BR112014000848B1

BR112014000848B1 - production process of an aliphatic ester of lactic acid and an aliphatic ester of lactyl-lactic acid

Info

Publication number: BR112014000848B1
Application number: BR112014000848-5A
Authority: BR
Inventors: Edward Leslie Marshall; Jade Jocelyn Afriye Osei-Tutu; Stephen Alexander Calder Smith
Original assignee: Plaxica Limited
Priority date: 2011-07-15
Filing date: 2012-07-16
Publication date: 2021-03-09
Also published as: US20140141475A1; US9045783B2; US9045781B2; CN103649323A; ZA201400119B; EP2732043A2; WO2013011296A3; CN103649324A; CA2841930A1; US20140342413A1; NZ619163A; WO2013011295A1; AU2012285562B2; ZA201309692B; JP2014521601A; CN103649323B; CN103687955A; CA2841929A1; US20140147898A1; BR112014000848A2

Abstract

PROCESSO DE SEPARAÇÃO. A presente invenção refere-se a um processo para tratamento de uma mistura de R,R- e S,S-lactida. O processo envolve contatar a mistura com um álcool alifático e uma enzima para produzir uma mistura compreendendo éster alifático de ácido láctico correspondente a um enantiômero de lactida e o éster alifático de ácido lactil- láctico correspondente ao outro enantiômero de lactida; separar a mistura da enzima, e reciclar a enzima para o processo; e separar o éster alifático de ácido láctico do éster alifático de ácido lactil-láctico por meio de destilação fracionada. Também proporcionado são processos para a produção de ácido S-láctico, S,S-lactida, ácido poli-S-láctico, ácido R-láctico, R,R-lactida, ácido poli-R-láctico e ácido poliláctico estereocomplexo.SEPARATION PROCESS. The present invention relates to a process for treating a mixture of R, R- and S, S-lactide. The process involves contacting the mixture with an aliphatic alcohol and an enzyme to produce a mixture comprising aliphatic ester of lactic acid corresponding to a lactide enantiomer and the aliphatic lactyl lactic acid ester corresponding to the other lactide enantiomer; separate the enzyme mixture, and recycle the enzyme for the process; and separating the aliphatic ester of lactic acid from the aliphatic ester of lactyl-lactic acid by means of fractional distillation. Also provided are processes for the production of S-lactic acid, S, S-lactide, poly-S-lactic acid, R-lactic acid, R, R-lactide, poly-R-lactic acid and sterile complex polylactic acid.

Description

[0001] A presente invenção refere-se à produção de enantiômeros simples de ácido láctico, o dímero cíclico deste (lactida) ou ésteres lactato. Em particular, refere-se a, um processo de separação que inclui a etapa de estereosseletividade alcoolizando uma mistura de R,R- e S,S-lactida com uma enzima para produzir enantiômeros simples de diferentes derivados de ácido láctico, éster alifático de ácido láctico e éster alifático de ácido lactiláctico, os quais foram separados da enzima com a enzima que é reciclada, e que são separados uns dos outros por meio de destilação fracionária.[0001] The present invention relates to the production of simple enantiomers of lactic acid, its cyclic dimer (lactide) or lactate esters. In particular, it refers to a separation process that includes the step of stereoselectivity by alcoholizing a mixture of R, R- and S, S-lactide with an enzyme to produce simple enantiomers of different derivatives of lactic acid, aliphatic ester of acid lactic acid and aliphatic lactylactic acid ester, which were separated from the enzyme with the enzyme that is recycled, and which are separated from each other by means of fractional distillation.

[0002] Ácido láctico (ácido 2-hidroxipropanoico) e seu dímero cíclico lactida (3,6-dimetil-1,4-dioxano-2,5-diona) estão se tornando cada vez mais importantes como blocos de construção para as indústrias químicas e farmacêuticas. Um exemplo disto está na utilização de lactida para produzir poli(ácido láctico); um polímero cuja capacidade de ser produzido a partir de uma variedade de matérias-primas renováveis e a biodegradabilidade torna-o um candidato atraente para substituir mais polímeros petroquímicos convencionais, tal como poli(tereftalato de etileno), por exemplo, na fabricação de recipientes de alimentos e bebidas. Hoje, lactida é produzida a partir de ácido láctico, que, por sua vez é produzido, tipicamente, pela fermentação bacteriana de monossacarídeos derivados de culturas tais como milho e outros produtos naturais. O ácido láctico é quiral e pode ser produzido em duas formas enantioméricas (ácido L-láctico, respectivamente (também referido como ácido S-láctico), por um lado, e ácido D-láctico (ácido R- láctico), por outro). Os derivados, tais como lactidas, também são quirais; lactida em particular existe em duas formas enantioméricas (S,S-lactida e R,R-lactida) e uma terceira forma diastereomérica R,S, algumas vezes também referida como meso-lactida. As tecnologias de fermentação convencionais referidas acima, principalmente, geram ácido L-láctico com pouco ácido D-láctico que deve ser formado. Embora essas tecnologias possam ser modificadas utilizando diferentes bactérias, muitas vezes geneticamente manipuladas, para produzir ácido D-láctico de uma maneira similarmente seletiva, até esta data, as bactérias modificadas e os processos associados são caros e difíceis de utilizar com segurança em grande escala industrial. Isso é evidenciado no preço comparativamente mais elevado e disponibilidade limitada de ácido D- láctico.[0002] Lactic acid (2-hydroxypropanoic acid) and its cyclic lactide dimer (3,6-dimethyl-1,4-dioxane-2,5-dione) are becoming increasingly important as building blocks for the chemical industries and pharmaceutical companies. An example of this is in the use of lactide to produce poly (lactic acid); a polymer whose ability to be produced from a variety of renewable raw materials and biodegradability makes it an attractive candidate to replace more conventional petrochemical polymers, such as poly (ethylene terephthalate), for example, in the manufacture of containers for food and drinks. Today, lactide is produced from lactic acid, which in turn is typically produced by bacterial fermentation of monosaccharides derived from crops such as corn and other natural products. Lactic acid is chiral and can be produced in two enantiomeric forms (L-lactic acid, respectively (also referred to as S-lactic acid), on the one hand, and D-lactic acid (R-lactic acid), on the other). Derivatives, such as lactides, are also chiral; lactide in particular exists in two enantiomeric forms (S, S-lactide and R, R-lactide) and a third diastereomeric form R, S, sometimes also referred to as meso-lactide. The conventional fermentation technologies mentioned above, mainly, generate L-lactic acid with little D-lactic acid that must be formed. Although these technologies can be modified using different bacteria, often genetically engineered, to produce D-lactic acid in a similarly selective manner, to date, modified bacteria and associated processes are expensive and difficult to use safely on a large industrial scale. . This is evidenced by the comparatively higher price and limited availability of D-lactic acid.

[0003] Poli(ácido láctico) é tipicamente preparado em duas etapas em que ácido láctico é primeiro desidratado para produzir lactida e, em seguida, a lactida é polimerizada sob condições cuidadosamente controladas para assegurar que as cadeias longas poliméricas são produzidas de preferência para oligômeros mais curtos. Uma vez que, como explicado acima, a fonte mais facilmente disponível de ácido láctico é ácido L-láctico, a lactida empregada comercialmente até esta data, tem sido S,S-lactida e o polímero produzido ácido poli-L-láctico (PLLA) (também conhecido como ácido poli-S-láctico). Contudo, as propriedades físicas de PLLA são limitadas em relação a polímeros convencionais (como são aqueles do ácido poli-D-láctico correspondente (PDLA), também conhecido como ácido poli-R-láctico), que até esta data tem limitada sua utilidade.[0003] Poly (lactic acid) is typically prepared in two stages in which lactic acid is first dehydrated to produce lactide and then the lactide is polymerized under carefully controlled conditions to ensure that long polymer chains are produced preferably for oligomers shorter. Since, as explained above, the most readily available source of lactic acid is L-lactic acid, the lactide used commercially to date has been S, S-lactide and the polymer produced poly-L-lactic acid (PLLA) (also known as poly-S-lactic acid). However, the physical properties of PLLA are limited in relation to conventional polymers (as are those of the corresponding poly-D-lactic acid (PDLA), also known as poly-R-lactic acid), which until now has limited its usefulness.

[0004] Verificou-se que essas deficiências podem ser superadas utilizando misturas de PLLA e PDLA que são preparadas mediante, por exemplo, mistura por fusão. Acredita-se que nessas misturas poliméricas chamadas "estereocomplexos" enchimento compacto das cadeias de PLLA e PDLA ocasionadas por sua quiralidade diferente aperfeiçoam cristalinidade polimérica que conduz a melhorias nas propriedades acima referidas. Isso permite a utilização de PLA estereocomplexo por uma faixa muito mais ampla de aplicações duráveis para o consumidor, tornando-o uma alternativa viável para os polímeros de comodidade tradicional, tais como poli(tereftalato de etileno), polipropileno e poliestireno. Essa abordagem, entretanto, requer acesso a grandes quantidades de PDLA e, portanto, essencialmente, a grandes quantidades de ácido D-láctico.[0004] It has been found that these deficiencies can be overcome by using mixtures of PLLA and PDLA that are prepared by, for example, mixing by melting. It is believed that in these polymeric mixtures called "stereocomplexes", compact filling of the PLLA and PDLA chains caused by their different chirality improves polymeric crystallinity which leads to improvements in the properties mentioned above. This allows the use of stereocomplex PLA for a much broader range of durable consumer applications, making it a viable alternative to traditional comfort polymers such as poly (ethylene terephthalate), polypropylene and polystyrene. This approach, however, requires access to large amounts of PDLA and, therefore, essentially to large amounts of D-lactic acid.

[0005] Além do uso de métodos de fermentação, sabe-se produzir ácido láctico por meio de uma transformação química convencional. Por exemplo, o estado da técnica ensina que este pode ser produzido tratando monossacarídeos derivados de uma ampla faixa de materiais biológicos com base aquosa forte. Tais processos, contudo, não são estereosseletivos e geram uma mistura racêmica dos dois enantiômeros em aproximadamente quantidades iguais. Estes são, portanto, atrativos como um meio de tornar os precursores de poli(ácido láctico) estereocomplexos. Há, contudo, um problema com o uso de ácido láctico racêmico para produzir poli(ácido láctico) em que o polímero resultante é amorfo e, portanto, também apresenta propriedades de processamento pobres. Portanto, é necessário separar os enantiômeros presentes no ácido láctico racêmico ou, esses, na lactida racêmica correspondente, de modo que os enantiômeros do último possam ser polimerizados separadamente e os dois polímeros quirais misturados apenas no estágio final de formulação.[0005] In addition to the use of fermentation methods, it is known to produce lactic acid through conventional chemical transformation. For example, the state of the art teaches that it can be produced by treating monosaccharides derived from a wide range of biological materials with a strong aqueous base. Such processes, however, are not stereoselective and generate a racemic mixture of the two enantiomers in approximately equal amounts. These are therefore attractive as a means of making poly (lactic acid) precursors stereocomplex. There is, however, a problem with the use of racemic lactic acid to produce poly (lactic acid) in which the resulting polymer is amorphous and therefore also has poor processing properties. Therefore, it is necessary to separate the enantiomers present in the racemic lactic acid or, these, in the corresponding racemic lactide, so that the enantiomers of the latter can be polymerized separately and the two chiral polymers mixed only in the final formulation stage.

[0006] Ao separar uma mistura racêmica em seus enantiômeros constituintes é em termos gerais um empenho bem conhecido e estratégias adotadas têm incluído cristalização fracionada e cromatografia. Contudo, nenhuma dessas metodologias é fácil de se operar em uma grande escala, especialmente, em comodidade de produção de polímero em escala em que produtividade são altas e custos operacionais necessitam ser cuidadosamente controlados. O que é necessário, portanto, é uma solução de engenharia química simples que pode ser facilmente e reprodutivelmente operada em escala.[0006] When separating a racemic mixture into its constituent enantiomers it is in general a well-known endeavor and adopted strategies have included fractional crystallization and chromatography. However, none of these methodologies is easy to operate on a large scale, especially in the convenience of polymer production on a scale where productivity is high and operating costs need to be carefully controlled. What is needed, therefore, is a simple chemical engineering solution that can be easily and reproducibly operated at scale.

[0007] Jeon e outros in Tetrahedron Letters 47 (2006) 6517-6520 descrevem a observação de laboratório que rac-lactida pode ser alcoolizada com vários alcoóis na presença de um solvente e a enzima lipase suportada Novozym 435 para produzir um produto que compreende uma mistura do lactato de R-alquila e o lactil-lactato de S,S-alquila correspondentes. Entretanto, essa referência não vai além do que se descreve na química.[0007] Jeon et al. In Tetrahedron Letters 47 (2006) 6517-6520 describe the laboratory observation that rac-lactide can be alcoholized with various alcohols in the presence of a solvent and the supported lipase enzyme Novozym 435 to produce a product comprising a mixture of the corresponding R-alkyl lactate and the corresponding S, S-alkyl lactyl-lactate. However, this reference does not go beyond what is described in chemistry.

[0008] Encontramos atualmente, um processo flexível e eficiente que permite a produção de éster alifático de ácido láctico e éster alifático de ácido lactil-láctico em escala industrial com bom rendimento. De acordo com a presente invenção é, portanto, proporcionado um processo para tratar uma mistura de R,R- e S,S- lactida, caracterizada pelas etapas de: (a) contatar a mistura de R,R e S,S-lactida com um álcool alifático e uma enzima para produzir uma mistura compreendendo éster alifático de ácido láctico correspondente com um enantiômero de lactida e o éster alifático de ácido lactiláctico correspondente ao outro enantiômero de lactida; (b) separar a mistura que compreende éster alifático de ácido láctico correspondente com um enantiômero de lactida e o éster alifático de ácido lactil-láctico correspondente ao outro enantiômero de lactida da enzima, e a reciclagem da enzima para o processo; e (c) separar o éster alifático de ácido láctico a partir do éster alifático de ácido lactil-láctico por meio de destilação fracionada.[0008] Currently, we find a flexible and efficient process that allows the production of aliphatic ester of lactic acid and aliphatic ester of lactyl-lactic acid on an industrial scale with good yield. According to the present invention, therefore, a process is provided for treating a mixture of R, R- and S, S-lactide, characterized by the steps of: (a) contacting the mixture of R, R and S, S-lactide with an aliphatic alcohol and an enzyme to produce a mixture comprising aliphatic ester of corresponding lactic acid with an enantiomer of lactide and the aliphatic ester of lactyl lactic acid corresponding to the other enantiomer of lactide; (b) separating the mixture comprising the corresponding lactic acid aliphatic ester with a lactide enantiomer and the lactyl lactic acid aliphatic ester corresponding to the other lactide enantiomer of the enzyme, and recycling the enzyme for the process; and (c) separating the aliphatic ester of lactic acid from the aliphatic ester of lactyl-lactic acid by means of fractional distillation.

[0009] A invenção proporciona um processo reprodutível e expansível que proporciona derivados de ácido láctico em alta pureza enantiomérica e alto rendimento. Preferencialmente, o éster alifático de ácido láctico obtido de etapa (c) apresenta um excesso enantiomérico de, pelo menos 90%, mais preferencialmente, pelo menos 95%, ainda mais preferencialmente, pelo menos 98%, ainda mais preferencialmente, pelo menos 99%. Preferencialmente, o éster alifático de ácido lactil-láctico obtido de etapa (c) apresenta um excesso enantiomérico de, pelo menos 90%, mais preferencialmente, pelo menos 95%, ainda mais preferencialmente, pelo menos 98%, ainda mais preferencialmente, pelo menos 99%.[0009] The invention provides a reproducible and expandable process that provides lactic acid derivatives in high enantiomeric purity and high yield. Preferably, the aliphatic ester of lactic acid obtained from step (c) has an enantiomeric excess of at least 90%, more preferably, at least 95%, even more preferably, at least 98%, even more preferably, at least 99% . Preferably, the lactyl lactic acid aliphatic ester obtained from step (c) has an enantiomeric excess of at least 90%, more preferably, at least 95%, even more preferably, at least 98%, even more preferably, at least 99%.

[00010] Etapa (a) do processo da presente invenção compreende contatar a mistura de R,R- e S,S-lactida com um álcool alifático e uma enzima capaz de catalisar a transformação desejada. A mistura de R,R- e S,S-lactida pode ser racêmica ou escalêmica. Em uma modalidade, a mistura de R,R- e S,S-lactida é racêmica. Em outra modalidade, a mistura de R,R- e S,S-lactida é escalêmica (isto é, não- racêmica).[00010] Step (a) of the process of the present invention comprises contacting the mixture of R, R- and S, S-lactide with an aliphatic alcohol and an enzyme capable of catalyzing the desired transformation. The mixture of R, R- and S, S-lactide can be racemic or scalemic. In one embodiment, the mixture of R, R- and S, S-lactide is racemic. In another modality, the mixture of R, R- and S, S-lactide is scalemic (that is, non-racemic).

[00011] A lactida usada nesse estágio pode, em princípio, ser derivada de qualquer fonte, mas uma que é particularmente adequada é ácido láctico racêmico produzido por meio de tratamento de um monossacarídeo (incluindo, glicose, frutose, xilose, e misturas destes), ou vários outros carboidratos (incluindo, formaldeído, gliceraldeído, diidroxiacetona e glicerol) com uma base em solução aquosa sob temperatura elevada. Especialmente, preferido é o uso de um Grupo IA, Grupo IIA ou bases de amônio quaternário conforme descritas, por exemplo, in GB2484674, o estado da técnica discutido a este respeito, e in US 7829740. Tipicamente, o ácido láctico racêmico produzido nesses processos pode ser convertido na lactida racêmica por meio de processos de desidratação bem conhecidos no estado da técnica. Prefere-se que a lactida seja livre ou substancialmente livre do diaestereoisômero R, S (meso-lactida). Se desejado, R,S-lactida pode ser separada de R,R- e S,S-lactida, por exemplo, por meio de métodos rotineiros bem conhecidos no estado da técnica.[00011] The lactide used at this stage can, in principle, be derived from any source, but one that is particularly suitable is racemic lactic acid produced by treating a monosaccharide (including, glucose, fructose, xylose, and mixtures thereof) , or various other carbohydrates (including, formaldehyde, glyceraldehyde, dihydroxyacetone and glycerol) with an aqueous solution base at elevated temperature. Especially preferred is the use of a Group IA, Group IIA or quaternary ammonium bases as described, for example, in GB2484674, the state of the art discussed in this regard, and in US 7829740. Typically, the racemic lactic acid produced in these processes it can be converted into racemic lactide by means of dehydration processes well known in the prior art. It is preferred that the lactide is free or substantially free of the R, S diastereoisomer (meso-lactide). If desired, R, S-lactide can be separated from R, R- and S, S-lactide, for example, by means of routine methods well known in the art.

[00012] Adequadamente, o álcool alifático é um álcool C1 a C8, preferencialmente, um álcool C2 a C8, mais preferencialmente, um álcool C3 a C8, mais preferencialmente, um álcool C3 a C4. O álcool alifático é preferencialmente um álcool alquílico, mais preferencialmente, um álcool C2 a C8 alquílico, ainda mais preferencialmente, um álcool C3 a C8 alquílico, ainda mais preferencialmente, um álcool C3-C4 alquílico. O álcool pode, por exemplo, ser etanol, n-propanol, i-propanol, n-butanol, s-butanol, i- butanol ou 2-etilexanol. Exemplos de alcoóis preferidos incluem etanol, n-propanol, i-propanol, e n-butanol. Mais preferivelmente, o álcool é i- propanol, n-propanol ou n-butanol. Ainda mais preferencialmente, o álcool é n-propanol ou n-butanol. Em uma modalidade particularmente preferida, o álcool alquílico é n-butanol. Em outra modalidade, o álcool alifático é i-propanol. Em outra modalidade, o álcool alifático é n- propanol.[00012] Suitably, the aliphatic alcohol is a C1 to C8 alcohol, preferably a C2 to C8 alcohol, more preferably, a C3 to C8 alcohol, more preferably, a C3 to C4 alcohol. The aliphatic alcohol is preferably an alkyl alcohol, more preferably, a C2 to C8 alkyl alcohol, even more preferably, a C3 to C8 alkyl alcohol, even more preferably, a C3-C4 alkyl alcohol. The alcohol can, for example, be ethanol, n-propanol, i-propanol, n-butanol, s-butanol, i-butanol or 2-ethylexanol. Examples of preferred alcohols include ethanol, n-propanol, i-propanol, and n-butanol. Most preferably, the alcohol is i-propanol, n-propanol or n-butanol. Even more preferably, the alcohol is n-propanol or n-butanol. In a particularly preferred embodiment, the alkyl alcohol is n-butanol. In another embodiment, the aliphatic alcohol is i-propanol. In another embodiment, the aliphatic alcohol is n-propanol.

[00013] Etapa (a) pode ser realizada usando o álcool alifático como solvente em cujo caso prefere-se que o álcool seja escolhido de modo que a mistura de R,R e S,S-lactida seja completa ou parcialmente miscível com este. Desse modo, em uma modalidade, etapa (a) é realizada na ausência substancial de solvente diferente de álcool alifático (isto é, nesse caso o álcool, lactida e/ou enzima podem conter algum solvente residual, tal como, água). Em outras modalidades, outro solvente poderá estar presente além do álcool alifático (por exemplo, um cossolvente) na etapa (a), por exemplo, um solvente/cossolvente que é miscível com o álcool alifático. Se a mistura de R,R e S,S-lactida é imiscível ou apresenta apenas baixa miscibilidade com o álcool, esta é possível, e em muitos casos preferido empregar um solvente/cossolvente com que ambos os componentes sejam miscíveis. Uso de um solvente/cossolvente pode também levar às vantagens de processamento adicional na etapa (c). Exemplos típicos preferidos de solvente/cossolvente incluem solventes contendo oxigênio não reativo, por exemplo, éteres dialquílicos (por exemplo, éter dietílico, éter dipropílico ou MTBE), tetraidrofurano, 1,4-dioxano, éteres glicólicos, éteres polialquileno glicol, e similares. Solventes/cossolventes de cetona são particulamente preferidos. Solventes de cetona preferidos incluem metiletilcetona, metilisobutilcetona e, em particular, acetona. Tais solventes de cetona são particularmente adequados para uso em processos realizados em uma escala industrial, em que boas propriedades de solubilidade podem ser vantajosas. Solventes/cossolventes de hidrocarbonetos adicionais podem também ser vantajosamente adicionados. O álcool alifático ou a mistura de álcool alifático/cossolvente pode conter alguma água. Tipicamente, o álcool alifático ou a mistura de álcool alifático/cossolvente empregado contém menos de 1%, preferencialmente, menos de 0,5% em peso de água para assegurar que a enzima atua otimamente. Em algumas modalidades preferidas, peneiras moleculares são usadas no processo.[00013] Step (a) can be performed using aliphatic alcohol as a solvent in which case it is preferred that the alcohol is chosen so that the mixture of R, R and S, S-lactide is completely or partially miscible with it. Thus, in one embodiment, step (a) is carried out in the substantial absence of a solvent other than aliphatic alcohol (that is, in this case the alcohol, lactide and / or enzyme may contain some residual solvent, such as water). In other embodiments, another solvent may be present in addition to the aliphatic alcohol (for example, a co-solvent) in step (a), for example, a solvent / co-solvent that is miscible with the aliphatic alcohol. If the mixture of R, R and S, S-lactide is immiscible or has only low miscibility with alcohol, this is possible, and in many cases preferred to use a solvent / co-solvent with which both components are miscible. Use of a solvent / cosolvent can also lead to the advantages of further processing in step (c). Typical preferred examples of solvent / cosolvent include non-reactive oxygen-containing solvents, for example, dialkyl ethers (e.g., diethyl ether, dipropyl ether or MTBE), tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, glycolic ethers, polyalkylene glycol ethers, and the like. Ketone solvents / cosolvents are particularly preferred. Preferred ketone solvents include methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone and, in particular, acetone. Such ketone solvents are particularly suitable for use in processes carried out on an industrial scale, where good solubility properties can be advantageous. Additional hydrocarbon solvents / cosolvents can also be advantageously added. The aliphatic alcohol or the aliphatic / cosolvent alcohol mixture may contain some water. Typically, the aliphatic alcohol or aliphatic / cosolvent alcohol mixture employed contains less than 1%, preferably less than 0.5% by weight of water to ensure that the enzyme acts optimally. In some preferred embodiments, molecular sieves are used in the process.

[00014] O processo pode ser conduzido usando álcool alifático em excesso juntamente com solvente/cossolvente adicional. Será entendido que o processo também pode ser realizado utilizando quantidades estequiométricas ou mesmo subestequiométricas de álcool alifático, e o "outro" solvente pode ser o principal ou único solvente. Tipicamente, a quantidade de álcool alifático usada na etapa (a) é tal que a razão molar de álcool alifático para lactida situa-se na faixa de 1:1 a 10:1, preferencialmente, de 2:1 a 5:1, mais preferencialmente, de 2:1 a 3:1.[00014] The process can be conducted using excess aliphatic alcohol together with additional solvent / cosolvent. It will be understood that the process can also be carried out using stoichiometric or even sub-stoichiometric amounts of aliphatic alcohol, and the "other" solvent may be the main or only solvent. Typically, the amount of aliphatic alcohol used in step (a) is such that the molar ratio of aliphatic alcohol to lactide is in the range of 1: 1 to 10: 1, preferably from 2: 1 to 5: 1, plus preferably, from 2: 1 to 3: 1.

[00015] A enzima utilizada na etapa (a) adequadamente compreende uma esterase, que é capaz de catalisar estereosseletivamente a reação de éster alifático de ácido lactiláctico com álcool alifático para produzir éster alifático de ácido láctico. Mais preferencialmente, a esterase é uma lipase. De preferência, a enzima (por exemplo, a esterase, lipase), é aquela que é química ou fisicamente imobilizada sobre um suporte poroso, por exemplo, uma esfera de resina de polímero ou uma sílica, ou conta de alumina ou aluminossilicato. Um exemplo particularmente preferido é lipase B, especialmente, Lipase B de Candida antarctica, uma serina hidrolase com seletividade enantiomérica conhecida no sentido da hidrólise de ésteres de álcool secundário. Neste aspecto da invenção, a lipase B é mais preferencialmente, química ou fisicamente ligada a micro ou nanocontas produzidas de uma resina de polímero, por exemplo, um copolímero de estireno/divinilbenzeno funcionalizado ou uma resina de poliacrilato, como é o caso, por exemplo, no material Novozym 435 comercialmente disponível como usado na descrição por Jeon e outros. Como Jeon demonstra, quando essa enzima suportada particular é utilizada, o enantiômero de éster lactato alifático que é preferencialmente produzido, é aquele derivado de ácido R-láctico e o enantiômero de éster lactil-lactato alifático é aquele derivado de ácido S-láctico. Outras enzimas preferidas incluem IMMCALB-T2-150, uma lipase B imobilizada de Candida antarctica covalentemente para secar contas acrílicas, fabricadas por Chiralvision; IMMCALBY-T2-150, uma lipase B genérica de Candida antarctica covalentemente ligada para secar contas acrílicas produzidas por Chiralvision; IMMCALB-T1-350, uma lipase B de Candida antarctica absorvida em contas secas de polipropileno, fabricadas por Chiralvision; e agregado reticulado de lipase B de Candida antarctica fabricado por CLEA. A enzima pode também ser uma lipase B de Candida antarctica recombinante de Aspergillus oryzae, fornecida por Sigma Aldrich (não imobilizada).[00015] The enzyme used in step (a) suitably comprises an esterase, which is capable of stereoselectively catalyzing the reaction of lactylactic aliphatic ester with aliphatic alcohol to produce aliphatic ester of lactic acid. Most preferably, the esterase is a lipase. Preferably, the enzyme (e.g., esterase, lipase) is one that is chemically or physically immobilized on a porous support, for example, a polymer resin sphere or silica, or alumina or aluminosilicate bead. A particularly preferred example is Lipase B, especially Lipase B from Candida antarctica, a serine hydrolase with known enantiomeric selectivity towards the hydrolysis of secondary alcohol esters. In this aspect of the invention, lipase B is more preferably, chemically or physically linked to micro or nanocounts produced from a polymer resin, for example, a functionalized styrene / divinylbenzene copolymer or a polyacrylate resin, as is the case, for example , in Novozym 435 material commercially available as used in the description by Jeon et al. As Jeon demonstrates, when this particular supported enzyme is used, the aliphatic lactate ester enantiomer that is preferentially produced is that derived from R-lactic acid and the aliphatic lactyl lactate ester enantiomer is that derived from S-lactic acid. Other preferred enzymes include IMMCALB-T2-150, a Candida antarctica immobilized lipase B covalently to dry acrylic beads, manufactured by Chiralvision; IMMCALBY-T2-150, a generic B lipase from Candida antarctica covalently linked to dry acrylic beads produced by Chiralvision; IMMCALB-T1-350, a Candida antarctica lipase B absorbed in dry polypropylene beads, manufactured by Chiralvision; and Candida antarctica lipase B crosslinked aggregate manufactured by CLEA. The enzyme can also be a recombinant Candida antarctica lipase B from Aspergillus oryzae, supplied by Sigma Aldrich (not immobilized).

[00016] A etapa (a) é adequadamente realizada sob uma temperatura na faixa de, 15 a 140oC a fim de assegurar que taxas de reação são significativas por um lado, e que a enzima não se deteriora com uso a longo prazo por outro. Preferencialmente, a temperatura empregada situa-se na faixa de 25oC a 80oC, mais preferencialmente, de 30 a 70oC.[00016] Step (a) is suitably carried out under a temperature in the range of 15 to 140oC in order to ensure that reaction rates are significant on the one hand, and that the enzyme does not deteriorate with long-term use on the other. Preferably, the temperature employed is in the range of 25oC to 80oC, more preferably, 30 to 70oC.

[00017] Tipicamente, quando uma enzima tal como uma lípase B de Candida antarctica (por exemplo, Novozym 435) é utilizada, o éster alifático de ácido láctico e o éster alifático de ácido lactil-láctico são, respectivamente, um éster alifático de ácido R-láctico e um éster alifático de ácido S,S-lactil-láctico. Ao variar as condições de reação, pode ser possível alterar a seletividade enzimática. Desse modo, em outra modalidade, menos preferida, a enzima é uma lipase B de Candida antarctica, e o éster alifático de ácido láctico e o éster alifático de ácido lactil-láctico são, respectivamente, um éster alifático de ácido S-láctico e um éster alifático de R,R-ácido lactil-láctico.[00017] Typically, when an enzyme such as Candida antarctica lipase B (for example, Novozym 435) is used, the aliphatic ester of lactic acid and the aliphatic ester of lactyl-lactic acid are, respectively, an aliphatic ester of acid R-lactic and an aliphatic ester of S, S-lactyl-lactic acid. By varying the reaction conditions, it may be possible to change the enzyme selectivity. Thus, in another, less preferred embodiment, the enzyme is a Candida antarctica lipase B, and the aliphatic ester of lactic acid and the aliphatic ester of lactyl-lactic acid are, respectively, an aliphatic ester of S-lactic acid and a aliphatic ester of R, R-lactyl-lactic acid.

[00018] A etapa (a) pode ser realizada em uma escala industrial de várias maneiras. Por exemplo, se uma enzima suportada é utilizada, a reação pode ser realizada em processo descontínuo (batchwise) em um tanque único agitado ou altamente de retro-mistura após o que a enzima suportada é separada na etapa (b); por exemplo, por meio de filtração ou o uso de hidrociclonas, e o líquido purificado alimentado à caldeira da coluna de destilação de etapa (c). Em tal caso, o tempo de residência dos reagentes e da enzima no tanque de agitação será tipicamente na faixa de até 24, de preferência, de até 10, mais preferivelmente, de 1 a 8 horas, e a quantidade de enzima suportada usada será na faixa, de até 10%, de preferência, de até 5%, em peso, da lactida racêmica utilizada.[00018] Step (a) can be carried out on an industrial scale in several ways. For example, if a supported enzyme is used, the reaction can be carried out in batch process in a single stirred or highly mixed tank after which the supported enzyme is separated in step (b); for example, by means of filtration or the use of hydrocyclones, and the purified liquid fed to the boiler of the distillation column of step (c). In such a case, the residence time of the reagents and the enzyme in the stirring tank will typically be in the range of up to 24, preferably up to 10, more preferably, 1 to 8 hours, and the amount of supported enzyme used will be in the range of up to 10%, preferably up to 5%, by weight, of the racemic lactide used.

[00019] Em uma modalidade preferida alternativa, o processo pode ser operado como um processo contínuo ou semicontínuo. Por exemplo, uma mistura contendo, por exemplo, R,R-lactida e S,S- lactida, álcool alquílico (por exemplo, n-butanol) e solvente/cossolvente (por exemplo, acetona) pode ser levada em contato com a enzima (por exemplo, uma enzima imobilizada, tal como Novozym 435), passando a mistura através de um leito recheado de enzima (por exemplo, presente em uma coluna). Em tal processo de fluxo, o tempo de residência é selecionado a fim de garantir alta conversão. Em uma modalidade particularmente preferida, o leito recheado é vertical, e a mistura é alimentada no topo da coluna. Solventes/cossolventes de cetona são particularmente preferidos para uso com tais processos.[00019] In an alternative preferred embodiment, the process can be operated as a continuous or semi-continuous process. For example, a mixture containing, for example, R, R-lactide and S, S-lactide, alkyl alcohol (for example, n-butanol) and solvent / cosolvent (for example, acetone) can be brought into contact with the enzyme (for example, an immobilized enzyme, such as Novozym 435), passing the mixture through an enzyme-filled bed (for example, present in a column). In such a flow process, the residence time is selected in order to guarantee high conversion. In a particularly preferred embodiment, the filled bed is vertical, and the mixture is fed to the top of the column. Ketone solvents / cosolvents are particularly preferred for use with such processes.

[00020] Em uma modalidade preferida, etapa (a) é realizada continuamente em um reator de torre, por exemplo, por gotejamento dos reagentes líquidos através de um leito fixo ou leito fluidizado da enzima suportada contido neste. Uma mistura de produto compreendendo éster alifático de ácido láctico, éster alifático de ácido lactil-láctico e, opcionalmente, lactida não-reagida, álcool não-reagido e solvente/cossolvente pode em seguida ser recuperada do fundo da torre e alimentada para o estágio (c). Nesse arranjo, o tempo de contato dos reagentes com o leito é tipicamente na faixa de até 24 horas. Preferencialmente, tempos de residência (tempo de contato dos reagentes como o leito) são na faixa a partir de 10 minutos a 4 horas, mais preferencialmente, de 10 minutos a 2 horas. Disposições desse tipo permitem a geração contínua ou semicontínua de produto por meio de operações de escoamento.[00020] In a preferred embodiment, step (a) is carried out continuously in a tower reactor, for example, by dripping the liquid reagents through a fixed bed or fluidized bed of the supported enzyme contained therein. A product mixture comprising aliphatic ester of lactic acid, aliphatic ester of lactyl-lactic acid and, optionally, unreacted lactide, unreacted alcohol and solvent / cosolvent can then be recovered from the bottom of the tower and fed to the stage ( ç). In this arrangement, the contact time of the reagents with the bed is typically in the range of up to 24 hours. Preferably, residence times (contact time of reagents such as bed) are in the range from 10 minutes to 4 hours, more preferably, 10 minutes to 2 hours. Such provisions allow for the continuous or semi-continuous generation of product through outflow operations.

[00021] Quando o processo é operado em um reator do tipo descontínuo, a mistura contendo éster alifático de ácido láctico e éster alifático de ácido lactil-láctico pode ser separada da enzima, por exemplo, mediante filtração da enzima, ou por decantação ou aspiração por meio de sifão da mistura antes de destilação. De preferência, no caso de um processo descontínuo, a enzima é reutilizada pelo menos uma vez mais preferencialmente, pelo menos duas vezes, ainda mais preferivelmente, pelo menos 5 vezes, ainda mais preferivelmente, pelo menos 10 vezes, mais preferencialmente, pelo menos 20 vezes.[00021] When the process is operated in a batch-type reactor, the mixture containing aliphatic ester of lactic acid and aliphatic ester of lactyl-lactic acid can be separated from the enzyme, for example, by filtration of the enzyme, or by decanting or aspiration by siphoning the mixture before distillation. Preferably, in the case of a batch process, the enzyme is reused at least once more preferably, at least twice, even more preferably, at least 5 times, even more preferably, at least 10 times, more preferably, at least 20 times.

[00022] No caso de um processo, em que R,R-lactida, S,S-lactida e álcool são passados através de um leito recheado de enzima (isto é, um processo de fluxo contínuo ou semicontínuo) , o produto e enzima são continuamente separados uns com os outros e a enzima é continuamente reciclada. Consequentemente, em uma modalidade preferida, o processo da invenção é um processo contínuo ou semicontínuo, que compreende contatar a mistura de R,R e S,S - lactida com um álcool alifático (por exemplo, n-butanol) e uma enzima (por exemplo, Novozym 435), opcionalmente, na presença de um solvente/cossolvente (por exemplo, acetona) para produzir uma mistura compreendendo éster alifático de ácido láctico correspondente a um enantiômero de lactida e o éster alifático de ácido lactil-láctico correspondente ao outro enantiômero de lactida, passando uma solução que contém R,R- e S,S-lactida, álcool alifático e, opcionalmente, solvente/cossolvente através de um leito recheado de enzima imobilizada; e separando o éster alifático de ácido láctico do éster alifático de ácido lactil-láctico por meio de destilação fracionada.[00022] In the case of a process, in which R, R-lactide, S, S-lactide and alcohol are passed through an enzyme-filled bed (i.e., a continuous or semi-continuous flow process), the product and enzyme they are continuously separated from each other and the enzyme is continuously recycled. Consequently, in a preferred embodiment, the process of the invention is a continuous or semi-continuous process, which comprises contacting the mixture of R, R and S, S - lactide with an aliphatic alcohol (for example, n-butanol) and an enzyme (for example, example, Novozym 435), optionally, in the presence of a solvent / cosolvent (eg acetone) to produce a mixture comprising aliphatic ester of lactic acid corresponding to a lactide enantiomer and the aliphatic ester of lactyl lactic acid corresponding to the other enantiomer lactide, passing a solution containing R, R- and S, S-lactide, aliphatic alcohol and, optionally, solvent / cosolvent through a bed filled with immobilized enzyme; and separating the aliphatic ester of lactic acid from the aliphatic ester of lactyl-lactic acid by means of fractional distillation.

[00023] Na etapa (c), o éster alifático de ácido láctico é separado do éster alifático de ácido lactil-láctico por meio de destilação fracionada, preferencialmente, por meio de destilação sob pressão reduzida.[00023] In step (c), the aliphatic ester of lactic acid is separated from the aliphatic ester of lactyl-lactic acid by means of fractional distillation, preferably by means of distillation under reduced pressure.

[00024] Verificou-se que o éster alifático de ácido láctico e o éster alifático de ácido lactil-láctico podem ser eficientemente separados sob temperatura elevada por meio de destilação fracionada sem qualquer um dos dois produtos sofrendo racemização durante esse estágio. Acreditamos que é surpreendente, dada a tendência conhecida de derivados de ácido láctico sofrer epimerização fácil. Por exemplo, Shuklov e outros in Tetrahedron Letters 52 (2011) 1027-30 descrevem que os isômeros de lactida podem ser sofrer epimerização reversível para gerar misturas das duas lactidas enantioméricas, e a meso-forma mesmo sob temperatura ambiente. Nishida e outros; (Polymer Degradation and Stability, 92 (2007) 552-559) têm também relatado sobre a racemização de S, S-lactida sob temperaturas elevadas. Além disso, derivados de ácido láctico, tais como ésteres alifáticos de ácido láctico e/ou ésteres alifáticos de ácido lactil-láctico, podem ser susceptíveis a outras reações laterais indesejáveis sobre aquecimento, por exemplo, oligômeros de ácido láctico podem ser formados.[00024] It has been found that the aliphatic ester of lactic acid and the aliphatic ester of lactyl-lactic acid can be efficiently separated under elevated temperature by means of fractional distillation without either of the two products undergoing racemization during this stage. We believe it is surprising, given the known tendency for lactic acid derivatives to undergo easy epimerization. For example, Shuklov et al. In Tetrahedron Letters 52 (2011) 1027-30 describe that lactide isomers can undergo reversible epimerization to generate mixtures of the two enantiomeric lactides, and the meso-form even at room temperature. Nishida and others; (Polymer Degradation and Stability, 92 (2007) 552-559) have also reported on racemization of S, S-lactide at elevated temperatures. In addition, lactic acid derivatives, such as aliphatic esters of lactic acid and / or aliphatic esters of lactyl lactic acid, may be susceptible to other undesirable side reactions on heating, for example, lactic acid oligomers can be formed.

[00025] Uma vez que esses dois componentes (isto é, éster alifático de ácido láctico e éster alifático de ácido lactil-láctico) são separados, o fato de que estes são associados a diferentes enantiômeros de ácido láctico significa que por meio de transformações químicas subsequentes estes podem ser convertidos em R,R- e S,S-lactida opticamente pura, ou se desejado, R- e S-ácido láctico opticamente puro que pode ser usado em outras aplicações de produção não- polimérica.[00025] Since these two components (ie, aliphatic ester of lactic acid and aliphatic ester of lactyl-lactic acid) are separated, the fact that these are associated with different enantiomers of lactic acid means that by means of chemical transformations subsequent these can be converted to R, R- and S, optically pure S-lactide, or if desired, R- and S-optically pure lactic acid which can be used in other non-polymeric production applications.

[00026] Preferencialmente, éster alifático de ácido láctico (por exemplo, lactato de i-propila, lactato de n-propila, lactato de n-butila) é separado de éster alifático de ácido lactil-láctico (por exemplo, lactilactato de i-propila, lactilactato de n-propila, lactilactato de n-butila) por meio de destilação fracionada sob uma pressão de cerca de 100 Pa (1 mbar) a 10.000 Pa (100 mbar), mais preferivelmente 1.000 Pa (10 mbar) a 5.000 Pa (50 mbar), ainda mais preferencialmente, sob uma pressão de 2.000 Pa (20 mbar) a 4.000 Pa (40 mbar), ainda mais preferencialmente, sob uma pressão de 2.500 Pa (25 mbar) a 3.500 Pa (35 mbar), mais preferencialmente, sob uma pressão de aproximadamente 3.000 Pa (30 mbar). Preferencialmente, éster alifático de ácido láctico (por exemplo, lactato de i-propila, lactato de n- propila, lactato de n-butila) é separado de éster alifático de ácido lactiláctico (por exemplo, lactilactato de i-propila, lactilactato de n- propila, lactilactato de n-butila) por meio de destilação fracionada, sob uma temperatura de até 180oC (por exemplo, sob uma temperatura de 40°C a 170°C) , mais preferencialmente, até 160oC, ainda mais preferencialmente, até 140oC, ainda mais preferencialmente, até 120oC, mais preferencialmente, sob uma temperatura de 50oC a 120oC, ainda mais preferivelmente, de 50oC a 110oC, ainda mais preferivelmente, de 52oC a 110oC, mais preferivelmente, de 52oC a 105oC, ainda mais preferivelmente, de 75oC a 105oC, ainda mais preferivelmente, de 90oC a 105oC, mais preferivelmente, de 95oC a 102oC, mais preferencialmente, sob uma temperatura de cerca de 100oC. Em uma modalidade, éster alifático de ácido láctico (por exemplo, lactato de n-butila) é separado de éster alifático de ácido lactiláctico (por exemplo, lactilactato de n-butila) por meio de destilação fracionada, sob uma temperatura de 75oC e 110oC.[00026] Preferably, aliphatic ester of lactic acid (for example, i-propyl lactate, n-propyl lactate, n-butyl lactate) is separated from aliphatic lactyl-lactic acid ester (for example, i-lactyl lactate) propyl, n-propyl lactylactate, n-butyl lactylactate) by fractional distillation under a pressure of about 100 Pa (1 mbar) to 10,000 Pa (100 mbar), more preferably 1,000 Pa (10 mbar) to 5,000 Pa (50 mbar), even more preferably, under a pressure of 2,000 Pa (20 mbar) to 4,000 Pa (40 mbar), even more preferably, under a pressure of 2,500 Pa (25 mbar) at 3,500 Pa (35 mbar), more preferably, under a pressure of approximately 3,000 Pa (30 mbar). Preferably, aliphatic ester of lactic acid (for example, i-propyl lactate, n-propyl lactate, n-butyl lactate) is separated from aliphatic lactyl lactic acid ester (eg, i-propyl lactyl, n-lactylactate - propyl, n-butyl lactylactate) by means of fractional distillation, under a temperature of up to 180 ° C (for example, under a temperature of 40 ° C to 170 ° C), more preferably, up to 160 ° C, even more preferably, up to 140 ° C , even more preferably, up to 120 ° C, more preferably, under a temperature of 50 ° C to 120 ° C, even more preferably, from 50 ° C to 110 ° C, even more preferably, from 52 ° C to 110 ° C, more preferably, from 52 ° C to 105 ° C, even more preferably, from 75oC to 105oC, even more preferably, from 90oC to 105oC, more preferably, from 95oC to 102oC, more preferably, under a temperature of about 100oC. In one embodiment, aliphatic ester of lactic acid (eg, n-butyl lactate) is separated from aliphatic ester of lactylactic acid (eg, n-butyl lactylactate) by means of fractional distillation, at a temperature of 75oC and 110oC .

[00027] Em certas modalidades, éster alifático de ácido láctico (por exemplo, lactato de n-butila) é separado de éster alifático de ácido lactiláctico (por exemplo, lactilactato de n-butila) por meio de destilação fracionada sob uma pressão de, 1.000 Pa a 5.000 Pa e sob uma temperatura de até 180oC, mais preferencialmente, até 160oC, ainda mais preferivelmente, até 140oC, ainda mais preferivelmente, até 120oC. Mais preferencialmente, éster alifático de ácido láctico (por exemplo, lactato de n-butila) é separado por meio de destilação fracionada sob uma pressão, de 1.000 Pa a 5.000 Pa e sob uma temperatura de 50oC e 120oC, mais preferivelmente, de 50oC a 110oC, ainda mais preferivelmente, de 52oC a 110oC, mais preferivelmente, de 52oC a 105oC, ainda mais preferivelmente, de 75oC a 105oC, ainda mais preferivelmente, de 90oC a 105oC, mais preferivelmente, de 95oC a 102oC, mais preferencialmente, sob uma temperatura, de cerca de 100oC. Em uma modalidade, éster alifático de ácido láctico (por exemplo, lactato de n-butila) é separado de éster alifático de ácido lactiláctico (por exemplo, lactilactato de n-butila) por meio de destilação fracionada sob uma pressão, de 1.000 Pa a 5.000 Pa e sob uma temperatura de, 75oC a 110oC.[00027] In certain embodiments, aliphatic ester of lactic acid (eg n-butyl lactate) is separated from aliphatic ester of lactyl lactic acid (eg n-butyl lactylactate) by means of fractional distillation under a pressure of, 1,000 Pa to 5,000 Pa and under a temperature of up to 180oC, more preferably, up to 160oC, even more preferably, up to 140oC, even more preferably, up to 120oC. More preferably, aliphatic ester of lactic acid (for example, n-butyl lactate) is separated by fractional distillation under a pressure of 1,000 Pa to 5,000 Pa and at a temperature of 50oC and 120oC, more preferably from 50oC to 110 ° C, even more preferably, from 52 ° C to 110 ° C, more preferably, from 52 ° C to 105 ° C, even more preferably, from 75 ° C to 105 ° C, even more preferably, from 90 ° C to 105 ° C, more preferably, from 95 ° C to 102 ° C, more preferably, under a temperature, of about 100oC. In one embodiment, aliphatic ester of lactic acid (eg, n-butyl lactate) is separated from aliphatic ester of lactylactic acid (eg, n-butyl lactylactate) by means of fractional distillation under pressure, from 1,000 Pa to 5,000 Pa and under a temperature of 75oC to 110oC.

[00028] Em certas modalidades, éster alifático de ácido láctico (por exemplo, lactato de n-butila) é separado de éster alifático de ácido lactiláctico (por exemplo, lactil-lactato de n-butila) por meio de destilação fracionada sob uma pressão de, 2.000 Pa a 4.000 Pa e sob uma temperatura de até 180oC, mais preferencialmente, até 160oC, ainda mais preferencialmente, até 140oC, ainda mais preferivelmente, até 120oC. Mais preferencialmente, éster alifático de ácido láctico (por exemplo, lactato de n-butila) é separado por meio de destilação fracionada sob uma pressão de, 2.000 Pa a 4.000 Pa e sob uma temperatura de, 50oC e 120oC, mais preferivelmente, de 50oC a 110oC, ainda mais preferivelmente, de 52oC a 110oC, mais preferivelmente, de 52oC a 105oC, ainda mais preferivelmente, de 75oC a 105oC, ainda mais preferivelmente, de 90oC a 105oC, mais preferivelmente, de 95oC a 102oC, mais preferencialmente, sob uma temperatura de cerca de 100oC. Em uma modalidade, éster alifático de ácido láctico (por exemplo, lactato de n-butila) é separado de éster alifático de ácido lactiláctico (por exemplo, lactil-lactato de n-butila) por meio de destilação fracionada sob uma pressão de, 2.000 Pa a 4.000 Pa e sob uma temperatura de, 75oC a 110oC.[00028] In certain embodiments, aliphatic ester of lactic acid (eg, n-butyl lactate) is separated from aliphatic ester of lactylactic acid (eg, n-butyl lactyl lactate) by means of fractional distillation under a pressure from, 2,000 Pa to 4,000 Pa and under a temperature of up to 180oC, more preferably, up to 160oC, even more preferably, up to 140oC, even more preferably, up to 120oC. More preferably, aliphatic ester of lactic acid (for example, n-butyl lactate) is separated by fractional distillation under a pressure of, 2,000 Pa to 4,000 Pa and at a temperature of, 50oC and 120oC, more preferably, 50oC at 110oC, even more preferably, from 52oC to 110oC, more preferably, from 52oC to 105oC, even more preferably, from 75oC to 105oC, even more preferably, from 90oC to 105oC, more preferably, from 95oC to 102oC, most preferably under a temperature of about 100oC. In one embodiment, aliphatic ester of lactic acid (eg, n-butyl lactate) is separated from aliphatic ester of lactylactic acid (eg, n-butyl lactyl lactate) by means of fractional distillation under a pressure of, 2,000 Pa at 4,000 Pa and under a temperature of 75oC to 110oC.

[00029] Em certas modalidades, éster alifático de ácido láctico (por exemplo, lactato de i-propila, lactato de n-propila, lactato de n-butila) é separado de éster alifático de ácido lactiláctico (por exemplo, lactilactato de i-propila, lactilactato de n-propila, lactilactato de n-butila) por meio de destilação fracionada sob uma pressão de, 2.500 Pa a 3.500 Pa, e sob uma temperatura de, até 180oC, mais preferencialmente, até 160oC, ainda mais preferivelmente, até 140oC, ainda mais preferivelmente, até 120oC. Mais preferencialmente, éster alifático de ácido láctico (por exemplo, lactato de n-butila) é separado por meio de destilação fracionada sob uma pressão, de 2.500 Pa a 3.500 Pa e sob uma temperatura de 50oC e 120oC, mais preferivelmente, de 50oC a 110oC, ainda mais preferivelmente, de 52oC a 110oC, mais preferivelmente, de 52oC a 105oC, ainda mais preferivelmente, de 75oC a 105oC, ainda mais preferivelmente, de 90oC a 105oC, mais preferivelmente, de 95oC a 102oC, mais preferencialmente, sob uma temperatura, de cerca de 100oC. Em uma modalidade, éster alifático de ácido láctico (por exemplo, lactato de n-butila) é separado de éster alifático de ácido lactiláctico (por exemplo, lactilactato de n-butila) por meio de destilação fracionada sob uma pressão de, 2.500 Pa a 3.500 Pa e sob uma temperatura de 75oC a 110oC.[00029] In certain embodiments, aliphatic ester of lactic acid (for example, i-propyl lactate, n-propyl lactate, n-butyl lactate) is separated from aliphatic lactyl lactic ester (for example, i-lactyl lactate) propyl, n-propyl lactylactate, n-butyl lactylactate) by fractional distillation under a pressure of, 2,500 Pa to 3,500 Pa, and at a temperature of up to 180oC, more preferably up to 160oC, even more preferably up to 140oC, even more preferably, up to 120oC. More preferably, aliphatic ester of lactic acid (for example, n-butyl lactate) is separated by fractional distillation under a pressure of 2,500 Pa to 3,500 Pa and under a temperature of 50oC and 120oC, more preferably from 50oC to 110 ° C, even more preferably, from 52 ° C to 110 ° C, more preferably, from 52 ° C to 105 ° C, even more preferably, from 75 ° C to 105 ° C, even more preferably, from 90 ° C to 105 ° C, more preferably, from 95 ° C to 102 ° C, more preferably, under a temperature, of about 100oC. In one embodiment, aliphatic ester of lactic acid (eg, n-butyl lactate) is separated from aliphatic ester of lactylactic acid (eg, n-butyl lactylactate) by means of fractional distillation under a pressure of, 2,500 Pa at 3,500 Pa and under a temperature of 75oC to 110oC.

[00030] Em certas modalidades, éster alifático de ácido láctico (por exemplo, lactato de n-butila) é separado de éster alifático de ácido lactiláctico (por exemplo, lactilactato de n-butila) por meio de destilação fracionada sob uma pressão de, aproximadamente 3.000 Pa e sob uma temperatura de, até 180oC, mais preferencialmente, até 160oC, ainda mais preferencialmente, até 140oC, ainda mais preferencialmente, até 120oC. Mais preferencialmente, éster alifático de ácido láctico (por exemplo, lactato de n-butila) é separado por meio de destilação fracionada sob uma pressão, de cerca de 3.000 Pa e sob uma temperatura, de 50oC e 120oC, mais preferivelmente, de 50oC a 110oC, ainda mais preferivelmente, de 52oC a 110oC, mais preferivelmente, de 52oC a 105oC, ainda mais preferivelmente, de 75oC a 105oC, ainda mais preferivelmente, de 90oC a 105oC, mais preferencialmente de, 95oC a 102oC, mais preferencialmente, sob uma temperatura de cerca de 100oC. Em uma modalidade, éster alifático de ácido láctico (por exemplo, lactato de n-butila) é separado de éster alifático de ácido lactiláctico (por exemplo, lactilactato de n-butila) por meio de destilação fracionada sob uma pressão, de cerca de 3.000 Pa e sob uma temperatura de 75oC a 110oC.[00030] In certain embodiments, aliphatic ester of lactic acid (eg, n-butyl lactate) is separated from aliphatic ester of lactylactic acid (eg, n-butyl lactylactate) by means of fractional distillation under a pressure of, approximately 3,000 Pa and under a temperature of up to 180oC, more preferably up to 160oC, even more preferably up to 140oC, even more preferably up to 120oC. More preferably, aliphatic ester of lactic acid (for example, n-butyl lactate) is separated by fractional distillation under a pressure of about 3,000 Pa and under a temperature of 50oC and 120oC, more preferably from 50oC to 110oC, even more preferably, from 52oC to 110oC, more preferably, 52oC to 105oC, even more preferably, from 75oC to 105oC, even more preferably, from 90oC to 105oC, more preferably from 95oC to 102oC, most preferably, under a temperature of about 100oC. In one embodiment, aliphatic ester of lactic acid (eg, n-butyl lactate) is separated from aliphatic ester of lactylactic acid (eg, n-butyl lactylactate) by means of fractional distillation under a pressure of about 3,000 Pa and under a temperature of 75oC to 110oC.

[00031] A coluna de destilação usada pode, opcionalmente, conter enchimento a fim de obter eficiências de separação aperfeiçoadas, por exemplo, anéis de Raschig ou enchimento estruturado.[00031] The used distillation column can optionally contain filling in order to obtain improved separation efficiencies, for example, Raschig rings or structured filling.

[00032] Na etapa (c), pelo menos a fração de éster lactato alifático de ebulição mais baixa é removida suspensa para uso adicional ou tratamento, desse modo, indiretamente, efetuando a separação dos dois enantiômeros de ácido láctico. Em uma modalidade preferida, o éster alifático de ácido láctico é removido suspenso por meio de destilação, e o resíduo de destilação compreende o éster alifático de ácido lactiláctico, o qual pode ser removido via uma corrente lateral. Em uma modalidade alternativa, tanto o éster alifático de ácido láctico quanto o éster alifático de ácido lactiláctico são removidos suspensos por meio de destilação (por exemplo, estes são coletados como correntes de produto suspenso separado, por exemplo, sob diferentes temperaturas e/ou pressões).[00032] In step (c), at least the lower boiling aliphatic lactate ester fraction is removed suspended for further use or treatment, thereby indirectly separating the two lactic acid enantiomers. In a preferred embodiment, the aliphatic ester of lactic acid is removed suspended by means of distillation, and the distillation residue comprises the aliphatic ester of lactyl lactic acid, which can be removed via a side chain. In an alternative embodiment, both the aliphatic ester of lactic acid and the aliphatic ester of lactylactic acid are removed suspended by distillation (for example, these are collected as separate suspended product streams, for example, under different temperatures and / or pressures ).

[00033] A coluna de destilação (também conhecida como uma coluna de fracionamento) usada para etapa (c) deve apresentar o número necessário de placas teóricas para desempenhar sua função (isto é, para permitir separação de éster alifático de ácido láctico de éster alifático de ácido lactiláctico). No caso, em que a reação é realizada de maneira descontínua, a reação, provavelmente, terá chegado à conclusão e o resíduo na caldeira da coluna de destilação, geralmente, compreenderá uma fração de éster lactilactato alifático que pode, em seguida, ser removido por uma corrente lateral para seu próprio tratamento adicional e uso. Se as etapas (a) e (b) são operadas de forma contínua, então, a coluna de destilação, na etapa (c) também pode operar continuamente com reciclagem para assegurar que, no estado estacionário, tudo da R,R- ou S,S-lactida é convertido quantitativamente (como o caso pode ser) em éster alifático de ácido S-láctico ou éster alifático de ácido R-láctico, e que o éster alifático de ácido lactiláctico correspondente é recuperado em forma única enantiomérica. Nesse caso, operado continuamente, a destilação pode ser efetuada em qualquer uma única coluna ou uma fileira de colunas dispostas em série. Tipicamente, a coluna(s) de destilação utilizada(s) na etapa (c), são operadas sob uma pressão de menos de 5.000 Pa.[00033] The distillation column (also known as a fractionation column) used for step (c) must have the necessary number of theoretical plates to perform its function (that is, to allow separation of aliphatic ester from lactic acid from aliphatic ester lactylactic acid). In the case where the reaction is carried out discontinuously, the reaction will probably have come to a conclusion and the residue in the boiler of the distillation column will generally comprise a fraction of aliphatic lactylactate ester which can then be removed by a side chain for your own additional treatment and use. If steps (a) and (b) are operated continuously, then the distillation column, in step (c) can also operate continuously with recycling to ensure that, in the steady state, everything from R, R- or S , S-lactide is quantitatively converted (as the case may be) to an aliphatic ester of S-lactic acid or an aliphatic ester of R-lactic acid, and that the corresponding aliphatic ester of lactyl lactic acid is recovered in a single enantiomeric form. In this case, operated continuously, the distillation can be carried out on either a single column or a row of columns arranged in series. Typically, the distillation column (s) used in step (c), are operated under a pressure of less than 5,000 Pa.

[00034] Em uma modalidade da presente invenção, o único enantiômero do éster lactato alifático recuperado na etapa (c) pode ser convertido com o enantiômero de ácido láctico correspondente ou com o enantiômero de lactida correspondente. Em ambos os casos, o álcool alifático é liberado e pode ser separado e reciclado para a etapa (a). Por exemplo, no caso, em que a enzima suportada usada é Novozym 435, o álcool é n-butanol, e o solvente é acetona, o lactato de R-n-butila assim gerado pode ser convertido em ácido R-láctico, ou R,R-lactida. Se R,R- lactida é produzida esta pode em seguida ser polimerizada para produzir PDLA opticamente puro. Da mesma maneira, o único enantiômero do éster lactilactato alifático se recuperado em forma pura na etapa (c) pode ser convertido de volta para cada um do ácido láctico ou enantiômero de lactida correspondente, de modo que, por exemplo, no caso em que o éster alifático de ácido lactiláctico é S,S-lactilactato de n-butila, este pode ser hidrolisado com o ácido S-láctico ou convertido em S,S-lactida, o qual pode então ser polimerizado para produzir PLLA opticamente puro.[00034] In one embodiment of the present invention, the only enantiomer of the aliphatic lactate ester recovered in step (c) can be converted with the corresponding lactic acid enantiomer or with the corresponding lactide enantiomer. In both cases, the aliphatic alcohol is released and can be separated and recycled for step (a). For example, in the case, where the supported enzyme used is Novozym 435, the alcohol is n-butanol, and the solvent is acetone, the Rn-butyl lactate thus generated can be converted into R-lactic acid, or R, R -lactide. If R, R-lactide is produced it can then be polymerized to produce optically pure PDLA. Likewise, the only enantiomer of the aliphatic lactylactate ester if recovered in pure form in step (c) can be converted back to each of the corresponding lactic acid or lactide enantiomer, so that, for example, in the case where the aliphatic ester of lactylactic acid is S, n-butyl S-lactylactate, this can be hydrolyzed with S-lactic acid or converted to S, S-lactide, which can then be polymerized to produce optically pure PLLA.

[00035] Desse modo, de acordo com uma primeira modalidade adicional da presente invenção é proporcionado um processo para produção de ácido S-láctico caracterizado pelas etapas de: contatar uma mistura de R,R- e S,S- lactida com um álcool alifático (por exemplo, um álcool C1 a C8 alquílico) e uma enzima para produzir uma mistura compreendendo éster alifático de ácido láctico correspondente a um enantiômero de lactida, e éster alifático de ácido lactiláctico correspondente ao outro enantiômero de lactida; separar a mistura que compreende o éster alifático de ácido láctico correspondente a um enantiômero de lactida e o éster alifático de ácido lactiláctico correspondente ao outro enantiômero de lactida da enzima, e reciclar a enzima para o processo; separar o éster alifático de ácido láctico do éster alifático de ácido lactiláctico por meio de destilação fracionada; e cada um, em que o éster alifático de ácido lactiláctico é um éster alifático de ácido S,S-lactiláctico, hidrolisar o éster alifático de ácido S,S-lactiláctico para produzir ácido S-láctico ou, em que o éster alifático de ácido láctico é um éster alifático de ácido S-láctico, hidrolisar o éster alifático de ácido S-láctico para produzir ácido S- láctico. Preferencialmente, a mistura de R,R e S,S-lactida utilizada no processo foi preparada a partir de uma mistura de ácido R- e S-láctico. O ácido S-láctico produzido pelo processo, preferencialmente, apresenta um excesso enantiomérico de, pelo menos 90%, mais preferencialmente, pelo menos 95%, ainda mais preferivelmente, pelo menos 98%, mais preferencialmente, pelo menos 99%.[00035] Thus, according to a first additional embodiment of the present invention, there is provided a process for the production of S-lactic acid characterized by the steps of: contacting a mixture of R, R- and S, S-lactide with an aliphatic alcohol (for example, a C1 to C8 alkyl alcohol) and an enzyme to produce a mixture comprising aliphatic ester of lactic acid corresponding to one enantiomer of lactide, and aliphatic ester of lactylactic acid corresponding to the other enantiomer of lactide; separating the mixture comprising the aliphatic ester of lactic acid corresponding to a lactide enantiomer and the aliphatic ester of lactylactic acid corresponding to the other lactide enantiomer of the enzyme, and recycling the enzyme to the process; separating the aliphatic ester of lactic acid from the aliphatic ester of lactyl lactic acid by means of fractional distillation; and each, wherein the aliphatic ester of lactylactic acid is an aliphatic ester of S, S-lactylactic acid, hydrolyze the aliphatic ester of S, S-lactylactic acid to produce S-lactic acid or, where the aliphatic ester of acid lactic acid is an aliphatic ester of S-lactic acid, hydrolyze the aliphatic ester of S-lactic acid to produce S-lactic acid. Preferably, the mixture of R, R and S, S-lactide used in the process was prepared from a mixture of R- and S-lactic acid. The S-lactic acid produced by the process preferably has an enantiomeric excess of at least 90%, more preferably, at least 95%, even more preferably, at least 98%, more preferably, at least 99%.

[00036] Alternativamente, de acordo com uma segunda modalidade adicional da presente invenção é proporcionado um processo de produção de R,R-lactida caracterizado pelas etapas de: contatar uma mistura de R,R- e S,S-lactida com um álcool alifático (por exemplo, um álcool C1 a C8 alquílico) e uma enzima para produzir uma mistura compreendendo o éster alifático de ácido láctico correspondente a um enantiômero de lactida, e éster alifático de ácido lactiláctico correspondente ao outro enantiômero de lactida; separar a mistura que compreende o éster alifático de ácido láctico correspondente a um enantiômero de lactida e o éster alifático de ácido lactiláctico correspondente ao outro enantiômero de lactida da enzima, e reciclar a enzima para o processo; separar o éster alifático de ácido láctico do éster alifático de ácido lactiláctico por meio de destilação fracionada, e cada um, em que o éster alifático de ácido lactiláctico é um éster alifático de ácido R,R-lactiláctico, converter o éster alifático de ácido R,R-lactiláctico em R,R-lactida ou, em que o éster alifático de ácido láctico é um éster alifático de ácido R-láctico, converter o éster alifático de ácido R-láctico em R,R-lactida. Preferencialmente, a mistura de R,R e S,S-lactida utilizada no processo foi preparada a partir de uma mistura de ácido R- e S-láctico. A R,R-lactida produzida pelo processo, de preferência, apresenta um excesso enantiomérico de, pelo menos 90%, mais preferencialmente, de pelo menos 95%, ainda mais preferivelmente, de pelo menos 98%, mais preferencialmente, de pelo menos 99%.[00036] Alternatively, according to a second additional embodiment of the present invention, there is provided a process for producing R, R-lactide characterized by the steps of: contacting a mixture of R, R- and S, S-lactide with an aliphatic alcohol (for example, a C1 to C8 alkyl alcohol) and an enzyme to produce a mixture comprising the aliphatic ester of lactic acid corresponding to one enantiomer of lactide, and aliphatic ester of lactylactic acid corresponding to the other enantiomer of lactide; separating the mixture comprising the aliphatic ester of lactic acid corresponding to a lactide enantiomer and the aliphatic ester of lactylactic acid corresponding to the other lactide enantiomer of the enzyme, and recycling the enzyme to the process; separating the aliphatic ester of lactic acid from the aliphatic ester of lactylactic acid by means of fractional distillation, and each one, where the aliphatic ester of lactylactic acid is an aliphatic ester of R, R-lactylactic acid, converting the aliphatic ester of R acid , R-lactylactic to R, R-lactide or, where the aliphatic ester of lactic acid is an aliphatic ester of R-lactic acid, convert the aliphatic ester of R-lactic acid to R, R-lactide. Preferably, the mixture of R, R and S, S-lactide used in the process was prepared from a mixture of R- and S-lactic acid. AR, R-lactide produced by the process, preferably has an enantiomeric excess of at least 90%, more preferably, at least 95%, even more preferably, at least 98%, more preferably, at least 99% .

[00037] Alternativamente, em uma terceira modalidade adicional da presente invenção é proporcionado um processo para produção de ácido R-láctico caracterizado pelas etapas de: contatar uma mistura de R,R- e S,S-lactida com um álcool alifático (por exemplo, um álcool C1 a C8 alquílico) e uma enzima para produzir uma mistura compreendendo éster alifático de ácido láctico correspondente a um enantiômero de lactida, e éster alifático de ácido lactiláctico correspondente ao outro enantiômero de lactida; separar a mistura que compreende éster alifático de ácido láctico correspondente a um enantiômero de lactida e o éster alifático de ácido lactiláctico correspondente ao outro enantiômero de lactida da enzima, e reciclar a enzima para o processo; separar o éster alifático de ácido láctico do éster alifático de ácido lactiláctico por meio de destilação fracionada; e cada um, em que o éster alifático de ácido lactiláctico é um éster alifático de ácido R,R- lactiláctico, hidrolisar o éster alifático de ácido R,R- lactiláctico para produzir o ácido R-láctico, ou, em que o éster alifático de ácido láctico é um éster alifático de ácido R-láctico, hidrolisar o éster alifático de ácido R-láctico para produzir o ácido R-láctico. Preferencialmente, a mistura de R,R e S,S-lactida utilizada no processo foi preparada a partir de uma mistura de ácido R- e S-láctico. O ácido R-láctico produzido pelo processo, preferencialmente, apresenta um excesso enantiomérico, de pelo menos 90%, mais preferencialmente, de pelo menos 95%, ainda mais preferivelmente, de pelo menos 98%, mais preferencialmente, de pelo menos 99%.[00037] Alternatively, in a third additional embodiment of the present invention there is provided a process for producing R-lactic acid characterized by the steps of: contacting a mixture of R, R- and S, S-lactide with an aliphatic alcohol (for example , a C1 to C8 alkyl alcohol) and an enzyme to produce a mixture comprising aliphatic ester of lactic acid corresponding to a lactide enantiomer, and aliphatic lactylactic ester corresponding to the other lactide enantiomer; separating the mixture comprising aliphatic ester of lactic acid corresponding to a lactide enantiomer and the aliphatic ester of lactylactic acid corresponding to the other lactide enantiomer of the enzyme, and recycling the enzyme for the process; separating the aliphatic ester of lactic acid from the aliphatic ester of lactyl lactic acid by means of fractional distillation; and each, wherein the aliphatic ester of lactylactic acid is an aliphatic ester of R, R-lactylactic acid, hydrolyze the aliphatic ester of R, R-lactylactic acid to produce R-lactic acid, or, where the aliphatic ester Lactic acid is an aliphatic ester of R-lactic acid, hydrolyze the aliphatic ester of R-lactic acid to produce R-lactic acid. Preferably, the mixture of R, R and S, S-lactide used in the process was prepared from a mixture of R- and S-lactic acid. The R-lactic acid produced by the process preferably has an enantiomeric excess of at least 90%, more preferably, at least 95%, even more preferably, at least 98%, more preferably, at least 99%.

[00038] Alternativamente, em uma quarta modalidade adicional é proporcionado um processo para produção de S,S-lactida, caracterizado pelas etapas de: contatar uma mistura de R,R- e S,S-lactida com um álcool alifático (por exemplo, um álcool C1 a C8 alquílico) e uma enzima para produzir uma mistura que compreende éster alifático de ácido láctico correspondente a um enantiômero de lactida, e éster alifático de ácido lactiláctico correspondente ao outro enantiômero de lactida; separar a mistura compreendendo éster alifático de ácido láctico correspondente a um enantiômero de lactida e o éster alifático de ácido lactiláctico correspondente ao outro enantiômero de lactida da enzima, e reciclar a enzima para o processo; separar o éster alifático de ácido láctico do éster alifático de ácido lactiláctico por meio de destilação fracionada, e cada um, em que o éster alifático de ácido lactiláctico é um éster alifático de ácido S,S-lactiláctico, converter o éster alifático de ácido S,S-lactiláctico em S,S-lactida ou, em que o éster alifático de ácido láctico é um éster alifático de ácido S-láctico, converter o éster alifático de ácido S-láctico em S,S-lactida. Preferencialmente, a mistura de R,R e S,S- lactida utilizada no processo foi preparada a partir de uma mistura de ácido R- e S-láctico. A S,S-lactida produzida pelo processo, de preferência, apresenta um excesso enantiomérico, de pelo menos 90%, mais preferencialmente, de pelo menos 95%, ainda mais preferivelmente, de pelo menos 98%, mais preferencialmente, de pelo menos 99%.[00038] Alternatively, in a fourth additional modality, a process for the production of S, S-lactide is provided, characterized by the steps of: contacting a mixture of R, R- and S, S-lactide with an aliphatic alcohol (for example, a C1 to C8 alkyl alcohol) and an enzyme to produce a mixture comprising aliphatic ester of lactic acid corresponding to a lactide enantiomer, and aliphatic lactylactic acid ester corresponding to the other lactide enantiomer; separating the mixture comprising aliphatic ester of lactic acid corresponding to a lactide enantiomer and the aliphatic ester of lactylactic acid corresponding to the other lactide enantiomer of the enzyme, and recycling the enzyme to the process; separating the aliphatic ester of lactic acid from the aliphatic ester of lactylactic acid by means of fractional distillation, and each one, where the aliphatic ester of lactylactic acid is an aliphatic ester of S, S-lactylactic acid, converting the aliphatic ester of S acid , S-lactylactic to S, S-lactide or, where the aliphatic ester of lactic acid is an aliphatic ester of S-lactic acid, convert the aliphatic ester of S-lactic acid to S, S-lactide. Preferably, the mixture of R, R and S, S-lactide used in the process was prepared from a mixture of R- and S-lactic acid. AS, S-lactide produced by the process preferably has an enantiomeric excess of at least 90%, more preferably, at least 95%, even more preferably, at least 98%, more preferably, at least 99% .

[00039] Conversão da mistura de ácido R- e S-láctico em uma mistura de R,R e S,S-lactida pode resultar na formação de R,S-lactida, bem como R,R- e S,S-lactida. Se desejado, R,S-lactida pode ser separada de R,R- e S,S-lactida por meio de métodos rotineiros bem conhecidos no estado da técnica.[00039] Conversion of the mixture of R- and S-lactic acid to a mixture of R, R and S, S-lactide can result in the formation of R, S-lactide, as well as R, R- and S, S-lactide . If desired, R, S-lactide can be separated from R, R- and S, S-lactide by routine methods well known in the art.

[00040] Preferencialmente, as R,R- e S,S-lactidas produzidas, respectivamente, na segunda e quarta modalidades adicionais estabelecidas acima são separadamente polimerizadas para produzir substancialmente PDLA ou PLLA opticamente puro. PDLA e PLLA podem ser combinados em proporções variáveis, por exemplo, utilizando mistura em fusão, para produzir uma faixa de formulações de poli(ácido láctico) estereocomplexos apresentando uma faixa associada de propriedades aperfeiçoadas de estabilidade óptica e forma em relação à PLLA ou PDLA isolados. Embora as proporções relativas desses dois polímeros possam variar amplamente, prefere-se que o teor de PLLA dessas formulações situa-se na faixa de 40 a 60% com base no peso total de PLLA e PDLA. Os polímeros estereocomplexos assim produzidos podem ser utilizados em uma grande variedade de aplicações, incluindo, um âmbito mais amplo de utilizações duráveis anteriormente não possíveis com PLLA.[00040] Preferably, the R, R- and S, S-lactides produced, respectively, in the second and fourth additional modalities set out above are separately polymerized to produce substantially optically pure PDLA or PLLA. PDLA and PLLA can be combined in varying proportions, for example, using melt blending, to produce a range of stereocomplex poly (lactic acid) formulations with an associated range of enhanced optical stability and shape properties in relation to isolated PLLA or PDLA . Although the relative proportions of these two polymers can vary widely, it is preferred that the PLLA content of these formulations is in the range of 40 to 60% based on the total weight of PLLA and PDLA. The stereocomplex polymers thus produced can be used in a wide variety of applications, including a broader range of durable uses previously not possible with PLLA.

[00041] A invenção será agora ilustrada como referência aos exemplos seguintes. Exemplos 1-3 Alcoólise estereosseletiva de rac-lactida em heptano/THF (batelada)[00041] The invention will now be illustrated with reference to the following examples. Examples 1-3 Stereoselective alcohololysis of rac-lactide in heptane / THF (batch)

[00042] Um reator de vidro foi carregado com lactida racêmica (1 equivalente), n-butanol (1,5 equivalentes), Novozym 435 (3% em peso, de lactida racêmica) e quantidades variáveis de um cossolvente 90:10 (em peso) de heptano/THF (volumes com base na quantidade de n- butanol utilizado). A mistura foi agitada por 24 horas à temperatura ambiente e em seguida analisada por HPLC quiral e por espectroscopia de RMN para o lactato R-n-butila, lactato S-n-butila, lactil-lactato de S,S-n-butila e lactil-lactato de R,R-n-butila, de modo que a composição dos componentes de lactato possa ser determinada. Os resultados são mostrados na tabela seguinte (Nd = não detectado): N° de Exemplo Volume de heptanos/ THF % de lactato R-n-butila % de lactato S-n-butila % de lactillactato S,S-n-butila % de lactil-lactato R,R-n-butila de modo que a composição dos componentes de lactato possa ser determinada. Os resultados são mostrados na tabela seguinte (Nd = não detectado):

Exemplos 4-7 Alcoólise estereosseletiva de rac-lactida em butanol (batelada)[00042] A glass reactor was loaded with racemic lactide (1 equivalent), n-butanol (1.5 equivalents), Novozym 435 (3% by weight, racemic lactide) and varying amounts of a 90:10 co-solvent (in weight) heptane / THF (volumes based on the amount of n-butanol used). The mixture was stirred for 24 hours at room temperature and then analyzed by chiral HPLC and NMR spectroscopy for the Rn-butyl lactate, Sn-butyl lactate, S lactyl-lactate, Sn-butyl and R lactyl-lactate, Rn-butyl, so that the composition of the lactate components can be determined. The results are shown in the following table (Nd = not detected): Example No. Volume of heptanes / THF% lactate Rn-butyl% lactate Sn-butyl% lactylactate S, Sn-butyl% lactyl lactate R, Rn-butyl so that the composition of the lactate components can be determined. The results are shown in the following table (Nd = not detected):

Examples 4-7 Stereoselective alcoholisation of rac-lactide in butanol (batch)

[00043] Em uma série de experimentos, 2,89 g de lactida racêmica, 100 mg de Novozym 435 (3,5% em peso de lactida) e quantidades variáveis de n-butanol (1,5 a 10 equivalentes com base na lactida racêmica) foram misturadas em um reator de vidro e agitadas por um período de 60oC por um período de até 24 horas. As amostras foram removidas em diferentes tempos e analisadas por HPLC quiral e por RMN para a presença de lactato de R-e S-n-butila. Usando esta informação, % de rendimento de lactato de R-n-butila com base no componente R,R do material de partida lactida racêmica foram calculadas e registradas na tabela seguinte. Em todos os casos, nenhum lactato de S-n-butila foi detectado e nenhum rendimento, portanto, foi registrado.

Exemplo 8 Destilação para separar butanol, lactato de butila e lactil-lactato de butila[00043] In a series of experiments, 2.89 g of racemic lactide, 100 mg Novozym 435 (3.5% by weight of lactide) and varying amounts of n-butanol (1.5 to 10 equivalents based on lactide racemic) were mixed in a glass reactor and stirred for a period of 60oC for a period of up to 24 hours. The samples were removed at different times and analyzed by chiral HPLC and NMR for the presence of Re Sn-butyl lactate. Using this information,% Rn-butyl lactate yield based on the R, R component of the racemic lactide starting material was calculated and recorded in the following table. In all cases, no Sn-butyl lactate was detected and no yield, therefore, was recorded.

Example 8 Distillation to separate butanol, butyl lactate and butyl lactyl lactate

[00044] 150 g de lactil-lactato de n-butila racêmico foram agitados suavemente a 50°C na presença de 7,5 g de Novozym 435 (5% em peso de substrato) e 195 ml de n-butanol, durante 6 horas, levando a conversão de lactil-lactato (R,R)-n-butila em lactato de (R)-n-butila em excesso de 95%. A enzima imobilizada foi em seguida removido por meio de filtração e a maior parte do excesso de n-butanol removida por evaporação rotativa a 50oC/2.500 Pa (25 mbar). Uma porção do resíduo (100 ml) foi transferida para um balão de fundo redondo equipado com uma coluna de destilação recheada com anéis de Raschig, uma cabeça de destilação (still-head) e condensador. A destilação foi então realizada a 3.000 Pa (30 mbar), o vácuo sendo mantido por um controlador Vacuubrand CVC 2000.[00044] 150 g of racemic n-butyl lactyl-lactate were gently stirred at 50 ° C in the presence of 7.5 g of Novozym 435 (5% by weight of substrate) and 195 ml of n-butanol for 6 hours , leading to the conversion of lactyl-lactate (R, R) -n-butyl to lactate of (R) -n-butyl in excess of 95%. The immobilized enzyme was then removed by filtration and most of the excess n-butanol was removed by rotary evaporation at 50oC / 2,500 Pa (25 mbar). A portion of the residue (100 ml) was transferred to a round-bottom flask equipped with a distillation column filled with Raschig rings, a still-head and condenser. The distillation was then carried out at 3,000 Pa (30 mbar), the vacuum being maintained by a Vacuubrand CVC 2000 controller.

[00045] Frações foram coletadas como resumidas na Tabela abaixo. As frações 4 e 5 continham misturas de lactato (R)-n-butila e lactil-lactato (S,S)-n-butila, destacando a dificuldade em obter separação desses componentes. As frações 2 e 3 continham lactato (R)-n-butila, mas nenhum lactil-lactato de n-butila. Fração 3 continha lactato de (R)-n-butila em > 98% de ee. Os resultados demonstram que separação de lactato de alquila a partir de lactil-lactato de alquila por meio de destilação é possível, sem perda significativa de pureza enantiomérica.

Exemplo 9[00045] Fractions were collected as summarized in the Table below. Fractions 4 and 5 contained mixtures of lactate (R) -n-butyl and lactyl-lactate (S, S) -n-butyl, highlighting the difficulty in obtaining separation of these components. Fractions 2 and 3 contained (R) -n-butyl lactate, but no n-butyl lactyl-lactate. Fraction 3 contained (R) -n-butyl lactate in> 98% ee. The results demonstrate that separation of alkyl lactate from alkyl lactyl lactate by distillation is possible, without significant loss of enantiomeric purity.

Example 9

[00046] Experimentos análogos àqueles descritos em Exemplos 1 a 7 foram realizados usando IMMCALB-T2-150, IMMCALBY-T2-150, IMMCALB-T1-350, ou um agregado reticulado de lipase B de Candida antarctica, tal como a enzima em vez de Novozym 435. Essas enzimas mostraram níveis semelhantes de estereosseletividade a Novozym 435. Exemplo 10 Alcoólise estereosseletiva de rac-lactida em mistura de butanol/acetona (batelada)[00046] Experiments analogous to those described in Examples 1 to 7 were performed using IMMCALB-T2-150, IMMCALBY-T2-150, IMMCALB-T1-350, or a Candida antarctica lipase B crosslinked aggregate, such as the enzyme instead of Novozym 435. These enzymes showed similar levels of stereoselectivity to Novozym 435. Example 10 Stereoselective alcohol of rac-lactide in a butanol / acetone (batch) mixture

[00047] Um recipiente de vidro foi carregado com rac-lactida (2,30 g), Novozym 435 (115 mg, 5% em peso com relação à lactida), n- butanol (2,9 ml, razão molar 2:1 em relação à lactida) em seguida, acetona (6,8 ml). A mistura foi agitada manualmente, sob TA a 45°C, para assegurar que a lactida dissolve. Em seguida, o recipiente foi colocado em um agitador aquecido a 45°C, 750 rpm (t = 0). A reação foi monitorada durante 24 horas. As amostras foram analisadas por cromatografia gasosa quiral para determinar a composição de lactato de (S)-butila, lactato de (R)-butila, lactil-lactato de (S,S)-butila, lactil- lactato de (R,R)-butila, (S,S)-lactida e (R,R)-lactida. Após 24 horas a reação atingiu conversão a 89% para lactato de (S)-butila em uma pureza óptica > 99% de ee. Exemplo 11 Alcoólise estereosseletiva de rac-lactida em mistura de butanol/acetona com reciclagem de enzima (batelada)[00047] A glass container was loaded with rac-lactide (2.30 g), Novozym 435 (115 mg, 5% by weight with respect to lactide), n-butanol (2.9 ml, 2: 1 molar ratio in relation to lactide) then acetone (6.8 ml). The mixture was stirred manually, under RT at 45 ° C, to ensure that the lactide dissolves. Then, the container was placed on a stirrer heated to 45 ° C, 750 rpm (t = 0). The reaction was monitored for 24 hours. The samples were analyzed by chiral gas chromatography to determine the composition of (S) -butyl lactate, (R) -butyl lactate, (S, S) -butyl lactate, (R, R) lactyl-lactate -butyl, (S, S) -lactide and (R, R) -lactide. After 24 hours the reaction reached 89% conversion to (S) -butyl lactate in an optical purity> 99% ee. Example 11 Stereoselective alcohololysis of rac-lactide in butanol / acetone mixture with enzyme recycling (batch)

[00048] Rac-lactida (1,45 g, 10 mmoles) foi alcoolizada com n- BuOH (2,75 ml, 30 mmoles, 3 equivalentes) e Novozym 435 (200 mg, 14%) por 7 horas a 35°C na presença de 2,75 ml de acetona. Após 7 horas, a reação foi interrompida e analisada para conversão em lactato de R-butila. Os líquidos de reação foram então cuidadosamente separados da enzima imobilizada por meio de seringa e a enzima foi lavada com solvente e reutilizada em um processo subseqüente. A enzima foi reutilizada para 8 processos de repetição. Conversão em lactato de R-butila após o primeiro processo foi de 92% (do rendimento teórico) e conversão após o oitavo processo foi de 79%. Exemplo 12 Alcoólise estereosseletiva de rac-lactida em mistura de butanol/acetona com reciclagem de enzima (contínuo)[00048] Rac-lactide (1.45 g, 10 mmoles) was alcoholized with n-BuOH (2.75 ml, 30 mmoles, 3 equivalents) and Novozym 435 (200 mg, 14%) for 7 hours at 35 ° C in the presence of 2.75 ml of acetone. After 7 hours, the reaction was stopped and analyzed for conversion to R-butyl lactate. The reaction liquids were then carefully separated from the immobilized enzyme by means of a syringe and the enzyme was washed with solvent and reused in a subsequent process. The enzyme was reused for 8 repetition processes. Conversion to R-butyl lactate after the first process was 92% (from theoretical yield) and conversion after the eighth process was 79%. Example 12 Stereoselective alcoholisation of rac-lactide in butanol / acetone mixture with enzyme recycling (continuous)

[00049] Em intervalos regulares, uma mistura 50:50 de (S,S)- e (R,R)-lactida foi dissolvida em acetona sob uma concentração de 30% em peso de lactida em um recipiente revestido aquecido com 1 litro de água a 45°C equipado com um condensador de refluxo. Em seguida n- butanol foi adicionado à solução de lactida de modo que a razão molar de n-BuOH/lactida fosse de 2:1 a 45°C; sob estas condições, a lactida permanece em solução. Bateladas típicas foram preparadas para fornecer o equipamento de reação com substrato suficiente para operar por pelo menos 24 horas.[00049] At regular intervals, a 50:50 mixture of (S, S) - and (R, R) -lactide was dissolved in acetone under a concentration of 30% by weight of lactide in a coated container heated with 1 liter of 45 ° C water equipped with a reflux condenser. Then n-butanol was added to the lactide solution so that the molar ratio of n-BuOH / lactide was 2: 1 at 45 ° C; under these conditions, the lactide remains in solution. Typical batches were prepared to provide the reaction equipment with sufficient substrate to operate for at least 24 hours.

[00050] Os teores foram então alimentados através de uma coluna de refluxo de 400 mm de comprimento, o colar exterior, o qual foi aquecido a 45°C usando água aquecida recirculada. A coluna foi ajustada diretamente sobre um adaptador de vidro contendo um leito recheado a 5 g de Novozym 435 (LIpase B de Candida antarctica suportada). A solução foi alimentada através da coluna utilizando uma bomba peristáltica Watson Marlow 120S e tubagem de 1,6 mm de diâmetro Marprene. Uma vez passada através do leito de enzima a mistura de produto foi coletada e as amostras analisadas por meio de cromatografia gasosa. Fluxo de reagentes sobre o leito de enzima foi ajustado para obter uma conversão de lactil-lactato (R,R)-butila em lactato de R-butila na região de 80 - 90%. Mesmo após três meses de operação contínua conversões foram > 80% e a pureza óptica do lactato de R-butila > 99% ee. Exemplo 13 Alcoólise estereosseletiva de rac-lactida em mistura de butanol/metiletilcetona (MEK) com reciclagem de enzima (contínuo)[00050] The contents were then fed through a reflux column 400 mm long, the outer collar, which was heated to 45 ° C using recirculated heated water. The column was adjusted directly on a glass adapter containing a bed stuffed with 5 g of Novozym 435 (LIpase B of Candida antarctica supported). The solution was fed through the column using a Watson Marlow 120S peristaltic pump and 1.6 mm Marprene diameter tubing. Once passed through the enzyme bed, the product mixture was collected and the samples analyzed by means of gas chromatography. Flow of reagents over the enzyme bed was adjusted to obtain a conversion of lactyl-lactate (R, R) -butyl to R-butyl lactate in the region of 80 - 90%. Even after three months of continuous operation, conversions were> 80% and the optical purity of R-butyl lactate> 99% ee. Example 13 Stereoselective alcoholisation of rac-lactide in a butanol / methyl ethyl ketone (MEK) mixture with enzyme recycling (continuous)

[00051] Uma solução de 10 g de rac-lactato, 15 g de BuOH, (3 eq.), e 50 g de MEK (uma proporção de 1:1,5: 5) foi passada através de uma coluna de aço contendo 0,500 g de Lipase B de Candida antarctica imobilizada Novozym 435 durante um período de 60 horas. As amostras para análise foram tomadas em dois intervalos por hora a partir da alimentação e a partir da saída da coluna e as concentrações de lactato de (S)-butila, lactato de (R)-butila, lactil-lactato de (S,S)- butila, lactil-lactato de (R,R)-butila, (S,S)-lactida e (R,R)-lactida foram determinadas por meio de cromatografia líquida quiral (nenhum lactato de S-butila foi detectado). A conversão permaneceu estável em 85% e os produtos lactato de R-butila foram todos > 99% de excesso enantiomérico. Exemplo 14 Destilação de acetona e butanol a partir de lactato de butila e lactil- lactato de butila[00051] A solution of 10 g of rac-lactate, 15 g of BuOH, (3 eq.), And 50 g of MEK (a ratio of 1: 1.5: 5) was passed through a steel column containing 0.500 g of Lipase B from Candida antarctica immobilized Novozym 435 over a period of 60 hours. Samples for analysis were taken at two intervals per hour from the feed and from the column outlet and the concentrations of (S) -butyl lactate, (R) -butyl lactate, (S, S lactyl-lactate) ) - butyl, (R, R) -butyl, (S, S) -lactide and (R, R) -lactide lactyl-lactate were determined by chiral liquid chromatography (no S-butyl lactate was detected). The conversion remained stable at 85% and the R-butyl lactate products were all> 99% enantiomeric excess. Example 14 Distillation of acetone and butanol from butyl lactate and butyl lactyl lactate

[00052] Um balão de vidro de 3 gargalos de 1 litro foi ajustado com uma barra de agitador magnético e uma coluna de 20 placas isoladas Oldershaw transposta por uma cabeça de destilaria a vácuo Perkin com receptáculo de 250 ml. Um ponto de alimentação de aproximadamente metade do caminho acima da coluna deixada matéria-prima ser carregada via uma bomba peristáltica, usando tubagem peristáltica PharMed® BPT. O balão foi aquecido usando um banho de óleo e vácuo foi aplicado via uma bomba de diafragma de Teflon, com uma armadilha arrefecida de CO2 sólido.[00052] A 1-liter 3-neck glass flask was fitted with a magnetic stirrer bar and a column of 20 isolated Oldershaw plates transposed by a Perkin vacuum distillation head with 250 ml receptacle. A feed point approximately halfway above the column left raw material to be loaded via a peristaltic pump, using PharMed® BPT peristaltic tubing. The flask was heated using an oil bath and a vacuum was applied via a Teflon diaphragm pump, with a cooled solid CO2 trap.

[00053] A matéria-prima para essa destilação consistiu de acetona (49% em peso); lactato de (R)-n-butila (21% em peso); butanol (7% em peso); lactil-lactato de (R,R)-n-butila (3% em peso) e lactil-lactato de (S,S)-n-butila (19% em peso). Os componentes restantes incluíram quantidades de traços de lactato de (S)-n-butila e tanto de (S,S)-lactida quanto (R,R)-lactida.[00053] The raw material for this distillation consisted of acetone (49% by weight); (R) -n-butyl lactate (21% by weight); butanol (7% by weight); (R, R) -n-butyl lactyl-lactate (3% by weight) and (S, S) -n-butyl lactyl-lactate (19% by weight). The remaining components included trace amounts of (S) -n-butyl lactate and both (S, S) -lactide and (R, R) -lactide.

[00054] Inicialmente, algum butanol extra, foi adicionado à alimentação carregada, a fim de estabelecer condições de destilação contínua, uma vez que a quantidade de butanol presente na matéria- prima foi baixa. Uma vez que isto foi estabelecido (banho de óleo ~ 135°C, temperatura interna ~ 117°C, ainda temperatura de topo ~ 77°C, vácuo = 50 kPa absoluto (500 mbarA)), a alimentação principal foi em seguida carregada em 2,5-5,0 ml/minuto. As frações foram coletadas conforme descritas abaixo e analisadas por meio de CG quiral.

[00054] Initially, some extra butanol was added to the loaded feed, in order to establish conditions of continuous distillation, since the amount of butanol present in the raw material was low. Once this was established (oil bath ~ 135 ° C, internal temperature ~ 117 ° C, still top temperature ~ 77 ° C, vacuum = 50 kPa absolute (500 mbarA)), the main supply was then charged to 2.5-5.0 ml / minute. The fractions were collected as described below and analyzed using chiral GC.

[00055] A partir de 702 ml (609,5 g) de matéria-prima usada, a composição do produto concentrado resultante (340,11 g) foi: acetona (4,5%); lactato de (R)-n-butila (44,3%); n-butanol (4,7%); lactil-lactato de (R,R)-n-butila (5,9%), lactil-lactato de (S,S)-n-butila (39,0%) e lactato de (S)-n-butila (0,7%) com o restante sendop (S,S)- e (R,R)-lactidas.[00055] From 702 ml (609.5 g) of raw material used, the composition of the resulting concentrated product (340.11 g) was: acetone (4.5%); (R) -n-butyl lactate (44.3%); n-butanol (4.7%); (R, R) -n-butyl lactyl-lactate (5.9%), (S, S) -n-butyl lactyl-lactate (39.0%) and (S) -n-butyl lactate ( 0.7%) with the remaining sendop (S, S) - and (R, R) -lactides.

[00056] A composição dos produtos voláteis coletados na armadilha fria (59,7 g) foi: acetona (89%) e butanol (10%) com o restante 1% sendo lactato de n-butila.[00056] The composition of the volatile products collected in the cold trap (59.7 g) was: acetone (89%) and butanol (10%) with the remaining 1% being n-butyl lactate.

[00057] Um aparelho de destilação contínua foi construído compreendendo um refervedor Hastelloy de 250 ml (com visor de vidro), uma coluna de 20 placas aquecida por rastreamento Oldershaw transposta por uma cabeça de destilaria a vácuo Perkin com receptáculo de 250 ml. Há um ponto de alimentação aproximadamente metade do caminho acima da coluna permitindo que a matéria-prima seja carregada via uma bomba peristáltica, usando tubagem peristáltica PharMed® BPT. A temperatura do refervedor e rastreamento de calor da coluna foram eletricamente controlados. Aplicou-se vácuo via uma bomba de diafragma de Teflon, com uma armadilha arrefecida de CO2 sólido.[00057] A continuous distillation apparatus was built comprising a 250 ml Hastelloy refiller (with glass display), a 20-plate column heated by Oldershaw tracking transposed by a Perkin vacuum distillery head with 250 ml receptacle. There is a feed point approximately halfway above the column allowing the raw material to be loaded via a peristaltic pump, using PharMed® BPT peristaltic tubing. The temperature of the receiver and the heat tracking of the column were electrically controlled. Vacuum was applied via a Teflon diaphragm pump, with a cooled solid CO2 trap.

[00058] A matéria-prima para essa destilação (1.050,0 g) consistiu de: acetona (49% em peso), lactato de (R)-butila (21% em peso); butanol (7% em peso), lactil-lactato de (R,R)-n-butila (3% em peso) e lactil-lactato de (S,S)-n-butila (19% em peso) com traços de lactato de (S)-n-butila e tanto de (S,S)- e (R,R)-lactidas.[00058] The raw material for this distillation (1,050.0 g) consisted of: acetone (49% by weight), (R) -butyl lactate (21% by weight); butanol (7% by weight), (R, R) -n-butyl lactyl-lactate (3% by weight) and (S, S) -n-butyl lactyl lactate (19% by weight) with traces of (S) -n-butyl lactate and both (S, S) - and (R, R) -lactides.

[00059] Após o enchimento inicial e condicionamento da coluna, a matéria-prima foi alimentada, e taxas e temperaturas ajustadas até que destilação contínua constante fosse obtida. As condições ótimas foram verificadas ser vácuo = 10 kPa absoluto (100 mBarA); temperatura do refervedor = 100°C; rastreamento de calor = 65°C, taxa de alimentação = 4 mL/minuto.[00059] After the initial filling and conditioning of the column, the raw material was fed, and rates and temperatures adjusted until constant continuous distillation was obtained. The optimum conditions were verified to be vacuum = 10 kPa absolute (100 mBarA); cooler temperature = 100 ° C; heat tracking = 65 ° C, feed rate = 4 mL / minute.

[00060] Essas condições foram mantidas em toda essa destilação, e resultou na distribuição do produto detalhado abaixo. Esse procedimento com êxito concentrou os componentes de ebulição maior (principalmente, lactato de (R)-n-butila e lactil-lactato de (S,S)-n- butila) no refervedor (caldeira) em altos rendimentos. Recuperação de acetona e butanol também é alta e esses solventes podem ser reciclados para estágios iniciais do processo global.

Exemplo 15 Destilação de lactato de butila a partir de lactil-lactato de butila[00060] These conditions were maintained throughout this distillation, and resulted in the distribution of the product detailed below. This procedure successfully concentrated the highest boiling components (mainly, (R) -n-butyl lactate and (S, S) -n-butyl lactate) in the boiler (boiler) in high yields. Recovery of acetone and butanol is also high and these solvents can be recycled to the initial stages of the overall process.

Example 15 Distillation of butyl lactate from butyl lactyl lactate

[00061] Um aparelho de destilação contínua foi construído compreendendo um refervedor (caldeira) Hastelloy de 250 ml (com visor de vidro), ajustado com uma coluna de 20 placas aquecidas Oldershaw transposta por uma cabeça de destilaria a vácuo Perkin com receptáculo de 250 ml. Há um ponto de alimentação de aproximadamente metade do caminho acima da coluna permitindo que a matéria-prima seja carregada via uma bomba peristáltica, usando tubagem peristáltica PharMed® BPT. A temperatura do refervedor e rastreamento de calor da coluna foram eletricamente controlados. Aplicou-se vácuo via uma bomba de diafragma de Teflon, com uma armadilha arrefecida de CO2 sólido.[00061] A continuous distillation apparatus was built comprising a 250 ml Hastelloy cooler (boiler) (with glass display), fitted with a column of 20 heated Oldershaw plates transposed by a Perkin vacuum distillery head with 250 ml receptacle . There is a feed point approximately halfway above the column allowing the raw material to be loaded via a peristaltic pump, using PharMed® BPT peristaltic tubing. The temperature of the receiver and the heat tracking of the column were electrically controlled. Vacuum was applied via a Teflon diaphragm pump, with a cooled solid CO2 trap.

[00062] A matéria-prima para essa destilação (740,5 g) consistiu de: acetona (<0,5% em peso); lactato de (R)-butila (46%); butanol (3% em peso); lactil-lactato de (R,R)-n-butila (6% em peso) e lactil-lactato de (S,S)-n-butila (44% em peso) com quantidades de traços (<0,5%) de lactato de (S)-n-butila e tanto de (S,S)- e (R,R)-lactidas.[00062] The raw material for this distillation (740.5 g) consisted of: acetone (<0.5% by weight); (R) -butyl lactate (46%); butanol (3% by weight); (R, R) -n-butyl lactyl-lactate (6% by weight) and (S, S) -n-butyl lactyl-lactate (44% by weight) with trace amounts (<0.5%) of (S) -n-butyl lactate and both (S, S) - and (R, R) -lactides.

[00063] Após o enchimento inicial e condicionamento da coluna, a matéria-prima foi alimentada, e taxas e temperaturas ajustadas até que destilação contínua constante fosse obtida. As condições ótimas foram verificadas ser: vácuo = 3.500 Pa absoluto (35 mBarA); temperatura do refervedor = 150°C; rastreamento de calor = 110°C; taxa de alimentação = 1 - 4 mL/minuto. Essas condições foram mantidas em toda essa destilação, e resultaram na distribuição de produto detalhado abaixo.

[00063] After the initial filling and conditioning of the column, the raw material was fed, and rates and temperatures adjusted until constant continuous distillation was obtained. The optimal conditions were verified to be: vacuum = 3,500 Pa absolute (35 mBarA); cooler temperature = 150 ° C; heat tracking = 110 ° C; feed rate = 1 - 4 mL / minute. These conditions were maintained throughout this distillation, and resulted in the product distribution detailed below.

[00064] O produto destilado analisado como 93,9% de lactato de (R)-butila; 0,4% de lactato de (S)-butila, 5,0% de butanol; 0,5% de lactil-lactato de (S,S)-butila; 0,1% de lactil-lactato de (R,R)-butila e 0,1% de (R,R)-lactida.[00064] The distilled product analyzed as 93.9% (R) -butyl lactate; 0.4% (S) -butyl lactate, 5.0% butanol; 0.5% (S, S) -butyl lactyl-lactate; 0.1% (R, R) -butyl lactyl-lactate and 0.1% (R, R) -lactide.

Claims

1. Process of production of an aliphatic ester of lactic acid and an aliphatic ester of lactyl-lactic acid, one of which is referred to in the R form and the other in the S form, characterized by the steps of: (a) contacting a mixture of R, R-lactide and S, S-lactide with an aliphatic alcohol and an enzyme to produce a mixture comprising the aliphatic ester of lactic acid corresponding to a lactide enantiomer (R or S) and the aliphatic ester of lactyl- lactic acid corresponding to the other lactide enantiomer (S or R); (b) separating the mixture comprising the aliphatic ester of lactic acid and the aliphatic ester of lactyl lactic acid from the enzyme, and recycling the enzyme into the process; and (c) separating the aliphatic ester of lactic acid from the aliphatic ester of lactyl lactic acid by means of fractional distillation.

2. Process according to claim 1, characterized by the fact that a solvent that is miscible with aliphatic alcohol is used in step (a).

3. Process according to claim 1 or 2, characterized by the fact that the aliphatic ester of lactic acid is separated from the aliphatic ester of lactyl-lactic acid by means of fractional distillation under a pressure of 1,000 Pa to 5,000 Pa and under a temperature of 50oC to 120oC.

Process according to any one of claims 1 to 3, characterized in that the aliphatic ester of lactic acid separated by fractional distillation has an enantiomeric excess of at least 90%.

5. Process according to any one of claims 1 to 4, characterized by the fact that the aliphatic ester of lactyl-lactic acid separated by means of fractional distillation has an enantiomeric excess of at least 90%.

6. Process according to any one of claims 1 to 5, characterized by the fact that an aliphatic C2 to C8 alcohol is used in step (a).

7. Process according to claim 6, characterized by the fact that the molar ratio of C2 to C8 aliphatic alcohol to racemic lactide is in the range of 2: 1 to 5: 1.

8. Process according to claim 6, characterized by the fact that the C2 to C8 aliphatic alcohol is n-butanol.

Process according to any one of claims 1 to 8, characterized in that the enzyme is a Lipase B of Candida antarctica, the aliphatic ester of lactic acid and the aliphatic ester of lactyl-lactic acid are, respectively, a aliphatic ester of R-lactic acid and an aliphatic ester of S, S-lactyl-lactic acid.

10. Process according to any one of claims 1 to 9, characterized by the fact that the enzyme is chemically or physically immobilized on a porous support.

Process according to any one of claims 1 to 10, characterized in that it comprises the additional step of converting one or both of the aliphatic ester of lactyl-lactic acid and the aliphatic ester of lactic acid to the enantiomer of Corresponding R, R- or S, S-lactide and / or the corresponding R- or S-lactic acid enantiomer.

12. Process according to any one of claims 1 to 11, characterized by the fact that the mixture of R, R- and S, S-lactide used in step (a) was prepared from a mixture of acid R- and S-lactic.

13. Process according to claim 12, characterized by the fact that the mixture of R- and S-lactic acid was prepared by treating a monosaccharide or glycerol with a base.

14. Process according to claim 1, characterized in that the aliphatic ester of lactyl-lactic acid is an aliphatic ester of S, S-lactyl-lactic acid, the process comprising hydrolyzing the aliphatic ester of S, S acid -lactyl-lactic acid to produce S-lactic acid or, where the aliphatic ester of lactic acid is an aliphatic ester of S-lactic acid, the process comprising hydrolyzing the aliphatic ester of S-lactic acid to produce S-lactic acid.

15. Process according to claim 1, characterized in that the aliphatic ester of lactyl-lactic acid is an aliphatic ester of R, R-lactyl-lactic acid, the process comprising hydrolyzing the aliphatic ester of R, R acid -lactyl-lactic acid to produce R-lactic acid or, wherein the aliphatic ester of lactic acid is an aliphatic ester of R-lactic acid, the process comprising hydrolyzing the aliphatic ester of R-lactic acid to produce R-lactic acid.

16. Process according to claim 1, characterized in that the aliphatic ester of lactyl-lactic acid is an aliphatic ester of R, R-lactyl-lactic acid, the process comprising converting the aliphatic ester of R, R acid -lactyl-lactic to R, R-lactide or, wherein the aliphatic ester of lactic acid is an aliphatic ester of R-lactic acid, the process comprising converting the aliphatic ester of R-lactic acid to R, R-lactide.

17. Process according to claim 16, characterized by the fact that the R, R-lactide produced is polymerized to produce poly (R-lactic acid).

18. Process according to claim 17, characterized by the fact that the produced poly (R-lactic acid) is mixed by melting to form stereocomplex poly (lactic acid).

19. Process according to claim 1, characterized in that the aliphatic ester of lactyl-lactic acid is an aliphatic ester of S, S-lactyl-lactic acid, the process comprising converting the aliphatic ester of S, S acid -lactyl-lactic to S, S-lactide or, wherein the aliphatic ester of lactic acid is an aliphatic ester of S-lactic acid, the process comprising converting the aliphatic ester of S-lactic acid to S, S-lactide.

20. Process according to claim 19, characterized by the fact that the S, S-lactide produced is polymerized to produce poly (S-lactic acid).

21. Process according to claim 20, characterized by the fact that the poly (S-lactic acid) produced is mixed by melting to form stereocomplex poly (lactic acid).