KR20140077877A

KR20140077877A - 분리방법

Info

Publication number: KR20140077877A
Application number: KR1020147001960A
Authority: KR
Inventors: 에드워드 레슬리 마쉘; 제이드 자설린 에이프리 오스-에이-투투; 스테판 알렉산더 칼더 스미스
Original assignee: 플라시카 리미티드
Priority date: 2011-07-15
Filing date: 2012-07-16
Publication date: 2014-06-24
Also published as: US20140141475A1; US9045783B2; US9045781B2; CN103649323A; ZA201400119B; EP2732043A2; WO2013011296A3; CN103649324A; CA2841930A1; US20140342413A1; NZ619163A; WO2013011295A1; BR112014000848B1; AU2012285562B2; ZA201309692B; JP2014521601A; CN103649323B; CN103687955A; CA2841929A1; US20140147898A1

Abstract

R,R- 및 S,S-락티드 혼합물 처리방법을 제공한다. 본 방법은 지방족 알코올을 갖는 혼합물과 효소를 접촉시켜 하나의 락티드 거울상체에 해당하는 락트산의 지방족 에스테르 및 다른 하나의 락티드 거울상체에 해당하는 락틸락트산의 지방족 에스테르를 포함하는 혼합물을 생성하는 단계; 상기효소로부터 혼합물을 분리하고 효소를 방법에 재사용하는 단계; 락트산의 지방족 에스테르를 분별증류에 의해 락틸락트산의 지방족 에스테르로부터 분리하는 단계를 포함한다. 또한, S-락트산, S,S-락티드, 폴리-S-락트산, R-락트산, R,R-락티드, 폴리-R-락트산 및 입체복합체 폴리락트산을 생성하는 방법을 제공한다.

Description

분리방법{SEPARATION PROCESS}

본 발명은 락트산의 단일 거울상체, 이의 고리형 이합체(락티드) 또는 락테이트 에스테르 생성에 관한 것이다. 특히, 효소로 R,R- 및 S,S-락티드의 혼합물을 입체선택적으로 알코올화하여 상이한 락트산 유도체의 단일 거울상체, 락트산의 지방족 에스테르 및 락틸락트산의 지방족 에스테르를 생성하는 단계, 즉, 상기는 재사용되는 효소로부터의 분리 및 분별증류에 의해 서로 분리되는 것을 포함하는 분리방법에 관한 것이다.

락트산(2,-하이드록시프로파논산(2-hydroxypropanoic acid)) 및 이의 고리형 이합체 락티드(3,6-디메틸-1,4-디옥산-2,5-디온(3,6-dimethyl-1,4-dioxan-2,5-dione))는 화학 및 제약 산업을 위한 빌딩블록으로서 점점 더 중요해지고 있다. 상기의 예로는 폴리락트산을 제조하는 락티드의 용도에 있다. 다양한 재생가능한 공급원료로부터 생성될 수 있는 가능성 및 생분해성을 가진 중합체는 음식 및 음료 용기 제조에서 폴리에틸렌테레프탈레이트(polyethylene terephthalate)와 같은 종래의 석유화학 중합체를 더욱 많이 대체한다는 점에서 호감가는 후보가 되게 한다. 현재, 락티드는 옥수수 및 다른 천연제품과 같은 농작물로부터 유래된 단당류의 박테리아성 발효로 일반적으로 만들어진 락트산으로부터 생성된다. 상기 락트산은 카이랄(chiral)이고 두 개의 거울상체 형태로 만들어진다(각각 한편으로는 L-락트산(또한 S-락트산으로 언급됨)이고, 다른 한편으로는 D-락트산(R-락트산)). 또한, 락티드와 같은 유도체도 카이랄이다. 특히 락티드는 두 개의 거울상체 형태(S,S-락티드 및 R,R-락티드)로 존재하고, 세 번째 부분입체 이성질체 R,S 형태는 가끔 메조-락티드(meso-lactide)로 언급된다. 상기에 언급된 종래의 발효 기술은 원칙적으로 거의 D-락트산의 형성 없이 L-락트산을 생성한다. 비록 상기 기술은 종종 유전학적으로 조작된 다른 박테리아를 사용하여 유사한 선별 방식으로 D-락트산 생성을 변경시킬 수 있지만, 지금까지 상기 변형된 박테리아 및 관련된 방법은 비싸고 큰 산업 규모에서 신뢰적으로 사용하기 어렵다. 이는 상대적으로 높은 가격과 D-락트산의 제한된 유용성에서 입증된다.

폴리락트산은 일반적으로 2단계에 의해서 제조되는데, 첫 번째로 락트산이 탈수되어 락티드를 생성한 후, 상기 락티드는 신중하게 제어되는 조건하에서 중합체가 되어 긴 중합체 사슬이 짧은 소중합체보다 우선적으로 생성되도록 한다. 상기에서 설명한 대로, 락트산의 가장 용이한 사용가능한 원천은 L-락트산이기 때문에, 지금까지 상업적으로 사용된 락티드는 S,S-락티드 및 중합체를 생성하는 폴리-L-락트산(PLLA)(폴리-S-락트산으로도 알려짐)이다. 그러나, PLLA의 물리적 속성은 지금까지 자체의 효용성에 제한을 가진 종래의 중합체(폴리-D-락트산(PDLA)에 해당됨, 폴리-R-락트산으로도 알려짐)에 비해 상대적으로 제한된다.

상기 결여성은 예를 들면, 용융혼합에 의해 제조되는 PLLA와 PDLA의 혼합물을 사용하여 극복할 수 있음을 발견하였다. 자체의 다른 키랄성(chirality)에 의해 야기되는 PLLA 및 PDLA 사슬 패킹과 비슷한 소위 ‘입체복합체(stereocomplex)’중합체 혼합물은 상기에서 언급된 속성의 개선을 유도하는 중합체 결정성(crystallinity)을 향상시키는 것으로 생각된다. 이는 소비자의 내구성 있는 응용의 넓은 범위를 위해 PLA의 입체복합체 사용을 허용하고, 폴리에틸렌테레프탈레이트, 폴리프로필렌 및 폴리스티렌과 같은 종래의 상품 중합체에 대해 실현성 있는 대안을 만든다. 그러나, 이 접근법은 많은 양의 PDLA을 요구하므로 궁극적으로 많은 양의 D-락트산을 요구한다.

발효방법 사용뿐만 아니라, 종래의 화학적 변형에 의한 락트산의 생성이 알려져 있다. 예를 들면, 종래 기술은 광범위 생체 물질로부터 유래된 단당류를 수성 강염기와 처리함으로써 제조될 수 있다고 가르친다. 그러나, 종래 방법은 입체복합적이지 않고 대략 동일한 양의 두 개의 거울상체 라세믹 혼합물을 생성한다. 그러므로, 이들은 입체복합체 폴리락트산의 전구체의 제조방법으로서 흥미롭다. 그러나, 라세믹 락트산을 사용하여 폴리락트산을 만드는 것에 대한 문제점은, 결과로서 얻어진 중합체가 무정형이고 형편없는 방법적 속성을 가진다는 것이다. 그러므로, 라세믹 락트산에 존재하는 거울상체 또는 라세믹 락트산에 해당하는 거울상체를 분리하여 후자의 거울상체를 별도로 중합체화시켜 최종 화화식 단계에서 두 개의 카이랄 중합체가 단지 혼합되도록 하는 것이 필요하다.

라세믹 혼합물을 자체의 구성성분 거울상체로 분리하는 것은 일반적인 용어이고 잘 알려진 시도 및 채택된 전략은 부분 결정화 및 크로마토그래피를 포함한다. 그러나, 상기 방법의 어느 것도 대규모로 운영하는 것, 특히 처리량이 많고 운영비용이 신중하게 제어되어야 할 필요가 있는 상품 규모의 중합체 제조는 쉽지 않다. 그러므로, 필요로 하는 것은 용이하고 규모면에서 반복적으로 작동되는 간단한 화학적 기술 해결이다.

전 외 다수(Jeon et al.)는 용매 및 고정화된 리파제 효소인 노보자임(Novozym) 435 존재상에서 라세믹 락티드를 다양한 알코올과 함께 알코올화시켜 해당 R-알킬락테이트 및 S,S-알킬락틸락테이트의 혼합물을 포함하는 생성물을 생성한다는 실험관찰을 개시한다(Tetrahedron Letters 47 (2006) 6517-6520). 그러나, 상기 인용은 화학을 설명하는 것에 지나지 않는다.

본 발명의 목적은 지방족 알코올을 갖는 R,R- 및 S,S-락티드 혼합물과 효소를 접촉시켜 하나의 락티드 거울상체에 해당하는 락트산의 지방족 에스테르 및 다른 하나의 락티드 거울상체에 해당하는 락틸락트산의 지방족 에스테르를 포함하는 혼합물을 생성하는 단계;

하나의 락티드 거울상체에 해당하는 락트산의 지방족 에스테르 및 다른 하나의 락티드 거울상체에 해당하는 락틸락트산의 지방족 에스테르를 포함하는 혼합물을 효소로부터 분리하고, 상기 효소를 상기 방법에 재사용하는 단계; 및

상기 락틸락트산의 지방족 에스테르로부터 상기 락트산의 지방족 에스테르를 분별증류에 의해 분리하는 단계를 특징으로 하는 R,R- 및 S,S-락티드 혼합물 처리방법을 제공하는데 있다.

본 발명의 다른 목적은 S-락트산을 생성하는 방법을 제공하는데 있다.

본 발명의 또 다른 목적은 R-락트산을 생성하는 방법을 제공하는데 있다.

본 발명의 다른 목적은 R,R-락티드로 전환하는 방법을 제공하는데 있다.

본 발명의 또 다른 목적은 S,S-락티드로 전환하는 방법을 제공하는데 있다.

상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 지방족 알코올을 갖는 R,R- 및 S,S-락티드 혼합물과 효소를 접촉시켜 하나의 락티드 거울상체에 해당하는 락트산의 지방족 에스테르 및 다른 하나의 락티드 거울상체에 해당하는 락틸락트산의 지방족 에스테르를 포함하는 혼합물을 생성하는 단계;

상기 락틸락트산의 지방족 에스테르로부터 상기 락트산의 지방족 에스테르를 분별증류에 의해 분리하는 단계를 특징으로 하는 R,R- 및 S,S-락티드 혼합물 처리방법을 제공한다.

또한, 본 발명은 S-락트산을 생성하는 방법을 제공한다.

나이가, 본 발명은 R-락트산을 생성하는 방법을 제공한다.

또한, 본 발명은 R,R-락티드로 전환하는 방법을 제공한다.

나이가, 본 발명은 S,S-락티드로 전환하는 방법을 제공한다.

본 발명에 의하면, 락트산의 지방족 에스테르 및 락틸락트산의 지방족 에스테르를 고수율의 산업적 규모로 생성하는 방법을 제공한다.

현재 우리는 고수율로 산업적 규모면에서 락트산의 지방족 에스테르 및 락틸락트산의 지방족 에스테르의 생산을 허용하는 유연하고 효율적인 방법을 발견하였다. 따라서, 본 발명에 따른 하기 단계에 의해 특징지어지는 R,R- 및 S,S-락티드의 혼합물 처리방법을 제공한다.

(a) 지방족 알코올을 갖는 R,R- 및 S,S-락티드 혼합물과 효소를 접촉시켜 하나의 락티드 거울상체에 해당하는 락트산의 지방족 에스테르 및 다른 하나의 락티드 거울상체에 해당하는 락틸락트산의 지방족 에스테르를 포함하는 혼합물을 생성하는 단계;

(b) 하나의 락티드 거울상체에 해당하는 락트산의 지방족 에스테르 및 다른 하나의 락티드 거울상체에 해당하는 락틸락트산의 지방족 에스테르를 포함하는 혼합물을 효소로부터 분리하고, 상기 효소를 상기 방법에 재사용하는 단계; 및

(c) 상기 락틸락트산의 지방족 에스테르로부터 상기 락트산의 지방족 에스테르를 분별증류에 의해 분리하는 단계.

본 발명은 고순도의 거울상체 및 고수율면에서 락트산 유도체를 제공하는 재생가능하고 확장가능한 방법을 제공한다. 바람직하게는, 상기 단계 (c)로부터 얻어진 락트산의 지방족 에스테르는 적어도 90%, 더 바람직하게는 적어도 95%, 더욱 바람직하게는 적어도 98%, 더욱더 바람직하게는 적어도 99%의 거울상체 초과량(enantiomeric excess)을 갖는다. 바람직하게는, 상기 단계 (c)로부터 얻어진 락틸락트산의 지방족 에스테르는 적어도 90%, 더 바람직하게는 적어도 95%, 더욱 바람직하게는 98%, 더욱더 바람직하게는 99%의 거울상체 초과량을 갖는다.

본 발명의 방법에서 상기 단계 (a)는 지방족 알코올을 갖는 R,R- 및 S,S-락티드 혼합물과 원하는 변형을 촉매작용할 수 있는 효소와의 접촉을 포함한다. 상기 R,R- 및 S,S-락티드 혼합물은 라세믹 또는 스칼레믹(scalemic)일 수 있다. 일실시형태에서, R,R- 및 S,S-락티드 혼합물은 라세믹이다. 또 다른 실시형태에서, R,R- 및 S,S-락티드의 혼합물은 스칼레믹이다(즉, 비라세믹임).

상기 단계에서 사용된 락티드는 원칙적으로 어느 원천으로부터 유래될 수 있으나, 특히 적합한 하나는 상승된 온도에서 단당류(글루코오스, 프룩토오스, 자일로오스 및 이의 혼합물 등) 또는 다른 탄수화물(포름알데히드, 글리세르알데하이드, 디하이드록시아세톤 및 글리세롤을 포함)을 수용액의 염기와 함께 처리하여 생성되는 라세믹 락트산이다. 특히 바람직한 것은 본 명세서에 기술된 종래 문헌, GB2484674 및 US7829740에서 예를 들어 설명한 바와 같이, IA족(group IA), ⅡA족(group ⅡA) 또는 4차 암모늄 염기의 사용이다. 전형적으로 상기 방법으로 생성된 라세믹 락트산은 기술면에서 잘 알려진 탈수 방법에 의해 라세믹 락티드로 전환될 수 있다. 상기 락티드는 독립적이거나 또는 해당 R,S 부분입체이성질체(메조 락티드)의 실질적 독립인것이 바람직하다. 원하는 경우, R,S-락티드는, 예를 들면, 기술면에서 잘 알려진 일상적인 방법에 의해 R,R- 및 S,S-락티드로부터 분리될 수 있다.

적절하게 지방족 알코올은 C₁ 내지 C₈ 알코올이고, 바람직하게는 C₂ 내지 C₈ 알코올, 더 바람직하게는 C₃ 내지 C₈ 알코올, 가장 바람직하게는 C₃ 내지 C₄ 알코올이다. 지방족 알코올은 바람직하게는 알킬알코올, 더 바람직하게는 C₂ 내지 C₈ 알킬알코올, 더욱 바람직하게는 C₃ 내지 C₈ 알킬알코올, 더욱더 바람직하게는 C₃ 내지C₄ 알킬알코올이다. 상기 알코올은, 예를 들어, 에탄올, n-프로판올, i-프로판올, n-부탄올, s-부탄올, i-부탄올, 또는 2-에틸헥산올이다. 바람직한 알코올의 예로는 에탄올, n-프로판올, i-프로판올 및 n-부탄올을 포함한다. 더 바람직한 알코올은 i-프로판올, n-프로판올 또는 n-부탄올이다. 더욱 바람직한 알코올은 n-프로판올 또는 n-부탄올이다. 가장 바람직한 실시형태의 알킬알코올은 n-부탄올이다. 또 다른 실시형태에서 지방족 알코올은 i-프로판올이다. 또 다른 실시형태에서 지방족 알코올은 n-프로판올이다.

단계 (a)는 R,R- 및 S,S-락티드의 혼합물이 완전히 또는 부분적으로 혼합되도록 하기 위해 선택되는 바람직한 경우에서 용매로서 지방족 알코올을 사용하여 수행될 수 있다. 따라서, 일실시형태에서 단계 (a)는 지방족 알코올 이외의 실질적인 용매 부재에서 수행된다(예를 들면, 알코올 경우에 있어서, 락티드 및/또는 효소는 물과 같은 일부 잔류 용매를 포함할 수 있다). 다른 실시형태에서, 단계 (a)에서 지방족 알코올 이외에(예를 들어, 공용매) 다른 용매가 존재할 수 있는데, 예를 들어 지방족 알코올과 혼합되는 용매/공용매가 있다. 만약 R,R- 및 S,S-락티드의 혼합물이 알코올과 섞이지 않거나 또는 낮은 혼화성을 가질 경우, 많은 바람직한 경우에 있어서 양쪽 성분과 섞일 수 있는 용매/공용매를 사용하는것이 가능하다. 상기 용매/공용매의 사용은 단계 (c)에서 추가 방법의 장점으로 이어진다. 용매/공용매의 전형적인 바람직한 예는 비반응성 산소 함유 용매, 예를 들면, 디알킬에테르(예: 디에틸에테르(diethyl ether), 디프로필에테르(dipropyl ether) 또는 MTBE), 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran), 1,4-디옥산(1,4-dioxane), 글리콜에테르(glycol ethers), 폴리알킬렌글리콜에테르(polyalkylene glycol ethers) 등을 포함한다. 케톤 용매/공용매가 특히 바람직하다. 바람직한 케톤 용매는 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤 및 특히 아세톤을 포함한다. 좋은 용해도가 장점일 수 있는 상기 케톤 용매는 산업적 규모상에서 수행되는 방법에 사용하기에 특히 적합하다. 추가 하이드로카본 용매/공용매도 유리하게 첨가될 수 있다. 지방족 알코올 또는 지방족 알코올/공용매 혼합물도 포함될 수 있다. 일반적으로, 상기 지방족 알코올 또는 사용되는 지방족 알코올/공용매 혼합물은 상기 효소가 최적으로 작용할 수 있게 하기 위해서 물에 대해 1 중량% 미만, 바람직하게는 0.5 중량% 미만을 포함한다. 일부 바람직한 실시형태에 있어서, 분자체(molecular sieves)를 방법에서 사용한다.

상기 방법은 초과 지방족 알코올과 함께 추가 용매/공용매를 사용하여 수행할 수 있다. 상기 방법은 지방족 알코올의 화학양론적(stoicheometric) 또는 심지어 하위 화학양론적 양을 사용하여 수행될 수 있고, “다른” 용매는 주원료 또는 단지 용매일 수 있다. 단계 (a)에서 사용된 지방족 알코올의 일반적인 양은 락티드에 대한 지방족 알코올의 몰비가 1:1 내지 10:1, 바람직하게는 2:1 내지 5:1, 더욱 바람직하게는 2:1 내지 3:1 범위 내에 있다.

단계 (a)에서 사용되는 효소는 입체선택적으로 락틸락트산의 지방족 에스테르와 지방족 알코올의 반응을 촉매하여 락트산의 지방족 에스테르를 생성할 수 있는 에스터라아제(esterase)를 포함한다. 더 바람직하게는, 상기 에스터라아제는 리파제이다. 바람직하게는 상기 효소(예: 에스터라아제, 리파제)는 화학적 또는 물리적 중 하나로 다공성 지지체, 예를 들면, 중합체 수지 비드 또는 실리카,암모니아 또는 알루미노실리케이트 비드에 고정되어 있는 것이다. 특히 하나의 바람직한 예는 리파제 B, 특히 2차 알코올 에스테르 가수분해에 대해 거울상체 선택성으로 알려진 세린 가수분해 효소인 칸디다 안타르크티카 리파제 B(Candida antarctica Lipase B)이다. 본 발명의 이러한 측면에서, 전 외 다수에 의한 개시에서 사용된 것처럼 상업적으로 상용가능한 물질인 노보자임 435(Novozyme 435)의 경우와 같이, 리파제 B는 기능화된 스티렌/디비닐벤젠 공중합체 또는 폴리아크릴레이트 수지와 같은 중합체 수지로 만들어진 마이크로 또는 나노 비드에 가장 바람직하게 화학적 또는 물리적으로 결합되어 있다. 전 외 다수가 설명한 것처럼, 상기 특정 고정화된 효소가 사용될 경우에, 바람작하게 생성된 지방족 락테이트 에스테르 거울상체는 R-락트산으로부터 유래되는 것이고 잔여 지방족 락틸락테이트 에스테르 거울상체는 S-락트산으로부터 유래되는 것이다. 다른 바람직한 효소는 IMMCALB-T2-150, 카이랄비전(Chiralvision)에서 제조한, 건조 아크릴 비드에 공유결합으로 부착된 칸디다 안타르크티카로부터의 고정된 리파제 B; IMMCALBY-T2-150, 카이랄비전에서 제조한 건조 아크릴 비드에 공유결합으로 부착된 칸디다 안타르크티카로부터의 일반적인 리파제 B; IMMCALB-T1-350, 카이랄비전에서 제조한 건조 폴리프로필렌 비드에 흡수된 칸디다 안타르크티카로부터의 리파제 B; 및 CLEA에 의해 제조된, 칸디다 안타르크티카로부터의 리파제 B의 가교결합된 응집체를 포함한다. 효소는 시그마 알드리치(Sigma Aldrich)에서 제공하는 에스퍼질러스 오리재(Aspergillus oryzae )로부터의 재조합 칸디다 안타르크티카 리파제 B일 수 있다(비고정).

단계 (a)는 한편으로는 반응속도가 중요하고 다른 한편으로는 효소가 장기간 사용으로 저하되지 않는 것을 보장하기 위해서 15 내지 140℃ 범위 내의 온도에서 적절히 수행된다. 바람직하게는 사용되는 온도는 25 내지 80℃, 가장 바람직하게는 30 내지 70℃이다.

일반적으로, 칸디다 안타르티카 리파제 B(예: 노보자임 435)와 같은 효소를 사용하는 경우, 락트산의 지방족 에스테르 및 락틸락트산의 지방족 에스테르는 각각 R-락트산의 지방족 에스테르와 S,S-락틸락트산의 지방족 에스테르이다. 반응 조건을 변화시킴으로써 효소 선택성을 변경하는 것이 가능할 수 있다. 따라서 또 다른 덜 바람직한 실시형태에서, 효소는 칸디다 안타르티카 리파제 B이고, 락트산의 지방족 에스테르 및 락틸락트산의 지방족 에스테르는 각각 S-락트산의 지방족 에스테르와 R,R-락틸락트산의 지방족 에스테르이다.

단계 (a)는 다수의 방식으로 산업적 규모로 실행할 수 있다. 예를 들어, 만약 고정화된 효소를 사용하는 경우, 상기 반응은 고정화된 효소가 예를 들면, 여과 또는 하이드로사이클론에 의해 단계 (b)에서 분리된 후에 단일 교반 또는 높게 확대된 혼합 탱크(back-mixed tank)내에서 회분식(batchwise)으로 수행될 수 있고, 정제된 액체는 단계 (c)의 증류 컬럼의 용기로 공급된다. 상기 경우에 있어서, 교반 탱크 내의 반응물 및 효소의 체류시간은 일반적으로 24시간까지, 더 바람직하게는 10시간까지, 더욱 바람직하게는 1 내지 8 시간 범위 내가 될 것이고, 사용된 고정화된 효소량은 사용된 라세믹 락티드의 10 중량%까지, 바람직하게는 5 중량%까지의 범위 내에 있을 것이다.

대안적으로 바람직한 실시형태에 있어서, 방법은 연속적 또는 반연속적인 방법으로 운영될 수 있다. 예를 들어, R,R-락티드 및 S,S-락티드, 알킬알코올 (예: n-부탄올) 및 용매/공용매(예: 아세톤)를 포함하는 혼합물을 효소로 충전된 층(예: 컬럼에 존재함)을 통하여 전달함으로써 효소(예: 노보자임 435와 같은 고정된 효소)에 접촉시킬 수 있다. 상기 유동 방법에서, 체류시간은 높은 전환성을 확보하기 위해서 선택된다. 특히 바람직한 실시형태에서, 충전층(packed bed)은 수직이고, 혼합물은 컬럼의 상부로 공급된다. 케톤 용매/공용매는 상기 방법의 사용을 위해 특히 바람직하다.

바람직한 일실시형태에서, 단계 (a)는 예를 들면, 반응기에 포함되어 있는 고정화된 효소의 고정 또는 유동층을 통해서 액체 반응물을 낙수시켜 타워 반응기에서 연속적으로 수행된다. 락트산의 지방족 에스테르, 락틸락트산의 지방족 에스테르 및 선택적 미반응 락티드를 포함하는 생성 혼합물, 미반응 알코올 및 용매/공용매는 타워의 바닥으로부터 회수될 수 있고 단계 (c)로 공급된다. 상기 장치에서, 층으로 된 반응물의 접촉시간은 일반적으로 24시간까지의 범위 내이다. 바람직한 체류시간(층으로 된 반응물의 접촉시간)은 10분에서 4시간, 더 바람직하게는 10분에서 2시간의 범위 내에 있다. 상기 유형의 장치는 유동 작업에 의한 생성물의 연속적 또는 반유동적 발생을 허용한다.

상기 방법이 회분식 반응기에서 작동되는 경우, 락트산의 지방족 에스테르 및 락틸락트산의 지방족 에스테르를 포함하는 혼합물은 예를 들면, 효소의 여과에 의해 또는 디캔팅(decanting) 또는 증류하기 전에 혼합물을 흡수하는 것에 의해 상기 효소로부터 분리될 수 있다. 바람직하게는, 회분식 방법의 경우에 있어서, 상기 효소는 적어도 한번, 더 바람직하게는 적어도 2번, 더욱 바람직하게는 적어도 5번, 더욱더 바람직하게는 적어도 10번, 가장 바람직하게는 적어도 20번 재사용된다.

R,R-락티드, S,S-락티드 및 알코올이 효소의 충전층(즉, 연속적 또는 반연속적 유동방법)을 통해 전달되는 방법의 경우, 생성물 및 효소는 지속적으로 서로로부터 분리되고 상기 효소는 지속적으로 재사용된다. 따라서, 바람직한 일실시형태에서, 본 발명의 방법은 선택적으로 용매/공용매(예: 아세톤) 혼합물의 존재하에서, R,R- 및 S,S-락티드, 지방족 알코올 및 선택적으로 용매/공용매를 포함하는 용액을 고정된 효소의 충전층을 통하여 통과시킴으로써, R,R- 및 S,S-락티드의 혼합물과 지방족 알코올(예: n-부탄올) 및 효소(예: 노보자임 435)의 접촉시켜 하나의 락티드 거울상체에 해당하는 락트산의 지방족 에스테르 및 다른 하나의 락티드 거울상체에 해당하는 락틸락트산의 지방족 에스테르를 포함하는 혼합물을 생성하고; 및 분별증류에 의해 락틸락트산의 지방족 에스테르로부터 락트산의 지방족 에스테르를 분리하는 것을 포함하는 연속적 또는 반연속적인 방법이다.

단계 (c)에서, 락트산의 지방족 에스테르는 분별증류에 의해, 바람직하게는 감압하에서 분별증류에 의해 락틸락트산의 지방족 에스테르로부터 분리된다.

락트산의 지방족 에스테르 및 락틸락트산의 지방족 에스테르는 상기 단계 동안 라세믹화가 되고 두 생성물 중 하나가 없어도 분별증류에 의해 상승된 온도에서 효율적으로 분리될 수 있다. 손쉬운 에피머화(epimerisation)로 가기 위한 락트산 유도체의 알려진 경향성에 놀랍다. 예를 들면, 수크로브 외 다수(Shuklov et al.)는 락티드 이성질체가 가역적 에피머화가 되어 실온에서조차 두 개의 거울상체 락티드의 혼합물 및 메조 형상을 발생한다는 것을 개시한다(Tetrahedron Letters 52 (2011) 1027-30). 니시다 외 다수(Nishida et al.)는 상승된 온도에서의 S,S-락티드의 라세믹화에 대해 발표하였다(Polymer Degradation and Stability, 92 (2007) 552-559). 추가적으로, 락트산의 지방족 에스테르 및/또는 락틸락트산의 지방족 에스테르와 같은 락트산 유도체는 가열로 인한 다른 원하지 않는 부작용, 예를 들면, 락트산 소중합체의 형성과 같은 것에 쉽게 영향을 받을 수 있다.

일단 두 가지 구성요소(즉, 락트산의 지방족 에스테르 및 락틸락트산의 지방족 에스테르)가 분리되었을 때, 이들이 락트산의 다른 거울상체와 연관되어 있다는 사실은, 연속적인 화학적 변형에 의해 이들이 각각 광학적으로 순수한 R,R-및 S,S-락티드 또는 원하는 경우에 응용을 생성하는 다른 비중합체에 사용될 수 있는 광학적으로 순수한 R- 및 S-락트산으로 전환될 수 있다는 것을 의미한다.

바람직하게는, 락트산의 지방족 에스테르(예: i-프로필락테이트, n-프로필락테이트, n-부틸락테이트)는 분별증류에 의해 100 Pa(1 mbar) 내지 10,000 Pa(100 mbar), 더 바람직하게는 1,000 Pa(10 mbar) 내지 5,000 Pa(50 mbar), 더욱 바람직하게는 2,000 Pa(20 mbar) 내지 4,000 Pa(40 mbar), 더욱더 바람직하게는 2,500 Pa(25 mbar) 내지 3,500 Pa(35 mbar), 가장 바람직하게는 약 3,000 Pa(30 mbar)의 압력에서 락틸락트산의 지방족 에스테르(예: i-프로필락틸락테이트, n-프로필락틸락테이트, n-부틸락틸락테이트)로부터 분리된다. 바람직하게는, 락트산의 지방족 에스테르(예: i-프로필락테이트, n-프로필락테이트, n-부틸락테이트)는 분별증류에 의해 180℃까지(예를 들면, 40℃ 내지 170℃의 온도)의 온도에서, 더 바람직하게는 160℃까지, 더욱 바람직하게는 140℃까지, 더욱더 바람직하게는 120℃까지, 더 바람직하게는 50℃ 내지 120℃의 온도에서, 더욱 바람직하게는 50℃ 내지 110℃, 더욱더 바람직하게는 52℃ 내지 110℃, 더 바람직하게는 52℃ 내지 105℃, 더욱 바람직하게는 75℃ 내지 105℃, 더욱더 바람직하게는 90℃ 내지 105℃, 더 바람직하게는 95℃ 내지 102℃, 가장 바람직하게는 약 100℃의 온도에서 락틸락트산의 지방족 에스테르(예: i-프로필락틸락테이트, n-프로필락틸락테이트, n-부틸락틸락테이트)로부터 분리된다. 일실시형태에서, 락트산의 지방족 에스테르(예: n-부틸락테이트)는 분별증류에 의해 75℃ 내지 110℃의 온도에서 락틸락트산의 지방족 에스테르(예: n-부틸락틸락테이트)로부터 분리된다.

특정 실시형태에서, 락트산의 지방족 에스테르(예: n-부틸락테이트)는 1,000 Pa 내지 5,000 Pa의 압력 및 180℃까지, 더 바람직하게는 160℃까지, 더욱 바람직하게는 140℃까지, 더욱더 바람직하게는 120℃까지의 온도에서 분별증류에 의해 락틸락트산의 지방족 에스테르(예: n-부틸락틸락테이트)로부터 분리된다. 더 바람직하게는, 락트산의 지방족 에스테르(예: n-부틸락테이트)는 1,000 Pa 내지 5,000 Pa 및 50℃ 내지 120℃, 더 바람직하게는 50℃ 내지 110℃, 더욱 바람직하게는 52℃ 내지 110℃, 더 바람직하게는 52℃ 내지 105℃, 더욱 바람직하게는 75℃ 내지 105℃, 더욱더 바람직하게는 90℃ 내지 105℃, 더 바람직하게 95℃ 내지 102℃, 가장 바람직하게는 약 100℃의 온도에서 분별증류에 의해 분리된다. 일실시형태에서, 락트산의 지방족에스테르(예: n-부틸락테이트)는 1,000 Pa 내지 5,000 Pa 및 75℃ 내지 110℃의 온도에서 분별증류에 의해 락틸락트산의 지방족 에스테르(예: n-부틸락틸락테이트)로부터 분리된다.

특정실시형태에서, 락트산의 지방족 에스테르(예: n-부틸락테이트) 2,000 Pa 내지 4,000 Pa의 압력 및 180℃까지, 더 바람직하게는 160℃까지, 더욱 바람직하게는 140℃까지, 더욱더 바람직하게는 120℃까지의 온도에서 분별증류에 의해 락틸락트산의 지방족 에스테르(예: n-부틸락틸락테이트)로부터 분리된다. 더 바람직하게는, 락트산의 지방족 에스테르(예: n-부틸락테이트)는 2000 Pa 내지 4000 Pa의 압력 및 50℃ 내지 120℃, 더 바람직하게는 50℃ 내지 110℃, 더욱 바람직하게는 52℃ 내지 110℃, 더 바람직하게는 52℃ 내지 105℃, 더욱 바람직하게는 75℃ 내지 105℃, 더욱더 바람직하게는 90℃ 내지 105℃, 더 바람직하게는 95℃ 내지 102℃, 가장 바람직하게는 약 100℃의 온도에서 분별증류에 의해 분리된다. 일실시형태에서, 락트산의 지방족 에스테르(예: n-부틸락테이트)는 2,000 Pa 내지 4,000 Pa의 압력 및 75℃ 내지 110℃의 온도에서 분별증류에 의해 락틸락트산의 지방족 에스테르(예: n-부틸락틸락테이트)로부터 분리된다.

특정실시형태에서, 락트산의 지방족 에스테르(예: i-프로필락테이트, n-프로필락테이트, n-부틸락테이트)는 2,500 Pa 내지 3,500 Pa의 압력 및 180℃까지, 더 바람직하게는 160℃까지, 더욱 바람직하게는 140℃까지, 더욱더 바람직하게는 120℃까지의 온도에서 분별증류에 의해 락틸락트산의 지방족 에스테르(예: i-프로필 락틸락테이트, n-프로필락틸락테이트, n-부틸락틸락테이트)로부터 분리된다. 더 바람직하게는, 락트산의 지방족 에스테르(예: n-부틸락테이트)는 2,500 Pa 내지 3,500 Pa 의 압력 및 50℃ 내지 120℃, 더 바람직하게는 50℃ 내지 110℃, 더욱 바람직하게는 52℃ 내지 110℃, 더 바람직하게는 52℃ 내지 105℃, 더욱 바람직하게는 75℃ 내지 105℃, 더욱더 바람직하게는 90℃ 내지 105℃, 더 바람직하게는 95℃ 내지 102℃, 가장 바람직하게는 약 100℃의 온도에서 분별증류에 의해 분리된다. 일실시형태에서, 락트산의 지방족 에스테르(예: n-부틸락테이트)는 2,500 Pa 내지 3,500 Pa의 압력 및 75℃ 내지 110℃의 온도에서 분별증에 의해 락틸락트산의 지방족 에스테르(예: n-부틸락틸락테이트)로부터 분리된다.

특정실시형태에서, 락트산의 지방족 에스테르(예: n-부틸락테이트)는 약 3,000 Pa의 압력 및 180℃까지, 더 바람직하게는 160℃까지, 더욱 바람직하게는 140℃까지, 더욱더 바람직하게는 120℃까지의 온도에서 분별증류에 의해 락틸락트산의 지방족 에스테르(예: n-부틸락틸락테이트)로부터 분리된다. 더 바람직하게는, 락트산의 지방족 에스테르(예: n-부틸락테이트)는 약 3,000 Pa의 압력 및 50℃ 내지 0℃, 더 바람직하게는 50℃ 내지 110℃, 더욱 바람직하게는 52℃ 내지 110℃, 더 바람직하게는 52℃ 내지 105℃, 더욱 바람직하게는 75℃ 내지 105℃, 더욱더 바람직하게는 90℃ 내지 105℃, 더 바람직하게는 95℃ 내지 102℃, 가장 바람직하게는 약 100℃의 온도에서 분별증류에 의해 분리된다. 일실시형태에서, 락트산의 지방족 에스테르(예: n-부틸락테이트)는 약 3,000 Pa의 압력 및 75℃ 내지 110℃의 온도에서 분별증류에 의해 락틸락트산의 지방족 에스테르(예: n-부틸락틸락테이트)로부터 분리된다.

사용되는 증류 컬럼은 향상된 분리 효율을 달성하기 위해, 예를 들면, 라시히링(Raschig rings) 또는 구조적 패킹(packing)과 같은 패킹을 선택적으로 포함할 수 있다.

단계 (c)에서, 적어도 끓는점이 낮은 지방족 락테이트 에스테르 분획은 추가 사용 또는 처리를 위해 오버헤드(overhead)로 제거되고 간접적으로 두 개의 락트산 거울상체가 효과적으로 분리된다. 바람직한 실시형태에 있어서, 락트산의 지방족 에스테르는 증류에 의해 오버헤드로 제거되고, 증류 잔류물은 사이드 스트림(side stream)을 통해 제거될 수 있는 락틸락트산의 지방족 에스테르를 포함한다. 대안적 실시형태에 있어서, 락트산의 지방족 에스테르와 락틸락트산의 지방족 에스테르 모두는 증류에 의해 오버헤드로 제거된다(예: 이들은 별도의 오버헤드 생성물 스트림으로서, 예를 들면, 상이한 온도 및/또는 압력에서 수집된다).

단계 (c)에 사용되는 증류 컬럼(또한 분별 증류관이라고도 함)은 자체의 기능 형성을 위해서 이론적 플레이트의 필요한 수가 있어야만 한다(즉, 락틸락트산의 지방족 에스테르로부터 락트산의 지방족 에스테르의 분리를 가능하게 함). 반응이 회분식으로 행해지는 경우에 있어서, 반응은 완료되었을 가능성이 있고 증류 컬럼 보일러의 잔류물은 일반적으로 자체의 추가 처리 및 사용을 위해 사이드 스트림에 의해 제거될 수 있는 지방족 락틸락테이트 에스테르 분획을 포함한다. 만약 단계 (a) 및 (b)가 연속적으로 작동된다면, 단계 (c)의 증류 컬럼은 R,R-또는 S,S-락티드 모두의 정류상태(steady state)가 정량적으로(경우에 따라) S-락트산의 지방족 에스테르 또는 R-락트산의 지방족 에스테르로 전환되는 것, 및 해당 락틸락트산의 지방족 에스테르가 단일 거울상체 형태로 회수될 수 있음을 보장하게 위해 연속적으로 재사용되도록 작동할 수 있다. 상기 연속적으로 작동되는 경우에서, 증류는 단일 컬럼 또는 일련의 연속적으로 배열된 컬럼에 영향을 받을 수 있다. 일반적으로 단계 (c)에서 사용되는 증류 컬럼은 5,000 Pa 미만의 압력에서 작동된다.

본 발명의 일실시형태에서, 단계 (c)에서 회수된 지방족 락테이트 에스테르의 단일 거울상체는 해당 락트산 거울상체 또는 해당 락티드 거울상체 중 하나로 전환될 수 있다. 상기 경우 모두에 있어서, 지방족 알코올은 방출되고 분리되어 단계 (a)로 재사용될 수 있다. 예를 들어, 사용된 고정화된 효소가 노보자임 435일 경우, 알코올은 n-부탄올이고, 용매는 아세톤, 생성된 R-n-부틸락테이트는 R-락트산 또는 R,R-락티드로 전환될 수 있다. 만약 R,R-락티드가 생성되면, 이것은 중합체가 되어 광학적으로 순수한 PDLA를 생성할 수 있다. 마찬가지로, 지방족 락틸락테이트 에스테르의 단일 거울상체가 단계 (c)에서 순수형태로 회수되는 경우 해당 락트산 또는 락티드 거울상체 중 하나로 다시 전환될 수 있고, 따라서, 예를 들어, 락틸락트산의 지방족 에스테르가 S,S-n-부틸락틸락테이트인 경우, 이는 S-락트산으로 가수분해 또는 S,S-락티드로 전환 후 중합체가 되어 광학적으로 순수한 PLLA를 생성할 수 있다.

따라서, 본 발명의 첫 번째 추가 실시형태에 따른 하기 단계를 특징으로 하는 S-락트산 생성을 위한 방법을 제공한다: 지방족 알코올(예: C₁ 내지 C₈ 알킬알코올)을 갖는 R,R- 및 S,S-락티드 혼합물과 효소를 접촉시켜 하나의 락티드 거울상체에 해당하는 락트산의 지방족 에스테르 및 다른 하나의 락티드 거울상체에 해당하는 락틸락트산의 지방족 에스테르를 포함하는 혼합물을 생성하는 단계; 하나의 락티드 거울상체에 해당하는 락트산의 지방족 에스테르 및 다른 하나의 락티드 거울상체에 해당하는 락틸락트산의 지방족 에스테르를 포함하는 혼합물을 효소로부터 분리하고, 상기 효소를 상기 방법에 재사용하는 단계; 상기 락틸락트산의 지방족 에스테르로부터 상기 락트산의 지방족 에스테르를 분별증류에 의해 분리하는 단계; 및 상기 락틸락트산의 지방족 에스테르는 S,S-락틸락트산의 지방족 에스테르인 경우, 상기 S,S-락틸락트산의 지방족 에스테르를 가수분해시켜 S-락트산을 생성하는 단계 또는, 상기 락트산의 지방족 에스테르는 S-락트산의 지방족 에스테르인 경우, 상기 S-락트산의 지방족 에스테르를 가수분해시켜 S-락트산을 생성하는 단계. 바람직하게는, 상기 방법에 사용된 R,R- 및 S,S-락티드 혼합물은 R- 및 S-락트산의 혼합물로부터 제조된다. 상기 방법에 의해 생성된 S-락트산은 바람직하게는 적어도 90%, 더 바람직하게는 적어도 95%, 더욱 바람직하게는 적어도 98%, 가장 바람직하게는 적어도 99%의 거울상체 초과량을 갖는다.

대안적으로, 본 발명의 두 번째 추가 실시형태에 따른 하기 단계를 특징으로 하는 R,R-락티드 생성을 위한 방법을 제공한다: 지방족 알코올(예: C₁ 내지 C₈ 알킬알코올)을 갖는 R,R- 및 S,S-락티드 혼합물과 효소를 접촉시켜 하나의 락티드 거울상체에 해당하는 락트산의 지방족 에스테르 및 다른 하나의 락티드 거울상체에 해당하는 락틸락트산의 지방족 에스테르를 포함하는 혼합물을 생성하는 단계; 하나의 락티드 거울상체에 해당하는 락트산의 지방족 에스테르 및 다른 하나의 락티드 거울상체에 해당하는 락틸락트산의 지방족 에스테르를 포함하는 혼합물을 효소로부터 분리하고, 상기 효소를 상기 방법에 재사용하는 단계; 상기 락틸락트산의 지방족 에스테르로부터 상기 락트산의 지방족 에스테르를 분별증류에 의해 분리하는 단계; 및 상기 락틸락트산의 지방족 에스테르는 R,R-락틸락트산의 지방족 에스테르인 경우, 상기 R,R-락틸락트산의 지방족 에스테르를 전환시켜 R,R-락티드를 생성하는 단계 또는, 상기 락트산의 지방족 에스테르는 R-락트산의 지방족 에스테르인 경우, 상기 R-락트산의 지방족 에스테르를 전환시켜 R,R-락티드를 생성하는 단계. 바람직하게는, 상기 방법에 사용된 R,R- 및 S,S-락티드 혼합물은 R- 및 S-락트산의 혼합물로부터 제조된다. 상기 방법에 의해 생성된 R,R-락티드는 바람직하게는 적어도 90%, 더 바람직하게는 적어도 95%, 더욱 바람직하게는 적어도 98%, 가장 바람직하게는 적어도 99%의 거울상체 초과량을 갖는다.

대안적으로, 본 발명의 세 번째 추가 실시형태에 따른 하기 단계를 특징으로 하는 R-락트산 생성을 위한 방법을 제공한다: 지방족 알코올(예: C₁ 내지 C₈ 알킬알코올)을 갖는 R,R- 및 S,S-락티드 혼합물과 효소를 접촉시켜 하나의 락티드 거울상체에 해당하는 락트산의 지방족 에스테르 및 다른 하나의 락티드 거울상체에 해당하는 락틸락트산의 지방족 에스테르를 포함하는 혼합물을 생성하는 단계; 하나의 락티드 거울상체에 해당하는 락트산의 지방족 에스테르 및 다른 하나의 락티드 거울상체에 해당하는 락틸락트산의 지방족 에스테르를 포함하는 혼합물을 효소로부터 분리하고, 상기 효소를 상기 방법에 재사용하는 단계; 상기 락틸락트산의 지방족 에스테르로부터 상기 락트산의 지방족 에스테르를 분별증류에 의해 분리하는 단계; 및 상기 락틸락트산의 지방족 에스테르는 R,R-락틸락트산의 지방족 에스테르이고, 상기 R,R-락틸락트산의 지방족 에스테르를 가수분해시켜 R-락트산을 생성하는 단계 또는, 상기 락트산의 지방족 에스테르는 R-락트산의 지방족 에스테르인 경우, 상기 R-락트산의 지방족 에스테르를 가수분해시켜 R-락트산을 생성하는 단계. 바람직하게는, 상기 방법에 사용된 R,R- 및 S,S-락티드 혼합물은 R- 및 S-락트산의 혼합물로부터 제조된다. 상기 방법에 의해 생성된 R-락트산은 바람직하게는 적어도 90%, 더 바람직하게는 적어도 95%, 더욱 바람직하게는 적어도 98%, 가장 바람직하게는 적어도 99%의 거울상체 초과량을 갖는다.

대안적으로, 본 발명의 네 번째 추가 실시형태에 따른 하기 단계를 특징으로 하는 S,S-락티드 생성을 위한 방법을 제공한다: 지방족 알코올(예: C₁ 내지 C₈ 알킬알코올)을 갖는 R,R- 및 S,S-락티드 혼합물과 효소를 접촉시켜 하나의 락티드 거울상체에 해당하는 락트산의 지방족 에스테르 및 다른 하나의 락티드 거울상체에 해당하는 락틸락트산의 지방족 에스테르를 포함하는 혼합물을 생성하는 단계; 하나의 락티드 거울상체에 해당하는 락트산의 지방족 에스테르 및 다른 하나의 락티드 거울상체에 해당하는 락틸락트산의 지방족 에스테르를 포함하는 혼합물을 효소로부터 분리하고, 상기 효소를 상기 방법에 재사용하는 단계; 상기 락틸락트산의 지방족 에스테르로부터 상기 락트산의 지방족 에스테르를 분별증류에 의해 분리하는 단계; 및 상기 락틸락트산의 지방족 에스테르는 S,S-락틸락트산의 지방족 에스테르인 경우, 상기 S,S-락틸락트산의 지방족 에스테르를 전환시켜 S,S-락티드를 생성하는 단계 또는, 상기 락트산의 지방족 에스테르는 S-락트산의 지방족 에스테르이고, 상기 S-락트산의 지방족 에스테르를 전환시켜 S,S-락티드로 생성하는 단계. 바람직하게는, 상기 방법에 사용된 R,R- 및 S,S-락티드 혼합물은 R- 및 S-락트산의 혼합물로부터 제조된다. 상기 방법에 의해 생성된 S,S-락티드는 바람직하게는 적어도 90%, 더 바람직하게는 적어도 95%, 더욱 바람직하게는 적어도 98%, 가장 바람직하게는 적어도 99%의 거울상체 초과량을 갖는다.

R- 및 S-락트산의 혼합물을 R,R- 및 S,S-락티드의 혼합물로의 전환은 R,R- 및 S,S-락티드 뿐만 아니라, R,S-락티드의 형성을 초래한다. 원하는 경우, R,S-락 티드는 종래의 기술에서 잘 알려진 일상적인 방법에 의해 R,R 및 S,S-락티드로부터 분리될 수 있다.

바람직하게는, 상기에서 설명된 각각 두 번째 또는 네 번째 추가 실시형태에서 생성된 R,R 및 S,S-락티드는 별도로 중합체가 되어 실질적으로 광학적으로 순수한 PDLA 또는 PLLA를 생성한다. PDLA 및 PLLA는 예를 들어 용융혼합과 같은 다양한 비율로 조합되어 PLLA 또는 PDLA 중 하나에 비하여 향상된 광학적 및 형태 안정성의 유효범위를 갖는 입체복합체 폴리락트산 제제(formulation)를 생성한다. 상기 두 중합체의 상대적인 비율은 광범위하게 다양할 수 있는 반면에, 상기 제제의 PLLA 함유량은 PLLA 및 PDLA의 총 중량에 기반하여 40 내지 60% 범위 내에 있는 것이 바람직하다. 생성된 입체복합체 중합체는 이전에 PLLA로는 불가능했던 넓은 범위의 내구성 있는 용도를 포함하는 다양한 응용에 사용될 수 있다.

본 발명을 하기의 실시예를 참조하여 설명한다.

실시예 1-3

헵탄/THF에 있는 라세믹 락티드의 입체선택적 가알코올분해(배치식)

유리 반응기는 라세믹 락티드(1 당량), n-부탄올(1.5 당량), 노보자임 435 (라세믹 락티드 3 중량%) 및 90:10(중량에 의해) 헵탄/THF 공용매(사용되는 n-부탄올의 양에 기반한 부피)의 다양한 양으로 충전된다. 혼합물을 상온에서 24시간 동안 교반한 후, R-n-부틸락테이트, S-n-부틸락테이트, S,S-n-부틸락틸락테이트, 및 R,R-n-부틸락틸락테이트에 대하여 카이랄 HPLC 및 NMR 분광기를 사용하여 분석한 결과, 락테이트의 조성을 결정할 수 있었다. 결과는 하기의 표에 나타내었다(Nd=검출되지 않음).

실시예 4-7

부탄올에 있는 라세믹 락티드의 입체선택 가알코올분해(배치식)

일련의 실험에서 2.89 g의 라세믹 락티드, 100 mg의 노보자임 435(락티드 3.5 중량%) 및 n-부탄올의 다양한 양(라세믹 락티드에 기반하여 1.5 내지 10 당량)을 유리 반응기에서 혼합하고 최대 24시간 동안 60℃에서 교반하였다. 시료를 다양한 시간에 제거하고 R- 및 S-n-부틸락테이트의 존재에 대하여 카이랄 HPLC 및 NMR에 의해 분석하였다. 상기 정보를 이용하여 출발물질인 라세믹 락티드의 R,R-구성요소를 기반으로 R-n-부틸락테이트의 수율%을 계산하였고 하기의 표에 나타내었다. 모든 경우에 있어서, S-n-부틸락테이트는 검출되지 않았으므로 수율은 없다.

실시예 8

부탄올, 부틸락테이트 및 부틸락틸락테이트를 분리하기 위한 증류

150 g의 라세믹 n-부틸락틸락테이트를 7.5 g 노보자임 435(기질의 5 중량%) 및 195 ㎖의 n-부탄올의 존재하에서 6시간 동안 50℃에서 천천히 교반하고, (R,R)-n-부틸락틸락테이트를 95% 초과량을 갖는 (R)-n-부틸락테이트로 전환하였다. 고정화 효소는 여과 및 50℃/25 mbar에서 회전증발로 제거된 초과 n-부탄올의 벌크에 의해 제거되었다. 잔류물(100 ㎖)의 일부를 라시히링, 스틸헤드(still head) 및 응축기(condenser)가 들어있는 증류컬럼으로 장착된 둥근바닥 플라스크로 옮긴 후, 증류를 배쿠브렌드(Vacuubrand CVC 2000) 제어기에 의해 유지되는 30 mbar의 진공에서 실행하였다.

분획은 하기의 표에 요약된 바와 같이 수집되었다. 분획 4 및 5는 (R)-n-부틸락테이트 및 (S,S)-n-부틸락틸락테이트를 포함하고 상기 구성요소의 분리를 달성하는데 어려움을 강조한다. 분획 2 및 3은 n-부틸락틸락테이트가 아닌 (R)-n-부틸락테이트를 포함하였다. 분획 3는 98% 거울상체 초과량(> 98% e.e.)의 (R)-n-부틸락테이트를 포함하였다. 결과는 증류에 의한 알킬락틸락테이트로부터 알킬락테이트의 분리는 거울상체 순도의 상당한 손실 없이 가능하다는 것을 보여준다.

실시예 9

실시예 1 내지 7에서 나타낸 유사한 실시예는 IMMCALB-T2-150, IMMCALBY-T2-150, IMMCALB-T1-350, 또는 노보자임 435에 존재하는 효소로서, 가교 연결된 칸디다 안타르티카로부터의 리파제 B 응집체를 사용하여 실행할 수 있다. 상기 효소는 노보자임 435에 대해 비슷한 수준의 입체선택성을 나타냈다.

실시예 10

부탄올/아세톤 혼합물에 있는 라세믹 락티드의 입체선택 가알코올분해(배치식)

유리 용기를 라세믹 락티드(2.30 g), 노보자임 435(115 ㎎, 락티드에 대하여 5 중량%), n-부탄올(2.9 ㎖, 락티드에 대한 몰비 2:1) 및 아세톤(6.8 ㎖)로 충전시켰다. 혼합물을 상온 내지 45℃에서 손으로 흔들어 락티드를 용해시킨 후, 용기를 750 rpm(t=0), 45℃로 가열된 진탕기로 옮겼다. 상기 반응을 24시간 이상 모니터링 하였다.

시료를 카이랄 가스 크로마토그래피로 분석하여 (S)-부틸락테이트, (R)-부틸 락테이트, (S,S)-부틸락틸락테이트, (R,R)-부틸락틸락테이트, (S,S)-락티드 및 (R,R)-락티드 조성을 결정하였다. 24시간 후 상기 반응은 99% 거울상체 초과량(>99% e.e.)의 광학적 순도를 갖는 (S)-부틸락테이트로 89% 전환에 도달하였다.

실시예 11

효소의 재사용과 함께 부탄올/아세톤 혼합물에 있는 라세믹-락티드의 입체선택 가알코올분해(배치식)

라세믹 락티드(1.45 g, 10 mmol)를 2.75 ㎖의 아세톤 존재하에서 35℃에서 7시간 동안 n-BuOH(2.75 ㎖, 30 mmol, 3 당량) 및 노보자임 435(200 ㎎, 14%)로 알코올화 하였다. 7시간 후, 상기 반응을 멈추고 R-부틸락테이트로의 전환을 분석하였다. 반응액을 조심스럽게 주사기로 고정화 효소로부터 분리시키고, 효소를 용매로 세척하고 후속 실행에서 재사용하였다. 효소는 8 차례 반복 실행에 다시 재사용되었다. 첫 번째 실행 후 R-부틸락테이트로의 전환은 92%(이론적 수율의)이었고 여덟번째 실행 후 전환은 79%이었다.

실시예 12

효소의 재사용과 함께 부탄올/아세톤 혼합물에 있는 라세믹 락티드의 입체선택 가알코올분해(연속식)

일정한 간격으로 (S,S)- 및 (R,R)-락티드의 50:50 혼합물을 역류 응축기가 장착된 45℃로 가열된 피복 용기에 있는 1 ℓ의 물에 락티드 30 중량%의 농도로 아세톤에 용해시켰다. n-부탄올을 락티드 용액으로 첨가하여 n-BuOH/락티드 몰비가 45℃에서 2:1이 되도록 하였다. 상기 상황에서 락티드는 용액에 남아있다. 전형적인 배치식처리는 적어도 24 시간 동안 작동할 수 있는 충분한 기질로 반응 장치를 공급하도록 준비된다.

함유물을 400 mm 길이 역류 컬럼을 통해 공급하고, 역류 컬럼의 외부 깃은 재순환되는 가열된 물을 사용하여 45℃로 가열시켰다. 컬럼을 가득찬 층으로 된 5 g 노보자임 435(고정화된 칸디다 안타르티카 리파제 B)를 포함하는 유리 아답터에 직접적으로 맞추었다. 용액을 왓슨 말로우 120S(Watson Marlow 120S) 연동 펌프 및 1.6 mm ID 마프렌관(Marprene tubing)을 사용하여 컬럼을 통해서 공급하였다. 일단 효소 층을 통과하면 생성혼합물은 수집되고 시료는 가스 크로마토그래피로 분석하였다. 효소 층위에 반응물의 유동은 80-90% 범위 내에 R-부틸락테이트로 (R,R)-부틸락틸락테이트의 전환을 달성하기 위해 조정된다. 심지어 3개월 연속적 작업 후 전환은 80% 초과(>80%)였고 R-부틸 락테이트의 광학적 순도는 99% 거울상체 초과량(>99 % e.e.)이었다.

실시예 13

효소의 재사용과 함께 부탄올/메틸에틸케톤(MEK) 혼합물에 있는 라세믹 락티드의 입체선택 가알코올분해(연속식)

10 g 라세믹 락티드, 15 g BuOH(3 당량) 및 50 g MEK(1 : 1.5 : 5의 비율)의 용액을 0.500 g 노보자임 435, 즉 고정화된 칸디다 안타르티카 리파제 B를 포함하는 스틸 컬럼을 통해서 60시간 이상에 걸쳐 통과시켰다. 분석을 위한 시료를 2 시간마다 컬럼의 공급분 및 생성분으로부터 얻어서 (S)-부틸락테이트, (R)-부틸락테이트, (S,S)-부틸락틸락테이트, (R,R)-부틸락틸락테이트, (S,S)-락티드 및 (R,R)-락티드의 농도를 카이랄 용액 크로마토그래피로 결정하였다(S-부틸락테이트는 검출되지 않았다). 전환은 85%에서 꾸준히 유지되었고 R-부틸락테이트 생성물은 모두 99% 초과량의 거울상체이었다(>99%).

실시예 14

부틸락테이트 및 부틸락틸락테이트로부터 아세톤 및 부탄올의 증류

1 ℓ의 3구 유리 플라스크에 마그네틱 교반 바(magnetic stirrer bar) 및 250 ㎖ 수신기를 갖는 퍼킨 진공 스틸 헤드(Perkin vacuum still head)를 얹은 보온된 20-플레이트 올더셔우 컬럼(Oldershaw column)을 장착했다. 컬럼 위로 약 절반에 해당하는 공급 지점은 공급원료가 충전되도록 파메드(PharMed®) BPT 연동 튜브를 사용하여 연동 펌프를 통해 충전될 수 있도록 하였다. 플라스크를 오일 배스(oil bath)를 사용하여 가열하고 진공은 냉각 고체 CO₂ 트랩(trap)으로, 테프론 격막펌프(Teflon diaphragm pump)를 통해 적용되었다.

상기 증류의 공급원료는 아세톤(49 중량%); (R)-n-부틸락테이트(21 중량%); 부탄올(7 중량%); (R,R)-n-부틸락틸락테이트(3 중량%) 및 (S,S)-n-부틸락틸락테이트(19 중량%). 잔류 구성요소는 미량의 (S)-n-부틸락테이트와 (S,S)- 및 (R,R)-락티드 모두를 포함한다.

공급원료에 존재하는 부탄올의 양이 낮기 때문에, 연속적 증류 조건을 설정하기 위해서 초기에 일부 여분의 부탄올을 충전된 원료에 첨가하였다. 일단 상기 조건이 설정되면(오일 배스 약 135℃, 내부온도 약 117℃, 스틸헤드 온도 약 77℃, 진공=500 mBarA), 주공급은 2.5 내지 5.0 ml/분에서 충전되었다. 분획은 하기에서 세부적으로 수집되었고 카이랄 GC에 의해 분석되었다.

사용된 공급원료의 702 ㎖(609.5 g)로부터, 얻어진 농축 생성물(340.11 g)의 조성은: 아세톤(4.5%); (R)-n-부틸락테이트(44.3%); n-부탄올(4.7%); (R,R)-n-부틸락틸락테이트(5.9%), (S,S)-n-부틸락틸락테이트(39.0%), (S)-n-부틸락테이트(0.7%) 및 나머지 (S,S)- 및 (R,R)-락티드이었다.

냉각트랩에 수집된 휘발성 생성물의 조성(59.7 g)은: 아세톤(89%), 부탄올(10%) 및 나머지 1 %는 락테이트였다.

연속적 증류 장치는 250 ㎖ 하스텔로이 리보일러(Hastelloy reboiler)(투명유리로 된), 즉, 250 ㎖의 수신기를 갖는 퍼킨 진공 스틸 헤드에 의해 얹은 잔류-가열된 20-플레이트 올더셔우 컬럼을 포함하도록 설비되었다. 컬럼 위로 약 절반에 해당하는 공급지점은 공급원료를 파메드(PharMed®) BPT 연동관을 사용하여 연동 펌프를 통해 충전되도록 한다. 리보일러 및 컬럼 잔류열의 온도는 전기로 제어된다. 진공은 냉각 고체 CO₂ 트랩으로, 테프론 격막펌프를 통해 적용되었다.

상기 증류를 위한 공급원료(1050.0 g)는: 아세톤(49 중량%), (R)-n-부틸락테이트(21 중량%); 부탄올(7 중량%); (R,R)-n-부틸락틸락테이트(3 중량%), (S,S)-n-부틸 락틸락테이트(19 중량%) 및 나머지 (S)-n-부틸락테이트와 (S,S)- 및 (R,R)-락티드 모두로 구성되어 있다.

컬럼을 초기 충전하고 조절한 후, 공급원료를 공급하고 꾸준한 연속적 증류가 도달될 때까지 속도 및 온도를 조정하였다. 최적의 조건은: 진공=100 mBarA; 리보일러 온도=100℃; 잔류열=65℃; 공급속도= 4 ml/분인 것으로 밝혀졌다.

상기 조건은 상기 증류 전반에 걸쳐서 유지되고, 하기에 상세히 설명된 생성물 분포로 결론되었다. 상기 절차는 성공적으로 높은 수율의 리보일러의 높은 비등점을 갖는 요소(주로 (R)-n-부틸락테이트 및 (S,S)-n-부틸락틸락테이트)를 농축하였다. 아세톤 및 부탄올의 회수도 높고, 상기 용매는 전체 방법의 초기 단계에 재사용할 수 있다.

실시예 15

부틸락틸락테이트로부터 부틸락테이트의 증류

연속적 증류 장치는 250 ㎖의 수신기를 갖는 퍼킨 진공 스틸 헤드에 의해 얹은 가열된 20-플레이트 올더셔우 컬럼으로 맞추어진 투명유리로 된 250 ㎖ 하스텔로이 리보일러를 포함하도록 설비되었다. 컬럼 위로 약 절반에 해당하는 공급지점은 공급원료를 파메드(PharMed®) BPT 연동관을 사용하여 연동 펌프를 통해 충전되도록 한다. 리보일러 및 컬럼 잔류열의 온도는 전기로 제어된다. 진공은 냉각 고체 CO₂ 트랩으로, 테프론 격막펌프를 통해 적용되었다.

상기 증류를 위한 공급원료(740.5 g)는: 아세톤(＜0.5%); (R)-n-부틸락테이트(46%); 부탄올(3%); (R,R)-n-부틸락틸락테이트(6%), (S,S)-n-부틸락틸락테이트(44%) 및 나머지 (S)-n-부틸락테이트와 (S,S)- 및 (R,R)-락티드 모두(＜0.5%)로 구성되어 있다.

컬럼을 초기 충전하고 조절한 후, 공급원료를 공급하고 꾸준한 연속적 증류가 도달될 때까지 속도 및 온도를 조정하였다. 최적의 조건은: 진공=35 mBarA; 리보일러 온도=150℃; 잔류열=110℃; 공급속도= 1-4 ml/분인 것으로 밝혀졌다. 상기 조건은 상기 증류 전반에 걸쳐서 유지되고, 하기에 상세히 설명된 생성물 분포로 결론되었다.

증류 생성물은 93.9% (R)-부틸락테이트; 0.4% (S)-부틸락테이트; 5.0% 부탄올; 0.5% (S,S)-부틸락틸락테이트; 0.1% (R,R)-부틸락틸락테이트 및 0.1% (R,R)-락티드로서 분석되었다.

Claims

(a) 지방족 알코올을 갖는 R,R- 및 S,S-락티드 혼합물과 효소를 접촉시켜 하나의 락티드 거울상체에 해당하는 락트산의 지방족 에스테르 및 다른 하나의 락티드 거울상체에 해당하는 락틸락트산의 지방족 에스테르를 포함하는 혼합물을 생성하는 단계;
(b) 하나의 락티드 거울상체에 해당하는 락트산의 지방족 에스테르 및 다른 하나의 락티드 거울상체에 해당하는 락틸락트산의 지방족 에스테르를 포함하는 혼합물을 효소로부터 분리하고, 상기 효소를 상기 방법에 재사용하는 단계; 및
(c) 상기 락틸락트산의 지방족 에스테르로부터 상기 락트산의 지방족 에스테르를 분별증류에 의해 분리하는 단계를 특징으로 하는 R,R- 및 S,S-락티드 혼합물 처리방법.
제1항에 있어서, 상기 지방족 알코올과 혼합될 수 있는 용매가 상기 단계 (a)에 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 락틸락트산의 지방족 에스테르로부터 상기 락트산의 지방족 에스테르를 분별증류에 의해 1,000 Pa 내지 5,000 Pa의 압력 및 50℃ 내지 120℃의 온도에서 분리하는 것을 특징으로 하는 방법.
전 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 분별증류에 의해 분리되는 락트산의 지방족 에스테르는 적어도 90%의 거울상체 초과량을 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
전 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 분별증류에 의해 분리되는 락틸락트산의 지방족 에스테르는 적어도 90%의 거울상체 초과량을 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
전 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 (a)에서는 C₂ 내지 C₈ 지방족 알코올이 사용되고, 바람직하게는 n-부탄올이 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
제6항에 있어서, 상기 라세믹 락티드에 대한 C₂ 내지 C₈ 지방족 알코올의 몰비는 2:1 내지 5:1 범위이고, 바람직하게는 2:1 내지 3:1인 것을 특징으로 하는 방법.
전 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 효소는 칸디다 안타크티카 리파제 B이고, 상기 락트산의 지방족 에스테르 및 상기 락틸락트산의 지방족 에스테르는 각각 R-락트산의 지방족 에스테르 및 S,S-락틸락트산의 지방족 에스테르인 것을 특징으로 하는 방법.
전 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 효소는 화학적 또는 물리적으로 다공성 지지체 상에 고정화되는 것을 특징으로 하는 방법.
전 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 락틸락트산의 지방족 에스테르 및 상기 락트산의 지방족 에스테르중 어느 하나 또는 이들 모두를 상응하는 R,R- 또는 S,S-락티드 거울상체 및/또는 상응하는 R- 또는 S-락트산 거울상체로 전환시키는 단계가 추가되는 것을 특징으로 하는 방법.
전 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 (a)에서 사용된 R,R- 및 S,S-락티드의 혼합물은 상기 R- 및 S-락트산의 혼합물로부터 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.
제11항에 있어서, 상기 R- 및 S-락트산의 혼합물은 단당류 또는 글리세롤을 염기로 처리하여 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.
지방족 알코올을 갖는 R,R- 및 S,S- 락티드 혼합물과 효소를 접촉시켜 하나의 락티드 거울상체에 해당하는 락트산의 지방족 에스테르 및 다른 하나의 락티드 거울상체에 해당하는 락틸락트산의 지방족 에스테르를 포함하는 혼합물을 생성하는 단계;
하나의 락티드 거울상체에 해당하는 락트산의 지방족 에스테르 및 다른 하나의 락티드 거울상체에 해당하는 락틸락트산의 지방족 에스테르를 포함하는 상기 혼합물을 효소로부터 분리하고, 상기 효소를 상기 방법에 재사용하는 단계;
상기 락틸락트산의 지방족 에스테르로부터 상기 락트산의 지방족 에스테르를 분별증류에 의해 분리하는 단계; 및
여기서, 상기 락틸락트산의 지방족 에스테르는 S,S-락틸락트산의 지방족 에스테르이고, 상기 S,S-락틸락트산의 지방족 에스테르를 가수분해시켜 S-락트산을 생성하거나 또는, 여기서 상기 락트산의 지방족 에스테르는 S-락트산의 지방족 에스테르이고, 상기 S-락트산의 지방족 에스테르를 가수분해시켜 S-락트산을 생성하는 것을 특징으로 하는 방법.
제13항에 있어서, 상기 R,R- 및 S,S-락티드의 혼합물은 상기 R- 및 S-락트산의 혼합물로부터 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.
제13항 또는 제14항에 있어서, 상기 방법에 의해 생성된 S-락트산은 적어도 90%의 거울상체 초과량을 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
지방족 알코올을 갖는 R,R- 및 S,S-락티드 혼합물과 효소를 접촉시켜 하나의 락티드 거울상체에 해당하는 락트산의 지방족 에스테르 및 다른 하나의 락티드 거울상체에 해당하는 락틸락트산의 지방족 에스테르를 포함하는 혼합물을 생성하는 단계;
하나의 락티드 거울상체에 해당하는 락트산의 지방족 에스테르 및 다른 하나의 락티드 거울상체에 해당하는 락틸락트산의 지방족 에스테르를 포함하는 상기 혼합물을 효소로부터 분리하고, 상기 효소를 상기 방법에 재사용하는 단계;
상기 락틸락트산의 지방족 에스테르로부터 상기 락트산의 지방족 에스테르를 분별증류에 의해 분리하는 단계; 및
여기서, 상기 락틸락트산의 지방족 에스테르는 R,R-락틸락트산의 지방족 에스테르이고, 상기 R,R-락틸락트산의 지방족 에스테르를 가수분해시켜 R-락트산을 생성하거나 또는, 여기서 상기 락트산의 지방족 에스테르는 R-락트산의 지방족 에스테르이고, 상기 R-락트산의 지방족 에스테르를 가수분해시켜 R-락트산을 생성하는 것을 특징으로 하는 방법.
제16항에 있어서, 상기 R,R- 및 S,S-락티드의 혼합물은 상기 R- 및 S-락트산의 혼합물로부터 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.
제16항 또는 제17항에 있어서, 상기 방법에 의해 생성된 R-락트산은 적어도 90%의 거울상체 초과량을 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
지방족 알코올을 갖는 R,R- 및 S,S-락티드 혼합물과 효소를 접촉시켜 하나의 락티드 거울상체에 해당하는 락트산의 지방족 에스테르 및 다른 하나의 락티드 거울상체에 해당하는 락틸락트산의 지방족 에스테르를 포함하는 혼합물을 생성하는 단계;
하나의 락티드 거울상체에 해당하는 락트산의 지방족 에스테르 및 다른 하나의 락티드 거울상체에 해당하는 락틸락트산의 지방족 에스테르를 포함하는 상기 혼합물을 효소로부터 분리하고, 상기 효소를 상기 방법에 재사용하는 단계;
상기 락틸락트산의 지방족 에스테르로부터 상기 락트산의 지방족 에스테르를 분별증류에 의해 분리하는 단계; 및
여기서, 상기 락틸락트산의 지방족 에스테르는 R,R-락틸락트산의 지방족 에스테르이고, 상기 R,R-락틸락트산의 지방족 에스테르를 R,R-락티드로 전환하거나 또는, 여기서 상기 락트산의 지방족 에스테르는 R-락트산의 지방족 에스테르이고, 상기 R-락트산의 지방족 에스테르를 R,R-락티드로 전환하는 것을 특징으로 하는 방법.
제19항에 있어서, 상기 R,R- 및 S,S-락티드의 혼합물은 상기 R- 및 S-락트산의 혼합물로부터 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.
제19항 또는 제20항에 있어서, 상기 방법에 의해 생성된 R,R-락티드는 적어도 90%의 거울상체 초과량을 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
지방족 알코올을 갖는 R,R- 및 S,S-락티드 혼합물과 효소를 접촉시켜 하나의 락티드 거울상체에 해당하는 락트산의 지방족 에스테르 및 다른 하나의 락티드 거울상체에 해당하는 락틸락트산의 지방족 에스테르를 포함하는 혼합물을 생성하는 단계;
하나의 락티드 거울상체에 해당하는 락트산의 지방족 에스테르 및 다른 하나의 락티드 거울상체에 해당하는 락틸락트산의 지방족 에스테르를 포함하는 상기 혼합물을 효소로부터 분리하고, 상기 효소를 상기 방법에 재사용하는 단계;
상기 락틸락트산의 지방족 에스테르로부터 상기 락트산의 지방족 에스테르를 분별증류에 의해 분리하는 단계; 및
여기서, 상기 락틸락트산의 지방족 에스테르는 S,S-락틸락트산의 지방족 에스테르이고, 상기 S,S-락틸락트산의 지방족 에스테르를 S,S-락티드로 전환하거나 또는, 여기서 상기 락트산의 지방족 에스테르는 S-락트산의 지방족 에스테르이고, 상기 S-락트산의 지방족 에스테르를 S,S-락티드로 전환하는 것을 특징으로 하는 방법.
제22항에 있어서, 상기 R,R- 및 S,S-락티드의 혼합물은 상기 R- 및 S-락트산의 혼합물로부터 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.
제22항 또는 제23항에 있어서, 상기 방법에 의해 생성된 S,S-락티드는 적어도 90%의 거울상체 초과량을 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
제13항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 락틸락트산의 지방족 에스테르로부터 상기 락트산의 지방족 에스테르를 분별증류에 의해 1,000 Pa 내지 5,000 Pa의 압력 및 50℃ 내지 120℃의 온도에서 분리하는 것을 특징으로 하는 방법.
제19항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생성된 R,R-락티드 및/또는 S,S-락티드를 중합시켜 각각 폴리-S-락트산 및/또는 폴리-R-락트산을 생성하는 것을 특징으로 하는 방법.
제26항에 있어서, 상기 생성된 폴리-S-락트산 및/또는 폴리-R-락트산을 용융혼합시켜 입체복합체 폴리락트산을 형성하는 것을 특징으로 하는 방법.