JP2014521601A5 - - Google Patents

Description

工程(a)は、好ましい場合には、溶剤として、Ｒ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチドの混合物を、完全に又は部分的に混和できるように選ばれた脂肪族アルコールを用いて、行うことができる。従って、１つの態様では、工程(a)は、脂肪族アルコール以外の溶剤の実質的不存在下で行われる（即ち、その場合は、アルコール、ラクチド及び／又は酵素は、水の様ないくらかの残余の溶剤を含んでもよい）。他の態様では、工程(a)において、脂肪族アルコールに加えて、他の溶剤（助溶剤等）が存在してもよい。例えば、脂肪族アルコールと混和性がある溶剤／助溶剤である。もしも、Ｒ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチドの混合物が、アルコールと、混和できないか又は低い混和性しか有しない場合は、両成分が混和できる溶剤／助溶剤を用いることが、可能であり、又多くの場合には好ましい。溶剤／助溶剤の使用は、工程(c)において、更なる工程処理上の利点（processing advantages）に導くことができる。溶剤／助溶剤の代表的な好ましい例は、非反応性酸素含有溶剤、例えば、ジアルキルエーテル（例えば、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル又はＭＴＢＥ）、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、グリコールエーテル類、ポリアルキレングリコールエーテル類等を包含する。ケトン溶剤／助溶剤は、特に好ましい。好ましいケトン溶剤は、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン及び、特に、アセトンを包含する。そのようなケトン溶剤は、工業的スケールで工程を行うのに特に好適であり、そこでは、良い溶解性が有利であろう。追加的炭化水素溶剤／助溶剤も又有利に加えることができる。脂肪族アルコール又は脂肪族アルコール／助溶剤混合物は、水を含んでいてもよい。代表的には、用いられる脂肪族アルコール又は脂肪族アルコール／助溶剤混合物は、工程(b)において酵素が最適に機能することを保証するように、１重量％未満、好ましくは０．５重量％未満の水を含んでいる。ある好ましい態様では、この工程で分子篩が用いられる。

工程(a)は、アルコーリシスによるラクチドの開環を必須的に含み、例えば、脂肪族アルコールの存在下で、Ｒ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチドの混合物を加熱するか、又はアルコキシド好ましくはラセミラクチドに強い求核的挙動を示す相当するアルコキシドを単独で若しくは追加的に使用することによって、行うことができる。ある態様では、工程(a)は、触媒無しで、行われる。代替的に又は追加的に、工程(a)は、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の強酸の触媒量の存在下に、行うことができる。全ての場合に、ラクチル乳酸脂肪族エステル生成物が乳酸脂肪族エステルに更にアルコーリシスされることを避けるために、この工程の条件が注意深くモニターされるべきである。この理由のために、工程(b)のための適切な供給原料として、ラクチル乳酸（lactyllactic acid）のアルキルエステル（メジャー成分）及び未反応ラクチド（マイナー成分）の混合物を生成するように、工程(a)は、全変換にならないまで、行うのが好ましい。好ましくは、工程(a)は、Ｒ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチドの混合物の６０〜９０％が消費されるまで、より好ましくはＲ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチドの混合物の７０〜８５％が消費されるまで、続ける。反応自体は、１５〜１４０℃、好ましくは５０〜１２０℃の範囲内の温度で、好適に行われる。工程(a)は、代表的には、酵素の不存在下で行われる。工程(a)を行った後、反応が酸触媒された場合には、例えば塩基を加えることによって、生成混合物を中和するのが好ましい。代表的には、工程(a)で使用される脂肪族アルコールの量は、脂肪族アルコール対ラクチドのモル比が０．５：１〜１０：１、より好ましくは０．５：１〜５：１、更に好ましくは０．５：１〜４：１、更により好ましくは０．５〜３：１、更にもっとより好ましくは０．５：１〜２：１、最も好ましくは０．７５：１〜１．５：１の範囲である。

工程(b)において、そうして得られたＲ，Ｒ−及びＳ，Ｓ−ラクチル乳酸（lactyllactic acid）の脂肪族エステルの混合物を、酵素及び必要であれば更に脂肪族アルコールと接触させる。例えば、酵素を、工程(a)からの反応生成物に、加えてもよいし、工程(a)からの反応生成物を、酵素に、加えてもよい。酵素は、ラクチル乳酸（lactyllactic acid）の脂肪族エステルを脂肪族アルコールと反応させて、乳酸脂肪族エステルを生成する反応を、立体選択的に触媒することができるエステラーゼを、好適に包含する。より好ましくは、そのエステラーゼはリパーゼである。その酵素（例えば、エステラーゼ、リパーゼ）は、好ましくは、多孔質担体例えばポリマー樹脂ビーズ、又はシリカ、アルミナ若しくはアルミノシリケートのビーズに、化学的又は物理的に固定化されたものである。１つの特に好ましい例は、リパーゼＢ（Lipase B）、特にカンジダ・アンタクチカ（Candida antarctica）のリパーゼＢ、２級アルコールエステルの加水分解に対する公知のエナンチオ選択性を有するセリンヒドラーゼ（serine hydrolase）である。本発明のこの側面において、例えば、ジョン等（Jeon et al）の開示において用いられた、市販されている物質のNovozym 435の場合のように、リパーゼＢは、例えば官能基化されたスチレン／ジビニルベンゼンコポリマー又はポリアクリレート樹脂等のポリマー樹脂製のミクロ又はナノビーズに、最も好適に化学的又は物理的に結合されている。ジョンが示したように、この特に支持された酵素を使用するときは、優先的に生成する脂肪族乳酸エステルエナンチオマーは、Ｄ−乳酸に由来するものであり、そして残りの脂肪族ラクチル乳酸エステルエナンチオマー（aliphatic lactyllactate ester enantiomer）は、Ｌ−乳酸に由来するものである。他の好ましい酵素としては、IMMCALB-T2-150、カンジダ・アンタクチカ（Candida antarctica）からのリパーゼＢを乾燥アクリルビーズに共有結合で付加した固定化リパーゼＢ、キラルビジョン（Chiralvision）社製；IMMCALBY-T2-150、カンジダ・アンタクチカ（Candida antarctica）からのリパーゼＢを乾燥アクリルビーズに共有結合で付加した一般的なリパーゼＢ、キラルビジョン（Chiralvision）社製；IMMCALB-T1-350、カンジダ・アンタクチカ（Candida antarctica）からのリパーゼＢを乾燥ポリプロピレンビーズに吸収させたもの、キラルビジョン（Chiralvision）社製；カンジダ・アンタクチカ（Candida antarctica）からのリパーゼＢの架橋された凝集体、クレア（CLEA）社製；及び、アスペルギルス・オリゼー（Aspergillus oryzae）からのリパーゼＢのカンジダ・アンタクチカ（Candida antarctica）の組換え体、シグマ・アルドリッチ社（Sigma Aldrich）製（非固定化）、を包含する。

一つの好ましい態様において、工程(a)は、連続撹拌槽反応器又は逆混合（back-mixed）槽反応器中で行われ、工程(b)は、その下流側に結合されたタワー反応器中で行われる。２つの反応器は、例えば、工程(a)の液体生成物を連続的に滴り落として、支持された酵素を含む固定又は流動床（fixed or fluidised bed）を通すことによって、行うことができる。次いで、乳酸脂肪族エステル、ラクチル乳酸脂肪族エステル及び任意に未反応ラクチド、未反応アルコール及び溶剤／助溶剤の生成物混合物を、塔の底部から回収して、ステージ(c)に供給することができる。この配置において、反応物の床（bed）との接触時間は、代表的には２４時間までの範囲内である。好ましくは、滞留時間（反応物と床との接触時間）は、１０分〜４時間の範囲内であり、より好ましくは１０分〜２時間の範囲内である。このタイプの配置は、フロー操業による生産物の連続的又は半連続的な製造を可能にする。工程(c)において、乳酸の脂肪族エステル及び／又はラクチル乳酸（lactyllactic acid）の脂肪族エステルが、回収される。好ましくは、乳酸脂肪族エステル及び／又はラクチル乳酸脂肪族エステルを回収する更なる処理の前に、工程(b)から得られた反応生成物から（例えば濾過又はデカンティングによって）酵素が分離され、酵素の回収及び再使用（即ちリサイクル）が促進される。その方法をバッチ型の反応器で行う場合には、酵素は、例えば、乳酸脂肪族エステル及びラクチル乳酸脂肪族エステルを含む混合物から、酵素の濾過によって、又は液体混合物のデカントもしくはサイホンによって、混合物の蒸留に先立って、分離することができる。好ましくは、バッチ法の場合には、酵素は、少なくとも１回、より好ましくは少なくとも２回、更に好ましくは少なくとも５回、更により好ましくは少なくとも１０回、最も好ましくは少なくとも２０回、再使用される。

次いで、混合物を、室温まで冷却し、ロータリーエバポレーターに移した。過剰のブタノールを、７０と８０℃の間に設定したウオーターバスを用いて、２０〜３０ｍｂａｒで除去した。

Claims (1)

1. 工程(a)において、Ｃ ₁ 〜Ｃ _８ の脂肪族アルコール対ラセミラクチドのモル比が、０．５：１〜４：１の範囲内であることによって特徴付けられる前記のいずれか１つの請求項に記載の方法。