BR112014000901B1

BR112014000901B1 - processo para tratamento de uma mistura de r,r- e s,s-lactídeo

Info

Publication number: BR112014000901B1
Application number: BR112014000901-5A
Authority: BR
Inventors: Edward Leslie Marshall; Jade Jocelyn Afriye Osei- Tutu; Stephen Alexander Calder Smith
Original assignee: Plaxica Limited
Priority date: 2011-07-15
Filing date: 2012-07-16
Publication date: 2021-02-02
Also published as: WO2013011296A3; CA2841930A1; CN103649323B; CA2841929A1; BR112014000848B1; CN103649324B; AU2012285565A1; BR112014000885B1; AU2012285562B2; JP6340496B2; WO2013011295A1; ZA201309692B; EP2732041A1; JP2014522652A; JP2014521601A; BR112014000885A2; US20140342413A1; KR20140053129A; US20140141475A1; WO2013011298A1

Abstract

PROCESSO DE SEPARAÇÃO. A presente invenção refere-se a um processo para tratamento de uma mistura de R,R- e S,S-lactídeos. O processo envolve contato da mistura com um álcool alifático e uma enzima na presença de um solvente de cetona para produzir uma mistura compreendendo éster alifático de ácido láctico correspondendo a um enantiômero de lactídeo e o éster alifático de ácido lactil láctico correspondendo a outro enantiômero de lactídeo. São também providos processos para a produção de ácido S-láctico, S,S-lactídeo, ácido poli-S-láctico, ácido R-láctico, R,R-lactídeo, ácido poli-R-láctico e ácido poliláctico estereocomplexo.

Description

[0001] A presente invenção refere-se à produção de enantiômeros simples de ácido láctico, o dímero cíclico deste (lactídeo) ou ésteres de lactato. Em particular, ela refere-se a um processo de separação que inclui a etapa de alcoolizar estereosseletivamente uma mistura de R,R- e S,S-lactídeos com uma enzima na presença de um solvente de cetona para produzir enantiômeros simples de derivados de ácido láctico diferentes.

[0002] Ácido láctico (ácido 2-hidroxipropanoico) e seu dímero cíclico lactídeo (3,6-dimetil-1,4-dioxano-2,5-diona) estão se tornando cada vez mais importantes como blocos de construção para as indústrias química e farmacêutica. Um exemplo disto está no uso de lactídeo para produzir ácido poliláctico; um polímero cuja capacidade de ser produzido a partir de uma variedade de matérias-primas renováveis e a biodegradabilidade fazem dele um candidato atraente para substituir polímeros petroquímicos mais convencionais, tal como tereftalato de polietileno, por exemplo, na fabricação de recipientes para alimentos e bebidas. Hoje, lactídeo é produzido a partir de ácido láctico que, por sua vez, é produzido tipicamente pela fermentação bacteriana de monossacarídeos derivados de culturas tais como milho e outros produtos naturais. O ácido láctico é quiral e pode ser produzido em duas formas enantioméricas (respectivamente ácido L- láctico (também referido como ácido S-láctico) por um lado e ácido D- láctico (ácido R-láctico) por outro). Os derivados tais como lactídeos também são quirais; lactídeo em particular existe em duas formas enantioméricas (S,S-lactídeo e R,R-lactídeo) e uma terceira forma diastereomérica R,S, algumas vezes também referida como meso- lactídeo. As tecnologias de fermentação convencionais referidas acima geram principalmente ácido L-láctico com pouco ácido D-láctico sendo formado. Embora essas tecnologias possam ser modificadas utilizando bactérias diferentes, muitas vezes geneticamente engenheiradas, para produzir ácido D-láctico de uma maneira similarmente seletiva, até agora as bactérias modificadas e os processos associados são caros e difíceis de usar com segurança em uma escala industrial grande. Isso é evidenciado no preço comparativamente mais elevado e disponibilidade limitada de ácido D-láctico.

[0003] Ácido poliláctico é tipicamente preparado em duas etapas em que ácido láctico é primeiro desidratado para produzir lactídeo e então o lactídeo é polimerizado sob condições cuidadosamente controladas para assegurar que cadeias poliméricas longas sejam produzidas em preferência a oligômeros mais curtos. Uma vez que, como explicado acima, a fonte mais facilmente disponível de ácido láctico é ácido L-láctico, o lactídeo empregado comercialmente até agora tem sido S,S-lactídeo e o polímero produzido ácido poli-L-láctico (PLLA) (Poly-L-Lactic Acid) (também conhecido como ácido poli-S- láctico). Contudo, as propriedades físicas de PLLA são limitadas em relação a polímeros convencionais (como são aquelas do ácido poli-D- láctico correspondente (PDLA) (Poly-D-Lactic Acid), também conhecido como ácido poli-R-láctico), o que até agora tem limitado sua utilidade.

[0004] Foi verificado que essas deficiências podem ser superadas utilizando misturas de PLLA e PDLA que são preparadas mediante, por exemplo, mistura por fusão. É acreditado que nessas misturas poliméricas chamadas "estereocomplexas" bloqueio (close packing) das cadeias de PLLA e PDLA ocasionado por sua quiralidade diferente aperfeiçoe a cristalinidade do polímero, o que leva a melhorias nas propriedades acima referidas. Isso permite o uso de PLA estéreo- complexo para uma faixa muito mais ampla de aplicações duráveis para o consumidor, tornando-o uma alternativa viável para os polímeros de mercadorias tradicionais, tais como tereftalato de polietileno, polipropileno e poliestireno. Essa abordagem, entretanto, requer acesso a grandes quantidades de PDLA e, portanto, essencialmente, a grandes quantidades de ácido D-láctico.

[0005] Além do uso de métodos de fermentação, é conhecido produzir ácido láctico através de uma transformação química convencional. Por exemplo, a técnica anterior ensina que este pode ser produzido tratando monossacarídeos derivados de uma ampla faixa de material biológico com base aquosa forte. Tais processos, contudo, não são estereosseletivos e geram uma mistura racêmica dos dois enantiômeros em quantidades aproximadamente iguais. Eles são, portanto, atraentes como um meio de produção dos precursores de ácido poliláctico estereocomplexo. Há, contudo, um problema com o uso de ácido láctico racêmico para produzir ácido poliláctico pelo fato que o polímero resultante é amorfo e, portanto, também apresenta propriedades de processamento pobres. Portanto, é necessário separar os enantiômeros presentes no ácido láctico racêmico ou aqueles no lactídeo racêmico correspondente de modo que os enantiômeros do último possam ser polimerizados separadamente e os dois polímeros quirais misturados apenas no estágio final de formulação.

[0006] Separação de uma mistura racêmica em seus enantiô- meros constituintes é em termos gerais uma tentativa bem conhecida e estratégias adotadas têm incluído cristalização fracional e cromato- grafia. Contudo, nenhuma dessas metodologias é fácil de operar em uma escala grande, especialmente em fabricação de polímero de escala de mercadoria onde rendimentos são altos e custos de operação precisam ser cuidadosamente controlados. O que é necessário, portanto, é uma solução de engenharia química simples que possa ser facilmente e reproduzivelmente operada em escala.

[0007] Jeon e outros in Tetrahedron Letters 47 (2006) 6517-6520 revelam a observação de laboratório que rac-lactídeo pode ser alcoolizado com vários álcoois na presença de solvente e da enzima lipase apoiada Novozym 435 para produzir um produto que compreende uma mistura dos lactato de R-alquila e lactil lactato de S,S-alquila correspondentes. O solvente preferido na divulgação de Jeon é uma mistura de hexano/THF. No entanto, os presentes inventores constataram que o uso de hexano /THF em tais reações resulta em uma pasta fluida heterogênea que apresente dificuldades para uso em uma escala industrial.

[0008] Os presentes inventores desenvolveram um processo flexível e eficiente que permite a produção de éster alifático de ácido láctico e éster alifático de ácido lactil láctico em escala industrial com bom rendimento. De acordo com a presente invenção é então provido um processo para tratamento de uma mistura de R,R- e S,S-lactídeos compreendendo: contato da mistura de R,R e S,S-lactídeos com um álcool alifático e uma enzima na presença de um solvente de cetona para produzir uma mistura compreendendo éster alifático de ácido láctico correspondendo a um enantiômero de lactídeo e o éster alifático de ácido lactil láctico correspondendo ao outro enantiômero de lactídeo.

[0009] A invenção provê um processo reproduzível e expansível para provisão de derivados de ácido láctico. Surpreendentemente, o uso de solventes fcossolventes de cetona na separação enzimática de rac-lactídeo foi verificado resultar em conversão alta de material de partida em produto com excesso enantiomérico alto, enquanto exibindo propriedades de solubilidade condescendentes à síntese de escala industrial, em particular operações contínuas/semicontínuas envolvendo passagem de uma solução contendo R,R-lactídeo, S,S- lactídeo e álcool através de um leito empacotado de enzima imobilizada.

[00010] Preferivelmente, o éster alifático de ácido láctico tem um excesso enantiomérico de pelo menos 90%, mais preferivelmente pelo menos 95%, ainda mais preferivelmente pelo menos 98%, sobretudo preferivelmente pelo menos 99%. Preferivelmente, o éster alifático de ácido lactil láctico tem um excesso enantiomérico de pelo menos 90%, mais preferivelmente pelo menos 95%, ainda mais preferivelmente pelo menos 98%, sobretudo preferivelmente pelo menos 99%.

[00011] O processo da presente invenção compreende contatar a mistura de R,R- e S,S-lactídeos com um álcool alifático e uma enzima capaz de catalisar a transformação desejada na presença de um solvente de cetona. A mistura de R,R- e S,S-lactídeos pode ser racêmica ou escalêmica. Em uma modalidade, a mistura de R,R- e S,S-lactídeos é racêmica. Em outra modalidade, a mistura de R,R- e S,S-lactídeos é escalêmica (isto é, não racêmica).

[00012] O lactídeo usado neste estágio pode a princípio ser derivado de qualquer fonte, mas uma que é particularmente adequada é ácido láctico racêmico produzido através de tratamento de um monossacarídeo (incluindo glicose, frutose, xilose e misturas desses) ou vários outros carboidratos (incluindo formaldeído, gliceraldeído, di- hidroxiacetona e glicerol) com uma base em solução aquosa em temperatura elevada. Especialmente preferido é o uso de bases de um Grupo IA, Grupo IIA ou amônio quaternário conforme descrito, por exemplo, na GB2484674, a técnica anterior discutida na mesma, e na US7829740. Tipicamente, o ácido láctico racêmico produzido nesses processos pode ser convertido no lactídeo racêmico por meio de processos de desidratação bem conhecidos na técnica. É preferido que o lactídeo seja livre ou substancialmente livre do diastereoisômero R,S correspondente (meso lactídeo). Se desejado, R,S-lactídeo pode ser separado de R,R- e S,S-lactídeos, por exemplo, por meio de métodos rotineiros bem conhecidos na técnica.

[00013] Adequadamente, o álcool alifático é um álcool C1 a C8, preferivelmente um álcool C2 a C8, mais preferivelmente um álcool C3 a C8, sobretudo preferivelmente um álcool C3 a C4. O álcool alifático é preferivelmente um álcool de alquila, mais preferivelmente um álcool C2 a C8 alquila, ainda mais preferivelmente um álcool de C3 a C8 alquila, ainda mais preferivelmente um álcool de C3-C4 alquila. O álcool pode, por exemplo, ser etanol, n-propanol, i-propanol, n-butanol, s- butanol, i-butanol ou 2-etilexanol. Exemplos de álcoois preferidos incluem etanol, n-propanol, i-propanol e n-butanol. Mais preferivelmente, o álcool é i-propanol, n-propanol ou n-butanol. Ainda mais preferivelmente, o álcool é n-propanol ou n-butanol. Em uma modalidade particularmente preferida, o álcool de alquila é n-butanol. Em outra modalidade, o álcool alifático é i-propanol. Em outra modalidade, o álcool alifático é n-propanol.

[00014] Solventes de cetona preferidos incluem metil etil cetona, metil isobutil cetona e, em particular, acetona.

[00015] A mistura de álcool alifático/solvente de cetona pode conter um pouco de água. Tipicamente, a mistura de álcool alifático/solvente de cetona empregada contém menos de 1%, preferivelmente menos de 0,5%, em peso de água para assegurar que a enzima atue otimamente. Em algumas modalidades preferidas, peneiras moleculares são usadas no processo.

[00016] O processo pode ser conduzido usando álcool alifático em excesso juntamente com solvente/cossolvente de cetona. Será entendido que o processo também pode ser realizado usando quantidades estequiométricas ou mesmo subestequiométricas de álcool alifático e o solvente de cetona pode ser o solvente principal ou único. Tipicamente, a quantidade de álcool alifático usada é tal que a razão molar de álcool alifático para lactídeo está na faixa de 1:1 a 10:1, preferivelmente 2:1 a 5:1, mais preferivelmente 2:1 a 3:1.

[00017] A enzima compreende adequadamente uma esterase que é capaz de catalisar estereosseletivamente a reação de éster alifático de ácido lactil láctico com álcool alifático para produzir éster alifático de ácido láctico. Mais preferivelmente, a esterase é uma lipase. De preferência, a enzima (por exemplo, a esterase, lipase) é uma que é ou química ou fisicamente imobilizada sobre um apoio poroso, por exemplo, uma conta de resina de polímero ou uma conta de sílica, alumina ou aluminossilicato. Um exemplo particularmente preferido é Lipase B, especialmente, Lipase B de Candida antarctica, uma serina hidrolase com seletividade enantiomérica conhecida com relação à hidrólise de ésteres de álcool secundário. Neste aspecto da invenção, a Lipase B é sobretudo preferivelmente química ou fisicamente ligada a micro ou nanocontas feitas de uma resina de polímero, por exemplo, um copolímero de estireno/divinilbenzeno funcionalizado ou uma resina de poliacrilato, como é o caso, por exemplo, no material Novozym 435 comercialmente disponível como usado na descrição de Jeon e outros. Como Jeon demonstra, quando essa enzima apoiada particular é usada, o enantiômero de éster de lactato alifático que é preferivelmente produzido é aquele derivado de ácido R-láctico e o enantiômero de éster de lactil lactato alifático restante é aquele derivado de ácido S-láctico. Outras enzimas preferidas incluem IMMCALB-T2-150, uma Lipase B imobilizada de Candida antarctica covalentemente ligada a contas acrílicas secas, fabricadas por Chiralvision; IMMCALBY-T2-150, uma Lipase B genérica de Candida antarctica covalentemente ligada para a contas acrílicas secas produzidas por Chiralvision; IMMCALB-T1-350, uma Lipase B de Candida antarctica absorvida em contas de polipropileno secas, fabricadas por Chiralvision; e agregado reticulado de Lipase B de Candida antarctica fabricado por CLEA. A enzima pode também ser uma Lipase B de Candida antarctica recombinante de Aspergillus oryzae, fornecida pela Sigma Aldrich (não imobilizada).

[00018] O processo é adequadamente realizado em uma temperatura na faixa de 15 a 140oC a fim de assegurar que taxas de reação sejam significativas por um lado e que a enzima não se deteriore com uso a longo prazo por outro. Preferivelmente, a temperatura empregada está na faixa de 25oC a 80oC, sobretudo preferivelmente 30 a 70oC.

[00019] Tipicamente, quando uma enzima tal como uma Lipase B de Candida antarctica (por exemplo, Novozym 435) é usada, o éster alifático de ácido láctico e o éster alifático de ácido lactil láctico são, respectivamente, um éster alifático de ácido R-láctico e um éster alifático de ácido S,S-lactil láctico . Ao variar as condições de reação pode ser possível alterar a seletividade da enzima. Desse modo, em outra modalidade menos preferida, a enzima é uma Lipase B de Candida antarctica e o éster alifático de ácido láctico e o éster alifático de ácido lactil láctico são, respectivamente, um éster alifático de ácido S-láctico e um éster alifático de ácido R,R-lactil láctico.

[00020] O processo pode ser realizado em uma escala industrial de várias maneiras. Por exemplo, se uma enzima apoiada for usada, a reação pode ser realizada em processo em batelada (batchwise) em um tanque agitado ou altamente retromisturado único após o que a enzima apoiada é separada, por exemplo, por meio de filtragem ou o uso de hidrociclones, e o líquido purificado pode ser alimentado à caldeira de uma coluna de destilação. Em tal caso, o tempo de residência dos reagentes e da enzima no tanque agitado estará tipicamente na faixa de até 24, de preferência até 10, mais preferivelmente de 1 a 8, horas e a quantidade de enzima apoiada usada estará na faixa de até 10%, de preferência até 5%, em peso do lactídeo racêmico utilizado.

[00021] Uso de solvente/cossolvente de cetona facilita operações de fluxo contínuo ou semicontínuo. Desta maneira, em uma modalidade preferida, o processo pode ser operado como um processo contínuo ou semicontínuo. Por exemplo, uma mistura contendo, por exemplo, R,R-lactídeo e S,S-lactídeo, álcool de alquila (por exemplo, n-butanol) e solvente de cetona (por exemplo, acetona) pode ser trazida em contato com a enzima (por exemplo, uma enzima imobilizada tal como Novozym 435) passando a mistura através de um leito embalado de enzima (por exemplo, presente em uma coluna). Em tais processos de fluxo, o tempo de residência é selecionado a fim de garantir conversão alta. Em uma modalidade particularmente preferida, o leito embalado é vertical, e a mistura é alimentada pela parte superior da coluna.

[00022] Em uma modalidade preferida, o processo é realizado continuamente em um reator de torre, por exemplo, por gotejamento dos reagentes líquidos através de um leito fixo ou fluidizado da enzima apoiada contida no mesmo. Uma mistura de produto compreendendo éster alifático de ácido láctico, éster alifático de ácido lactil láctico e, opcionalmente, lactídeo não reagido, álcool não reagido e solvente de cetona pode em seguida ser recuperada do fundo da torre. Nesse arranjo, o tempo de contato dos reagentes com o leito está tipicamente na faixa de até 24 horas. Preferivelmente, tempos de residência (tempo de contato dos reagentes com o leito) estão na faixa a partir de 10 minutos a 4 horas, mais preferivelmente de 10 minutos a 2 horas.

[00023] Quando o processo é operado em um reator do tipo batelada, a enzima pode, por exemplo, ser separada da mistura contendo éster alifático de ácido láctico e éster alifático de ácido lactil láctico mediante filtragem da enzima, ou por decantação ou aspiração da mistura líquida antes de destilação. De preferência, no caso de um processo em batelada, a enzima é reutilizada pelo menos uma vez, mais preferivelmente pelo menos duas vezes, ainda mais preferivelmente pelo menos 5 vezes, ainda mais preferivelmente pelo menos 10 vezes, sobretudo preferivelmente pelo menos 20 vezes.

[00024] No caso de um processo contínuo onde R,R-lactídeo, S,S- lactídeo e álcool são passados através de um leito embalado de enzima (isto é, um processo de fluxo contínuo ou semicontínuo), produto e enzima estão sendo continuamente separados um do outro e a enzima está sendo continuamente reciclada. Consequentemente, em uma modalidade preferida, o processo da invenção é um processo contínuo ou semicontínuo que compreende contato da mistura de R,R e S,S- lactídeo com um álcool alifático (por exemplo, n-butanol) e uma enzima (por exemplo, Novozym 435) na presença de um solvente de cetona (por exemplo, acetona) para produzir uma mistura compreendendo éster alifático de ácido láctico correspondente a um enantiômero de lactídeo e o éster alifático de ácido lactil láctico correspondendo ao outro enantiômero de lactídeo, passando uma solução que contém R,R- e S,S-lactídeos, álcool alifático e cossolvente de cetona através de um leito embalado de enzima imobilizada.

[00025] Preferivelmente, éster alifático de ácido láctico e/ou éster alifático de ácido lactil láctico são recuperados através de destilação, mais preferivelmente através de destilação sob pressão reduzida.

[00026] Por exemplo, éster alifático de ácido láctico (por exemplo, lactato de n-butila, lactato de i-propila, lactato de n-propila) pode ser separado de éster alifático de ácido lactil láctico (por exemplo, lactil lactato de n-butila, lactil lactato de i-propila, lactil lactato de n-propila) através de destilação fracional em uma pressão de 100 Pa (1 mbar) a 10.000Pa (100 mbar), preferivelmente 1.000 Pa (10 mbar) a 5.000 Pa (50 mbar), mais preferivelmente em uma pressão de a partir de 2.000 Pa (20 mbar) a 4.000 Pa (40 mbar), em uma temperatura de a partir de 40°C a 170°C, preferivelmente 50°C a 120°C, mais preferivelmente em uma temperatura de a partir de 75°C a 110°C.

[00027] Neste caso, pelo menos a fração de éster de lactato alifático de ebulição mais baixa é removida por cima para uso adicional ou tratamento, desse modo efetuando indiretamente a separação dos dois enantiômeros de ácido láctico. Em uma modalidade preferida, o éster alifático de ácido láctico é removido por cima por meio de destilação, e o resíduo de destilação compreende o éster alifático de ácido lactil láctico, o qual pode ser removido via uma corrente lateral. Em uma modalidade alternativa, tanto o éster alifático de ácido láctico quanto o éster alifático de ácido lactil láctico são removidos por cima por meio de destilação (por exemplo, eles são coletados como correntes de produto por cima separadas, por exemplo, sob diferentes temperaturas e/ou pressões).

[00028] A coluna de destilação (também conhecida como uma coluna de fracionamento) usada deve ter o número necessário de placas teóricas para desempenhar sua função (isto é, para permitir separação de éster alifático de ácido láctico de éster alifático de ácido lactil láctico). No caso onde a reação é realizada em batelada, a reação provavelmente terá chegado ao final e o resíduo na caldeira da coluna de destilação geralmente compreenderá uma fração de éster de lactil lactato alifático que pode, em seguida, ser removida por uma corrente lateral para seu próprio tratamento adicional e uso. Se o processo da invenção for operado continuamente, então a coluna de destilação vai também operar continuamente com reciclagem para assegurar que em estado uniforme o éster alifático de ácido R- ou S- láctico e/ou o éster alifático de ácido R,R- ou S,S-lactil láctico possa ser recuperado quantitativamente e em forma opticamente pura. Neste caso continuamente operado a destilação pode ser realizada ou em uma coluna única ou uma sucessão de colunas dispostas em série. Tipicamente a(s) coluna(s) de destilação usada(s) na etapa (c) é operada em uma pressão de menos de 5000 Pa.

[00029] Cetonas tal como acetona têm pontos de ebulição de maneira que elas podem ser prontamente separadas de éster alifático de ácido láctico e éster alifático de ácido lactil láctico através de destilação, permitindo reciclagem do solvente.

[00030] Em uma modalidade da presente invenção, o enantiômero único do éster de lactato alifático pode ser convertido ou no enantiômero de ácido láctico correspondente ou no enantiômero de lactídeo correspondente. Em ambos os casos, o álcool alifático é liberado e pode ser separado e reciclado. Por exemplo, no caso onde a enzima apoiada usada é Novozym 435, o álcool alifático é n-butanol e o solvente/cossolvente é acetona, o lactato de R-n-butila assim gerado pode ser convertido em ácido R-láctico ou R,R-lactídeo. Se R,R-lactídeo for produzido ele pode então ser polimerizado para produzir PDLA opticamente puro. Da mesma maneira, o enantiômero único do éster de lactil lactato alifático pode ser convertido de volta ou para o enantiômero de ácido láctico ou lactídeo correspondente de modo que, por exemplo, no caso do éster alifático de ácido lactil láctico ser lactil lactato de S,S-n-butila, ele pode ser hidrolisado para ácido S- láctico ou convertido em S,S-lactídeo, o qual pode então ser polimerizado para produzir PLLA opticamente puro.

[00031] Desse modo, de acordo com uma primeira modalidade adicional da presente invenção é provido um processo para produção de ácido S-láctico caracterizado pelas etapas de: contato de uma mistura de R,R- e S,S-lactídeos com um álcool alifático (por exemplo, um álcool de C1 a C8 alquila) e uma enzima na presença de um solvente de cetona para produzir uma mistura compreendendo éster alifático de ácido láctico correspondendo a um enantiômero de lactídeo e éster alifático de ácido lactil láctico correspondendo ao outro enantiômero de lactídeo; separação do éster alifático de ácido láctico do éster alifático de ácido lactil láctico através de destilação fracional; e ou, onde o éster alifático de ácido lactil láctico for um éster alifático de ácido S,S-lactil láctico, hidrólise do éster alifático de ácido S,S-lactil láctico para produzir ácido S-láctico ou, onde o éster alifático de ácido láctico for um éster alifático de ácido S-láctico, hidrólise do éster alifático de ácido S-láctico para produzir ácido S-láctico. Preferivelmente, a mistura de R,R e S,S-lactídeos usada no processo foi preparada a partir de uma mistura de ácidos R- e S-lácticos. O ácido S-láctico produzido através do processo preferivelmente tem um excesso enantiomérico de pelo menos 90%, mais preferivelmente pelo menos 95%, ainda mais preferivelmente pelo menos 98%, sobretudo preferivelmente pelo menos 99%.

[00032] Alternativamente, de acordo com uma segunda modalidade adicional da presente invenção, é provido um processo para produção de R,R-lactídeo caracterizado pelas etapas de contato de uma mistura de R,R- e S,S-lactídeos com um álcool alifático (por exemplo, um álcool de C1 a C8 alquila) e uma enzima na presença de um solvente de cetona para produzir uma mistura compreendendo o éster alifático de ácido láctico correspondendo a um enantiômero de lactídeo, e éster alifático de ácido lactil láctico correspondendo ao outro enantiômero de lactídeo; separação do éster alifático de ácido láctico do éster alifático de ácido lactil láctico por meio de destilação fracional; e ou, onde éster alifático de ácido lactil láctico for um éster alifático de ácido R,R-lactil láctico, conversão do éster alifático de ácido R,R-lactil láctico em R,R- lactídeo ou, onde o éster alifático de ácido láctico for um éster alifático de ácido R-láctico, conversão do éster alifático de ácido R-láctico em R,R-lactídeo. Preferivelmente, a mistura de R,R e S,S-lactídeos utilizada no processo foi preparada a partir de uma mistura de ácidos R- e S-lácticos. O R,R-lactídeo produzido através do processo tem de preferência um excesso enantiomérico de pelo menos 90%, mais preferivelmente de pelo menos 95%, ainda mais preferivelmente pelo menos 98%, sobretudo preferivelmente pelo menos 99%.

[00033] Alternativamente, em uma terceira modalidade adicional da presente invenção é provido um processo para produção de ácido R- láctico caracterizado pelas etapas de: contato de uma mistura de R,R- e S,S-lactídeos com um álcool alifático (por exemplo, um álcool de C1 a C8 alquila) e uma enzima na presença de um solvente de cetona para produzir uma mistura compreendendo éster alifático de ácido láctico correspondendo a um enantiômero de lactídeo, e éster alifático de ácido lactil láctico correspondendo ao outro enantiômero de lactídeo; separação do éster alifático de ácido láctico do éster alifático de ácido lactil láctico por meio de destilação fracional; e ou, onde o éster alifático de ácido lactil láctico for um éster alifático de ácido R,R- lactil láctico, hidrólise do éster alifático de ácido R,R- lactil láctico para produzir o ácido R-láctico ou, onde o éster alifático de ácido láctico for um éster alifático de ácido R-láctico, hidrólise do éster alifático de ácido R-láctico para produzir o ácido R-láctico. Preferivelmente, a mistura de R,R e S,S-lactídeos utilizada no processo foi produzida a partir de uma mistura de ácidos R- e S-lácticos. O ácido R-láctico produzido através do processo tem preferivelmente um excesso enantiomérico de pelo menos 90%, mais preferivelmente pelo menos 95%, ainda mais preferivelmente pelo menos 98%, sobretudo preferivelmente pelo menos 99%.

[00034] Alternativamente, em uma quarta modalidade adicional é provido um processo para produção de S,S-lactídeo caracterizado pelas etapas de contato de uma mistura de R,R- e S,S-lactídeos com um álcool alifático (por exemplo, um álcool de C1 a C8 alquila) e uma enzima na presença de um solvente de cetona para produzir uma mistura que compreende éster alifático de ácido láctico correspondendo a um enantiômero de lactídeo e éster alifático de ácido lactil láctico correspondendo ao outro enantiômero de lactídeo; separação do éster alifático de ácido láctico do éster alifático de ácido lactil láctico por meio de destilação fracional; e ou, onde o éster alifático de ácido lactil láctico for um éster alifático de ácido S,S-lactil láctico , conversão do éster alifático de ácido S,S-lactil láctico em S,S- lactídeo ou, onde o éster alifático de ácido láctico for um éster alifático de ácido S-láctico, conversão do éster alifático de ácido S-láctico em S,S-lactídeo. Preferivelmente, a mistura de R,R e S,S-lactídeos utilizada no processo foi preparada a partir de ácidos R- e S-lácticos. O S,S-lactídeo produzido através do processo tem preferivelmente um excesso enantiomérico de pelo menos 90%, mais preferivelmente pelo menos 95%, ainda mais preferivelmente pelo menos 98%, sobretudo preferivelmente de pelo menos 99%.

[00035] Conversão da mistura de ácidos R- e S-lácticos em uma mistura de R,R e S,S-lactídeos pode resultar na formação de R,S- lactídeo, bem como R,R- e S,S-lactídeos. Se desejado, R,S-lactídeo pode ser separado de R,R- e S,S-lactídeos por meio de métodos rotineiros bem conhecidos na técnica.

[00036] Preferivelmente, os R,R- e S,S-lactídeos produzidos, respectivamente, nas segunda e quarta modalidades adicionais mostradas acima são separadamente polimerizados para produzir PDLA ou PLLA substancialmente opticamente puro. PDLA e PLLA podem ser combinados em proporções variáveis, por exemplo, utilizando mistura por fusão, para produzir uma gama de formulações de ácido poliláctico estereocomplexo tendo uma faixa associada de propriedades de estabilidade óptica e de forma aperfeiçoadas em relação a PLLA ou PDLA sozinho. Embora as proporções relativas desses dois polímeros possam variar amplamente, é preferido que o teor de PLLA dessas formulações esteja na faixa de 40 a 60% com base no peso total de PLLA e PDLA. Os polímeros estereocomplexos assim produzidos podem ser utilizados em uma grande variedade de aplicações, incluindo um âmbito mais amplo de usos duráveis anteriormente não possíveis com PLLA.

[00037] A invenção será agora ilustrada como referência aos exemplos seguintes. Exemplo 1 Alcoólise estereosseletiva de rac-lactídeo em mistura de butanol/ace- tona (batelada)

[00038] Um recipiente de vidro foi carregado com rac-lactídeo (2,30 g), Novozym 435 (115 mg, 5% em peso com relação a lactídeo), n-butanol (2,9 ml, razão molar 2:1 em relação a lactídeo), em seguida acetona (6,8 ml). A mistura foi agitada manualmente em TA para 45°C para assegurar que o lactídeo dissolvesse. O recipiente foi então posto em um agitador aquecido (45°C, 750 rpm (t = 0)). A reação foi monitorada durante 24 horas. As amostras foram analisadas através de cromatografia gasosa quiral para determinar a composição de lactato de (S)-butila, lactato de (R)-butila, lactil lactato de (S,S)-butila, lactil lactato de (R,R)-butila, (S,S)-lactídeo e (R,R)- lactídeo. Após 24 horas a reação atingiu conversão de 89% para lactato de (S)-butila (com base em rendimento teórico) em uma pureza óptica > 99% de e.e. Exemplos 2-4 Alcoólise estereosseletiva de rac-lactídeo em misturas de butanol/cos- solvente e reciclagem da enzima (batelada)

[00039] Rac-lactídeo (1,45 g, 10 mmol) foi alcoolizado com n-BuOH (2,75 ml, 30 mmol, 3 eq.) e Novozym 435 (200 mg, 14%) por 7 h a 35°C na presença de 2,75 ml dos cossolventes que seguem: acetona, terc-BuOH, controle (n-BuOH como solvente único). Depois de 7 h cada reação foi parada e analisada quanto à conversão em lactato de R-butila. Os líquidos da reação foram então cuidadosamente separados da enzima imobilizada através de seringa e a enzima foi lavada com o respectivo solvente e reusada em uma rodada subsequente. A enzima foi reusada por até 8 rodadas no total.

[00040] Conversão em lactato de R-butila após as 1a e 8a rodadas foi:

*Exemplo comparativo. Exemplo 5 Alcoólise estereosseletiva de rac-lactídeo em mistura de butanol/ace- tona com reciclagem de enzima (contínuo)

[00041] Em intervalos regulares, uma mistura 50:50 de (S,S)- e (R,R)-lactídeo foi dissolvida em acetona em uma concentração de 30% em peso de lactídeo em um recipiente revestido aquecido com 1 litro de água a 45°C equipado com um condensador de refluxo. Em seguida n-butanol foi então adicionado à solução de lactídeo de modo que a razão molar de n-BuOH/ lactídeo fosse de 2:1 a 45°C, sob estas condições o lactídeo permanece em solução. Bateladas típicas foram preparadas para fornecer o equipamento de reação com substrato suficiente para operar por pelo menos 24 horas.

[00042] Os teores foram então alimentados através de uma coluna de refluxo de 400 mm de comprimento, cujo colar externo foi aquecido para 45°C usando água aquecida recirculada. A coluna foi ajustada diretamente sobre um adaptador de vidro contendo um leito embalado de 5 g de Novozym 435 (Lipase B de Candida antarctica apoiada). A solução foi alimentada através da coluna usando uma bomba peristáltica Watson Marlow 120S e tubulação de 1,6 mm de diâmetro interno Marprene. Uma vez passada através do leito de enzima a mistura de produto foi coletada e as amostras analisadas por meio de cromatografia gasosa. Fluxo de reagentes no leito de enzima foi ajustado para obter uma conversão de lactil lactato (R,R)-butila em lactato de R-butila na faixa de 80 - 90%. Mesmo após três meses de operação contínua as conversões foram > 80% e a pureza óptica do lactato de R-butila > 99% e.e. Exemplo 6 Alcoólise estereosseletiva de rac-lactídeo em mistura de butanol/metil etil cetona (MEK) com reciclagem (contínuo)

[00043] Uma solução de 10 g de rac-lactato, 15 g de BuOH, (3 eq.) e 50 g de MEK (uma proporção de 1:1,5: 5) foi passada através de uma coluna de aço contendo 500 g de Lipase B de Candida antarctica imobilizada em Novozym 435 durante um período de 60 horas. As amostras para análise foram obtidas em dois intervalos por hora a partir da alimentação e a partir da saída da coluna e as concentrações de lactato de (S)-butila, lactato de (R)-butila, lactil lactato de (S,S)- butila, lactil lactato de (R,R)-butila, (S,S)-lactídeo e (R,R)-lactídeo foram determinadas por meio de cromatografia líquida quiral (nenhum lactato de S-butila foi detectado). A conversão permaneceu estável em 85% e os produtos lactato de R-butila eram todos > 99% de excesso enantiomérico. Exemplo 7 Destilação de acetona e butanol a partir de lactato de butila e lactil lactato de butila

[00044] Um balão de vidro de 3 gargalos de 1 litro foi equipado com uma barra de agitação magnética e uma coluna de 20 placas isolada Oldershaw transposta por uma cabeça de destilação a vácuo Perkin com receptáculo de 250 ml. Um ponto de alimentação aproximadamente na metade do caminho para cima da coluna permitiu que matéria-prima fosse carregada via uma bomba peristáltica usando tubulação peristáltica PharMed® BPT. O frasco foi aquecido usando um banho de óleo e vácuo foi aplicado via uma bomba de diafragma Teflon, com uma armadilha arrefecida com CO2 sólido.

[00045] A matéria-prima para essa destilação consistia em acetona (49% em peso); lactato de (R)-n-butila (21% em peso); butanol (7% em peso); lactil lactato de (R,R)-n-butila (3% em peso) e lactil lactato de (S,S)-n-butila (19% em peso). Os componentes restantes incluíam quantidades traço de lactato de (S)-n-butila e tanto de (S,S)-lactídeo quanto (R,R)-lactídeo.

[00046] Inicialmente, um pouco de butanol extra foi adicionado à alimentação carregada a fim de estabelecer condições de destilação contínuas, uma vez que a quantidade de butanol presente na matéria- prima era baixa. Uma vez que isto foi estabelecido (banho de óleo ~ 135°C, temperatura interna ~ 117°C, temperatura da cabeça de destilação ~ 77°C, vácuo = 50 kPa absoluto (500 mBarA)), a alimentação principal foi em seguida carregada a 2,5-5,0 ml/minuto. As frações foram coletadas conforme detalhado abaixo e analisadas por meio de CG quiral.

[00047] A partir dos 702 ml (609,5 g) de matéria-prima usada, a composição do produto concentrado resultante (340,11 g) foi: acetona (4,5%); lactato de (R)-n-butila (44,3%); n-butanol (4,7%); lactil lactato de (R,R)-n-butila (5,9%), lactil lactato de (S,S)-n-butila (39,0%) e lactato de (S)-n-butila (0,7%) com o restante sendo (S,S)- e (R,R)- lactídeos.

[00048] A composição dos produtos voláteis coletados na armadilha fria (59,7 g) foi: acetona (89%) e butanol (10%) com o restante 1% sendo lactato de n-butila.

[00049] Uma construção de destilação contínua foi idealizada compreendendo um refervedor (reboiler) Hastelloy de 250 ml (com visor de vidro), uma coluna Oldershaw de 20 pratos aquecida por elemento de aquecimento elétrico do tipo cabo longo (trace heating) transposta por uma cabeça de destilação a vácuo Perkin com receptáculo de 250 ml. Há um ponto de alimentação aproximadamente na metade do caminho para cima da coluna permitindo que a matéria- prima seja carregada via uma bomba peristáltica usando tubulação peristáltica PharMed® BPT. A temperatura do refervedor e do elemento de aquecimento elétrico do tipo cabo longo da coluna foi eletricamente controlada. Aplicou-se vácuo via uma bomba de diafragma Teflon, com uma armadilha arrefecida com CO2 sólido.

[00050] A matéria-prima para essa destilação (1.050,0 g) consistia em: acetona (49% em peso), lactato de (R)-n-butila (21% em peso); butanol (7% em peso), lactil lactato de (R,R)-n-butila (3% em peso) e lactil lactato de (S,S)-n-butila (19% em peso) com traços de lactato de (S)-n-butila e ambos os (S,S)- e (R,R)-lactídeos.

[00051] Após o enchimento inicial e condicionamento da coluna, a matéria-prima foi alimentada e taxas e temperaturas ajustadas até que destilação contínua constante fosse obtida. As condições ótimas foram verificadas ser Vácuo = 10 kPa absoluto (100 mBarA); Temperatura do refervedor = 100°C; Elemento de aquecimento elétrico do tipo cabo longo = 65°C, Taxa de alimentação = 4 mL/minuto.

[00052] Essas condições foram mantidas em toda essa destilação e resultou na distribuição do produto detalhada abaixo. Esse procedimento concentrou com êxito os componentes de ebulição maior (principalmente, lactato de (R)-n-butila e lactil lactato de (S,S)-n- butila) no refervedor em altos rendimentos. Recuperação de acetona e butanol também é alta e esses solventes podem ser reciclados para estágios iniciais do processo global.

BuLa = Lactato de butila; BuLaLa = Lactil lactato de butila Exemplo 8 Destilação de lactato de butila a partir de lactil lactato de butila

[00053] Um aparelho de destilação contínua foi construído compreendendo um refervedor Hastelloy de 250 ml com mostrador de vidro equipado com uma coluna de 20 pratos Oldershaw aquecida transpôs- ta por uma cabeça de destilação a vácuo Perkin com receptáculo de 250 ml. Havia um ponto de alimentação aproximadamente na metade do caminho para cima da coluna permitindo que a matéria-prima fosse carregada via uma bomba peristáltica usando tubulação peristáltica PharMed® BPT. A temperatura do refervedor e do elemento de aquecimento elétrico do tipo cabo longo da coluna foi eletricamente controlada. Aplicou-se vácuo via uma bomba de diafragma Teflon, com uma armadilha arrefecida com CO2 sólido.

[00054] A matéria-prima para essa destilação (740,5 g) consistia em: acetona (<0,5%); lactato de (R)-n-butila (46%); butanol (3%); lactil lactato de (R,R)-n-butila (6%) e lactil lactato de (S,S)-n-butila (44%) com quantidades traço (<0,5%) de lactato de (S)-n-butila e ambos os (S,S)- e (R,R)-lactídeos.

[00055] Após o enchimento inicial e condicionamento da coluna, a matéria-prima foi alimentada e taxas e temperaturas ajustadas até que destilação contínua constante fosse obtida. As condições ótimas foram verificadas ser: Vácuo = 3.500 Pa absoluto (35 mBarA); Temperatura do refervedor = 150°C; Elemento de aquecimento elétrico do tipo cabo longo = 110°C; Taxa de alimentação = 1 - 4 ml/minuto. Essas condições foram mantidas em toda essa destilação e resultaram na distribuição de produto detalhada abaixo.

BuLa = Lactato de butila; BuLaLa = Lactil lactato de butila

[00056] O produto destilado analisado como 93,9% de lactato de (R)-butila; 0,4% de lactato de (S)-butila, 5,0% de butanol; 0,5% de lactil lactato de (S,S)-butila; 0,1% de lactil lactato de (R,R)-butila e 0,1% de (R,R)-lactídeo. Exemplo 9 Solubilidade do lactídeo

[00057] A solubilidade do lactídeo em solventes diferentes foi investigada. A solubilidade foi classificada na ordem que segue: Acetona >> n-BuOH > t-BuOH.

[00058] A solubilidade do lactídeo em um sistema de n- BuOHacetona a 35°C com 3 equivalentes de álcool foi verificada ser como segue: 1,44 g de lactídeo (10 mmol)/2,23 g de n-BuOH (2,75 ml)/3,17 g de Me2CO (4 ml) (isto é, 1:1,45 v/v ou 1:1,42 p/p de n-BuOH : acetona).

Claims

1. Processo para tratamento de uma mistura de R,R- e S,S- lactídeo, caracterizado pelo fato de que compreende: colocar em contato a mistura de R,R- e S,S-lactídeo com um álcool alifático e uma enzima lipase na presença de um solvente de cetona para produzir uma mistura compreendendo éster alifático de ácido láctico correspondendo a um enantiômero de lactídeo e o éster alifático de ácido lactil láctico correspondendo ao outro enantiômero de lactídeo.

2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o solvente de cetona é selecionado do grupo consistindo em acetona, metil etil cetona e metil isobutil cetona.

3. Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o álcool alifático é um álcool C2 a C8 alifático.

4. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que a enzima é uma Lipase B de Candida antarctica e o éster alifático de ácido láctico e o éster alifático de ácido lactil láctico são, respectivamente, um éster alifático de ácido R-láctico e um éster alifático de ácido S,S-lactil láctico.

5. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que a enzima é química ou fisicamente imobilizada em um apoio poroso.

6. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que compreende a etapa adicional de conversão de um ou ambos dentre o éster alifático de ácido lactil láctico e o éster alifático de ácido láctico no enantiômero de R,R- ou S,S de lactídeo correspondente e/ou no enantiômero R- ou S- de ácido láctico correspondente.

7. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o processo compreende a etapa anterior de preparar a mistura de R,R- e S,S-lactídeo a partir de uma mistura de ácidos R- e S-lácticos.

8. Processo, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o processo compreende a etapa anterior de preparar a mistura de ácidos R- e S-lácticos por meio de tratamento de um monossacarídeo ou glicerol com uma base.

9. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende separar o éster alifático de ácido láctico do éster alifático de ácido lactil láctico por meio de destilação fracional; e ou, em que o éster alifático de ácido lactil láctico for um éster alifático de ácido S,S-lactil láctico, hidrólise do éster alifático de ácido S,S-lactil láctico para produzir ácido S-láctico ou, em que o éster alifático de ácido láctico é um éster alifático de ácido S-láctico, hidrólise do éster alifático de ácido S-láctico para produzir ácido S- láctico.

10. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende separar o éster alifático de ácido láctico do éster alifático de ácido lactil láctico por meio de destilação fracional; e ou, em que o éster alifático de ácido lactil láctico for um éster alifático de ácido R,R-lactil láctico, hidrólise do éster alifático de ácido R,R-lactil láctico para produzir ácido R-láctico ou, em que o éster alifático de ácido láctico for um éster alifático de ácido R-láctico, hidrólise do éster alifático de ácido R-láctico para produzir ácido L- láctico.

11. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende separar o éster alifático de ácido láctico do éster alifático de ácido lactil láctico por meio de destilação fracional; e ou, em que o éster alifático de ácido lactil láctico for um éster alifático de ácido R,R-lactil láctico, conversão do éster alifático de ácido R,R-lactil láctico em R,R-lactídeo ou, em que o éster alifático de ácido láctico for um éster alifático de ácido R-láctico, conversão do éster alifático de ácido R-láctico em R,R-lactídeo.

12. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende separar o éster alifático de ácido láctico do éster alifático de ácido lactil láctico por meio de destilação fracional; e ou, em que o éster alifático de ácido lactil láctico for um éster alifático de ácido S,S-lactil láctico, conversão do éster alifático de ácido S,S-lactil láctico em S,S-lactídeo ou, em que o éster alifático de ácido láctico for um éster alifático de ácido S-láctico, conversão do éster alifático de ácido S-láctico em S,S-lactídeo.

13. Processo de acordo com a reivindicação 11 ou 12, caracterizado pelo fato de que o R,R-lactídeo e/ou S,S-lactídeo então produzido é polimerizado para produzir ácido poli-S-láctico e/ou ácido poli-R-láctico, respectivamente.

14. Processo de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o ácido poli-S-láctico e/ou o ácido poli-R- láctico então produzido é misturado por fusão para formar ácido poliláctico estereocomplexo.