酸脂肪族エステルの両者が、蒸留によって、塔頂留出物として除去される（例えば、それらは、例えば異なる温度及び／又は圧力で、分離された塔頂生成物流として、収集される。）。

用いられる蒸留塔（分留塔（fractionating column）としても知られる）は、その機能を発揮するために（即ち、ラクチル乳酸脂肪族エステルからの乳酸脂肪族エステルの分離を可能にするために）、必要な理論段数を有していなければならない。反応がバッチ法で行われる場合には、反応が完結し、蒸留塔のボイラー中の残油は一般に、ラクチル乳酸脂肪族エステル分画を含んでおり、それは、それ自体の更なる処理及び使用のために、次いで側留によって(by a side stream)、除去することができる。もしも、工程(a)及び(b)が連続的に行われる場合には、次いで工程(c)における蒸留塔も又、定常状態で、そのＲ−又はＳ−乳酸脂肪族エステル及び／又はＲ，Ｒ−又はＳ，Ｓ−ラクチル乳酸脂肪族エステルを、定量的に及び光学的に純粋な形態で、回収できることを、保証するために、連続的に工程(a)又は(b)に循環して操作されるだろう。この連続的に運転する場合において、蒸留は、１つの蒸留塔でも直列に配列した一連の蒸留塔でも、行うことができる。代表的には、工程(c)で用いる蒸留塔は、５，０００Ｐａより低い圧力で運転される。

本発明の１つの態様において、工程(c)で回収された乳酸脂肪族エステルの単一のエナンチオマーは、相当する乳酸のエナンチオマーにも、相当するラクチドのエナンチオマーにも、変換することができる。いずれの場合にも、脂肪族アルコールが遊離し、それは分離して工程(a)又は工程(b)のいずれかにリサイクルすることができる。例えば、使用する支持された酵素がNovozym 435で、アルコールがｎ−ブタノールで、溶剤がアセトンである場合、生成したＲ−乳酸ブチルを、Ｒ−乳酸又はＲ，Ｒ−ラクチドに変換することができる。もしも、Ｒ，Ｒ−ラクチドが生成したならば、次いでそれを重合して光学的に純粋なＰＤＬＡを製造することができる。同様に、工程(c)でラクチル乳酸脂肪族エステルの単一のエナンチオマーが純粋な形態で回収された場合には、それは、相当する乳酸又はラクチドのエナンチオマーに逆に変換することができるので、例えば、もしも、ラクチル乳酸脂肪族エステルがＳ，Ｓ−ラクチル乳酸ｎ−ブチルであるならば、それを加水分解してＳ−乳酸にし、又はＳ，Ｓ−ラクチドに変換して、次いでそれを重合して光学的に純粋なＰＬＬＡを製造することができる。

かくして、本発明の第一の更なる態様によれば、Ｒ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチドの混合物を、脂肪族アルコール及び／又はアルコキシド（例えば、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキルアルコール／アルコキシド）と接触させて、Ｒ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチル乳酸（lactyllactic acid）の脂肪族エステルの混合物を調製する；続いてＲ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチル乳酸（lactyllactic acid）の脂肪族エステルの混合物を、脂肪族アルコール及び酵素と接触させて、一方のラクチドエナンチオマーに相当する乳酸脂肪族エステル、及び他方のラクチドエナンチオマーに相当するラクチル乳酸脂肪族エステルを含む混合物を調製する；乳酸脂肪族エステルを、ラクチル乳酸脂肪族エステルから、分別蒸留によって分離する；並びに、ラクチル乳酸脂肪族エステルがＳ，Ｓ−ラクチル乳酸脂肪族エステルである場合には、そのＳ，Ｓ−ラクチル乳酸脂肪族エステルを加水分解してＳ−乳酸を製造するか、又は乳酸脂肪族エステルがＳ−乳酸脂肪族エステルである場合には、そのＳ−乳酸脂肪族エステルを加水分解してＳ−乳酸を製造する：各工程によって、特徴付けられる、Ｓ−乳酸の製造方法が提供される。好ましくは、この方法で用いられるＲ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチドの混合物は、Ｒ−及びＳ−乳酸の混合物から調製される。この方法で製造されるＳ−乳酸は、好ましくは、少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９５％、更に好ましくは少なくとも９８％、最も好ましくは少なくとも９９％のエナンチオマー過剰率を、有している。

代替的に、本発明の第二の更なる態様によれば、Ｒ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチドの混合物を、脂肪族アルコール及び／又はアルコキシド（例えば、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキルアルコール／アルコキシド）と接触させて、Ｒ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチル乳酸（lactyllactic acid）の脂肪族エステルの混合物を調製する；続いてＲ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチル乳酸（lactyllactic acid）の脂肪族エステルの混合物を、脂肪族アルコール及び酵素と接触させて、一方のラクチドエナンチオマーに相当する乳酸脂肪族エステル、及び他方のラクチドエナンチオマーに相当するラクチル乳酸脂肪族エステルを含む混合物を調製する；乳酸脂肪族エステルを、ラクチル乳酸脂肪族エステルから、分別蒸留によって分離する；並びに、ラクチル乳酸脂肪族エステルがＲ，Ｒ−ラクチル乳酸脂肪族エステルである場合には、そのＲ，Ｒ−ラクチル乳酸脂肪族エステルをＲ，Ｒ−ラクチドに変換するか、又は乳酸脂肪族エステルがＲ−乳酸脂肪族エステルである場合には、そのＲ−乳酸脂肪族エステルをＲ，Ｒ−ラクチドに変換する、各工程によって、特徴付けられる、Ｒ，Ｒ−ラクチドの製造方法が提供される。好ましくは、この方法で用いられるＲ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチドの混合物は、Ｒ−及びＳ−乳酸の混合物から調製される。この方法で製造されるＲ，Ｒ−ラクチドは、好ましくは、少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９５％、更に好ましくは少なくとも９８％、最も好ましくは少なくとも９９％のエナンチオマー過剰率を、有している。

代替的に、本発明の第三の更なる態様によれば、Ｒ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチドの混合物を、脂肪族アルコール及び／又はアルコキシド（例えば、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキルアルコール／アルコキシド）と接触させて、Ｒ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチル乳酸（lactyllactic acid）の脂肪族エステルの混合物を調製する；続いてＲ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチル乳酸（lactyllactic acid）の脂肪族エステルの混合物を、脂肪族アルコール及び酵素と接触させて、一方のラクチドエナンチオマーに相当する乳酸脂肪族エステル、及び他方のラクチドエナンチオマーに相当するラクチル乳酸脂肪族エステルを含む混合物を調製する；乳酸脂肪族エステルを、ラクチル乳酸脂肪族エステルから、分別蒸留によって分離する；並びに、ラクチル乳酸脂肪族エステルがＲ，Ｒ−ラクチル乳酸脂肪族エステルである場合には、そのＲ，Ｒ−ラクチル乳酸脂肪族エステルを加水分解して、Ｒ−乳酸を製造するか、又は乳酸脂肪族エステルがＲ−乳酸脂肪族エステルである場合には、そのＲ−乳酸脂肪族エステルを加水分解してＲ−乳酸を製造する：各工程によって、特徴付けられる、Ｒ−乳酸の製造方法が提供される。好ましくは、この方法で用いられるＲ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチドの混合物は、Ｒ−及びＳ−乳酸の混合物から調製される。この方法で製造されるＲ−乳酸は、好ましくは、少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９５％、更に好ましくは少なくとも９８％、最も好ましくは少なくとも９９％のエナンチオマー過剰率を、有している。

最後に、Ｒ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチドの混合物を、脂肪族アルコール及び／又はアルコキシド（例えば、Ｃ_１〜Ｃ_８アルキルアルコール／アルコキシド）と接触させて、Ｒ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチル乳酸（lactyllactic acid）の脂肪族エステルの混合物を調製する；続いてＲ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチル乳酸（lactyllactic acid）の脂肪族エステルの混合物を、脂肪族アルコール及び酵素と接触させて、一方のラクチドエナンチオマーに相当する乳酸脂肪族エステル、及び他方のラクチドエナンチオマーに相当するラクチル乳酸脂肪族エステルを含む混合物を調製する；乳酸脂肪族エステルを、ラクチル乳酸脂肪族エステルから、分別蒸留によって分離する；並びに、ラクチル乳酸脂肪族エステルがＳ，Ｓ−ラクチル乳酸脂肪族エステルである場合には、そのＳ，Ｓ−ラクチル乳酸脂肪族エステルをＳ，Ｓ−ラクチドに変換するか、又は乳酸脂肪族エステルがＳ−乳酸脂肪族エステルである場合には、そのＳ−乳酸脂肪族エステルをＳ，Ｓ−ラクチドに変換する、各工程によって、特徴付けられる、Ｓ，Ｓ−ラクチドの製造方法が提供される。好ましくは、この方法で用いられるＲ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチドの混合物は、Ｒ−及びＳ−乳酸の混合物から調製される。この方法で製造されるＳ，Ｓ−ラクチドは、好ましくは、少なくとも９０％、より好ましくは少なくとも９５％、更に好ましくは少なくとも９８％、最も好ましくは少なくとも９９％のエナンチオマー過剰率を、有している。

Ｒ−及びＳ−乳酸の混合物のＲ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチドへの変換は、Ｒ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチドとともに、Ｒ，Ｓ−ラクチドを形成する結果になるかもしれない。もしも望むならば、Ｒ，Ｓ−ラクチドは、当該技術分野でよく知られた常法によって、Ｒ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチドから、分離することができる。

好ましくは、上記に示した第二又は第四の更なるそれぞれの態様において、製造されるＲ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチドは、別個に、重合して、実質的に光学的に純粋なＰＤＬＡ又はＰＬＬＡを生成する。ＰＤＬＡ及びＰＬＬＡは、例えば溶融ブレンド法により、様々な割合で複合化して、ＰＤＬＡ又はＰＬＬＡいずれか単独に比して、改良された光学的及び形状安定性に関連した範囲を持つステレオコンプレックス型（stereocomplex）ポリ乳酸の範囲の調合を調製する。これらの２つのポリマーの相対的割合は、広範に変動し得るが、これらの調合のＰＬＬＡ含有量は、ＰＬＬＡ及びＰＤＬＡの合計重量に基づいて、４０〜６０％の範囲にあるのが好ましい。このステレオコンプレックス型ポリマーは、以前ＰＬＬＡでは可能ではなかった、広い範囲の耐久性用途を含む広範な用途に使用できる。

本発明は、以下の実施例を参照して、説明されるであろう。

実施例１〜３
ヘプタン／ＴＨＦ中でのラセミラクチドの立体選択的アルコーリシス（バッチ法）
ガラス製反応器に、ラセミラクチド（１当量）、ｎ−ブタノール（１．５当量）、Novozym 435（ラセミラクチドの３重量％）及び様々な量の９０：１０（重量比）のヘプタン／ＴＨＦ助溶剤[ｎ−ブタノールの使用量に基づく量（volumes）]を仕込んだ。その混合物を、室温で２４時間撹拌し、次いで^１ＨＮＭＲ分光法及びキラルＨＰＬＣにより、Ｒ−乳酸ブチル、Ｓ−乳酸ブチル、Ｓ，Ｓ−ラクチル乳酸ブチル及びＲ，Ｒ−ラクチル乳酸ブチルを分析して、乳酸エステル成分の組成を測定した。結果を、下記表に示した。表中、Ｎｄは検出されなかったことを示す。

実施例１〜３は比較用である。

実施例４〜１２
ｐＴＳＡ酸触媒を用いた、ラセミラクチドのラクチル乳酸ブチルへの変換
これらの実施例において、１当量のラセミラクチドを、触媒量（１モル％）のｐ−トルエンスルホン酸の存在下（実施例４〜７）又は不存在下（実施例８〜１２）に、様々な当量のｎ−ブタノールと、撹拌反応器中で、様々な時間及び様々な温度で、接触させることによって、ラセミラクチドの開環を調べた。結果を、下記表に示した。得られた生成物の分析は、^１ＨＮＭＲを用いて、行った。

実施例１３
ブタノール中でのラセミラクチドのラセミラクチル乳酸ブチルへの非触媒変換
代表的方法においては、２Ｌのガラス反応器（Radley’s Reactor Ready range）に、５００．８ｇのラセミラクチド（Sigma）及び７７２．０ｇのｎ−ブタノール（Sigma）を仕込んだ。そのスラリーを、オーバーヘッドスターラ（overhead stirrer）を用いて撹拌し、オイルを満たしたジャケットを介して、加熱し還流（約１２０℃）させた。反応を、２０及び５０時間の間又は^１ＨＮＭＲ分光法から判断してラセミラクチドが消費されるまで、還流して維持した。

実施例を通して、２８時間後に得られた反応溶液の^１ＨＮＭＲ分析は、混合物の組成が、６７．２％のラクチル乳酸ブチル、２．５％の乳酸ブチル及び３０．３％の未反応ラクチドであることが明らかになった。４２時間後に得られた反応溶液のＮＭＲ分析は、混合物の組成が、８５．８％のラクチル乳酸ブチル、１３．４％の乳酸ブチル及び０．８％の未反応ラクチドであることが明らかになった。

次いで、混合物を、室温まで冷却し、ロータリーエバポレーターに移した。過剰のブタノールを、７０及び８０℃に設定したウオーターバスを用いて、２０〜３０ｍｂａｒで除去した。

次いで、液体残渣を、短い充填塔（packed column）を備えた１リットルの丸底フラスコに、傾けて入れ、それを真空下に蒸留した。２０〜９２℃の間で、１．４ｍｂａｒで、最初のメジャー分画を収集し、それは、ラセミ乳酸ブチル及び痕跡量のラセミラクチル乳酸ブチルからなっていた。次いで、充填塔を外し、主生成物を蒸留して、１．４ｍｂａｒで、９２〜９５℃の間で代表的（最適化されていない）収率７５〜９０％で、ラセミラクチル乳酸ブチルを収集した。代替的に、ラセミラクチル乳酸ブチルは、３０ｍｂａｒの場合には、１５８〜１６２℃の間で収集できる。

実施例１４
ブタノール中でのラセミラクチドのラセミラクチル乳酸ブチルへの非触媒変換
大気圧下に還流するため設定した、清浄な乾燥した６０Ｌの反応器（厚壁のＱＶＦ硼珪酸ガラス）に、ｎ−ブタノール（１５．０ｋｇ、１８．５Ｌ）を仕込んだ。その容器を、窒素でパージし、内容物を７５〜８０℃に加熱した。固体のＳ，Ｓ−ラクチド（７．８３０ｋｇ、５４．３２６ｍｏｌ）、次いで、固体のＲ，Ｒ−ラクチド（７．８３０ｋｇ、５４．３２６ｍｏｌ）を、その溶液中に素早く仕込むと、白色のスラリーとなった。更に、ｎ−ブタノール（１.２ｋｇ、１．５Ｌ）をリンスとして使用し、全ｎ−ブタノールの仕込み量を１６．２ｋｇ、２０Ｌ、２１８．６ｍｌとした。

その容器を、再度窒素でチャージし、加熱還流した。内部温度が８９℃を超えたとき、全固形物が溶解し、還流が１１３℃で最初に達成されたが、この温度は反応が進行するにつれてゆっくりと上昇した。１７．５時間の還流後、内部温度は１２７℃まで上昇し、そしてＧＣ分析のためサンプルを取り出し、以下の結果を与えた。

次いで、混合物は、室温まで冷却された。１２０℃を超えた、全時間は、１９時間であった。次いで、得られた混合物は、以下のＧＣ分析結果を与えた。

得られた生成物溶液＝３０．６４ｋｇ（予測される理論量３１．８６ｋｇの９６．２％）

実施例１５〜１７
ヘプタン／ＴＨＦ混合物中でのラセミラクチル乳酸ブチルの立体選択的アルコーリシス（バッチ法）
ガラス製反応器に、Ｒ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチル乳酸ブチルのラセミ混合物（１当量）、ｎ−ブタノール（１．５当量）、Novozym 435（ラセミラクチル乳酸ブチルの３重量％）及び様々な量の９０：１０（重量比）のヘプタン／ＴＨＦ助溶剤[ｎ−ブタノールの使用量に基づく量（volumes）]を仕込んだ。その混合物を、室温で２４時間撹拌し、次いで^１ＨＮＭＲ分光法及びキラル液体クロマトグラフィーにより、Ｒ−乳酸ブチル、Ｓ−乳酸ブチル、Ｓ，Ｓ−ラクチル乳酸ブチル及びＲ，Ｒ−ラクチル乳酸ブチルを分析して、乳酸エステル成分の組成を測定した。結果を、下記表に示した。

実施例１５〜１７の結果を、前記の実施例１〜３で得られた収率と比較すると、ラクチド供給原料に対立して、ラクチル乳酸アルキルエステルを用いたことによって起こった酵素変換工程における改良が分かる。

実施例１８
酵素として、Novozym 435に代えて、IMMCALB-T2-150、IMMCALBY-T2-150、IMMCALB-T1-350、カンジダ・アンタクチカ（Candida antarctica）からのリパーゼＢの架橋された凝集体、又はアスペルギルス・オリゼー（Aspergillus oryzae）からのリパーゼＢのカンジダ・アンタクチカ（Candida antarctica）の組換え体を用いて、実施例１５〜１７に記載されたのと同様の実験を行った。これらの酵素は、Novozym 435と同様のレベルの立体選択性を示した。

実施例１９〜２１
ブタノール／溶剤混合物中でのラセミラクチル乳酸ブチルの立体選択的アルコーリシス及び酵素のリサイクル（バッチ法）
３５℃に設定したパラレル合成ブロック（parallel synthesis block）中で、ラセミラクチル乳酸ブチル（１．５８ｇ）、ｎ−ブタノール（３．０モル当量）、Novozym 435（ラクチル乳酸ブチルの３重量％、０．０４７ｇ）及び４．８ｍｌのtert−ブタノール、アセトン又はアセトニトリルを、撹拌した。

２０時間後、各反応を止め、Ｒ−乳酸ブチルへの変換を、分析した。次いで、シリンジで、固定化酵素から、反応液を注意深く分離し、その酵素をそれぞれの溶剤で洗浄し、次の反応に再使用した。その酵素は、Ｒ−乳酸ブチルへの変換率が、アセトン、ヘプタン及びトルエンで、８０〜９８％で維持されている間、１０回の反応に繰り返し再使用した。最終回後、キラル液体クロマトグラフィー分析により、Ｒ−乳酸ブチル生成物が９９％を超えるエナンチオマー過剰率であることが確認された。

１回目及び１０回目の反応後の変換率は、次の通りであった（^１ＨＮＭＲ及びキラル液体クロマトグラフィーにより測定）。

Claims

下記の各工程によって特徴付けられるＲ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチドの混合物の処理方法：
(a) Ｒ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチドの混合物を、脂肪族アルコール及び／又はアルコキシドと接触させてＲ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチル乳酸（lactyllactic acid）の脂肪族エステルの混合物を調製する；
(b) 続いてＲ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチル乳酸（lactyllactic acid）の脂肪族エステルの混合物を、脂肪族アルコール及び酵素と接触させて、一方のラクチドエナンチオマーに相当する乳酸の脂肪族エステル、及び他方のラクチドエナンチオマーに相当するラクチル乳酸（lactyllactic acid）の脂肪族エステルを含む混合物を調製する；並びに
(c) 工程(b)で調製した混合物から、乳酸の脂肪族エステル及び／又はラクチル乳酸（lactyllactic acid）の脂肪族エステルを、回収する。
回収された乳酸の脂肪族エステル及び／又はラクチル乳酸（lactyllactic acid）の脂肪族エステルが、少なくとも９０％のエナンチオマー過剰率を有することによって特徴付けられる請求項１に記載の方法。
工程(a)及び／又は工程(b)において、脂肪族アルコールと混和する溶剤を用いることによって特徴付けられる請求項１又は請求項２に記載の方法。
工程(a) 及び／又は工程(b)において、Ｃ_２〜Ｃ_８の脂肪族アルコール、好ましくはｎ−ブタノールを用いることによって特徴付けられる前記のいずれか１つの請求項に記載の方法。
工程(a)において、ラセミラクチドに対する、Ｃ₁〜Ｃ_８の脂肪族アルコールのモル比が、０．５：１〜４：１の範囲内であることによって特徴付けられる前記のいずれか１つの請求項に記載の方法。
酵素が、カンジダ・アンタクチカ（Candida antarctica）のリパーゼＢであり、工程(c)で回収される乳酸脂肪族エステル及びラクチル乳酸脂肪族エステルが、それぞれＲ−乳酸脂肪族エステル及びＳ，Ｓ−ラクチル乳酸脂肪族エステルであることによって特徴付けられる前記のいずれか１つの請求項に記載の方法。
酵素が、多孔質担体上に、化学的又は物理的に固定化されていることによって特徴付けられる前記のいずれか１つの請求項に記載の方法。
ラクチル乳酸脂肪族エステル及び乳酸脂肪族エステルの一方又は両方を、相当するラクチドのＲ，Ｒ−又はＳ，Ｓ−エナンチオマー及び／又は相当する乳酸のＲ−又はＳ−エナンチオマーに変換する更なる工程(d)によって特徴付けられる前記のいずれか１つの請求項に記載の方法。
工程(a)で用いられるＲ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチドの混合物が、Ｒ−及びＳ−乳酸の混合物から調製されることによって特徴付けられる前記のいずれか１つの請求項に記載の方法。
Ｒ−及びＳ−乳酸の混合物が、単糖類又はグリセロールを塩基で処理して調製されることによって特徴付けられる請求項９に記載の方法。
工程(a)が酸触媒されることによって特徴付けられる前記のいずれか１つの請求項に記載の方法。
Ｒ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチドの混合物を、脂肪族アルコール及び／又はアルコキシドと接触させて、Ｒ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチル乳酸（lactyllactic acid）の脂肪族エステルの混合物を調製する；続いてＲ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチル乳酸（lactyllactic acid）の脂肪族エステルの混合物を、脂肪族アルコール及び酵素と接触させて、一方のラクチドエナンチオマーに相当する乳酸脂肪族エステル、及び他方のラクチドエナンチオマーに相当するラクチル乳酸脂肪族エステルを含む混合物を調製する；乳酸脂肪族エステルを、ラクチル乳酸脂肪族エステルから、分別蒸留によって分離する；並びに、ラクチル乳酸脂肪族エステルがＳ，Ｓ−ラクチル乳酸脂肪族エステルである場合には、そのＳ，Ｓ−ラクチル乳酸脂肪族エステルを加水分解してＳ−乳酸を製造するか、又は乳酸脂肪族エステルがＳ−乳酸脂肪族エステルである場合には、そのＳ−乳酸脂肪族エステルを加水分解してＳ−乳酸を製造する：各工程によって、特徴付けられるＳ−乳酸の製造方法。
Ｒ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチドの混合物が、Ｒ−及びＳ−乳酸の混合物から調製されることによって特徴付けられる請求項１２に記載の方法。
この方法で製造されるＳ−乳酸が、少なくとも９０％のエナンチオマー過剰率を有していることによって特徴付けられる請求項１２又は請求項１３に記載の方法。
Ｒ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチドの混合物を、脂肪族アルコール及び／又はアルコキシドと接触させて、Ｒ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチル乳酸（lactyllactic acid）の脂肪族エステルの混合物を調製する；続いてＲ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチル乳酸（lactyllactic acid）の脂肪族エステルの混合物を、脂肪族アルコール及び酵素と接触させて、一方のラクチドエナンチオマーに相当する乳酸脂肪族エステル、及び他方のラクチドエナンチオマーに相当するラクチル乳酸脂肪族エステルを含む混合物を調製する；乳酸脂肪族エステルを、ラクチル乳酸脂肪族エステルから、分別蒸留によって分離する；並びに、ラクチル乳酸脂肪族エステルがＲ，Ｒ−ラクチル乳酸脂肪族エステルである場合には、そのＲ，Ｒ−ラクチル乳酸脂肪族エステルを加水分解して、Ｒ−乳酸を製造するか、又は乳酸脂肪族エステルがＲ−乳酸脂肪族エステルである場合には、そのＲ−乳酸脂肪族エステルを加水分解してＲ−乳酸を製造する：各工程によって、特徴付けられるＲ−乳酸の製造方法。
Ｒ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチドの混合物が、Ｒ−及びＳ−乳酸の混合物から調製されることによって特徴付けられる請求項１５に記載の方法。
この方法で製造されるＲ−乳酸が、少なくとも９０％のエナンチオマー過剰率を有していることによって特徴付けられる請求項１５又は請求項１６に記載の方法。
Ｒ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチドの混合物を、脂肪族アルコール及び／又はアルコキシドと接触させて、Ｒ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチル乳酸（lactyllactic acid）の脂肪族エステルの混合物を調製する；続いてＲ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチル乳酸（lactyllactic acid）の脂肪族エステルの混合物を、脂肪族アルコール及び酵素と接触させて、一方のラクチドエナンチオマーに相当する乳酸脂肪族エステル、及び他方のラクチドエナンチオマーに相当するラクチル乳酸脂肪族エステルを含む混合物を調製する；乳酸脂肪族エステルを、ラクチル乳酸脂肪族エステルから、分別蒸留によって分離する；並びに、ラクチル乳酸脂肪族エステルがＲ，Ｒ−ラクチル乳酸脂肪族エステルである場合には、そのＲ，Ｒ−ラクチル乳酸脂肪族エステルをＲ，Ｒ−ラクチドに変換するか、又は乳酸脂肪族エステルがＲ−乳酸脂肪族エステルである場合には、そのＲ−乳酸脂肪族エステルをＲ，Ｒ−ラクチドに変換する、各工程によって、特徴付けられる、Ｒ，Ｒ−ラクチドの製造方法。
Ｒ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチドの混合物が、Ｒ−及びＳ−乳酸の混合物から調製されることによって特徴付けられる請求項１８に記載の方法。
この方法で製造されるＲ，Ｒ−ラクチドが、少なくとも９０％のエナンチオマー過剰率を有していることによって特徴付けられる請求項１８又は請求項１９に記載の方法。
Ｒ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチドの混合物を、脂肪族アルコール及び／又はアルコキシドと接触させて、Ｒ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチル乳酸（lactyllactic acid）の脂肪族エステルの混合物を調製する；続いてＲ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチル乳酸（lactyllactic acid）の脂肪族エステルの混合物を、脂肪族アルコール及び酵素と接触させて、一方のラクチドエナンチオマーに相当する乳酸脂肪族エステル、及び他方のラクチドエナンチオマーに相当するラクチル乳酸脂肪族エステルを含む混合物を調製する；乳酸脂肪族エステルを、ラクチル乳酸脂肪族エステルから、分別蒸留によって分離する；並びに、ラクチル乳酸脂肪族エステルがＳ，Ｓ−ラクチル乳酸脂肪族エステルである場合には、そのＳ，Ｓ−ラクチル乳酸脂肪族エステルをＳ，Ｓ−ラクチドに変換するか、又は乳酸脂肪族エステルがＳ−乳酸脂肪族エステルである場合には、そのＳ−乳酸脂肪族エステルをＳ，Ｓ−ラクチドに変換する、各工程によって、特徴付けられるＳ，Ｓ−ラクチドの製造方法。
Ｒ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチドの混合物が、Ｒ−及びＳ−乳酸の混合物から調製されることによって特徴付けられる請求項２１に記載の方法。
この方法で製造されるＳ，Ｓ−ラクチドが、少なくとも９０％のエナンチオマー過剰率を有していることによって特徴付けられる請求項２１又は請求項２２に記載の方法。
調製されたＲ，Ｒ−ラクチド又はＳ，Ｓ−ラクチドを重合して、それぞれポリ−Ｒ−乳酸及び／又はポリ−Ｓ−乳酸を製造することによって特徴付けられる請求項１８〜２３のいずれか１つに記載の方法。
調製されたポリ−Ｓ−乳酸及び／又はポリ−Ｒ−乳酸を溶融ブレンドして、ステレオコンプレックス型ポリ乳酸を形成することによって特徴付けられる請求項２４に記載の方法。