CN103649323B - 分离方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种用于处理R,R-丙交酯和S,S-丙交酯的混合物的方法。该方法涉及：使所述丙交酯混合物与脂肪醇和/或醇化物接触，从而形成R,R-缩二乳酸脂肪醇酯和S,S-缩二乳酸脂肪醇酯的混合物；随后使所述R,R-缩二乳酸脂肪醇酯和S,S-缩二乳酸脂肪醇酯的混合物与酶接触，以制备包含对应于一种丙交酯对映异构体的乳酸脂肪醇酯以及对应于另一种丙交酯对映异构体的缩二乳酸脂肪醇酯的混合物；以及回收产物。本发明还提供了用于制备S-乳酸、S,S-丙交酯、聚-S-乳酸、R-乳酸、R,R-丙交酯、聚-R-乳酸以及聚乳酸立体复合物的方法。

Description

分离方法
本发明涉及乳酸、其环状二聚体（丙交酯）或乳酸酯的单一对映异构体的制备。具体而言，本发明涉及一种分离方法：其中对R,R-丙交酯和S,S-丙交酯的混合物进行醇解，然后在酶存在下对所形成的包含R,R-缩二乳酸烷基酯和S,S-缩二乳酸烷基酯的混合物进行立体选择性醇解，从而制备不同乳酸衍生物的单一对映异构体，随后能够容易地将其分离。
作为化学和制药工业中的结构单元，乳酸（2-羟基丙酸）及其环状二聚体丙交酯（3,6-二甲基-1,4-二氧六环-2,5-二酮）变得越来越重要。例如，丙交酯在制备聚乳酸中的应用；聚乳酸具有可由多种可再生原料制备的特性以及可生物降解性，由此使之成为（例如）食品和饮料容器制造业中用以替换常规使用的石化聚合物（例如聚对苯二甲酸乙二醇酯）的引人注目的候选物。目前，丙交酯是由乳酸制得的，而乳酸则通常是由来源于农作物（例如玉米和其他天然物质）的单糖经过细菌发酵制得。乳酸是手性化合物，并且以两种对映体异构形式存在（分别为L-乳酸(也称为S-乳酸)和D-乳酸(R-乳酸)）。其衍生物如丙交酯也是手性化合物；特别地，丙交酯以两种对映异构体形式存在（S,S-丙交酯和R,R-丙交酯），有时将第三种非对映体R,S形式称为内消旋丙交酯。上文提到的常规发酵技术主要生成L-乳酸，同时形成少量D-乳酸。虽然这些技术可以利用不同的、通常是经过基因工程处理的细菌来进行改造，并以相似的选择方式制备D-乳酸，但是，迄今为止所述经修饰的细菌和相关工艺昂贵且难以可靠地用于大型工业规模。这可以通过D-乳酸的相对较高的价格以及有限的可得性加以证实。
聚乳酸通常是经过两步制得，其中首先将乳酸水解以制备丙交酯，随后在仔细控制的条件下将丙交酯聚合，以确保长聚合物链的形成优先于较短的低聚物。如上所述，由于大多数易得的乳酸来源是L-乳酸，因此到目前为止商业上使用的丙交酯是S,S-丙交酯，由此制备得到的聚合物为聚L-乳酸（PLLA）（也称为聚-S-乳酸）。然而，相对于常规的聚合物（对应于聚D-乳酸（PDLA）的聚合物，聚D-乳酸也称为聚R-乳酸），PLLA的物理性质是有限的，因此，PLLA的实用性是有限的。
已经发现，可以通过使用PLLA和PDLA的混合物来克服这些不足，所述混合物通过（例如）熔融共混制备。据信，在这些被称作“立体复合物”的聚合物混合物中，因PLLA和PDLA具有不同的手性而使PLLA和PDLA链紧密堆积，由此提高了聚合物的结晶性，使得上述特性得到改善。这使得立体复合物PLA能够用于更宽范围的消费耐用品应用，使之成为常规商业化聚合物（例如聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚丙烯和聚苯乙烯）的可行替代品。然而，这种方法需要获得大量的PDLA，因此最终需要大量的D-乳酸。
除了使用发酵方法之外，已知的是，可以通过常规的化学转化方法来制备乳酸。例如，现有技术教导了可以利用含水强碱处理来源于广泛的生物物质的单糖，从而制备乳酸。然而，这样的方法并不具有立体选择性，并且会生成以大致相等的量存在的两种对映异构体的外消旋混合物。因此，它们作为制备聚乳酸立体复合物的前体的途径而言是引人注目的。然而，使用外消旋乳酸来制备聚乳酸的问题在于：所得聚合物是无晶态的，因而也具有较差的加工性能。因此，需要将存在于外消旋乳酸中的对映异构体、或存在于相应的外消旋丙交酯中的对映异构体分离，使得外消旋乳酸或外消旋丙交酯中的对映异构体能够单独聚合，并且仅在最终的配制阶段将两种手性聚合物混合。
将外消旋混合物分离成构成该混合物的对映异构体是笼统地公知目标，所采用的策略包括分步结晶和层析法。然而，这两种方法中的任何一者都难以实现大规模下的运行，特别是在生产量高且需要谨慎控制运行成本的商业规模的聚合物生产中，这两种方法更是难以运行。因此，需要一种简单的、在大规模条件下能够容易且可再现地操作的化工方案。
Jeon等人在TetrahedronLetters47(2006)6517-6520中公开了这样的实验观察：在溶剂和负载的脂肪酶Novozym435的存在下，可以利用多种醇使外消旋丙交酯醇解，从而制备得到包含相应的R-乳酸烷基酯和S,S-缩二乳酸烷基酯的混合物的产物。然而，该文献只是进行了化学方面的说明而未做进一步的深入。
现在我们已经发现，如果Jeon等人所描述的方法分如下两个阶段进行，则该方法可以得到显著地改善，所述两个阶段包括：首先在脂肪醇的存在下使乳酸对映异构体开环，从而制得R,R-缩二乳酸脂肪醇酯和S,S-缩二乳酸脂肪醇酯的外消旋混合物，然后用酶处理所形成的外消旋混合物，从而产生对应于一种丙交酯对映异构体的乳酸脂肪醇酯以及与对应于另一种丙交酯对映异构体的缩二乳酸脂肪醇酯。然后回收这两种产物，优选地通过分馏将这二者分离。
在将这两种组分分离之后，这两种组分与不同的乳酸对映异构体相关联的事实意味着能够通过后续的化学转化将其分别转变为光学纯的R,R-丙交酯和S,S-丙交酯，或者需要转化为光学纯的R-乳酸和S-乳酸，从而能够用于非聚合物生产的应用
根据本发明，提供了一种用于处理R,R-丙交酯和S,S-丙交酯的混合物的方法，其特征在于以下步骤：
（a）使R,R-丙交酯和S,S-丙交酯的混合物与脂肪醇和/或醇化物接触，从而制得R,R-缩二乳酸脂肪醇酯和S,S-缩二乳酸脂肪醇酯的混合物；
（b）然后使R,R-缩二乳酸脂肪醇酯和S,S-缩二乳酸脂肪醇酯的混合物与脂肪醇和酶接触，从而制得包含对应于一种丙交酯对映异构体的乳酸脂肪醇酯以及与对应于另一种丙交酯对映异构体的缩二乳酸脂肪醇酯；以及
（c）将由步骤（b）制得的混合物中的乳酸脂肪醇酯和/或缩二乳酸脂肪醇酯回收。
本发明方法能够提供具有高对映异构体纯度的乳酸衍生物。优选的是，得自步骤（c）的乳酸的脂肪醇酯的对映体过量百分比为至少90%，更优选为至少95%，还更优选为至少98%，甚至更优选为至少99%。优选的是，得自步骤（c）的缩二乳酸的脂肪醇酯的对映体过量百分比为至少90%，更优选为至少95%，还更优选为至少98%，甚至更优选为至少99%。
本发明方法的步骤（a）包括使R,R-丙交酯和S,S-丙交酯的混合物与脂肪醇和/或醇化物接触，从而形成R,R-缩二乳酸脂肪醇酯和S,S-缩二乳酸脂肪醇酯的混合物。R,R-丙交酯和S,S-丙交酯的混合物可以是外消旋混合物或成比例消旋（scalemic）混合物。在一个实施方案中，R,R-丙交酯和S,S-丙交酯的混合物是外消旋混合物。在另一个实施方案中，R,R-丙交酯和S,S-丙交酯的混合物是成比例消旋（即，非外消旋）混合物。在该阶段使用的丙交酯原则上可以来自于任何来源，但特别合适的一个来源是外消旋乳酸，该乳酸通过在含水溶液中在高温下用碱对单糖（包括葡萄糖、果糖、木糖、以及它们的混合物）或大量其他碳水化合物（包括：甲醛、甘油醛(glyceraldehdye)、二羟基丙酮和甘油）进行处理而获得。特别优选的是使用如GB2484674（其中所讨论的现有技术）和US7829740中所描述的第IA族元素的碱、第IIA族元素的碱或季铵碱。通常，可以通过本领域已知的脱水方法将这些方法所制备的外消旋乳酸转化成外消旋丙交酯。优选的是，该丙交酯不含或基本上不含相应的R,S非对映异构体（内消旋丙交酯）。如果需要的话，可通过（例如）本领域公知的常规方法来将R,S-丙交酯从R,R-丙交酯和S,S-丙交酯中分离出来。
适当的是，脂肪醇为C1至C8醇，优选为C2至C8醇，更优选为C3至C8醇，最优选为C3至C4醇。脂肪醇优选为烷基醇，更优选为C2至C8烷基醇，还更优选为C3至C8烷基醇，甚至更优选为C3-C4烷基醇。所述醇可以是（例如）乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、异丁醇、或2-乙基己醇。优选的醇的例子包括乙醇、正丙醇、异丙醇和正丁醇。更优选的醇是异丙醇、正丙醇或正丁醇。还更优选的醇是正丙醇或正丁醇。在一个特别优选的实施方案中，所述烷基醇是正丁醇。在另一个实施方案中，所述脂肪醇是异丙醇。在另一个实施方案中，所述脂肪醇是正丙醇。
步骤（a）可以通过使用脂肪醇作为溶剂来进行，在这种情况下，优选的是这样选择脂肪醇，使得R,R-丙交酯和S,S-丙交酯的混合物能够完全或部分与之混溶。因此，在一个实施方案中，步骤（a）是在除了脂肪醇之外基本上不含其他溶剂的条件下进行的（即，在这种情况下，醇、丙交酯和/或酶可以含有一些残余溶剂，如水）。在另一个实施方案中，除了脂肪醇之外，步骤（a）中可以存在其他溶剂（例如，助溶剂），例如，与所述脂肪醇混溶的溶剂/助溶剂。如果R,R-丙交酯和S,S-丙交酯的混合物与所述醇不混溶或混溶性低，则可使用与这两种组分都可混溶的溶剂/助溶剂，并且在很多情况下这种方式是优选的。使用溶剂/助溶剂还可使步骤（c）具有其他的处理优势。典型的溶剂/助溶剂的优选例子包括非反应性含氧溶剂，例如二烷基醚（如，二乙基醚、二丙基醚或MTBE）、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇醚、聚烷基乙二醇醚等。酮溶剂/助溶剂是特别优选的。优选的酮溶剂包括：甲基乙基酮、甲基异丁基酮，特别是丙酮。这样的酮溶剂特别适合用于以工业规模实施的工艺，其中良好的溶解性能是有利的。添加额外的烃溶剂/助溶剂也是有利的。脂肪醇或脂肪醇/助溶剂混合物可以包含一些水。通常，所用的脂肪醇或脂肪醇/助溶剂混合物包含小于1重量%的水，优选小于0.5重量%的水，以确保酶在步骤（b）中以最佳状态工作。在一些优选的实施方案中，在该方法中使用分子筛。
可以通过将过量的脂肪醇与额外的溶剂/助溶剂一同使用来实施该方法。应当理解的是，该方法还可以使用化学剂量或甚至亚化学剂量的脂肪醇，而“其它”溶剂可以是主要的或仅有的溶剂。
在脂肪醇的存在下、或者在仅有醇化物的存在下、或者在额外使用了醇化物的条件下，通过加热R,R-丙交酯和S,S-丙交酯的混合物来实施步骤（a），步骤（a）主要包括通过醇解进行的丙交酯开环，其中所述醇化物优选地为对所述外消旋丙交酯具有强亲核作用的醇化物。在一些实施方案中，在催化剂存在下实施步骤（a）。可选地或附加地，可以在催化量的诸如盐酸、对甲基苯磺酸等强酸存在下实施步骤（a）。在所有情况下，都应当小心监测该步骤的条件以避免缩二乳酸脂肪醇酯产物继续醇解为乳酸脂肪醇酯。因此，优选将步骤（a）进行至未达到完全转化，从而形成缩二乳酸烷基酯（主要成分）和未消耗的丙交酯（少数成分）的混合物，将该混合物作为步骤（b）的合适的原料。优选地，运行步骤（a）直至消耗60%-90%的R,R-丙交酯和S,S-丙交酯的混合物，更优选地，直至消耗70%-85%的R,R-丙交酯和S,S-丙交酯的混合物。所述反应本身适合在15℃至140℃的温度范围内进行，优选为50℃-120℃。通常在没有酶的情况下实施步骤（a）。实施步骤（a）之后，优选中和所得产物混合物，例如，在所述反应为酸催化时，通过加碱以进行中和。通常，步骤（a）中所用脂肪醇的量为：使脂肪醇与丙交酯的摩尔比在0.5:1至10:1的范围内，更优选在0.5:1至5:1的范围内，还更优选在0.5:1至4:1的范围内，又还更优选在0.5:1至3:1的范围内，又还更优选在0.5:1至2:1的范围内，最优选在0.75:1至1.5:1的范围内。
步骤（b）中，使所得的R,R-缩二乳酸脂肪醇酯和S,S-缩二乳酸脂肪醇酯的混合物与酶和另外的脂肪醇（如果需要的话）接触。例如，可以将所述酶加入由步骤（a）得到的反应产物中，或者将由步骤（a）得到的反应产物加入所述酶中。所述酶适当地包含酯酶，其能够立体选择性地催化缩二乳酸的脂肪醇酯与脂肪醇的反应，从而产生乳酸的脂肪醇酯。更优选的是，所述酯酶是脂肪酶。优选的是，所述酶（如酯酶，脂肪酶）是以化学或物理的方式固定在多孔载体上的酶，所述载体例如是聚合物树脂小球，或者二氧化硅、氧化铝或硅酸铝小球。特别优选的一个例子是脂肪酶B，尤其是南极假丝酵母脂肪酶B（CandidaantarcticaLipaseB），已知对仲醇酯的水解具有对映异构体选择性的丝氨酸水解酶（serinehydrolase）。在本发明的这一方面，最优选的是，如Jeon等人在公开中所使用的市售可得材料Novozym435中的那样，脂肪酶B通过化学或物理的方式结合至由聚合物树脂（例如，官能化的苯乙烯/二乙烯基苯共聚物或聚丙烯酸酯树脂）制成的微米球或纳米球。如Jeon所证实的，当使用该特定的负载酶时，优先制备的乳酸脂肪醇酯对映异构体来源于R-乳酸，而其余的缩二乳酸脂肪醇酯对映异构体来源于S-乳酸。其他优选的酶包括IMMCALB-T2-150（得自南极假丝酵母菌的固定化脂肪酶B，其共价结合至干燥的丙烯酸小球，由Chiralvision生产）；IMMCALBY-T2-150（得自南极假丝酵母菌的普通脂肪酶B，其共价结合至干燥的丙烯酸小球，由Chiralvision制造）、IMMCALB-T1-350（得自南极假丝酵母菌的脂肪酶B，其吸附至干燥的聚丙烯小球，由Chiralvision制造）；得自南极假丝酵母菌的脂肪酶B的交联聚集体（由CLEA制造）；以及得自Aspergillusoryzae的重组南极假丝酵母脂肪酶B（未固定化的酶，由SigmaAldrich提供）。
步骤（b）可以通过使用脂肪醇作为溶剂来进行，在这种情况下，优选的是这样选择脂肪醇，使得R,R-丙交酯和S,S-丙交酯的混合物能够完全或部分与之混溶。因此，在一个实施方案中，步骤（b）是在除了脂肪醇之外基本上不含其他溶剂的条件下进行的。在另一个实施方案中，在步骤（b）中可以使用溶剂/助溶剂，例如上文中所列出的用于步骤（a）的溶剂/助溶剂。诸如丙酮、甲基乙基酮和甲基异丁基酮之类的酮溶剂同样是特别优选的。
步骤（b）适当地在15℃-140℃的温度范围下进行，从而一方面确保具有高反应速率，另一方面确保酶在长时间内不会变质。优选的是，所用的温度在25℃-80℃的范围内，更优选在30℃-70℃范围内。
通常，当使用诸如南极假丝酵母脂肪酶B（如，Novozym435）这样的酶时，乳酸的脂肪醇酯和缩二乳酸的脂肪醇酯分别为R-乳酸的脂肪醇酯和S,S-缩二乳酸的脂肪醇酯。通过改变反应条件，可以改变酶的选择性。因此，在另一个较不优选的实施方案中，所述酶是南极假丝酵母脂肪酶B，所述乳酸的脂肪醇酯和缩二乳酸的脂肪醇酯分别为S-乳酸的脂肪醇酯和R,R-缩二乳酸的脂肪醇酯。
步骤（a）和（b）可以按多种方式以工业规模实施。例如，如果使用负载酶，则可以在单独搅拌罐或高度返混罐中分批进行这些步骤，其中所述负载酶在步骤（a）和所有中和完成之后加入。在步骤（b）完成之后，即通过过滤或利用旋液分离器以分离出所述负载酶，然后将纯化后的液体送入（例如）蒸馏塔的罐中，在所述蒸馏塔中进行步骤（c）。在这种情况中，在搅拌罐中用于步骤（a）和（b）的总停留时间通常在至多24小时的范围内，优选至多10小时，更优选在1至8小时范围内，所用的负载酶的量为所用外消旋丙交酯的至多10重量%，优选为所用外消旋丙交酯的至多5重量%。
在可供选择的优选实施方案中，可以使含有（例如）R,R-缩二乳酸丁酯和S,S-缩二乳酸丁酯、烷基醇（如正丁醇）以及溶剂/助溶剂（如丙酮）的混合物通过酶填充床（例如，存在于柱中），从而使所述混合物与酶（例如，固定化酶，如Novozym435）接触。在这样的流水工艺中，选择停留时间以确保具有高转化率。在特别优选的实施方案中，填充床是垂直的，并且所述混合物被供至柱的顶部。在这样的工艺中，特别优选地使用酮溶剂。
在一个优选的实施方案中，步骤（a）在搅拌或返混罐反应器中连续进行，步骤（b）在下流塔式反应器中连续进行，其中该下流塔式反应器与步骤（a）中的反应器相连。这两种反应器可以通过（例如）使步骤（a）的液体产物连续地向下流过固定床或流化床而实现，其中所述固定床或流化床中含有负载酶。随后将包含乳酸的脂肪醇酯、缩二乳酸的脂肪醇酯、以及可任选的未反应的丙交酯、未反应的醇和溶剂/助溶剂的产物混合物从塔底回收并供至阶段（c）。在这种设置中，反应物与床的接触时间通常在至多24小时的范围内。优选的是，停留时间（反应物与床的接触时间）在10分钟至4小时的范围内，更优选为10分钟至2小时。这种配置允许通过流水操作连续或半连续地生成产物。步骤（c）中，回收所述乳酸脂肪醇酯和/或缩二乳酸脂肪醇酯。优选地，在进一步处理以回收乳酸脂肪醇酯和/或缩二乳酸脂肪醇酯之前，将酶从由步骤（b）得到反应产物中分离出来（例如，通过过滤或倾析进行分离），从而有利于所述酶的回收再利用。在间歇式反应器中实施该方法时，可以在蒸馏之前通过（例如）过滤酶、或者通过倾析或虹吸液体混合物的方式，从含有乳酸脂肪醇酯和缩二乳酸脂肪醇酯的混合物分离出酶。优选的是，在间歇式工艺的情况中，酶被重复利用至少一次，更优选至少两次，还更优选至少5次，甚至更优选10次，最优选至少20次。
在使缩二乳酸脂肪醇酯和醇通过酶填充床的连续工艺（即，连续或半连续流水工艺）中，持续地将产物和酶彼此分离，并且持续地将酶再循环。优选地，通过蒸馏将乳酸脂肪醇酯和/或缩二乳酸脂肪醇酯回收，更优选地通过减压蒸馏进行回收。例如，可以通过在如下压力和温度下进行分馏，以将乳酸脂肪醇酯（例如，乳酸正丁酯、乳酸异丙酯、乳酸正丙酯）与缩二乳酸脂肪醇酯（例如，缩二乳酸正丁酯、缩二乳酸异丙酯、缩二乳酸正丙酯）分离，其中所述压力为100Pa（1毫巴）至10,000Pa(100毫巴)，优选为1,000Pa(10毫巴)至5,000Pa(50毫巴)，更优选为2,000Pa(20毫巴)至4,000Pa(40毫巴)，所述温度为40℃至170℃，优选为50℃至120℃，更优选为75℃至110℃。
这样，至少较低沸点的乳酸脂肪醇酯由塔顶处被除去以供进一步使用或处理，由此间接地将这两种乳酸对映体分离。在优选的实施方案中，通过蒸馏在塔顶处将乳酸脂肪醇酯除去，蒸馏残余物包含缩二乳酸脂肪醇酯，其可以通过侧线馏分而除去。在另一个实施方案中，乳酸脂肪醇酯和缩二乳酸脂肪醇酯二者均通过蒸馏而在塔顶处被除去（例如，它们被收集成独立的塔顶产物流，例如在不同的温度和/或压力下进行收集）。
所用的蒸馏塔（也称为分馏塔）必须具有必要的理论塔板数以实现其功能（即，能够将乳酸脂肪醇酯与缩二乳酸脂肪醇酯分离）。在反应分批进行的情况下，该反应很可能进行完全，蒸馏塔的锅炉中的残余物通常包含缩二乳酸脂肪醇酯馏分，其在随后通过侧线馏分而除去以进行其自身的进一步处理和使用。如果步骤（a）和（b）是连续运行的，那么步骤（c）中的蒸馏塔也连续运行并循环至步骤（a）和（b），以确保R-乳酸脂肪醇酯或S-乳酸脂肪醇酯和/或R,R-缩二乳酸脂肪醇酯或S,S-缩二乳酸脂肪醇酯在稳定态下以光学纯的形式定量回收。在该连续运行的情况中，蒸馏可以通过单一的塔或者串联的一系列塔实施。通常，在步骤（c）中使用的蒸馏塔在小于5,000Pa的压力下运行。
在本发明的一个实施方案中，在步骤（c）中回收的乳酸脂肪醇脂的单一对映异构体能够被转化成相应的乳酸对映异构体或者相应的丙交酯对映异构体。在这两种情况下，脂肪醇被释放，然后被分离并循环至步骤（a）或步骤（b）。例如，在所用的负载酶为Novozym435的情况下，所述醇为正丁醇，所述溶剂为丙酮，因此生成的R-乳酸正丁酯被转化为R-乳酸或R,R-丙交酯。如果生成R,R-丙交酯，那么其可以聚合并生成光学纯的PDLA。同样的，如果在步骤（c）中回收得到纯的缩二乳酸脂肪醇酯的单一对映异构体，那么其能够被转化回相应的乳酸或丙交酯对映异构体，因此（例如）在缩二乳酸脂肪醇酯为S,S-缩二乳酸正丁酯的情况下，其被水解为S-乳酸或被转化成S,S-丙交酯，该产物在随后可进行聚合并制得光学纯的PLLA。
因此，根据本发明第一方面的进一步的实施方案，提供了一种制备S-乳酸的方法，其特征在于包括以下步骤：使R,R-丙交酯和S,S-丙交酯的混合物与脂肪醇和/或醇化物（例如C1-C8烷基醇/醇化物）接触从而形成R,R-缩二乳酸脂肪醇酯和S,S-缩二乳酸脂肪醇酯的混合物；随后使R,R-缩二乳酸脂肪醇酯和S,S-缩二乳酸脂肪醇酯的混合物与脂肪醇和酶接触，从而生成包含对应于一种丙交酯对映异构体的乳酸脂肪醇酯以及对应于另一丙交酯对映异构体的缩二乳酸脂肪醇酯的混合物；通过分馏将所述乳酸脂肪醇酯与所述缩二乳酸脂肪醇酯分离；以及当所述缩二乳酸脂肪醇酯是S,S-缩二乳酸脂肪醇酯时，将所述S,S-缩二乳酸脂肪醇酯水解以制得S-乳酸，或者当所述乳酸脂肪醇酯是S-乳酸脂肪醇酯时，将所述S-乳酸脂肪醇酯水解以制得S-乳酸。优选的是，在该方法中使用的R,R-丙交酯和S,S-丙交酯的混合物由R-乳酸和S-乳酸的混合物制得。通过该方法制得的S-乳酸的对映体过量率优选为至少90%，更优选至少95%，还更优选至少98%，最优选至少99%。
或者，根据本发明的第二方面的进一步的实施方案中，提供了一种制备R,R-丙交酯的方法，其特征在于包括以下步骤：使R,R-丙交酯和S,S-丙交酯的混合物与脂肪醇和/或醇化物（例如C1-C8烷基醇/醇化物）接触从而形成R,R-缩二乳酸脂肪醇酯和S,S-缩二乳酸脂肪醇酯的混合物；随后使R,R-缩二乳酸脂肪醇酯和S,S-缩二乳酸脂肪醇酯的混合物与脂肪醇和酶接触，从而制得包含对应于一种丙交酯对映异构体的乳酸脂肪醇酯以及对应于另一丙交酯对映异构体的缩二乳酸脂肪醇酯的混合物；通过分馏将所述乳酸脂肪醇酯与所述缩二乳酸脂肪醇酯分离；以及当所述缩二乳酸脂肪醇酯是R,R-缩二乳酸脂肪醇酯时，将所述R,R-缩二乳酸脂肪醇酯转化为R,R-丙交酯，或者当乳酸脂肪醇酯是R-乳酸脂肪醇酯时，将所述R-乳酸脂肪醇酯转化为R,R-丙交酯。优选的是，在该方法中使用的R,R-丙交酯和S,S-丙交酯的混合物R-乳酸和S-乳酸的混合物制得。通过该方法生成的R,R-丙交酯的对映体过量率优选为至少90%，更优选至少95%，还更优选至少98%，最优选至少99%。
可供选择的是，在本发明的第三方面的进一步的实施方案中，提供了一种制备R-乳酸的方法，其特征在于包括以下步骤：使R,R-丙交酯和S,S-丙交酯的混合物与脂肪醇和/或醇化物（例如C1-C8烷基醇/醇化物）接触从而形成R,R-缩二乳酸脂肪醇酯和S,S-缩二乳酸脂肪醇酯的混合物；随后使R,R-缩二乳酸脂肪醇酯和S,S-缩二乳酸脂肪醇酯的混合物与脂肪醇和酶接触，从而制得包含对应于一种丙交酯对映异构体的乳酸脂肪醇酯以及对应于另一丙交酯对映异构体的缩二乳酸脂肪醇酯的混合物；通过分馏将所述乳酸脂肪醇酯与所述缩二乳酸脂肪醇酯分离；以及当所述缩二乳酸脂肪醇酯是R,R-缩二乳酸脂肪醇酯时，将所述R,R-缩二乳酸脂肪醇酯水解以生成R-乳酸，或者当所述乳酸脂肪醇酯是R-乳酸脂肪醇酯时，将所述R-乳酸脂肪醇酯水解以生成R-乳酸。优选的是，在该方法中使用的R,R-丙交酯和S,S-丙交酯的混合物是由R-乳酸和S-乳酸形成的混合物制得。通过该方法生成的R-乳酸的对映体过量率优选为至少90%，更优选至少95%，还更优选至少98%，最优选至少99%。
最后，提供了一种用于制备S,S-丙交酯的方法，其特征在于包括以下步骤：使R,R-丙交酯和S,S-丙交酯的混合物与脂肪醇和/或醇化物（例如C1-C8烷基醇/醇化物）接触从而形成R,R-缩二乳酸脂肪醇酯和S,S-缩二乳酸脂肪醇酯的混合物；随后使R,R-缩二乳酸脂肪醇酯和S,S-缩二乳酸脂肪醇酯的混合物与脂肪醇和酶接触，从而生成包含对应于一种丙交酯对映异构体的乳酸脂肪醇酯以及对应于另一丙交酯对映异构体的缩二乳酸脂肪醇酯的混合物；通过分馏将所述乳酸脂肪醇酯与所述缩二乳酸脂肪醇酯分离；以及当所述缩二乳酸脂肪醇酯是S,S-缩二乳酸脂肪醇酯时，将所述S,S-缩二乳酸脂肪醇酯转化为S,S-丙交酯，或者当所述乳酸脂肪醇酯是S-乳酸脂肪醇酯时，将所述S-乳酸脂肪醇酯转化为S,S-丙交酯。优选的是，在该方法中使用的R,R-丙交酯和S,S-丙交酯的混合物是由R-乳酸和S-乳酸的混合物制得。通过该方法生成的S,S-丙交酯的对映体过量率优选为至少90%，更优选至少95%，还更优选至少98%，最优选至少99%。
由R-乳酸和S-乳酸的混合物转化为R,R-丙交酯和S,S-丙交酯的混合物的过程可能形成R,S-丙交酯以及R,R-丙交酯和S,S-丙交酯。如果需要的话，可以通过本领域已知的常规方法将R,S-丙交酯与R,R-丙交酯和S,S-丙交酯分离。
优选的是，将分别在上述第二方面或第四方面的进一步的实施方案中制得的R,R-丙交酯和S,S-丙交酯单独聚合，从而制得基本上为光学纯的PDLA或PLLA。可以将PDLA和PLLA按各种比例组合（例如，利用熔融共混），从而制备得到一系列的聚乳酸配制物立体复合物，相对于PLLA或PDLA自身而言，这些配制物具有相关联范围（associatedrange）的改进的光学性质和形状稳定性。虽然这两种聚合物的相对比例可以在较宽的范围内变化，但是优选的是，基于PLLA和PDLA的总重量，这些配制物中PLLA的含量在40%-60%范围内。由此制备的立体复合物聚合物可以用于广泛的应用中，包括更宽范围的、之前PLLA不能实现的耐久应用。
下文将结合以下例子对本发明进行说明。
实施例1-3
外消旋丙交酯在庚烷/THF中的立体选择性醇解（分批）
在玻璃反应器中加入外消旋丙交酯（1当量）、正丁醇（1.5当量）、Novozym435（占外消旋丙交酯重量的3重量%）以及可变量的庚烷/THF助溶剂（90:10(按重量计)，基于所用正丁醇的量来计算其体积）。将所得混合物在室温下搅拌24小时，随后通过1HNMR光谱和手性HPLC进行分析以检测R-乳酸丁酯、S-乳酸丁酯、S,S-缩二乳酸丁酯和R,R-缩二乳酸丁酯，从而确定乳酸酯组分的组成。结果示于下表中（Nd=未检测到）：
实施例4-12
利用pTSA酸催化剂使外消旋丙交酯转化为缩二乳酸丁酯
在这些实施例中，在搅拌的反应器和不同温度下，在催化量（1摩尔百分比）的对甲基苯磺酸存在（实施例4-7）或不存在（实施例8-12）条件下，通过使1当量的外消旋丙交酯与不同当量的正丁醇接触不同的时间，以研究外消旋丙交酯的开环情况。结果见下表。采用1HNMR对所得产品进行分析。
实施例13
丁醇中外消旋丙交酯非催化转化为外消旋缩二乳酸丁酯
在常规方法中，在2L玻璃反应器（Radley’sReactorReady系列）中加入500.8g的外消旋丙交酯（Sigma）和772.0g的正丁醇（Sigma）。使用顶置搅拌器对所得浆体进行搅拌，并通过油套加热至回流（约120℃）。将所述反应在回流状态下保持20至50小时，或者直至通过1HNMR光谱确定外消旋丙交酯已经被耗尽。
例如，对28小时后所得反应溶液进行1HNMR分析表明，混合物组成为67.2%的缩二乳酸丁酯、2.5%的乳酸丁酯和30.3%的未消耗的丙交酯。对42小时后所得溶液的NMR分析表明，混合物组成为85.8%的缩二乳酸丁酯、13.4%的乳酸丁酯和0.8%的未消耗的丙交酯。
然后将混合物冷却至室温并转移到旋转蒸发仪中。利用温度介于70℃至80℃之间的水浴，在20-30毫巴的压力下除去多余的丁醇。
然后将液体残余物倒入配置有短填充柱的1L圆底烧瓶中，并在真空下蒸馏。在1.4毫巴、20℃-92℃之间收集第一主要馏分，该馏分包含外消旋乳酸丁酯和痕量的外消旋缩二乳酸丁酯。然后取下填充柱，在1.4毫巴、92℃-95℃之间收集蒸馏主产物-外消旋缩二乳酸丁酯，常规（非优化的）产率为75%-90%。可选地，在30毫巴下蒸馏外消旋缩二乳酸丁酯，在这种情况下，在158℃-162℃下收集外消旋缩二乳酸丁酯。
实施例14
丁醇中外消旋丙交酯非催化转化为外消旋缩二乳酸丁酯（约40L的规模）
向用于在大气压下回流的清洁干燥的60L反应器（厚壁的QVF硼硅玻璃）中加入正丁醇（15.0kg，18.5L）。然后用氮气吹扫容器，将内容物加热至75℃-80℃。快速地将固体S,S-丙交酯（7.830kg，54.326摩尔）和固体R,R-丙交酯（7.830kg，54.326摩尔）先后加入所得溶液中，形成白色浆料。然后再加入正丁醇（1.2kg，1.5L）以用来清洗，总正丁醇加入量为16.2kg（20L，218.6摩尔）。
再次用氮气吹扫该容器并加热至回流。当内部温度超过89℃时，所有固体溶解，最初在113℃下达到回流，但是该温度随着反应的进行而缓慢升高。在回流17.5小时后，内部温度上升至127℃，取样用于GC分析，得到如下结果：
然后将混合物冷却至室温。120℃以上的总时间为19小时。所得混合物的GC分析如下。
实施例15-17
外消旋缩二乳酸丁基在庚烷/THF混合物中的立体选择性醇解（分批）
在玻璃反应器中加入R,R-缩二乳酸丁酯和S,S-缩二乳酸丁酯的外消旋混合物（1当量）、正丁醇（1.5当量）、Novozym435（为缩二乳酸丁酯外消旋混合物的3重量%）以及不同量的90:10（重量）的庚烷/THF助溶剂（其体积基于正丁醇的用量）。在室温下搅拌混合物24小时，然后用1HNMR光谱和手性液相色谱分析R-乳酸丁酯、S-乳酸丁酯、S,S-缩二乳酸丁酯和R,R-缩二乳酸丁酯，从而确定乳酸酯组分的组成。结果如下表所示：
将实施例15-17的结果与上述实施例1-3中得到的产率相比，可以看出，使用缩二乳酸烷基酯的酶转化方法相比于以丙交酯为原料的方法有所改善。
实施例18
用IMMCALB-T2-150、IMMCALBY-T2-150、IMMCALB-T1-350、南极假丝酵母菌的脂肪酶B的交联聚集体和Aspergillusoryzae的重组南极假丝酵母脂肪酶B替换Novozym435作为酶，进行与实施例15-17相似的实验。这些酶显示出与Novozym435相似的立体选择性。
实施例19-21
外消旋缩二乳酸丁酯在丁醇/溶剂混合物中的立体选择性醇解以及酶的循环利用（分批）
在35℃下，使外消旋缩二乳酸丁酯（1.58g）、正丁醇（3.0摩尔当量）、Novozym435（为缩二乳酸丁酯的3重量%，0.047g）以及4.8ml的叔丁醇、丙酮或乙腈在平行合成组件（parallelsynthesisblockset）中搅拌。
20小时后停止各个反应，并对其进行关于R-乳酸丁酯转化的分析。然后，用注射器小心地从固定化酶中分离出反应液，用各溶剂洗涤酶并随后将其重复使用。所述酶被重复利用10次，在此期间对于丙酮、庚烷和甲苯，R-乳酸丁酯的转化率维持在80%-98％。完成最终运行后，手性液相色谱分析证实R-乳酸丁酯产品>99％e.e。
第1次和第10次运行后的转化率如下所示（经1HNMR和手性液相色谱测定）。
实施例 溶剂 1次运行转化率(%) 10次运行转化率(%)
19 丙酮 95 81
20 叔丁醇 95 59
21 乙腈 93 50

Claims (26)

1.一种用于处理R,R-丙交酯和S,S-丙交酯的混合物的方法，其特征在于包括以下步骤：
(a)使R,R-丙交酯和S,S-丙交酯的混合物与脂肪醇和/或醇化物接触，从而形成R,R-缩二乳酸脂肪醇酯和S,S-缩二乳酸脂肪醇酯的混合物；
(b)然后使所述R,R-缩二乳酸脂肪醇酯和S,S-缩二乳酸脂肪醇酯的混合物与脂肪醇和酯酶接触，从而形成包含对应于一种丙交酯对映异构体的乳酸脂肪醇酯以及与对应于另一种丙交酯对映异构体的缩二乳酸脂肪醇酯的混合物；以及
(c)由步骤(b)中制得的所述混合物中回收乳酸脂肪醇酯和/或缩二乳酸脂肪醇酯。
2.权利要求1所述的方法，其特征在于，所述回收的乳酸脂肪醇酯和/或缩二乳酸脂肪醇酯具有至少90％的对映体过量率。
3.权利要求1或2所述的方法，其特征在于，在步骤(a)和/或步骤(b)中采用了与所述脂肪醇混溶的溶剂。
4.权利要求1或2所述的方法，其特征在于，在步骤(a)和/或步骤(b)中使用C2-C8的脂肪醇，优选使用正丁醇。
5.权利要求1或2所述的方法，其特征在于，在步骤(a)中C1-C8的脂肪醇与外消旋丙交酯的摩尔比在0.5:1至4:1的范围内。
6.权利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述酯酶是南极假丝酵母脂肪酶B，并且步骤(c)中回收的所述乳酸脂肪醇酯和所述缩二乳酸脂肪醇酯分别是R-乳酸脂肪醇酯和S,S-缩二乳酸脂肪醇酯。
7.权利要求1或2所述的方法，其特征在于所述酯酶通过化学方式或物理方式固定于多孔载体上。
8.权利要求1或2所述的方法，其特征在于还包括以下步骤(d)：将所述缩二乳酸脂肪醇酯和乳酸脂肪醇酯中的一者或二者转化为相应的R,R-丙交酯对映异构体或S,S-丙交酯对映异构体和/或相应的R-乳酸对映异构体或S-乳酸对映异构体。
9.权利要求1或2所述的方法，其特征在于，在步骤(a)中使用的所述R,R-丙交酯和S,S-丙交酯的混合物是由R-乳酸和S-乳酸的混合物制得的。
10.权利要求9所述的方法，其特征在于，所述R-乳酸和S-乳酸的混合物是通过用碱对单糖或甘油进行处理制得的。
11.权利要求1或2所述的方法，其特征在于，步骤(a)为酸催化的。
12.一种用于制备S-乳酸的方法，其特征在于包括以下步骤：使R,R-丙交酯和S,S-丙交酯的混合物与脂肪醇和/或醇化物接触，从而形成R,R-缩二乳酸脂肪醇酯和S,S-缩二乳酸脂肪醇酯的混合物；随后使所述R,R-缩二乳酸脂肪醇酯和S,S-缩二乳酸脂肪醇酯的混合物与脂肪醇和酯酶接触，从而制得包含对应于一种丙交酯对映异构体的乳酸脂肪醇酯以及对应于另一种丙交酯对映异构体的缩二乳酸脂肪醇酯的混合物；通过分馏将所述乳酸脂肪醇酯与所述缩二乳酸脂肪醇酯分离；以及当所述缩二乳酸脂肪醇酯为S,S-缩二乳酸脂肪醇酯时，将所述S,S-缩二乳酸脂肪醇酯水解以制备S-乳酸，或者当所述乳酸脂肪醇酯为S-乳酸脂肪醇酯时，将所述S-乳酸脂肪醇酯水解以制备S-乳酸。
13.权利要求12所述的方法，其特征在于，所述R,R-丙交酯和S,S-丙交酯的混合物是由R-乳酸和S-乳酸的混合物制得的。
14.权利要求12或13所述的方法，其特征在于，通过所述方法制备的所述S-乳酸具有至少90％的对映体过量率。
15.一种用于制备R-乳酸的方法，其特征在于包括以下步骤：使R,R-丙交酯和S,S-丙交酯的混合物与脂肪醇和/或醇化物接触，从而形成R,R-缩二乳酸脂肪醇酯和S,S-缩二乳酸脂肪醇酯的混合物；随后使R,R-缩二乳酸脂肪醇酯和S,S-缩二乳酸脂肪醇酯的混合物与脂肪醇和酯酶接触，从而制得包含对应于一种丙交酯对映异构体的乳酸脂肪醇酯以及对应于另一种丙交酯对映异构体的缩二乳酸脂肪醇酯的混合物；通过分馏将所述乳酸脂肪醇酯与所述缩二乳酸脂肪醇酯分离；以及当所述缩二乳酸脂肪醇酯为R,R-缩二乳酸脂肪醇酯时，将所述R,R-缩二乳酸脂肪醇酯水解以生成R-乳酸，或者当所述乳酸脂肪醇酯为R-乳酸脂肪醇酯时，将所述R-乳酸脂肪醇酯水解以生成R-乳酸。
16.权利要求15所述的方法，其特征在于，所述R,R-丙交酯和S,S-丙交酯的混合物是由R-乳酸和S-乳酸的混合物制得的。
17.权利要求15或16所述的方法，其特征在于，通过所述方法制备的所述R-乳酸具有至少90％的对映体过量率。
18.一种用于制备R,R-丙交酯的方法，其特征在于包括以下步骤：使R,R-丙交酯和S,S-丙交酯的混合物与脂肪醇和/或醇化物接触，从而形成R,R-缩二乳酸脂肪醇酯和S,S-缩二乳酸脂肪醇酯的混合物；随后使R,R-缩二乳酸脂肪醇酯和S,S-缩二乳酸脂肪醇酯的混合物与脂肪醇和酯酶接触，从而制得包含对应于一种丙交酯对映异构体的乳酸脂肪醇酯以及对应于另一种丙交酯对映异构体的缩二乳酸脂肪醇酯的混合物；通过分馏将所述乳酸脂肪醇酯与所述缩二乳酸脂肪醇酯分离；以及当所述缩二乳酸脂肪醇酯为R,R-缩二乳酸脂肪醇酯时，将所述R,R-缩二乳酸脂肪醇酯转化为R,R-丙交酯，或者当所述乳酸脂肪醇酯为R-乳酸脂肪醇酯时，将所述R-乳酸脂肪醇酯转化为R,R-丙交酯。
19.权利要求18所述的方法，其特征在于，所述R,R-丙交酯和S,S-丙交酯的混合物是由R-乳酸和S-乳酸的混合物制得的。
20.权利要求18或19所述的方法，其特征在于，通过所述方法制备的所述R,R-丙交酯具有至少90％的对映体过量率。
21.一种用于制备S,S-丙交酯的方法，其特征在于包括以下步骤：使R,R-丙交酯和S,S-丙交酯的混合物与脂肪醇和/或醇化物接触，从而形成R,R-缩二乳酸脂肪醇酯和S,S-缩二乳酸脂肪醇酯的混合物；随后使R,R-缩二乳酸脂肪醇酯和S,S-缩二乳酸脂肪醇酯的混合物与脂肪醇和酯酶接触，从而制得包含对应于一种丙交酯对映异构体的乳酸脂肪醇酯以及对应于另一种丙交酯对映异构体的缩二乳酸脂肪醇酯的混合物；通过分馏将所述乳酸脂肪醇酯与所述缩二乳酸脂肪醇酯分离；以及当所述缩二乳酸脂肪醇酯为S,S-缩二乳酸脂肪醇酯时，将所述S,S-缩二乳酸脂肪醇酯转化为S,S-丙交酯，或者当所述乳酸脂肪醇酯为S-乳酸脂肪醇酯时，将所述S-乳酸脂肪醇酯转化为S,S-丙交酯。
22.权利要求21所述的方法，其特征在于，所述R,R-丙交酯和S,S-丙交酯的混合物是由R-乳酸和S-乳酸的混合物制得的。
23.权利要求21或22所述的方法，其特征在于，通过所述方法制备的所述S,S-丙交酯具有至少90％的对映体过量率。
24.一种用于制备聚R-乳酸的方法，其特征在于将由权利要求18-20中任一项所述的方法制备的R,R-丙交酯聚合，以制备聚R-乳酸。
25.一种用于制备聚S-乳酸的方法，其特征在于将由权利要求21-23中任一项所述的方法制备的S,S-丙交酯聚合，以制备聚S-乳酸。
26.一种用于形成聚乳酸立体复合物的方法，其特征在于，将由权利要求25所述的方法制备的所述聚S-乳酸和/或由权利要求24所述的方法制备的所述聚R-乳酸熔融共混，从而形成聚乳酸立体复合物。
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