JP2014519522A - 侵食細胞の選択的排除 - Google Patents
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Abstract
Description
アルゴリズム: Needleman et al., J. Mol. Biol. 48, 443-453 (1970);;比較マトリックス: Henikoff et al., PNAS USA 89, 10915-10919 (1992)のBLOSUM62;ギャップペナルティ:12、ギャップ伸長ペナルティ:4、類似性の閾値:0。
(実施例1)
RA患者の線維芽細胞様滑膜細胞上で発現した細胞表面分子
図1Aでは、RA滑膜組織から得られた接着性RA-FLSはEDTA 2mMを使用して脱離し、表面の線維芽細胞マーカーCD55(白いヒストグラム、右図)およびマクロファージマーカーCD68(白いヒストグラム、左図)の発現を染色した。灰色のヒストグラムは、アイソタイプ対照抗体を使用した染色を表す。図1Aに示したように、RA-FLSはCD55の同種発現を示し、CD68の欠損は接着性RA-FLSが線維芽細胞様起源であることを裏付ける。
NKG2A発現NK細胞はRA滑膜に存在し、HLA-E発現RA-FLSを含有する区域内に見出すことができる。
図2A、2Bおよび2Cは、マウス抗NKp46(NK細胞、図2A)、抗NKG2A(図2B)およびアイソタイプ対照抗体(図2C)で染色したRAの患者から得られた一連の滑膜組織切片を示す。免疫特異的反応性は、ジアミノベンジジンで視覚化し(顕微鏡写真の濃いスポット)、核はヘマトキシリンで対比染色した(薄いスポット)。結果は、NKp46+ NK細胞が表層下区域に見出され、RA滑膜の滑膜表層近くに少し見出されることを示す(図2A参照)。NK細胞の局在化および頻度は、NKG2A+細胞と非常に類似していることが見出された(比較については図2B参照)。また、アイソタイプ対照で染色した切片には何もなかった(図2C参照)。定量的デジタル画像分析によって評価すると、NKG2A+細胞の頻度は、図2Dに示したように、NK細胞の数と強く相関し(r2=0.950、p<0.0001)一致することが見出された。
NKG2D、DNAM-1、NKp44、NKp46およびTRAILは、RA-FLSに対するNK細胞の細胞傷害性に関与する。
図3A1〜3A3では、以下の各ヒストグラムに示したように、いくつかのNK細胞受容体の表面発現が染色されたNK細胞の異なる3つの種類が示され(白いヒストグラム)、関連するアイソタイプ対照による染色も各パネルで示される(灰色のヒストグラム)。図3A1は、代表的なRA患者のSFMCから得られたNK細胞を示し、図3A2は、代表的な健康なドナーのPBMCから得られた休止しているCD56 bright NK細胞を示し、図3A3はNishi NK細胞を示す。
RA-FLSは、NK細胞によって発現される阻害性CD94-NKG2A受容体と相互作用することができるHLA-Eの発現によって、NK細胞媒介細胞傷害性から保護される。
図4Aは、上の行ではRA-SFMCのNK細胞による代表的なヒストグラムを、中央の行では健康なPBMCの休止しているCD56bright NK細胞を、下の行ではNishi NK細胞を示す。NKG2A(左の列)、LIR-1(中央の列)およびKIR(右の列)発現は、対応するアイソタイプ対照(灰色のヒストグラム)と比較して示される(白いヒストグラム)。NK細胞は、抗NKG2A、抗LIR1および抗KIR mAbのカクテルを使用して表面発現を染色し、その後フローサイトメトリーによって分析した。NK細胞は、生きたCD3陰性CD56bright陽性細胞でゲーティングする。
humZ270(抗NKG2A)による処理は、TRAP+多核破骨細胞の形成を阻害する。
図6Aは、RA患者から得られたSFMC106個/ウェルをIL-15 10ng/mLを補給した培地中で7日間培養した代表的例を示す。培養物は、アッセイ開始時にヒトlgG4アイソタイプ対照20マイクログラム/ml(図6A)またはhumZ270 20マイクログラム/ml(図6B)で処理した。図6Bにおける抗NKG2A処理は、TRAPを発現する大きなプラスチック接着性多核細胞(すなわち、破骨細胞と定義される)の有意な排除を引き起こすことは理解されよう。
HumZ270(NNC141-0100)の処理によるインビトロ培養におけるSFMC中のサイトカインレベルの変調
図7Aでは、RAの患者から得られたSFMC(n=11)のインビトロ培養物におけるサイトカインレベルの変調(平均+/-SEM)を示す。SFMCは、IL-15 10ng/mLを補給した培地中で7日間培養した。培養物は、アッセイ開始時にヒトlgG4アイソタイプ20マイクログラム/mL(淡灰色の棒)またはNNC141-0100 20マイクログラム/ml(humZ270、濃灰色の棒)で処理した。上清を24時間後に収集し、サイトカインのレベルをBioPlexによって測定した。IL-6レベルは、抗NKG2Aによる処理で有意に低下するが、その他のサイトカインの産生は、M-CSFが24時間後に少し増加した以外は有意には影響を受けない。
NKG2Aおよび/またはそのリガンドHLA-Eは、RA、骨関節炎(OA)および乾癬性関節炎(PsA)の患者の炎症を起こした滑膜で発現する。
RA滑膜組織中に存在するNK細胞は阻害性NKG2A受容体を発現し、CD94-NKG2Aのリガンド、HLA-Eを発現する滑膜細胞に隣接したリンパ球凝集物中に主に局在する。これは、15人のドナーのうち2人のRA滑膜組織の代表的写真(ID1144-09:A、C、E、G、IおよびID1591-08:B、D、F、H、J)を示した図8に示される。RA滑膜の一連の切片のNK細胞を抗NKp46抗体(図8aのAおよびB)、NKG2AをZ199抗体(図8aのCおよびD)、HLA-Eを3D12抗体(図8aのEおよびF)およびT細胞を抗CD3抗体(図8bのGおよびH)で染色した。IgG2bアイソタイプ対照抗体を使用すると染色は認められなかった(図8bのIおよびJ)。免疫特異的反応性は、ジアミノベンジジン(DAB)で視覚化し、核はヘマトキシリン(線=100μm)で対比染色した。矢印頭は、NKp46、NKG2A、HLA-EおよびCD3発現細胞サブセットを有する表層下組織におけるリンパ球凝集を示す。矢印は、NK細胞を有するリンパ球凝集に隣接した過形成性滑膜表層におけるHLA-E+滑膜細胞を示す。アスタリスクは、HLA-E+血管内皮細胞を示す。
1.軟骨破壊および/または骨侵食の治療のための抗NKG2A抗体、またはその抗原結合断片。
配列番号2のアミノ酸残基31から35(SYWMN)のCRD1配列であって、これらのアミノ酸残基の1または2個が異なるアミノ酸残基によって置換されていてもよいCRD1配列、および/または
配列番号2のアミノ酸50〜59(RIDPYDSETH)のCRD2配列であって、これらのアミノ酸残基の1、2または3個が異なるアミノ酸残基によって置換されていてもよいCRD2配列、および/または
配列番号2のアミノ酸95〜102(YCARGGYD)のCRD3配列であって、これらのアミノ酸残基の1、2または3個が異なるアミノ酸残基によって置換されていてもよいCRD3配列
を含む、実施形態25から27のいずれか一項に記載の抗NKG2A抗体、またはその抗原結合断片。
配列番号3のアミノ酸残基24〜34(RASENIYSYLA)のCRD1配列であって、これらのアミノ酸残基の1、2または3個が異なるアミノ酸によって置換されていてもよいCRD1配列、および/または
配列番号3のアミノ酸残基50〜56(NAKTLAE)のCRD2配列であって、これらのアミノ酸残基の1または2個が異なるアミノ酸によって置換されていてもよいCRD2配列、および/または
配列番号3のアミノ酸残基89〜97(QHHYGTPRT)のCRD3配列であって、これらのアミノ酸残基の1、2または3個が異なるアミノ酸によって置換されていてもよいCRD3配列
を含む、実施形態25から28のいずれか一項に記載の抗NKG2A抗体、またはその抗原結合断片。
配列番号2のアミノ酸残基31から35(SYWMN)のCRD1配列、および/または
配列番号2のアミノ酸50〜59(RIDPYDSETH)のCRD2配列、および/または
配列番号2のアミノ酸95〜102(YCARGGYD)のCRD3配列
を含む、実施形態25から29のいずれか一項に記載の抗NKG2A抗体、またはその抗原結合断片。
配列番号3のアミノ酸残基24〜34(RASENIYSYLA)のCRD1配列、および/または
配列番号3のアミノ酸残基50〜56(NAKTLAE)のCRD2配列、および/または
配列番号3のアミノ酸残基89〜97(QHHYGTPRT)のCRD3配列
を含む、実施形態25から30のいずれか一項に記載の抗NKG2A抗体、またはその抗原結合断片。
配列番号2のアミノ酸残基31から35(SYWMN)のCRD1配列、および/または
配列番号2のアミノ酸残基50〜59(RIDPYDSETH)のCRD2配列、および/または
配列番号2のアミノ酸残基95〜102(YCARGGYD)のCRD3配列を含み、前記抗体の軽鎖が、
配列番号3のアミノ酸残基24〜34(RASENIYSYLA)のCRD1配列、および/または
配列番号3のアミノ酸残基50〜56(NAKTLAE)のCRD2配列、および/または
配列番号3のアミノ酸残基89〜97(QHHYGTPRT)のCRD3配列
を含む、実施形態25〜31のいずれか一項に記載の抗NKG2A抗体、またはその抗原結合断片。
配列番号4のアミノ酸残基31から35(SYAMS)のCRD1配列であって、これらのアミノ酸残基の1または2個が異なるアミノ酸残基によって置換されていてもよいCRD1配列、および/または
配列番号4のアミノ酸50〜65(EISSGGSYTYYADSVK)のCRD2配列であって、これらのアミノ酸残基の1、2、3または4個が異なるアミノ酸残基によって置換されていてもよいCRD2配列、および/または
配列番号4のアミノ酸99〜108(HGDYPRFFDV)のCRD3配列であって、これらのアミノ酸残基の1、2または3個が異なるアミノ酸によって置換されていてもよいCRD3配列
を含む、実施形態25から26または実施形態35のいずれか一項に記載の抗NKG2A抗体、またはその抗原結合断片。
配列番号5のアミノ酸残基24〜34(SASSSVSSYIY)のCRD1配列であって、これらのアミノ酸残基の1、2または3個が異なるアミノ酸によって置換されていてもよいCRD1配列、および/または
配列番号5のアミノ酸残基50〜56(LTSNLAS)のCRD2配列であって、これらのアミノ酸残基の1または2個が異なるアミノ酸によって置換されていてもよいCRD2配列、および/または
配列番号5のアミノ酸残基89〜97(QQWSGNPYT)のCRD3配列であって、これらのアミノ酸残基の1、2または3個が異なるアミノ酸によって置換されていてもよいCRD3配列
を含む、実施形態25から26または35から36のいずれか一項に記載の抗NKG2A抗体、またはその抗原結合断片。
配列番号4のアミノ酸残基31から35(SYAMS)のCRD1配列、および/または
配列番号4のアミノ酸50〜65(EISSGGSYTYYADSVK)のCRD2配列、および/または
配列番号4のアミノ酸〜108(HGDYPRFFDV)のCDR3配列
を含む、実施形態25〜26または実施形態35から37のいずれか一項に記載の抗NKG2A抗体、またはその抗原結合断片。
配列番号5のアミノ酸残基24〜34(SASSSVSSYIY)のCDR1配列、および/または
配列番号5のアミノ酸残基50〜56(LTSNLAS)のCDR2配列、および/または
配列番号5のアミノ酸残基〜97(QQWSGNPYT)のCDR3配列
を含む、実施形態25〜26または35から38のいずれか一項に記載の抗NKG2A抗体、またはその抗原結合断片。
配列番号2のアミノ酸残基31から35(SYWMN)のCRD1配列、および/または
配列番号2のアミノ酸50〜59(RIDPYDSETH)のCRD2配列、および/または
配列番号2のアミノ酸95〜102(YCARGGYD)のCDR3配列
を含み、前記抗体の軽鎖が、
配列番号3のアミノ酸残基24〜34(RASENIYSYLA)のCDR1配列、および/または
配列番号3のアミノ酸残基50〜56(NAKTLAE)のCDR2配列、および/または
配列番号3のアミノ酸残基89〜97(QHHYGTPRT)のCDR3配列
を含む、実施形態25〜26または35から39のいずれか一項に記載の抗NKG2A抗体、またはその抗原結合断片。
Claims (15)
- 軟骨破壊および/または骨侵食の治療で使用するための抗NKG2A抗体、またはその抗原結合断片。
- 前記抗NKG2A抗体が軟骨破壊細胞の選択的排除を刺激し、および/または骨侵食細胞の形成を低下させる、請求項1に記載の治療で使用するための抗NKG2A抗体、またはその抗原結合断片。
- 前記軟骨破壊細胞が線維芽細胞様滑膜細胞(FLS)である、請求項1または2に記載の治療で使用するための抗NKG2A抗体、またはその抗原結合断片。
- 前記骨侵食細胞が破骨細胞である、請求項1から3のいずれか一項に記載の治療で使用するための抗NKG2A抗体、またはその抗原結合断片。
- 軟骨破壊および/または骨侵食を特徴とする疾患または障害の治療のための、請求項1から4のいずれか一項に記載の治療で使用するための抗NKG2A抗体、またはその抗原結合断片。
- 前記疾患または障害が骨関節炎である、請求項5に記載の治療で使用するための抗NKG2A抗体、またはその抗原結合断片。
- 前記疾患または障害が骨粗鬆症である、請求項5に記載の治療で使用するための抗NKG2A抗体、またはその抗原結合断片。
- 前記疾患または障害が乾癬性関節炎である、請求項5に記載の治療で使用するための抗NKG2A抗体、またはその抗原結合断片。
- 前記疾患または障害がリウマチ性関節炎である、請求項5に記載の治療で使用するための抗NKG2A抗体、またはその抗原結合断片。
- 前記抗体がヒト化またはヒト抗体である、請求項1から9のいずれか一項に記載の治療で使用するための抗NKG2A抗体、またはその抗原結合断片。
- 前記抗体がhumZ270またはhumZ199である、請求項10に記載の治療で使用するための抗NKG2A抗体、またはその抗原結合断片。
- 前記抗体の重鎖が、
配列番号2のアミノ酸残基31から35(SYWMN)のCRD1配列であって、これらのアミノ酸残基の1または2個が異なるアミノ酸残基によって置換されていてもよいCRD1配列、および/または
配列番号2のアミノ酸50〜35(RIDPYDSETH)のCRD2配列であって、これらのアミノ酸残基の1、2または3個が異なるアミノ酸残基によって置換されていてもよいCRD2配列、および/または
配列番号2のアミノ酸95〜102(YCARGGYD)のCRD3配列であって、これらのアミノ酸残基の1、2または3個が異なるアミノ酸によって置換されていてもよいCRD3配列を含み、前記抗体の軽鎖が、
配列番号3のアミノ酸残基24〜34(RASENIYSYLA)のCRD1配列であって、これらのアミノ酸残基の1、2または3個が異なるアミノ酸によって置換されていてもよいCRD1配列、および/または
配列番号3のアミノ酸残基50〜56(NAKTLAE)のCRD2配列であって、これらのアミノ酸残基の1または2個が異なるアミノ酸によって置換されていてもよいCRD2配列、および/または
配列番号3のアミノ酸残基89〜97(QHHYGTPRT)のCRD3配列であって、これらのアミノ酸残基の1、2または3個が異なるアミノ酸によって置換されていてもよいCRD3配列
を含む、請求項1から11のいずれか一項に記載の治療で使用するための抗NKG2A抗体、またはその抗原結合断片。 - 前記抗体の重鎖が、
配列番号4のアミノ酸残基31から35(SYAMS)のCRD1配列であって、これらのアミノ酸残基の1または2個が異なるアミノ酸残基によって置換されていてもよいCRD1配列、および/または
配列番号4のアミノ酸50〜65(EISSGGSYTYYADSVK)のCRD2配列であって、これらのアミノ酸残基の1、2、3または4個が異なるアミノ酸残基によって置換されていてもよいCRD2配列、および/または
配列番号4のアミノ酸99〜108(HGDYPRFFDV)のCRD3配列であって、これらのアミノ酸残基の1、2または3個が異なるアミノ酸によって置換されていてもよいCRD3配列を含み、前記抗体の軽鎖が、
配列番号5のアミノ酸残基24〜34(SASSSVSSYIY)のCRD1配列であって、これらのアミノ酸残基の1、2または3個が異なるアミノ酸によって置換されていてもよいCRD1配列、および/または
配列番号5のアミノ酸残基50〜56(LTSNLAS)のCRD2配列であって、これらのアミノ酸残基の1または2個が異なるアミノ酸によって置換されていてもよいCRD2配列、および/または
配列番号5のアミノ酸残基89〜97(QQWSGNPYT)のCRD3配列であって、これらのアミノ酸残基の1、2または3個が異なるアミノ酸によって置換されていてもよいCRD3配列
を含む、請求項1から11のいずれか一項に記載の治療で使用するための抗NKG2A抗体、またはその抗原結合断片。 - 請求項12の抗体または/および請求項13の抗体と競合する、請求項1から11のいずれか一項に記載の治療で使用するための、抗NKG2A抗体、またはその抗原結合断片。
- 医薬製剤として使用するための、請求項1から14のいずれか一項に記載の治療で使用するための抗NKG2A抗体、またはその抗原結合断片。
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