JP2024504157A - ラクチドラセミ体の分離方法 - Google Patents
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Abstract
本発明では、Ｌ－ラクチドの比率が低い時にも、副反応の恐れなく高収率および高効率にラクチドラセミ体を分離することができる分離方法を提供する。
Description
関連出願との相互引用
本出願は２０２１年６月１０日付韓国特許出願第１０－２０２１－００７５６００号および２０２２年６月７日付韓国特許出願第１０－２０２２－００６９１３２号に基づいた優先権の利益を主張し、当該韓国特許出願の文献に開示された全ての内容は本明細書の一部として含まれる。
本出願は２０２１年６月１０日付韓国特許出願第１０－２０２１－００７５６００号および２０２２年６月７日付韓国特許出願第１０－２０２２－００６９１３２号に基づいた優先権の利益を主張し、当該韓国特許出願の文献に開示された全ての内容は本明細書の一部として含まれる。
本発明は、副反応なく高収率および高効率にラクチドラセミ体を分離する方法に関するものである。
ポリ乳酸（Ｐｏｌｙｌａｃｔｉｃ Ａｃｉｄ）は生分解性特性を有していると同時に引張強度および弾性率などの機械的物性に優れた素材であって、多様な分野で広く使用されている。ポリ乳酸はホモポリマーであるが、立体規則性によって多様な構造を有することができる。ポリ乳酸は一般にラクチド（Ｌａｃｔｉｄｅ、ＬＴ）の開環重合を通じて製造され、ラクチドには光学異性体が存在するため、繰り返し単位内のこのような光学異性体の配列によってポリ乳酸の特性を変化させることが可能である。
一方、ラクチドは乳酸（ｌａｃｔｉｃ ａｃｉｄ；２－ｈｙｄｒｏｘｙｐｔｏｐｉｏｎｉｃ ａｃｉｄ、ＬＡ）の環状ジエステル（ｃｙｃｌｉｃ ｄｉ－ｅｓｔｅｒ）である乳酸二量体であって、乳酸を脱水縮合して比較的低い分子量の乳酸オリゴマーを中間体として得て、これを触媒存在下で１８０℃以上に加熱し減圧して解重合－環化することによってラクチドを形成した後、これを蒸気として反応器外部に排出させる、いわゆる、反応蒸留法によって製造された。
前記ラクチドの製造に使用される乳酸は、Ｄ－型（または（Ｒ）－型）とＬ－型（または（Ｓ）－型）の二つの鏡像異性体（ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ）を有する非対称性（ｃｈｉｒａｌ）分子であるため、前記乳酸から生成されるラクチドは２つの立体中心（ｓｔｅｒｅｏｃｅｎｔｅｒ）を有する三つの光学異性体、具体的には２分子のＬ－乳酸から形成されるＬ－ラクチド（Ｌ－ｌａｃｔｉｄｅ（Ｌ－ＬＴ）または（Ｓ，Ｓ）－ラクチド）、２分子のＤ－乳酸から形成されるＤ－ラクチド（Ｄ－ｌａｃｔｉｄｅ（Ｄ－ＬＴ）または（Ｒ，Ｒ）－ラクチド）、そして各１分子のＬ－乳酸とＤ－乳酸から形成されるメソラクチド（ｍｅｓｏ－ｌａｃｔｉｄｅ（ｍｅｓｏ－ＬＴ）または（Ｒ，Ｓ）－ラクチド）として存在する。前記光学異性体の混合物以外にも前記反応蒸留法でラクチドを製造する場合、不純物として反応していない乳酸および乳酸誘導体がまた存在することがある。
よって、ラクチドの製造時、選択的合成方法を用いて９０％以上の光学純度を有する即ち、Ｌ－ラクチドまたはＤ－ラクチドを９０％以上含有するラクチド混合物を製造することができるが、９９％以上の高純度に生産することは難しい。また、生成物中に含まれているメソラクチドはＬ－ラクチドやＤ－ラクチドに比べて加水分解速度が速いため、生成物中のメソラクチドの含量が高ければ全体的に加水分解が促進されるようになる。また、乳酸や乳酸オリゴマーは、酸性度を高め高品質のポリラクチド形成を阻害する。したがって、使用目的によって、Ｌ－ラクチドやＤ－ラクチドを高純度に含有しながらメソラクチド、乳酸および乳酸誘導体を除去する精製方法が要求された。
最近は、乳酸からラクチド製造時に生成されるメソラクチドを活用する方法が多様に研究開発されている。
一例として、ラセミ化（ｒａｃｅｍｉｚａｔｉｏｎ）を通じてメソラクチドをＬ－ラクチドとＤ－ラクチドに変化させる方法がある。しかし、ラセミ化を通じて変化させたラクチドはＬ－ラクチドとＤ－ラクチドの比率が１：１であるラセミ体（ｒａｃｅｍａｔｅ）であり、これらは物理的、化学的特性が同一であるため分離するのに困難がある。
前記ラセミ体を分離するための方法として、溶融－結晶化方法（ｍｅｌｔ－ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ）、シード（ｓｅｅｄ）投入を用いた同時結晶化方法（ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓ ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ）、キラル溶媒（ｃｈｉｒａｌ ｓｏｌｖｅｎｔ）使用法などが提案された。しかし、前記溶融－結晶化方法の場合、Ｌ－ラクチド比率が８０％以上である時のみ可能であるという限界点がある。また、前記シード投入とエタノール溶媒を用いた方法であって、Ｌ－ラクチドをシードとして投入した後、エタノール溶媒を使用してＬ－ラクチドを分離する方法があるが、これもＬ－ラクチド比率が６０％以上である時、効率的である。
よって、Ｌ－ラクチドの比率が低い時にも、副反応の恐れなく高収率および高効率にラクチドラセミ体を分離することができる方法の開発が要求される。
本発明は、Ｌ－ラクチドの比率が低い時にも、副反応の恐れなく高収率および高効率にラクチドラセミ体を分離することができる方法を提供するためのものである。
前記課題を解決するために、本発明は下記の段階を含むラクチドラセミ体の分離方法を提供する：
ラクチドラセミ体にＬ－ラクチドを投入し混合して混合物を準備する段階（段階１）；および
前記混合物に抽出溶媒を投入して、前記ラクチドラセミ体からＬ－ラクチドを選択抽出する段階（段階２）；を含み、
前記抽出溶媒はアミン系化合物またはアミド系化合物を含む、
ラクチドラセミ体の分離方法。
ラクチドラセミ体にＬ－ラクチドを投入し混合して混合物を準備する段階（段階１）；および
前記混合物に抽出溶媒を投入して、前記ラクチドラセミ体からＬ－ラクチドを選択抽出する段階（段階２）；を含み、
前記抽出溶媒はアミン系化合物またはアミド系化合物を含む、
ラクチドラセミ体の分離方法。
よって、各段階別に本発明を詳しく説明する。
（段階１）
本発明のラクチドラセミ体の分離方法において、段階１は、ラクチドラセミ体にＬ－ラクチドを投入し混合して混合物を準備する段階である。
本発明のラクチドラセミ体の分離方法において、段階１は、ラクチドラセミ体にＬ－ラクチドを投入し混合して混合物を準備する段階である。
前記ラクチドラセミ体はＬ－ラクチドとＤ－ラクチドが同量で混合された光学異性体の混合物であって、具体的には、Ｌ－ラクチドとＤ－ラクチドを１：１の重量比で含むものである。
前記ラクチドラセミ体は、乳酸を用いたラクチド製造時に副反応で生成されて出るメソラクチドに対するラセミ化を通じて製造できる。これにより、本発明は、ラクチドラセミ体に対してＬ－ラクチドを投入し混合する段階１前に、メソラクチドをラセミ化して、Ｌ－ラクチドとＤ－ラクチドを含むラクチドラセミ体を製造する段階をさらに含むことができる。
前記ラクチドラセミ体に対して投入されるＬ－ラクチドは、ラクチドラセミ体の分離のための抽出反応時、結晶シード（ｓｅｅｄ）役割を果たす。
前記Ｌ－ラクチドは、ラクチドラセミ体１００重量部に対して１０～７０重量部の量で投入できる。より具体的には、前記Ｌ－ラクチドは、前記ラクチドラセミ体に対するＬ－ラクチドの投入後に得られる混合物総重量に対してＬ－ラクチドの含量が５０重量％超過であり、８０重量％以下、より具体的には５０重量％超過、または５２重量％以上、または５５重量％以上であり、８０重量％以下、または７５重量％以下、または７０重量％以下、または６５重量％以下、または６０重量％以下、または６０重量％未満になるようにする量で投入できる。
Ｌ－ラクチドの投入量および混合物内Ｌ－ラクチドの含量が高いほど、Ｌ－ラクチドを高純度に得ることができる。これにより、抽出選択度の改善および不純物含量減少の改善効果という面で、前記Ｌ－ラクチドは、前記ラクチドラセミ体に対するＬ－ラクチドの投入後に得られる混合物総重量に対してＬ－ラクチドの含量が６５重量％以上、または７０重量％以上であり、８０重量％以下、または７５重量％以下になるようにする量で投入できる。しかし、本発明では後続の抽出工程で最適抽出溶媒を使用するため、前記混合物内Ｌ－ラクチドの含量が６０重量％以下、または６０重量％未満と低くても、Ｌ－ラクチドの分離が可能である。このような効果面で前記Ｌ－ラクチドは、前記混合物内Ｌ－ラクチドの含量が混合物総重量に対して５０重量％超過、または５２重量％以上、または５５重量％以上であり、６０重量％以下、または６０重量％未満、または５８重量％以下になるようにする量で投入できる。
（段階２）
本発明のラクチドラセミ体の分離方法において、段階２は、前記段階１で準備した混合物に抽出溶媒を投入して、前記ラクチドラセミ体からＬ－ラクチドを選択抽出する段階である。
本発明のラクチドラセミ体の分離方法において、段階２は、前記段階１で準備した混合物に抽出溶媒を投入して、前記ラクチドラセミ体からＬ－ラクチドを選択抽出する段階である。
前記抽出溶媒としては、アミン系化合物、またはアミド系化合物が使用される。前記抽出溶媒はキラル（ｃｈｉｒａｌ）特性を有しない非キラル性（ｎｏｎ－ｃｈｉｒａｌ）化合物であり、極性を有し、またＬ－ラクチド、Ｄ－ラクチド、および抽出溶媒の３成分系上の共融点移動（ｓｈｉｆｔ ｏｆ ｅｕｔｅｃｔｉｃ ｐｏｉｎｔ）によって優れた抽出効果を示すことができる。これにより、前記抽出溶媒は従来のラクチドラセミ体の分離時に使用されるアルコールなどに比べて、優れた抽出効率を示し、特にＴＥＡなどのアミン系化合物は混合物内Ｌ－ラクチド含量が低い場合にも高い抽出効率を示すことができる。
また、前記抽出溶媒は常温（２０±５℃）で液状として存在し、融点（ｍｅｌｔｉｎｇ ｐｏｉｎｔ）が２５℃以下であり、沸点（ｂｏｉｌｉｎｇ ｐｏｉｎｔ）が８０℃以上である極性（ｐｏｌｏｒ）溶媒であってもよい。より具体的には、前記抽出溶媒は、融点が２５℃以下、または１０℃以下であり、－１５０℃以上、または－１２０℃以上であり、沸点が８０℃以上または１００℃以上であり、３００℃以下、または２５０℃以下である。前記融点および沸点の条件を充足する時、副反応発生を最小化しながらも、安定的で優れた抽出効率を示すことができる。
前記アミン系化合物は、具体的に、下記化学式１で表される３級アミンであってもよい：
上記化学式１中、
Ｒ１１～Ｒ１３は、それぞれ独立してＣ１－２０の直鎖または分枝鎖アルキルである。
上記化学式１中、
Ｒ１１～Ｒ１３は、それぞれ独立してＣ１－２０の直鎖または分枝鎖アルキルである。
前記アミン系化合物の具体的な例として、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリｎ－プロピルアミン、トリｎ－ブチルアミン、トリｎ－オクチルアミン、トリドデシルアミン、トリオクタデシルアミン、トリイソプロピルアミン、トリイソブチルアミン、トリｔ－ブチルアミン、トリス（２－エチルヘキシル）アミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルオクチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルドデシルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチル－ｎ－オクタデシルアミン、またはＮ，Ｎ－ジエチルドデシルアミンなどが挙げられ、これらのうちのいずれか一つまたは二つ以上の混合物が使用できる。
この中でも、分離効果の顕著さを考慮する時、前記アミン系化合物は前記化学式１中のＲ１１～Ｒ１３がそれぞれ独立して Ｃ１－９の直鎖アルキルである３級アミンであってもよい。より具体的には、前記アミン系化合物は、トリエチルアミン、またはトリｎ－オクチルアミンであってもよい。
具体的に、前記アミド系化合物は、下記化学式２で表される化合物であってもよい：
上記化学式２中、
Ｒ２１～Ｒ２３は、それぞれ水素であるか、またはそれぞれ独立してＣ１－２０の直鎖または分枝鎖アルキルである。
Ｒ２１～Ｒ２３は、それぞれ水素であるか、またはそれぞれ独立してＣ１－２０の直鎖または分枝鎖アルキルである。
前記化学式２で表されるアミド系化合物は、Ｒ２１～Ｒ２３の置換基条件を満足しないジメチルホルムアミドなどと比較して、より優れた分離効果を示すことができる。より具体的には、Ｒ１～Ｒ３は、それぞれ水素であるか、またはそれぞれ独立してＣ１－８の直鎖または分枝鎖アルキルであり、よりさらに具体的には、それぞれ水素であるか、またはそれぞれメチルであってもよい。
前記アミド系化合物の具体的な例としては、ホルムアミド、またはジメチルアセトアミドなどが挙げられ、これらのうちのいずれか一つまたは二つ以上の混合物が使用できる。
前記抽出溶媒は、混合物内に存在するＬ－ラクチド１重量部に対して１～１０重量部で使用できる。抽出溶媒の使用量が過度に小さければ抽出効率が十分でなく、抽出溶媒の使用量が過度に多ければ以後に抽出溶媒の除去のための工程が行われなければならないなど工程性が低下することがある。前記範囲で使用される場合、抽出溶媒除去のための追加工程なしで、優れた抽出効率でラクチドラセミ体を分離することができる。より具体的には、前記抽出溶媒は、混合物内存在するＬ－ラクチド１重量部に対して、１重量部以上、または２重量部以上、または２．５重量部以上、または３重量部以上、または３．１重量部以上、または３．２重量部以上であり、１０重量部以下、または８重量部以下、または６．５重量部以下、または５重量部以下、または４重量部以下、または３．６重量部以下、または３．５重量部以下に使用できる。
また、前記混合物に抽出溶媒を投入した後、均一混合およびこれによる分離効率を増加させるための混合工程が選択的にさらに行われてもよい。
この時、前記混合工程は攪拌機、混合器など通常の混合方法で行うことができ、混合速度、時間なども適切に選択、行うことができる。
また、前記段階２は、１０～４０℃の温度で行うことができる。具体的には、１０℃以上、または１５℃以上であり、４０℃以下、または３０℃以下、または２５℃以下の温度で行うことができ、よりさらに具体的には、２０±５℃の常温で行うことが行できる。前記温度範囲で行われる場合、副反応発生の恐れなく十分な抽出効率を実現することができる。
前記反応の結果として、ラクチドラセミ体からＬ－ラクチドが抽出されるようになる。
具体的に、前記抽出溶媒の投入、およびその後の選択的な混合工程の完了後、得られた反応物において沈殿した固体をろ過によって分離除去し、濾液を得る。
前記沈殿した固体は、抽出溶媒に溶解されないＤ－ラクチドと残部のＬ－ラクチドである。これらに対する分離工程は通常の方法で行うことができ、具体的には、ろ過を通じて分離する。
一方、前記濾液に対するガスクロマトグラフィー分析時、Ｌ－ラクチドが高含量、具体的には濾液総重量に対して９０重量％以上、または９２％以上、または９３％以上、または９４％以上で含まれている。また、加水分解など副反応による副産物の形成は濾液総重量に対して１重量％未満、または０．９５重量％以下であって殆どなかった。
前述のように、本発明によるラクチドラセミ体の分離方法は、Ｌ－ラクチドの比率が低い時にも、副反応の恐れなく高収率および高効率にラクチドラセミ体を分離することができる。これにより、前記方法によって分離された高純度のラクチドは分子量の大きい高級ポリラクチドの生産に有用に使用できる。
以下、本発明の実施形態を下記の実施例でより詳細に説明する。但し、下記の実施例は本発明の実施形態を例示するのに過ぎず、本発明の内容が下記の実施例によって限定されるのではない。
実施例１
Ｒａｃ－ＬＴ（Ｌ－ＬＴ：Ｄ－ＬＴの重量比＝１：１）０．２５ｇにＬ－ＬＴ０．１６ｇ（Ｒａｃ－ＬＴ１００重量部基準Ｌ－ＬＴの投入量＝６４重量部）を投入し混合して、Ｌ－ＬＴ：Ｄ－ＬＴの重量比が７：３である混合物（混合物総重量基準Ｌ－ＬＴ含量＝７０重量％）を製造した。
Ｒａｃ－ＬＴ（Ｌ－ＬＴ：Ｄ－ＬＴの重量比＝１：１）０．２５ｇにＬ－ＬＴ０．１６ｇ（Ｒａｃ－ＬＴ１００重量部基準Ｌ－ＬＴの投入量＝６４重量部）を投入し混合して、Ｌ－ＬＴ：Ｄ－ＬＴの重量比が７：３である混合物（混合物総重量基準Ｌ－ＬＴ含量＝７０重量％）を製造した。
前記混合物にトリエチルアミン（ＴＥＡ、融点：－１１４．７０℃、沸点：８９．３℃）１．３０ｍｌ（混合物内存在するＬ－ラクチド１重量部基準３．２８重量部に該当）を投入し、常温で１時間攪拌（ｓｔｉｒｒｉｎｇ）した。結果として製造された溶液はエマルジョン状態であり、フィルターを通じて固体部分をろ過して、分離除去し、濾液を得た。
実施例２
Ｒａｃ－ＬＴ（Ｌ－ＬＴ：Ｄ－ＬＴの重量比＝１：１）０．２５ｇにＬ－ＬＴ０．０７ｇ（Ｒａｃ－ＬＴ１００重量部基準Ｌ－ＬＴの投入量＝２８重量部）を投入してＬ－ＬＴ：Ｄ－ＬＴの重量比が６：４（混合物総重量基準Ｌ－ＬＴ含量＝６０重量％）になるように混合することを除いては、前記実施例１と同様の方法で行った。
Ｒａｃ－ＬＴ（Ｌ－ＬＴ：Ｄ－ＬＴの重量比＝１：１）０．２５ｇにＬ－ＬＴ０．０７ｇ（Ｒａｃ－ＬＴ１００重量部基準Ｌ－ＬＴの投入量＝２８重量部）を投入してＬ－ＬＴ：Ｄ－ＬＴの重量比が６：４（混合物総重量基準Ｌ－ＬＴ含量＝６０重量％）になるように混合することを除いては、前記実施例１と同様の方法で行った。
実施例３
Ｒａｃ－ＬＴ（Ｌ－ＬＴ：Ｄ－ＬＴの重量比＝１：１）０．２５ｇにＬ－ＬＴ０．０３ｇ（Ｒａｃ－ＬＴ１００重量部基準Ｌ－ＬＴの投入量＝１２重量部）を投入して混合物のＬ－ＬＴ：Ｄ－ＬＴの重量比が５．５：４．５（混合物総重量基準Ｌ－ＬＴ含量＝５５重量％）になるように混合することを除いては、前記実施例１と同様の方法で行った。
Ｒａｃ－ＬＴ（Ｌ－ＬＴ：Ｄ－ＬＴの重量比＝１：１）０．２５ｇにＬ－ＬＴ０．０３ｇ（Ｒａｃ－ＬＴ１００重量部基準Ｌ－ＬＴの投入量＝１２重量部）を投入して混合物のＬ－ＬＴ：Ｄ－ＬＴの重量比が５．５：４．５（混合物総重量基準Ｌ－ＬＴ含量＝５５重量％）になるように混合することを除いては、前記実施例１と同様の方法で行った。
実施例４
トリエチルアミン１．３０ｍｌの代わりにホルムアミド（ｆｏｒｍａｍｉｄｅ、ＦＡ、融点：２℃、沸点：２１０℃）０．８４ｍｌ（混合物内存在するＬ－ラクチド１重量部基準３．３１重量部に該当）を投入することを除いては、前記実施例１と同様の方法で行った。
トリエチルアミン１．３０ｍｌの代わりにホルムアミド（ｆｏｒｍａｍｉｄｅ、ＦＡ、融点：２℃、沸点：２１０℃）０．８４ｍｌ（混合物内存在するＬ－ラクチド１重量部基準３．３１重量部に該当）を投入することを除いては、前記実施例１と同様の方法で行った。
実施例５
トリエチルアミン１．３０ｍｌの代わりにホルムアミド０．８４ｍｌ（混合物内存在するＬ－ラクチド１重量部基準４．９５重量部に該当）を投入することを除いては、前記実施例２と同様の方法で行った。
トリエチルアミン１．３０ｍｌの代わりにホルムアミド０．８４ｍｌ（混合物内存在するＬ－ラクチド１重量部基準４．９５重量部に該当）を投入することを除いては、前記実施例２と同様の方法で行った。
実施例６
トリエチルアミン１．３０ｍｌの代わりにホルムアミド０．８４ｍｌ（混合物内存在するＬ－ラクチド１重量部基準６．１８重量部に該当）を投入することを除いては、前記実施例３と同様の方法で行った。
トリエチルアミン１．３０ｍｌの代わりにホルムアミド０．８４ｍｌ（混合物内存在するＬ－ラクチド１重量部基準６．１８重量部に該当）を投入することを除いては、前記実施例３と同様の方法で行った。
実施例７
トリエチルアミン１．３０ｍｌの代わりにトリ－ｎ－オクチルアミン（Ｔｒｉ－ｎ－ｏｃｔｙｌａｍｉｎｅ、融点：－３４．０℃、沸点：３６７℃）１．１７ｍｌ（混合物内存在するＬ－ラクチド１重量部基準３．３１重量部に該当）を投入することを除いては、前記実施例１と同様の方法で行った。
トリエチルアミン１．３０ｍｌの代わりにトリ－ｎ－オクチルアミン（Ｔｒｉ－ｎ－ｏｃｔｙｌａｍｉｎｅ、融点：－３４．０℃、沸点：３６７℃）１．１７ｍｌ（混合物内存在するＬ－ラクチド１重量部基準３．３１重量部に該当）を投入することを除いては、前記実施例１と同様の方法で行った。
実施例８
トリエチルアミン１．３０ｍｌの代わりにトリ－ｎ－オクチルアミン１．１７ｍｌ（混合物内存在するＬ－ラクチド１重量部基準４．８７重量部に該当）を投入することを除いては、前記実施例２と同様の方法で行った。
トリエチルアミン１．３０ｍｌの代わりにトリ－ｎ－オクチルアミン１．１７ｍｌ（混合物内存在するＬ－ラクチド１重量部基準４．８７重量部に該当）を投入することを除いては、前記実施例２と同様の方法で行った。
実施例９
トリエチルアミン１．３０ｍｌの代わりにトリ－ｎ－オクチルアミン１．１７ｍｌ（混合物内存在するＬ－ラクチド１重量部基準６．１２重量部に該当）を投入することを除いては、前記実施例１と同様な方法で行った。
トリエチルアミン１．３０ｍｌの代わりにトリ－ｎ－オクチルアミン１．１７ｍｌ（混合物内存在するＬ－ラクチド１重量部基準６．１２重量部に該当）を投入することを除いては、前記実施例１と同様な方法で行った。
比較例１
トリエチルアミン１．３０ｍｌの代わりにエタノール（ｅｔｈａｎｏｌ、ＥｔＯＨ、融点：－１１４．１℃、沸点：７８．４℃）１．２０４ｍｌを投入することを除いては、前記実施例１と同様な方法で行った。
トリエチルアミン１．３０ｍｌの代わりにエタノール（ｅｔｈａｎｏｌ、ＥｔＯＨ、融点：－１１４．１℃、沸点：７８．４℃）１．２０４ｍｌを投入することを除いては、前記実施例１と同様な方法で行った。
比較例２
トリエチルアミン１．３０ｍｌの代わりにエタノール１．２０４ｍｌを投入することを除いては、前記実施例２と同様な方法で行った。
トリエチルアミン１．３０ｍｌの代わりにエタノール１．２０４ｍｌを投入することを除いては、前記実施例２と同様な方法で行った。
比較例３
トリエチルアミン１．３０ｍｌの代わりにエタノール１．２０４ｍｌを投入することを除いては、前記実施例３と同様な方法で行った。
トリエチルアミン１．３０ｍｌの代わりにエタノール１．２０４ｍｌを投入することを除いては、前記実施例３と同様な方法で行った。
比較例４
トリエチルアミン１．３０ｍｌの代わりに１，４－ジオキサン（１，４－ｄｉｏｘａｎｅ、融点：１１℃、沸点：１０１℃）０．９２ｍｌを投入することを除いては、前記実施例１と同様な方法で行った。
トリエチルアミン１．３０ｍｌの代わりに１，４－ジオキサン（１，４－ｄｉｏｘａｎｅ、融点：１１℃、沸点：１０１℃）０．９２ｍｌを投入することを除いては、前記実施例１と同様な方法で行った。
比較例５
トリエチルアミン１．３０ｍｌの代わりに１，４－ジオキサン０．９２ｍｌを投入することを除いては、前記実施例２と同様な方法で行った。
トリエチルアミン１．３０ｍｌの代わりに１，４－ジオキサン０．９２ｍｌを投入することを除いては、前記実施例２と同様な方法で行った。
比較例６
トリエチルアミン１．３０ｍｌの代わりに１，４－ジオキサン０．９２ｍｌを投入することを除いては、前記実施例３と同様な方法で行った。
トリエチルアミン１．３０ｍｌの代わりに１，４－ジオキサン０．９２ｍｌを投入することを除いては、前記実施例３と同様な方法で行った。
比較例７
Ｒａｃ－ＬＴに対してシードとしてＬ－ＬＴを投入しないことを除いては、前記実施例１と同様な方法で行った。
Ｒａｃ－ＬＴに対してシードとしてＬ－ＬＴを投入しないことを除いては、前記実施例１と同様な方法で行った。
具体的には、Ｒａｃ－ＬＴ（Ｌ－ＬＴ：Ｄ－ＬＴの重量比＝１：１）にトリエチルアミン１．３０ｍｌ（混合物内存在するＬ－ラクチド１重量部基準７．６重量部に該当）を投入し、常温で１時間攪拌（ｓｔｉｒｒｉｎｇ）した。
しかし、結果の溶液内Ｄ－ＬＴに該当する固体分離は起こらなかった。
実験例
（１）Ｌ－ＬＴ抽出選択度
前記実施例および比較例で得られた濾液中のＬ－ＬＴ：Ｄ－ＬＴの重量比を測定し、その結果からＬ－ＬＴ抽出選択度を評価した。
（１）Ｌ－ＬＴ抽出選択度
前記実施例および比較例で得られた濾液中のＬ－ＬＴ：Ｄ－ＬＴの重量比を測定し、その結果からＬ－ＬＴ抽出選択度を評価した。
具体的に、前記実施例および比較例で得られたそれぞれの濾液に対して約６０μｌずつを取ってアセトニトリル（ＭｅＣＮ）１ｍｌに希釈することによってガスクロマトグラフィー（ＧＣ）測定用サンプルを製造した。製造したサンプルに対して下記条件によりＧＣ分析を行った。ＧＣ分析結果として得られたクロマトグラムで全体ピーク面積およびＬ－ＬＴピーク面積をそれぞれ求め、下記数式１によってＬ－ＬＴ抽出選択度（％）を計算した。
［数式１］
Ｌ－ＬＴ抽出選択度（％）＝（Ｌ－ＬＴピーク面積／全体ピーク面積）×１００
上記数式１中、全体ピーク面積およびＬ－ＬＴピーク面積はそれぞれのピークに対する積分を通じて求めた。
＜ＧＣ分析条件＞
ＧＣ／ＦＩＤ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ
Ｃｏｌｕｍｎ：ＣＰ－Ｃｈｉｒａｓｉｌ
希釈溶媒：ＭｅＣＮ（ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ）
Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ｖｏｌｕｍｅ：１μｌ
Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ｐｏｒｔ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ：２００℃
Ｃａｒｒｉｅｒ ｇａｓ：Ｎ２
ＦＩＤ（ｆｌａｍｅ ｐｈｏｔｏｍｅｔｒｉｃ ｄｅｔｅｃｔｏｒ）Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ：２７５℃
Ｃｏｌｕｍｎ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ：
Ｃａｒｒｉｅｒ ｆｌｏｗ ｒａｔｅ（ｍｌ／ｍｉｎ）：１．５ｍｌ／ｍｉｎ
分析時間：１９．６０ｍｉｎ
その結果を下記表１、および図１～４に示した。
Ｌ－ＬＴ抽出選択度（％）＝（Ｌ－ＬＴピーク面積／全体ピーク面積）×１００
上記数式１中、全体ピーク面積およびＬ－ＬＴピーク面積はそれぞれのピークに対する積分を通じて求めた。
＜ＧＣ分析条件＞
ＧＣ／ＦＩＤ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ
Ｃｏｌｕｍｎ：ＣＰ－Ｃｈｉｒａｓｉｌ
希釈溶媒：ＭｅＣＮ（ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ）
Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ｖｏｌｕｍｅ：１μｌ
Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ｐｏｒｔ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ：２００℃
Ｃａｒｒｉｅｒ ｇａｓ：Ｎ２
ＦＩＤ（ｆｌａｍｅ ｐｈｏｔｏｍｅｔｒｉｃ ｄｅｔｅｃｔｏｒ）Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ：２７５℃
Ｃｏｌｕｍｎ ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ：
Ｃａｒｒｉｅｒ ｆｌｏｗ ｒａｔｅ（ｍｌ／ｍｉｎ）：１．５ｍｌ／ｍｉｎ
分析時間：１９．６０ｍｉｎ
その結果を下記表１、および図１～４に示した。
図１は実験例で投入シードおよびＬ－ＬＴ比率による溶媒別Ｌ－ＬＴ抽出選択度を評価した結果を示したグラフであり、図２～図４は、それぞれ実施例３、実施例６および比較例３に対するガスクロマトグラフィー分析結果を示したグラフである。
図２～４のガスクロマトグラフィー分析グラフで、ｘ軸は分析を開始した０ｍｉｎから始まるが、結果を明確に識別することができるようにピークが観察され始める８ｍｉｎから拡大して示した。
（２）不純物含量（％）
前記ＧＣ分析結果から、前記実施例および比較例によるラセミ体ラクチドの分離時に発生する不純物の含量を測定した。
前記ＧＣ分析結果から、前記実施例および比較例によるラセミ体ラクチドの分離時に発生する不純物の含量を測定した。
具体的には、前記ＧＣ分析クロマトグラムでｍｅｓｏ－ＬＴピークおよびｕｎｋｎｏｗｎピークのような不純物に該当するピーク（以下、簡単に「不純物ピーク」と称する）の面積をそれぞれ求め、下記数式２によって不純物含量（％）を計算した。
［数式２］
不純物含量（％）＝（不純物ピークの総面積／全体ピーク面積）×１００
上記数式２で、全体ピーク面積および不純物ピークの面積はそれぞれのピークに対する積分を通じて求め、不純物ピークの総面積は積分を通じて求めたそれぞれの不純物ピーク面積を全て合算した値を意味する。
不純物含量（％）＝（不純物ピークの総面積／全体ピーク面積）×１００
上記数式２で、全体ピーク面積および不純物ピークの面積はそれぞれのピークに対する積分を通じて求め、不純物ピークの総面積は積分を通じて求めたそれぞれの不純物ピーク面積を全て合算した値を意味する。
実験の結果、ＴＥＡ、ＦＡまたはＴｒｉ－ｎ－ｏｃｔｙｌａｍｉｎｅを抽出溶媒として使用した実施例１－９は、優れたＬ－ＬＴ抽出選択度と共に顕著に減少した不純物含量を示した。
具体的には、Ｌ－ＬＴ投入後の混合物内Ｌ－ＬＴの比率が６０重量％以上で高い場合、ＴＥＡ、ＦＡまたはＴｒｉ－ｎ－ｏｃｔｙｌａｍｉｎｅを抽出溶媒として使用した実施例１、２、４、５、７、および８は、ＥｔＯＨまたは１，４－ジオキサンを抽出溶媒として使用した比較例１、２、４および５と比較して同等水準以上の優れたＬ－ＬＴ抽出選択度を示した。
また、Ｌ－ＬＴ投入後混合物内Ｌ－ＬＴ含量が６０％未満、具体的に５５％で低い場合、従来の抽出溶媒であるＥｔＯＨはＬ－ＬＴ抽出選択度が８６．５４７％で低まった反面、ＴＥＡおよびＴｒｉ－ｎ－ｏｃｔｙｌａｍｉｎｅは抽出選択度がそれぞれ９２．０４５％および９２．８８４％で依然として高いＬ－ＬＴ抽出選択度を示した。
一方、抽出溶媒としてＦＡを使用した実施例６の場合、Ｌ－ＬＴ抽出選択度が６６．０６９％であって、ＥｔＯＨを使用した比較例３よりも低いＬ－ＬＴ抽出選択度を示した。しかし、ＦＡを用いたラクチドラセミ体の分離時生成される不純物の量は０．９２８％である反面、ＥｔＯＨを用いたラクチドラセミ体の分離時発生する不純物の含量が５．２２７％であって顕著に高かった。これからＬ－ＬＴ含量が低い場合、抽出溶媒としてＦＡ使用時、ＥｔＯＨに比べてＬ－ＬＴ抽出選択度は多少低いが、不純物発生量を顕著に減少させることができるため、よりさらに高純度にＬ－ＬＴを得ることができるのが分かる。
また、図２～４でのＧＣ分析グラフに示されているように、ＴＥＡを使用した実施例３はＧＣ分析グラフでＬ－ＬＴおよびＤ－ＬＴ以外のピークが存在しなかった。反面、ＥｔＯＨ溶媒を使用した比較例３の場合、ＧＣ分析グラフでＬ－ＬＴおよびＤ－ＬＴ以外にｕｎｋｎｏｗｎ ｐｅａｋが観察され、これから加水分解などラクチドの副反応可能性を確認した。
また、ＦＡを使用した実施例６の場合にも、ＧＣ分析グラフでｒｅｔｅｎｔｉｏｎ ｔｉｍｅ－１０分以上の部分で極めて小さいｍｅｓｏ－ＬＴピークが観察され、これから副反応が存在するのを確認した。しかし、その比率が極めて低くて、発生する副反応生成物の含量も極めて小さかった。
Claims (11)
- ラクチドラセミ体にＬ－ラクチドを投入し混合して混合物を準備する段階；および
前記混合物に抽出溶媒を投入して、前記ラクチドラセミ体からＬ－ラクチドを選択抽出する段階；を含み、
前記抽出溶媒はアミン系化合物またはアミド系化合物を含む、
ラクチドラセミ体の分離方法。 - 前記抽出溶媒は、液状であり、融点が２５℃以下であり、沸点が８０℃以上である極性溶媒である、請求項１に記載の分離方法。
- 前記抽出溶媒は、非キラル性化合物である、請求項１に記載の分離方法。
- 前記アミン系化合物は、下記化学式１で表される３級アミンである、請求項１に記載の分離方法：
Ｒ１１～Ｒ１３は、それぞれ独立してＣ１－２０の直鎖または分枝鎖アルキルである。 - 前記アミン系化合物は、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリｎ－プロピルアミン、トリｎ－ブチルアミン、トリｎ－オクチルアミン、トリドデシルアミン、トリオクタデシルアミン、トリイソプロピルアミン、トリイソブチルアミン、トリｔ－ブチルアミン、トリス（２－エチルヘキシル）アミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルオクチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルドデシルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチル－ｎ－オクタデシルアミン、またはＮ，Ｎ－ジエチルドデシルアミンである、請求項１に記載の分離方法。
- 前記アミン系化合物は、トリエチルアミン、またはトリｎ－オクチルアミンである、請求項１に記載の分離方法。
- 前記アミド系化合物は、ホルムアミド、またはジメチルアセトアミドである、請求項１に記載の分離方法。
- 前記抽出溶媒は、前記混合物内存在するＬ－ラクチド１重量部に対して１～１０重量部で使用される、請求項１に記載の分離方法。
- 前記Ｌ－ラクチドは、ラクチドラセミ体１００重量部に対して１０～７０重量部の量で投入される、請求項１に記載の分離方法。
- 前記Ｌ－ラクチドは、前記混合物内Ｌ－ラクチドの含量が混合物総重量に対して５０重量％超であり、８０重量％以下になるようにする量で投入される、請求項１に記載の分離方法。
- 前記Ｌ－ラクチドは、前記混合物内Ｌ－ラクチドの含量が混合物総重量に対して５０重量％超であり、６０重量％未満になるようにする量で投入される、請求項１に記載の分離方法。
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