CN100443478C - 两种纯光学异构丝氨酸吗啉二酮化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
两种纯光学异构丝氨酸吗啉二酮化合物的制备方法。涉及医用生物降解聚物合成所用单体丝氨酸吗啉二酮制备工艺的改进及纯光学异构丝氨酸吗啉二酮制备技术。采用N-(2-溴丙酰基)-O-苄基丝氨酸为原料,用首创的“改良宫萨威斯法”制备丝氨酸吗啉二酮(BMMD,Ⅰ+Ⅱ)时以二甲基甲酰胺和1,2-二氯乙烷混合物为反应溶剂、控制成环反应温度在50~75℃。本法大大降低了6位不对称碳原子会发生光学立构消旋化程度。以所合成两种光学异构丝氨酸吗啉二酮混合物为原料、乙酸酯(乙酸甲酯,或乙酸乙酯,或乙酸丙酯,或乙酸丁酯,或乙酸叔丁酯)为重结晶溶剂、用首创的“循环微分重结晶法”制备两种纯光学异构的丝氨酸吗啉二酮:3S,6S-BMMD(Ⅰ)及3S,6R-BMMD(Ⅱ)。
Description
【技术领域】:
本发明涉及新型医用生物降解性聚合物——聚(丝氨酸-乳酸)合成所用两种光学异构吗啉二酮单体(学名:3-苄氧甲基-6-甲基-2,5-吗啉二酮,以下简称:丝氨酸吗啉二酮,英文缩写:BMMD)的制备方法。
【背景技术】:
近年来,随着医药及生物组织工程科学的迅猛发展,国内外对具有优良生物相容性和生物安全性医用生物降解材料的需求在急剧增长。以丝氨酸吗啉二酮为单体经催化开环聚合反应制得的聚合物经氢解后可得到丝氨酸和乳酸的共聚物——聚(丝氨酸-乳酸),这是一种性能优异的新型生物降解聚合物。南开大学高分子化学研究所暨“教育部功能高分子材料重点实验室”李弘教授及其研究室在国家自然科学基金(No20474030)资助下于国内外首次合成了无毒、无金属、仿生型醋酸肌酐胍并用作催化剂成功地进行了丝氨酸吗啉二酮的开环聚合反应,合成了功能型生物降解性聚(丝氨酸-乳酸)(李弘等,中国发明专利CN1786042)。这一新型医用生物降解材料在生物组织工程及控释药物方面有重要用途。制备这一聚合物所需丝氨酸吗啉二酮单体的合成,国内外一直沿用宫萨威斯(K.E.Gonsalves)法进行(S.Jin,K.E.Gonsalves,Polymer,1998,39,51555162).但采用宫萨威断法合成丝氨酸吗啉二酮(BMMD)时会发生吗啉二酮6位不对称碳原子光学立构消旋化反应,得到的是3S,6S-BMMD(I)和3S,6R-BMMD(II)的非对映光学异构体的混合物,此前国内外一直没有关于制备纯光学异构体丝氨酸吗啉二酮I和II的报道。
最近,我们在国家自然科学基金(No.20474030)的资助下,首创了:1.“改良宫萨威斯法”,合成了两种光学异构体含量不同的丝氨酸吗啉二酮。2.“循环微分重结晶法”制得了两种纯光学异构的丝氨酸吗啉二酮(e.e.≥99.0%)即:3S,6S-BMMD(I)及3S,6R-BMMD(II)上述发明为通过立构专一性开环聚合反应合成高度立构规整及性能优异的聚(丝氨酸-乳酸)医用材料奠定了基础。
【发明内容】:
本发明的目的之一是解决宫萨威斯法合成丝氨酸吗啉二酮BMMD时6位不对称碳原子会发生光学立构消旋化问题,使所合成丝氨酸吗啉二酮中两种异构体含量比提高两倍以上(I/II≥2),以利于两种异构体的拆分。本发明的目的之二是解决现有技术无法将两种光学异构丝氨酸吗啉二酮混合物(BMMD,I+II)拆分、制备纯光学异构体的问题。本发明提供了制备两种纯光学异构丝氨酸吗啉二酮化合物的方法。
本发明的具体实施路线是:
1.“改良宫萨威斯法”:采用二甲基甲酰胺(DMF)和1,2-二氯乙烷(DCE)的混合物(体积比DMF/DCE=1.0/1.0~10.0/1.0)为溶剂,以N-(2-溴丙酰基)-O-苄基丝氨酸(BPBS)为原料合成BMMD时将反应温度控制为50~75℃,得到的是3S,6S-BMMD(I)和3S,6R-BMMD(II)含量不等量的非对映光学异构体的混合物(I/II=68~75%/25~32%)。
*R=CH2OCH2Ph;BPBS按照宫萨威斯法合成
其具体制备过程是,1000ml的反应釜中加入500~600ml DMF-DCE混合液(体积比DMF/DCE=1.0/1.0~10.0/1.0)及6.7~8.0ml的Et3N,反应釜加热到50~75℃,搅拌下向釜中滴加BPBS的DMF-DCE混合液,该溶液由16~19g BPBS溶于200mlDMF-DCE混合液(体积比DMF/DCE=1.0/1.0~10.0/1.0)中制得,于50±1~75±1℃下2小时加完,然后于50±1~75±1℃下恒温反应18小时;反应后,减压蒸去DMF-DCE混合液,固体物加入乙酸酯(乙酸甲酯,或乙酸乙酯,或乙酸丙酯,或乙酸丁酯,或乙酸叔丁酯)500ml后得到溶液,将其转移到分液漏斗中,用水洗涤,弃去水相物,油相物用蒸馏水洗涤3次后,用无水硫酸镁干燥24小时;然后减压蒸出液相物的溶剂,再以乙酸酯(乙酸甲酯,或乙酸乙酯,或乙酸丙酯,或乙酸丁酯,或乙酸叔丁酯)重结晶,产物于真空下室温干燥24小时即得到两种光学异构丝氨酸吗啉二酮的混合物,产物产率29.0~32.5%。
2.采用“循环微分重结晶法”制备纯光学异构丝氨酸吗啉二酮,即以乙酸酯(乙酸甲酯,或乙酸乙酯,或乙酸丙酯,或乙酸丁酯,或乙酸叔丁酯)为溶剂,采用循环微分重结晶法(溶解——部分结晶操作循环,经4~6次循环操作)制备得到两种纯(单一)光学异构的丝氨酸吗啉二酮(e.e.≥99.0%)即:3S,6S-BMMD(I)及3S,6R-BMMD(II)。
两种纯光学异构吗啉二酮的结构式如下:
3S,6S-BMMD(I) 3S,6R-BMMD(II)
*R=CH2OCH2Ph *R=CH2OCH2Ph
其具体分离制备过程是:将固体混合物(BMMD I,II共有体)3.0~4.5g溶于乙酸酯25.0~35.0ml制成饱和溶液,将上述溶液减压蒸去45~70%溶剂后,有固体试样A析出,过滤后将固体试样A收集于烧杯中,放干燥器中保存。将过滤后的母液再进行减压蒸馏,再次蒸去45~70%溶剂,此时溶液又有固体试样B析出,将固体试样B置于烧杯中再将烧杯置于干燥器中干燥。干燥后样品A、B以1HNMR分析法确定单一光学异构体纯度,即完成第一操作循环。将第一操作循环中所得干燥固体试样A,B分别重复上面操作步骤进行第二操作循环,视所用乙酸酯溶剂的不同,经过4~6次操作循环即可得到纯光学异构体吗啉二酮3S,6R-BMMD 0.80~1.10g,3S,6S-BMMD 1.70~2.70g。两种纯品的总收率为80~84%,纯品熔点分别为117.7℃和157.5℃。
本发明的优点及效果:
1.用本发明首创的改良“宫萨威斯法”合成丝氨酸吗啉二酮可以大大降低由BPBS成闭环反应制备吗啉二酮BMMD时6位不对称碳原子会发生光学立构消旋化程度(宫萨威斯法法所得BMMD中I,II各占50%,本法所得BMMD中I为68~75%,II为25~32%)。
2.采用本发明首创的“微分重结晶法”,以所合成两种光学异构丝氨酸吗啉二酮混合物为原料在乙酸酯(乙酸甲酯,或乙酸乙酯,或乙酸丙酯,或乙酸丁酯,或乙酸叔丁酯)溶剂中经4~6次“溶解-部分结晶”循环操作可以制备出纯光学异构(e.e.≥99.0%)的两种丝氨酸吗啉二酮:3S,6R-BMMD及3S,6S-BMMD。这两种纯光学异构吗啉二酮可用于经催化定向开环聚合反应制备高立构规整度聚(丝氨酸-乳酸),后者在生物医学及生物组织工程领域中有重要用途。
【具体实施方式】:
1.由BPBS制备BMMD(改良的宫萨威斯法)
实施例1
1000ml的反应釜中加入500ml的DMF-DCE混合液(体积比DMF/DCE=2.0)及6.7ml的Et3N,反应釜加热到60±1℃,搅拌下向釜中滴加BPBS的DMF-DCE混合液(16.0g BPBS溶于133ml DMF和67mlDCE混合液),恒温下60±1℃下2小时加完,然后于60±1℃下恒温反应18小时。反应后,减压蒸去DMF-DCE混合液,固体物加入乙酸酯(乙酸甲酯500ml)后得到溶液,将其转移到分液漏斗中,用水洗涤(以除去沉淀物),弃去水相物,油相物用蒸馏水洗涤3次后,用无水硫酸镁干燥24小时。然后减压蒸出液相物的溶剂,再以乙酸甲酯重结晶,产物于真空下室温干燥24小时即得到两种光学异构体丝氨酸吗啉二酮的混合物(即BMMD I和BMMD II共存体),产物重量为3.5g,产率为29%。
实施例2
1000ml的反应釜中加入550ml的DMF-DCE混合液(体积比DMF/DCE=9.0)及7.3ml的Et3N,反应釜加热到60±1℃,搅拌下向釜中滴加BPBS的DMF-DCE混合液(17.5g BPBS溶于180ml DMF和20mlDCE混合液),恒温下60±1℃下2小时加完,然后于60±1℃下恒温反应18小时。反应后,减压蒸去DMF-DCE混合液,固体物加入乙酸酯(乙酸丙酯500ml)后得到溶液,将其转移到分液漏斗中,用水洗涤(以除去沉淀物),弃去水相物,油相物用蒸馏水洗涤3次后,用无水硫酸镁干燥24小时。然后减压蒸出液相物的溶剂,再以乙酸丙酯重结晶,产物于真空下室温干燥24小时即得到两种光学异构体丝氨酸吗啉二酮的混合物(即BMMD I和BMMD II共存体),产物重量为4.0g,产率为30%。
实施例3
1000ml的反应釜中加入580ml的DMF-DCE混合液(体积比DMF/DCE=1.0)及7.7ml的Et3N,反应釜加热到55±1℃,搅拌下向釜中滴加BPBS的DMF-DCE混合液(18.6g BPBS溶于100ml DMF和100mlDCE混合液),恒温55±1℃下2小时加完,然后于55±1℃下恒温反应18小时。反应后,减压蒸去DMF-DCE混合液,固体物加入乙酸酯(乙酸叔丁酯500ml)后得到溶液,将其转移到分液漏斗中,用水洗涤(以除去沉淀物),弃去水相物,油相物用蒸馏水洗涤3次后,用无水硫酸镁干燥24小时。然后减压蒸出液相物的溶剂,再以乙酸叔丁酯重结晶,产物于真空下室温干燥24小时即得到两种光学异构体丝氨酸吗啉二酮的混合物(即BMMD I和BMMD II共存体),产物重量为4.55g,产率为32.5%。
实施例4
1000ml的反应釜中加入600ml的DMF-DCE混合液(体积比DMF/DCE=5.0)及8.0ml的Et3N,反应釜加热到75±1℃搅拌下向釜中滴加BPBS的DMF-DCE混合液(19.0g BPBS溶于166ml DMF和33mlDCE混合液),恒温75±1℃下2小时加完,然后于75±1℃下恒温反应18小时。反应后,减压蒸去DMF-DCE混合液,固体物加入乙酸酯(乙酸乙酯500ml)后得到溶液,将其转移到分液漏斗中,用水洗涤(以除去沉淀物),弃去水相物,油相物用蒸馏水洗涤3次后,用无水硫酸镁干燥24小时。然后减压蒸出液相物的溶剂,再以乙酸乙酯重结晶,产物于真空下室温干燥24小时即得到两种光学异构体丝氨酸吗啉二酮的混合物(即BMMD I和BMMD II共存体),产物重量为4.4g,产率为30.7%。
2.两种纯光学异构体丝氨酸吗啉二酮的制备
实施例5
将实施例1~4中干燥所得的固体(BMMD I,II共有体)3.0g溶于乙酸甲酯30.0ml制成饱和溶液。将上述溶液减压蒸去13.5ml溶剂后,有固体(试样A)析出,过滤后将试样A收集于晓杯中,再放干燥器中。将过滤后的母液再进行减压蒸馏,蒸去溶剂9.0ml。此时溶液又有固体析出(试样B),将试样B置于烧杯中于干燥器中干燥,干燥后样品以1HNMR分析法确定单一光学异构体纯度(第一操作循环),将第一操作循环中所得干燥固体试样A,B分别重复上面操作步骤进行第二操作循环。经4次操作循环即可得到单一光学异构体吗啉二酮其中:3S,6R-BMMD 0.8g,3S,6S-BMMD1.7g。两种纯品的总收率为83%,其熔点分别为117.7℃和157.5℃。
实施例6
将实例1~4中干燥所得的固体(BMMD I,II共有体)3.5g溶于乙酸乙酯25.0ml制成饱和溶液。将上述溶液减压蒸去15ml溶剂后,有固体(试样A)析出,过滤后将试样A收集于烧杯中,再放干燥器中。将过滤后的母液再进行减压蒸馏,蒸去溶剂6ml。此时溶液又有固体析出(试样B),将试样B置于烧杯中于干燥器中干燥,干燥后样品以1HNMR分析法确定单一光学异构体纯度(第一操作循环),将第一操作循环中所得干燥固体试样A,B分别重复上面操作步骤进行第二操作循环。经5次操作循环即可得到单一光学异构体3S,6R-BMMD 0.81g,3S,6S-BMMD 1.99g。两种纯品的总收率为80%,其熔点分别为117.7℃和157.5℃。
实施例7
将实例1~4中干燥所得的固体(BMMD I,II共有体)4.0g溶于乙酸丙酯30.0ml制成饱和溶液。将上述溶液减压蒸去18ml溶剂后,有固体(试样A)析出,过滤后将试样A收集于烧杯中,再放干燥器中。将过滤后的母液再进行减压蒸馏,蒸去溶剂7ml。此时溶液又有固体析出(试样B),将试样B置于烧杯中于干燥器中干燥,干燥后样品以1HNMR分析法确定单一光学异构体纯度(第一操作循环),将第一操作循环中所得干燥固体试样A,B分别重复上面操作步骤进行第二操作循环。经6次操作循环即可得到单一光学异构体3S,6R-BMMD 0.85g,3S,6S-BMMD 2.39g。两种纯品的总收率为81%,其熔点分别为117.7℃和157.5℃。
实施例8
将实例1~4中干燥所得的固体(BMMD I,II共有体)4.2g溶于乙酸丁酯32.0ml制成饱和溶液。将上述溶液减压蒸去18ml溶剂后,有固体(试样A)析出,过滤后将试样A收集于烧杯中,再放干燥器中。将过滤后的母液再进行减压蒸馏,蒸去溶剂9ml。此时溶液又有固体析出(试样B),将试样B置于烧杯中于干燥器中干燥,干燥后样品以1HNMR分析法确定单一光学异构体纯度(第一操作循环),将第一操作循环中所得干燥固体试样A,B分别重复上面操作步骤进行第二操作循环。经6次操作循环即可得到单一光学异构体3S,6R-BMMD 0.97g,3S,6S-BMMD 2.47g。两种纯品的总收率为82%,其熔点分别为117.7℃和157.5℃。
实施例9
将实例1~4中干燥所得的固体(BMMD I,II共有体)4.5g溶于乙酸叔丁酯35.0ml制成饱和溶液。将上述溶液减压蒸去20ml溶剂后,有固体(试样A)析出,过滤后将试样A收集于烧杯中,再放干燥器中。将过滤后的母液再进行减压蒸馏,蒸去溶剂10ml。此时溶液又有固体析出(试样B),将试样B置于烧杯中于干燥器中干燥,干燥后样品以1HNMR分析法确定单一光学异构体纯度(第一操作循环),将第一操作循环中所得干燥固体试样A,B分别重复上面操作步骤进行第二操作循环。经5次操作循环即可得到单一光学异构体3S,6R-BMMD 1.10g,3S,6S-BMMD 2.70g。两种纯品的总收率为84%,其熔点分别为117.7℃和157.5℃。
Claims (3)
1、一种用于制备丝氨酸吗啉二酮的两种光学异构体混合物3S,6S-丝氨酸吗啉二酮(I)与3S,6R-丝氨酸吗啉二酮(II)的方法,其特征在于采用“改良宫萨威斯(K.E.Gonsalves)法”,即以N-(2-溴丙酰基)-O-苄基丝氨酸为原料,经成环反应合成丝氨酸吗啉二酮时:(1)以二甲基甲酰胺和1,2-二氯乙烷的混合物为反应溶剂,(2)成环反应温度控制在50~75℃之间。
2、根据权利要求1所述的丝氨酸吗啉二酮的两种光学异构体混合物3S,6S-丝氨酸吗啉二酮(I)与3S,6R-丝氨酸吗啉二酮(II)的制备方法,其特征在于,1000ml的反应釜中加入500~600ml二甲基甲酰胺和1,2-二氯乙烷混合液及6.7~8.0ml的Et3N,反应釜加热到50~75℃,搅拌下向釜中滴加N-(2-溴丙酰基)-O-苄基丝氨酸的二甲基甲酰胺和1,2-二氯乙烷混合液,该混合液由16~19g N-(2-溴丙酰基)-O-苄基丝氨酸溶于200ml二甲基甲酰胺和1,2-二氯乙烷混合液制得,于50~75℃下2小时加完,然后于50~75℃下恒温反应18小时;反应后,减压蒸去二甲基甲酰胺和1,2-二氯乙烷混合液,固体物加入乙酸酯500ml后得到溶液,将其转移到分液漏斗中,用水洗涤,弃去水相物,油相物用蒸馏水洗涤3次后,用无水硫酸镁干燥24小时;然后减压蒸出油相物的溶剂,再以乙酸酯结晶,产物于真空下室温干燥24小时即得到两种光学异构丝氨酸吗啉二酮的混合物,产物产率29.0~32.5%;
其中,以上所说的乙酸酯是乙酸甲酯,或乙酸乙酯,或乙酸丙酯,或乙酸丁酯,或乙酸叔丁酯。
3、一种制备单一光学异构丝氨酸吗啉二酮3S,6S-丝氨酸吗啉二酮(I)及3S,6R-丝氨酸吗啉二酮(II)的方法,其特征在于用权利要求1或2合成的丝氨酸吗啉二酮的两种光学异构体混合物(I+II)为原料,采用“循环微分重结晶法”制备,即:
将固体混合物(I+II)3.0~4.5g溶于乙酸酯20.0~35.0ml制成饱和溶液,将上述溶液减压蒸去45~70%溶剂后有固体试样A析出,过滤后将固体试样A收集于烧杯中,放干燥器中保存;将过滤后的母液再进行减压蒸馏,蒸去45~70%溶剂,此时溶液又有固体试样B析出,将固体试样B置于烧杯中再将烧杯置于干燥器中干燥;干燥后样品A和B分别以1HNMR分析法确定单一光学异构体纯度,即完成第一操作循环;将第一操作循环中所得干燥固体试样A,B分别重复上面操作步骤进行第二操作循环;经4~6次操作循环即可得到单一光学异构体丝氨酸吗啉二酮3S,6S-丝氨酸吗啉二酮(I) 1.70~2.65g;3S,6R-丝氨酸吗啉二酮(II)0.80~1.08g;两种纯光学异构丝氨酸吗啉二酮的总收率为80~84%,熔点分别为117.7℃和157.5℃;
其中,以上所说的乙酸酯是乙酸甲酯,或乙酸乙酯,或乙酸丙酯,或乙酸丁酯,或乙酸叔丁酯。
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Copolymerization and Degradation ofPoly(lacticacid-co-lysine). Denise A. et.al.Macromolecules,Vol.28 . 1995 |
Copolymerization and Degradation ofPoly(lacticacid-co-lysine). Denise A. et.al.Macromolecules,Vol.28 . 1995 * |
Synthesis and Modification of New BiodegradableCopolymers:Serine/Glycolic acid Based Copplymers. George John et.al.J.Polym.Sci.Part A.,Vol.35 No.10. 1997 |
Synthesis and Modification of New BiodegradableCopolymers:Serine/Glycolic acid Based Copplymers. George John et.al.J.Polym.Sci.Part A.,Vol.35 No.10. 1997 * |
Synthesis of biodegradable polyesteramides withpendantfunctional groups. Peter J.A. et.al.Makromol. Chem.,Vol.193 . 1992 |
Synthesis of biodegradable polyesteramides withpendantfunctional groups. Peter J.A. et.al.Makromol. Chem.,Vol.193 . 1992 * |
Synthesis of poly(l-lactide-co-serine) and its graft copolymerswith poly(ethylene glycol). S.Jin,K.E.Gonsalves.Polymer,Vol.39 No.21. 1998 |
Synthesis of poly(l-lactide-co-serine) and its graft copolymerswith poly(ethylene glycol). S.Jin,K.E.Gonsalves.Polymer,Vol.39 No.21. 1998 * |
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