JP2011510047A - ヒト化抗ヒトnkg2aモノクローナル抗体 - Google Patents
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Abstract
Description
ここでの「抗体」なる用語は、最も広義に使用され、特に、完全長モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、多特異性抗体(例えば二重特異性抗体)、及び所望の生物学的活性を表す限り、抗体断片を含む。抗体の生産に関連する様々な技術は、例えば、Harlow等, ANTIBODIES: A LABORATORY MANUAL, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y., (1988).)に提供される。
「イムノコンジュゲート」には、細胞傷害性剤、検出可能試薬などの第二薬剤と結合した又は連結した抗体誘導体が含まれる。
ポリペプチドの「変異体」は、参照ポリペプチド、一般的に天然又は「親」ポリペプチドと実質的に同一であるアミノ酸配列を有するポリペプチドを指す。ポリペプチド変異体は、天然のアミノ酸配列内の特定の位置に一又は複数のアミノ酸置換、欠失及び/又は挿入を有してもよい。
「保存的」アミノ酸置換とは、アミノ酸残基が、類似の物理化学的性質を有する側鎖を持つアミノ酸残基に置換されているものである。類似の側鎖を有するアミノ酸残基のファミリーは当該分野で知られており、塩基性側鎖(例えばリジン、アルギニン、ヒスチジン)、酸性の側鎖(例えばアスパラギン酸、グルタミン酸)、非荷電極性側鎖(例えばグリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、スレオニン、チロシン、システイン、トリプトファン)、非極性側鎖(例えばアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン)、β分岐側鎖(例えばスレオニン、バリン、イソロイシン)及び芳香族側鎖(例えばチロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン)を有するアミノ酸が含まれる。
MDNQGVIYSDLNLPPNPKRQQRKPKGNKSSILATEQEITYAELNLQKASQDFQGNDKTYHCKDLPSAPEKLIVGILGIICLILMASVVTIVVIPSTLIQRHNNSSLNTRTQKARHCGHCPEEWITYSNSCYYIGKERRTWEESLLACTSKNSSLLSIDNEEEMKFLSIISPSSWIGVFRNSSHHPWVTMNGLAFKHEIKDSDNAELNCAVLQVNRLKSAQCGSSIIYHCKHKL(配列番号11)。
本発明は、ヒトNKG2Aの細胞外部分に結合するある種の薬剤が非競合的アンタゴニストである、つまりレセプターへのHLA−Eの結合を阻止しないでCD94/NKG2Aレセプターの阻害活性を低減するという発見に部分的に基づいている。好ましい薬剤は、活性化するCD94/NKG2Cレセプターに対してよりも高効率で阻害性CD94/NKG2Aレセプターに結合する。ここで示されるように、かかる薬剤は、残基P94−N107、M189−E197、又は双方を含むNKG2A(配列番号11)のセグメントに結合しうる。本発明の非競合的CD94/NKG2Aアンタゴニストを、例えば癌、ウイルス疾患、自己免疫疾患及び/又は炎症性疾患のような幾つかのタイプの疾病及び疾患において治療用薬剤として使用することができる。非競合的アンタゴニストは、有利には、例えば可溶型HLA−Eが存在している治療用途に使用することができる。
(a)配列番号5を含むCDR−L1;
(b)配列番号6を含むCDR−L2;
(c)配列番号7を含むCDR−L3;
(d)配列番号8を含むCDR−H1;
(e)配列番号9を含むCDR−H2;
(f)配列番号10を含むCDR−H3;
(g)ヒトフレームワーク配列;及び
(h)VLドメイン中のカバット位置46のプロリン(P)残基
を含む単離された抗体を提供する。
これらの態様及び他の態様は次のセクションと実施例に更に詳細に記載する。
本発明は、ヒトCD94/NKG2Aレセプターの細胞外部分に結合する薬剤に関し、該薬剤は、(a)CD94/NKG2A陽性リンパ球の表面に発現するヒトCD94/NKG2Aレセプターの阻害活性を低減し;かつ(b)HLA−Eと同時にCD94/NKG2Aに結合可能であり、該薬剤はZ199抗体ではない。
本発明の一態様では、薬剤は少なくとも部分的に精製された形態にある。
本発明の一態様では、薬剤は本質的に単離された形態である。
非ヒト抗体をヒト化する方法は当該分野で記述されている。一般に、ヒト化方法では、マウス抗体の相互作用領域をコードするヌクレオチドを、ヒトIgGをコードするcDNAベクター中にクローニングすることができ、これは、マウスCDR由来のアミノ酸残基を内部に持つヒトIgG骨格からなるキメラ抗体が生産されるように行うことができる。このような抗体は、元のマウス抗体と比べて低親和性、低安定性、又は他の望ましくない特徴を表し得、また免疫原性を持ちうる。従って、キメラAbの個々のアミノ酸は、ヒトの医療用途に対して高い品質の機能的なmAbを得るために最適化される必要があるかもしれない。
humZ199のVL:E1Q、L46P、L47W、I58V、D70S及び(E1Q、L46P、L47W、I58V、D70S)の任意の組合せ
humZ199のVH:S49A、S77T、A93T、A60P、S62T、K64T及び(S49A、S77T、A93T、A60P、S62T、K64T)の任意の組合せ。
他の態様では、本発明は、Z199又はhumZ199(例えば図4の配列を参照)のVHドメインに対して少なくとも約50%、少なくとも約70%、少なくとも約80%の配列同一性(例えば少なくとも約85%、90%、95%、97%、又はそれ以上の同一性)を有するVHドメインを含むヒト化抗体を提供する。他の特定の態様では、本発明は、ヒトVHドメインに導入された非ヒトCDR残基を含むVHドメインを含むNKG2Aに結合し、VHドメインがhumZ199VHと少なくとも約50%(例えば少なくとも90%)同一であるヒト化抗体を提供する。
ヒトIgG1定常重鎖領域:GenBank寄託番号:J00228、
ヒトIgG2定常重鎖領域:GenBank寄託番号:J00230、
ヒトIgG3定常重鎖領域:GenBank寄託番号:X04646、
ヒトIgG4定常重鎖領域:GenBank寄託番号:K01316、及び
ヒトκ軽鎖定常領域:GenBank寄託番号:J00241。
本発明のヒト化抗体は抗体断片として調製され得、又は抗体断片がヒト化完全長抗体から調製されうる。
ヒト化抗体の抗体断片を産生するために様々な技術が開発されている。伝統的には、これらの断片は、完全長抗体のタンパク質分解性消化によって誘導された(例えばMorimoto等, Journal of Biochemical and Biophysical Methods, 24:107-117 (1992);及びBrennan等, Science, 229:81 (1985)を参照)。しかし、これらの断片は、現在は組換え宿主細胞により直接産生することができる。別法として、Fab'-SH断片は大腸菌から直接回収することができ、化学的にカップリングさせてF(ab')2断片を形成することができる(Carter等, Bio/Technology, 10:163-167 (1992))。他のアプローチ法では、F(ab')2断片を組換え宿主細胞培養物から直接分離することができる。抗体断片を生産するのための他の方法は、当業者には明らかであろう。他の実施態様では、選択する抗体は単鎖Fv断片(scFv)である。国際公開1993/16185号;米国特許第5571894号;及び米国特許第5587458号を参照のこと。また、抗体断片は、例えば米国特許第5641870号に記載されているような「直鎖状抗体」でありうる。そのような直鎖状抗体断片は単一特異性又は二重特異性でありうる。
本発明の範囲内の抗体誘導体には、第二薬剤にコンジュゲートさせ又は共有結合させたヒト化抗体が含まれる。
本発明の一態様では、薬剤は第二薬剤にコンジュゲートされ又は融合される。
更なる態様では、第二薬剤は、遅延化基、例えばPEG、細胞傷害剤、検出可能なマーカー、標的薬剤から選択される。
本発明は、ヒトNKG2Aに結合する抗体、特にZ199ハイブリドーマによって産生される抗NKG2A抗体のヒト化型を提供する。
多種多様なアッセイの何れかを用いてヒトNKG2Aに対する抗体の結合を評価することができる。とりわけ、ELISA、ラジオイムノアッセイ、ウェスタンブロッティング、BIACORE及び他の競合アッセイに基づくプロトコールが使用に適しており、当該分野でよく知られている。
抗NKG2A抗体がHLA-EとのCD94/NKG2A相互作用を低減又はブロックする場合、CD94/NKG2A制限リンパ球の細胞傷害能を亢進しうる。これは、典型的な細胞傷害性アッセイによって評価されるが、その例を以下に記載する。
本発明はまたここに記載の抗NKG2A抗体をコードする単離された核酸、並びにかかる核酸を含むベクター及び宿主細胞を提供する。
一態様では、本発明に係る薬剤をコードする核酸断片が提供される。
一態様では、DNA及びRNA断片から選択される本発明に係る薬剤をコードする核酸断片が提供される。
本発明の抗NKG2A抗体は直接的に組換え手法によって生産されるだけではなく、シグナル配列あるいは成熟タンパク質又はポリペプチドのN末端に特異的切断部位を有する他のポリペプチドである異種性ポリペプチドとの融合ペプチドとしても生産される。好ましく選択された異種シグナル配列は宿主細胞によって認識され加工される(すなわち、シグナルペプチダーゼによって切断される)ものである。
このような前駆体領域のDNAは、抗NKG2A抗体をコードするDNAのリーディングフレームにライゲートされる。
発現及びクローニングベクターは共に一又は複数の選択された宿主細胞においてベクターの複製を可能にする核酸配列を含む。一般に、クローニングベクターにおいて、この配列は宿主染色体DNAとは独立にベクターが複製することを可能にするものであり、複製開始点又は自律的複製配列を含む。そのような配列は多くの細菌、酵母及びウイルスに対してよく知られている。プラスミドpBR322に由来する複製開始点は大部分のグラム陰性細菌に好適であり、2μプラスミド開始点は酵母に適しており、様々なウイルス開始点(SV40、ポリオーマ、アデノウイルス、VSV、EBV又はBPV)は哺乳動物細胞におけるクローニングベクターに有用である。一般には、哺乳動物の発現ベクターには複製開始点成分は不要である(SV40開始点は典型的にはただ初期プロモーターを有しているために用いられる)。
発現及びクローニングベクターは、選択可能マーカーとも称される選択遺伝子を含みうる。典型的な選択遺伝子は、(a)アンピシリン、ネオマイシン、メトトレキセートあるいはテトラサイクリンのような抗生物質あるいは他の毒素に耐性を与え、(b)栄養要求性欠陥を補い、又は(c)例えばバシリに対する遺伝子コードD-アラニンラセマーゼのような、複合培地から得られない重要な栄養素を供給するタンパク質をコードする。
発現及びクローニングベクターは通常は宿主生物によって認識され抗NKG2A抗体をコードする核酸に作用可能に結合しているプロモーターを含む。原核生物宿主での使用に好適なプロモーターは、phoAプロモーター、βラクタマーゼ及びラクトースプロモーター系、アルカリホスファターゼ、トリプトファン(trp)プロモーター系、及びハイブリッドプロモーター、例えばtacプロモーターを含む。しかし、他の既知の細菌プロモーターも好適である。細菌系で使用するプロモータもまた抗NKG2A抗体をコードするDNAと作用可能に結合したシャイン・ダルガーノ(S.D.)配列を含む。
より高等の真核生物による本発明の抗NKG2A抗体をコードしているDNAの転写は、ベクター中にエンハンサー配列を挿入することによってしばしば増強される。哺乳動物遺伝子由来の多くのエンハンサー配列が現在知られている(グロビン、エラスターゼ、アルブミン、α-フェトプロテイン及びインスリン)。しかしながら、典型的には、真核細胞ウイルス由来のエンハンサーが用いられるであろう。例としては、複製起点の後期側のSV40エンハンサー(100−270塩基対)、サイトメガロウイルス初期プロモーターエンハンサー、複製起点の後期側のポリオーマエンハンサー及びアデノウイルスエンハンサーが含まれる。真核生物プロモーターの活性化のための増強要素については、Yaniv, Nature, 297:17-18 (1982)もまた参照のこと。エンハンサーは、抗NKG2A抗体コード配列の5'又は3'位でベクター中にスプライシングされうるが、好ましくはプロモーターから5'位に位置している。
真核生物宿主細胞(例えば酵母、真菌、昆虫、植物、動物、ヒト、又は他の多細胞生物由来の有核細胞)に用いられる発現ベクターは、また転写の終結及びmRNAの安定化に必要な配列を含む。このような配列は、真核生物又はウイルスのDNA又はcDNAの5'末端、時には3'末端の非翻訳領域から一般に取得できる。これらの領域は、抗NKG2A抗体をコードしているmRNAの非翻訳部分にポリアデニル化断片として転写されるヌクレオチドセグメントを含む。一つの有用な転写終結成分はウシ成長ホルモンポリアデニル化領域である。国際公開第94/11026号とそこに開示された発現ベクターを参照のこと。
ここに記載のベクター中のDNAをクローニングあるいは発現させるために適切な宿主細胞は、上述の原核生物、酵母、又は高等真核生物細胞である。この目的にとって適切な原核生物は、真正細菌、例えばグラム陰性又はグラム陽性生物体、例えばエシェリチアのような腸内菌科、例えば大腸菌、エンテロバクター、エルウィニア(Erwinia)、クレブシエラ、プロテウス、サルモネラ、例えばネズミチフス菌、セラチア属、例えばセラチア・マルセスキャンス及び赤痢菌属、並びに桿菌、例えば枯草菌及びバシリ・リチェフォルミス(licheniformis)(例えば、1989年4月12日に公開されたDD266710に開示されたバシリ・リチェニフォルミス41P)、シュードモナス属、例えば緑膿菌及びストレプトマイセス属を含む。一つの好適な大腸菌クローニング宿主は大腸菌294(ATCC31446)であるが、他の大腸菌B、大腸菌X1776(ATCC31537)及び大腸菌W3110(ATCC27325)のような株も好適である。これらの例は限定するものではなく例示的なものである。
綿花、コーン、ジャガイモ、大豆、ペチュニア、トマト、及びタバコのような植物細胞培養を宿主として利用することができる。
宿主細胞は、抗NKG2A抗体生産のために上述の発現又はクローニングベクターで形質転換され、プロモーターを誘導し、形質転換体を選択し、又は所望の配列をコードしている遺伝子を増幅するために適切に修飾された常套的栄養培地で培養される。
本発明の抗NKG2A抗体を産生するために用いられる宿主細胞は種々の培地において培養することができる。市販培地の例としては、ハム(Ham)のF10(Sigma)、最小必須培地((MEM),(Sigma)、RPMI-1640(Sigma)、FreeStyleTM(Cibco)及びダルベッコの改良イーグル培地((DMEM), Sigma)が宿主細胞の培養に好適である。また、例えばHam等, Meth. Enz. 58:44 (1979), Barnes等, Anal. Biochem. 102:255 (1980)、米国特許第4767704号;同4657866号;同4927762号;同4560655号;又は同5122469号;国際公開第90/03430号;国際公開第87/00195号;又は米国再発行特許第30985号に記載された何れの培地も宿主細胞に対する培地として使用できる。これらの培地には何れもホルモン及び/又は他の増殖因子(例えばインシュリン、トランスフェリン、又は表皮増殖因子)、塩類(例えば、塩化ナトリウム、カルシウム、マグネシウム及びリン酸塩)、バッファー(例えばHEPES)、ヌクレオチド(例えばアデノシン及びチミジン)、抗生物質(例えば、GENTAMYCINTM薬)、微量元素(最終濃度がマイクロモル範囲で通常存在する無機化合物として定義される)及びグルコース又は等価なエネルギー源を必要に応じて補充することができる。任意の他の必要な補充物質もまた当業者に知られている適当な濃度で含むことができる。培養条件、例えば温度、pH等々は、発現のために選ばれた宿主細胞について過去に用いられているものであり、当業者には明らかであろう。
組換え技術を用いる場合、抗体は細胞内、又は細胞膜周辺腔に生成され、又は培地内に直接分泌される。抗体が細胞内に生成される場合、第1の工程として、宿主細胞か溶解された断片の何れにしても、粒子状の細片が、例えば遠心分離又は限外濾過によって除去される。Carter等, Bio/Technology 10: 163-167 (1992)は、大腸菌の細胞膜周辺腔に分泌された抗体の単離方法を記載している。簡単に述べると、細胞ペーストを、酢酸ナトリウム(pH3.5)、EDTA、及びフェニルメチルスルホニルフルオリド(PMSF)の存在下で約30分間解凍する。細胞細片は遠心分離で除去できる。抗体が培地に分泌された場合は、そのような発現系からの上清を、一般的には先ず市販のタンパク質濃縮フィルター、例えばAmiconTM又はPelliconTMの限外濾過装置を用いて濃縮する。フェニルメチルスルホニルフルオライド(PMSF)などのプロテアーゼ阻害剤を上記の任意の工程に含めて、タンパク質分解を阻害してもよく、また抗生物質を含めて外来性の汚染物の成長を防止してもよい。
一実施態様では、医薬として使用するための本発明に係る薬剤が提供される。
一態様では、悪性腫瘍、ウイルス感染、炎症疾患、及び自己免疫疾患の治療に医薬として使用される本発明に係る薬剤が提供される。
一態様では、ヒト患者における細胞表面に発現されるCD94/NKG2Aレセプターの阻害活性を中和又は低減させるために医薬として使用するための本発明に係る薬剤が提供される。
一態様では、ヒト患者におけるCD94/NKG2A発現細胞の細胞死滅活性を増強するための医薬として使用するための本発明に係る薬剤が提供される。
更なる態様では、本発明に係る薬剤を薬学的に許容可能な担体、希釈剤又はビヒクルと共に含有する組成物が提供される。
一実施態様では、本発明はここに記載の抗体を一又は複数の担体と共に含有する薬学的組成物を提供する。
他の実施態様では、薬学的製剤は、何ら事前溶解させることのない使用準備が整った乾燥製剤(例えば、凍結乾燥又は噴霧乾燥されたもの)である。
更なる態様では、薬学的製剤は前記抗体の水溶液とバッファーを含み、該抗体は1mg/ml又はそれ以上の濃度で存在し、該製剤は約2.0〜約10.0のpHを有する。
他の実施態様では、製剤のpHは、約2.0から約10.0、約3.0から約9.0、約4.0から約8.5、約5.0から約8.0、及び約5.5から約7.5からなるリストから選択される範囲である。
製薬用組成物に界面活性剤を使用することは、当業者によく知られている。簡便には、Remington:The Science and Practice of Pharmacy, 第19版, 1995が参照される。
に記載されるような密度比の平方根の関数として、参照直径(d)に関係している。
抗体を含有する肺用製剤を肺の奥深くに付着させることは、吸入技術、例えば限定されるものではないが、低吸入速度(例えば30L/分)、呼吸停止及び作動のタイミングを修正して最適化されうる。
本発明の他の実施態様では、抗体を含有する薬学的製剤は、4週間以上の使用と、3年以上の保存に対して安定している。
本発明の更なる実施態様では、抗体を含有する薬学的製剤は、4週間以上の使用と、2年以上の保存に対して安定している。
本発明の更なる実施態様では、抗体を含有する薬学的製剤は、2週間以上の使用と、2年以上の保存に対して安定している。
ここに記載された抗NKG2A抗体を使用する患者の治療方法がまた提供される。一実施態様では、本発明は、ヒト患者に投与するための薬学的組成物の調製におけるここに記載された抗体の使用を提供する。典型的には、患者は癌、ウイルス疾患、炎症疾患、又は自己免疫疾患に罹患しているか又はそのリスクを有している。あるいは、本発明の抗体は患者における骨髄移植を改善するために使用される。
多くの治療剤を癌の治療に利用できる。よって、本発明の抗体組成物と方法は、特定の疾患、特に腫瘍、癌疾患、又は患者が示す他の疾病又は疾患の治療に一般的に用いられる任意の他の方法と組み合わせることもできる。特定の治療アプローチ法がその患者の症状自体に致命的であることが知られておらず、抗CD94/NKG2A抗体ベースの治療法と有意には反対の作用をしない限り、本発明とのその併用が考えられる。
本発明の他の実施態様では、上記の疾患の治療に有用な物質を含む製造品が提供される。例えば、該製造品は、ここに記載された抗体を含む容器を、哺乳動物における癌又はウイルス疾患のような疾患を有効量の抗体で治療する指示を使用者に与える指示書と共に含みうる。好ましい実施態様では、哺乳動物はヒトである。該製造品は典型的には容器と該容器上に又は該容器に付随せしめられたラベル又はパッケージ挿入物を含む。好適な容器には、例えば、ビン、バイアル、シリンジ等々が含まれる。容器は、ガラス又はプラスチックなどの様々な材料から形成されうる。容器は、症状を治療するのに有効な組成物を収容し、無菌のアクセスポートを有しうる(例えば、容器は皮下注射針で貫通可能なストッパーを有する静脈内溶液バッグ又はバイアルでありうる)。組成物中の少なくとも一種の活性剤はここでのヒト化抗NKG2A抗体又はかかるヒト化抗体を含む抗体誘導体(例えば免疫複合体)である。ラベル又はパッケージ挿入物は、組成物が、選択した症状、例えば癌又はウイルス疾患の治療に使用されることを示している。
上述のように、数種のモノクローナル抗体が臨床現場で効果的であることが証明されており(例えばリツキサン(リツキシマブ)と他のもの)、同様な投与計画(つまり、用量及び/又は投与プロトコル)を本発明の抗体について使用することができる。投与のスケジュール及び投薬量は、例えば製造者の指示書を使用し、これらの製品に対して知られた方法に従って決定することができる。例えば、抗体製剤は100mg(10mL)又は500mg(50mL)の使い捨てバイアルの何れかで10mg/mLの濃度で提供されうる。本発明の抗体の場合の例示的な好ましい投薬量範囲は約10mg/m2と500mg/m2の間である。例えば細胞を24時間、48時間、72時間、又は1週間又は1ヶ月飽和させる抗NKG2A抗体の量及びスケジュールは抗体の親和性とその薬物動態パラメータを考慮して決定することができる。しかしながら、これらのスケジュールは例示的なものであり、最適なスケジュール及び治療計画及び抗体の耐容性は臨床試験において決定されなければならない。
また、本発明の抗体(例えばヒト化抗NKG2A抗体)は被治療的な用途を有する。
例えば抗体を親和性精製剤として用いることができる。このプロセスでは、当該分野でよく知られている方法を使用して、抗体をセファデックスTM樹脂又は濾紙などの固相に固定する。固定された抗体はNKG2Aタンパク質(又はその断片)を含む試料に接触させて精製し、その後、固定した抗体に結合するNKG2Aタンパク質以外の試料中の実質的に全ての材料を除去する適切な溶媒で支持体を洗浄する。最後に、支持体を、他の適切な溶媒、例えば、NKG2Aタンパク質を抗体から放出させるpH5.0のグリシン緩衝液によって洗浄する。
抗NKG2A抗体は、例えば、特異的な細胞、組織又は血清中の発現を検出するような、NKG2Aタンパク質についての診断アッセイにおいてまた有用でありうる。
(a)放射性同位体、例えば35S、14C、125I、3H及び131I。抗体は、例えばCurrent Protocols in Immunology, Volumes 1 and 2, Coligen等編 Wiley-Interscience, New York, New York, Pubs. (1991)に記載される技術を用いて放射性同位体で標識することができ、放射能はシンチレーション計測器を用いて測定することができる。
(b)希土類キレート(ユウロピウムキレート)又はフルオレセイン及びその誘導体、ローダミン及びその誘導体、ダンシル、リサミン、フィコエリトリン及びテキサス・レッドのような蛍光標識が利用できる。蛍光標識は、例えば、上掲のCurrent Protocols in Immunologyに開示された技術を用いて抗体にコンジュゲートすることができる。蛍光は、蛍光計を用いて定量できる。
(c)様々な酵素基質標識が利用可能であり、米国特許第4275149号にはこれらの幾つかの概説がある。酵素は、様々な技術を用いて測定することができる色素生産性基質の化学変化を一般に触媒する。例えば、酵素は、分光測光法で測定することができる基質の変色を触媒しうる。あるいは、酵素は、基質の蛍光又は化学発光を変えうる。蛍光の変化を定量するための技術は上記の通りである。化学発光基質は、化学反応によって電子的に励起され、測定することができる(例えば化学発光計測計を用いて)か、又はエネルギーを蛍光アクセプターに与える光を発しうる。酵素標識の例には、ルシフェラーゼ(例えば、ホタルルシフェラーゼ及び細菌ルシフェラーゼ;米国特許第4737456号)、ルシフェリン、2,3−ジヒドロフタラジンジオン、リンゴ酸デヒドロゲナーゼ、ウレアーゼ、西洋わさびペルオキシダーゼ(HRPO)などのペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、β−ガラクトシダーゼ、グルコアミラーゼ、リゾチーム、サッカライドオキシダーゼ(例えばグルコースオキシダーゼ、ガラクトースオキシダーゼ、及びグルコース−6−リン酸デヒドロゲナーゼ)、複素環オキシダーゼ(例えばウリカーゼ及びキサンチンオキシダーゼ)、ラクトペルオキシダーゼ、ミクロペルオキシダーゼなどが含まれる。抗体に酵素をコンジュゲートさせる技術は、O'Sullivan等, Methods for the Preparation of Enzyme-Antibody Conjugates for use in Enzyme Immunoassay, in Methods in Enzym. (J. Langone及びH. Van Vunakis編), Academic press, New York, 73:147-166 (1981)に記載されている。
(i)基質として水素ペルオキシダーゼを伴う西洋わさびペルオキシダーゼ(HRPO)、ここで水素ペルオキシダーゼが染料前駆体(例えばオルトフェニレンジアミン(OPD)又は3,3’,5,5’テトラメチルベンジジン塩酸塩(TMB))を酸化する;
(ii)色素生産性基質としてリン酸パラ−ニトロフェニルを伴うアルカリホスファターゼ(AP);及び
(iii)色素生産性基質(例えばp−ニトロフェニル−β−D−ガラクトシダーゼ)又は蛍光発生基質4−メチルウンベリフェリル−p−β−ガラクトシダーゼを有するβ−D−ガラクトシダーゼ(β−D−Gal)。
免疫組織化学では、腫瘍試料は新鮮なものでも凍結されたものでも、パラフィン包埋されていても、例えばホルマリンのような防腐剤で固定されていてもよい。
この実施例は、HP−3D9、Z270、及びZ199のアンタゴニスト及びHLA−Eブロック能の評価を記載する。
Z199は、CD94/NKG2A制限NK細胞によるHLA−E発現腫瘍細胞の死滅化を誘導する。HLA−Eは、図1に示されるように、NK阻害レセプターCD94/NKG2Aに対する機能的なリガンドである。この図は、51Cr標識LCL721.221(機能的にはHLA−E−)又はLCL721.221−Cw3細胞(機能的にはHLA−E+)を死滅させるCD94/NKG2A+NKL細胞の能力が示される代表的な51Cr−放出細胞傷害性アッセイを含む。これらのアッセイでは、エフェクター細胞(E)を、37℃で4時間、5%のCO2を含む加湿インキュベーターにおいて様々なE:T比で、51Cr標識標的細胞(T)と共にインキュベートする。標的細胞の死滅は、死滅時に標的細胞あら放出される組織培養培地中の51Crの量を測定することによって分析する。死滅は、同じ期間における細胞による51Crの自然の放出を修正した、最大の可能な死滅(つまり、全細胞が溶解)の割合として注釈付けされる。式では、特定の死滅(%)は
100*(試料中の 51 Cr放出 − 自然の 51 Cr放出)
(最大の51Cr放出 − 自然の51Cr放出)
として定義される。
HP−3D9(抗CD94)(図1A)、Z199(抗NKG2A)(図1B)及びZ270(抗NKG2A)の全てがCD94/NKG2A制限リンパ球によるHLA−E発現標的細胞の死滅化を効果的に誘導した。図2A及び2Bに示されているように、HP−3D9はCD94/NKG2AとそのリガンドHLA−Eの間の相互作用を防止したが、Z199はこの相互作用を防止しなかった。Z270はまたCD94/NKG2AとHLA−Eの間の相互作用を防止した。
Z199の重鎖(Z199.H)及び軽鎖(Z199.L)中の可変ドメインをコードするcDNAを、Z199ハイブリドーマから抽出したmRNAから、5’RACE−及びRT−PCRクローニングによって得た。
Z199VH(1配列)及びVL(1配列)の配列を、Z199ハイブリドーマからのクローニング(5’RACE及びRT PCR,NN China)によって得た。
caaattgttctcacccagtctccagcactcatgtctgcgtctccaggggagaaggtcaccatgacctgcagtgccagctcaagtgtaagttacatttactggtaccagcagaagccaagatcctcccccaaaccctggatttatctcacatccaacctggcttctggagtccctgctcgcttcagtggcagtgggtctgggacctcttactctctcacaatcagcagcatggaggctgaagatgctgccacttattactgccagcagtggagtggtaacccgtacacgttcggaggggggaccaagctggaaataaaacgg(配列番号1)
翻訳された配列:
QIVLTQSPALMSASPGEKVTMTCSASSSVSYIYWYQQKPRSSPKPWIYLTSNLASGVPAR
FSGSGSGTSYSLTISSMEAEDAATYYCQQWSGNPYTFGGGTKLEIKR(配列番号2)
Z199VH:
gaagttcaactggtggagtctgggggaggcttagtgaagcctggagggtccctgaaactctcttgtgcagcctctggattcactttcagtagctatgccatgtcttgggttcgccagtctccagagaagaggctggagtgggtcgcagaaattagtagtggtggtagttacacctactatccagacactgtgaccggccgattcaccatctccagagacaatgccaagaacaccctgtacctggaaatcagcagtctgaggtctgaggacacggccatgtattactgtacaaggcatggtgactaccctaggttcttcgatgtctggggcgcagggaccacggtcaccgtctcctca(配列番号3)
翻訳された配列:
EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGFTFSSYAMSWVRQSPEKRLEWVAEISSGGSYTYY
PDTVTGRFTISRDNAKNTLYLEISSLRSEDTAMYYCTRHGDYPRFFDVWGAGTTVTVSS(配列番号4)
重鎖:VH3_21(1e−044)、VH3_23(1e−043)、VH3_11(3e−043)、VH3_07(6e−043)、VH3_48(8e−043)
軽鎖:VKVI_A14(3e−033)、VKIII_L6(1e−032)、VKI_L23(2e−031)、VKI_L8(3e−031)、VKI_L15(3e−031)
マスクでの生殖系列データベースの検索は次の潜在的なフレームワーク鋳型に戻る(E−値を括弧内に記す):
重鎖:VH3_23(1e−012)、VH3_21(1e−012)、VH3_30_3(4e−012)、VH3_64(7e−012)、VH3_30_5(1e−011)
軽鎖:VKIII_L6(3e−007)、VKI_L23(6e−007)、VKIII_A11(1e−006)、VKIII_A27(2e−006)、VKIII_L20(3e−006)
アラインメントとヒットのマニュアル検査後に、VH3_21及びVKIII_L6をヒトスキャフォールドとして選択したが、原理的には、例えばヒト化タンパク質の物理化学的性質を最適にするために選択することができた。JH3及びJK2が生殖系列J−セグメントとして選択される。
- マスク外の残基をヒトとする。
- マスク内及びカバットCDR内の残基をマウスとする。
- マウス/生殖系列コンセンサスを含むマスク内及びカバットCDR外の残基をコンセンサス配列とする。
- マウス/生殖系列の差を伴うマスク内及びカバットCDR外の残基に潜在的な逆突然変異を施す。
得られた配列humZ199VL及びhumZ199VHにはヒトとして潜在的な逆突然変異残基が与えられる。ヒト化Z199の変異体は次の通りである:
humZ199VL:野生型、E1Q、L46P、L47W、I58V、D70S及びE1Q、L46P、L47W、I58V、及びD70Sの任意の組合せ。
humZ199VH:野生型、S49A、S77T、A93T及びS49A、S77T、A93Tの任意の組合せ。
上述のVH及びVL変異の異なった組合せを有する重鎖及び軽鎖を持つヒト化Z199変異体をまた生産することができ、興味ある性質について試験することができる。
カバットの定義による新規なヒト化抗体のCDRsは次の通りである:
CDR_L1及びCDR_H2(太字で示す)にあるマウスCDRsと比較した差に留意のこと。
マウス(recZ199)及びキメラ(Z199の可変ドメインに融合したヒトIgG4の定常ドメインからなるchimZ199)をHEK2936E細胞中での一過性過剰発現によって生産した。同様な形で、図6に示すものを含むヒト化Z199(humZ199)変異体を生産した。
製造した全ての抗体はプロテインAビーズを用いて収集した。最適なヒト化humZ199VL及びhumZ199VHの組合せを見出すために、CD94/NKG2Aに結合するZ199変異体の能力を、抗原として固定化単鎖(sc)CD94/NKG2A−マウスFc融合タンパク質を使用し、Biacore T−100を使用して決定した。
最初は、ヒト化Z199抗体が抗原に結合することができないことが見出された。従って、逆突然変異をhumZ199の軽鎖及び重鎖に導入した。興味深いことに、軽鎖中の一つの逆突然変異L46Pによって抗体が抗原を認識しそれに結合するようになった(図5)。この変異体の親和性は72pMと定量され、これはキメラZ199のKD(24pM)より2.7倍だけ少なかった(表1)。軽鎖中のL46Pと組み合わせた他の逆突然変異は抗体親和性を更に有意には亢進しなかった(図6)。従って、軽鎖中に単一の逆突然変異L46Pを含むhumZ199を更なる特徴付けのために選択した。
アラニンスキャンを実施してZ199可変配列中の重要な残基を同定した。
Z199抗体のインシリコ構造解析に基づいて、基礎としてchimZ199を使用して、15の軽鎖及び9の重鎖alaスキャン変異体をつくり、CD94/NKG2Aに結合し、それによってそのアンタゴニスト機能を奏するためのZ199中の重要な残基を決定した(Alaスキャン変異体の概要については図7を参照)。次は生産した変異体のリストである:
LC:S24A、S26A、S27A、S28A、S30A、Y32A、Y49A、L50A、S52A、N53A、L54A、S56A、S92A、N94A、P95A。
HC:T28A、S30A、S31A、Y56A、Y58A、D97A、Y98A、P99A、V102A。
抗原sc−NKG2A−CD94−mFcを、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDC)及びN−ヒドロキシスクシンイミド(NHS)を使用してアミン基を介してセンサーCM5チップ(Biacore AB, Uppsala, Sweden)に共有的に固定した。固定化レベルは300RUで標的化した。精製したZ199アラニン変異体を、流れているバッファーHBS−EP中で5nM又は10nMに希釈した。ついで全ての試料を10μl/分の流量で4分間固定した抗原に注入した。ついで、流れているバッファーを、抗体結合安定性分析のために10μl/分で1分間注入した。各実験後、再生バッファー(10mM NaOH,500mM NaCl)を注入して(30秒、10μl/分)、残りの抗体を抗原から完全に取り除いた。データはBiacore T100評価ソフトウェアを用いて評価した。各変異体の相対結合性は、Biacoreから得たその結合レベル(RU)をchimZ199のレベルで割ることによって計算した。
chimZ199と比較して、全てのala−スキャン試料は、アッセイにおいて使用した2つのmAb濃度(2.5nM及び5nM)で匹敵する結合プロファイルを示したが、例外は、chimZ199VLにおいて残基Y32、L50又はP95Aがアラニンに置換され、又はchimZ199VHにおいて残基Y56、Y98又はP99がアラニンに置換されたZ199変異体であった。
Z199重鎖アラニン変異体Y56A、Y98A、及びP99Aは約40%の抗原結合能を保持する一方、重鎖変異体Y58A及びD97Aの相対結合性は60−80%であった(図8)。従って、Z199重鎖中のアミノ酸Y56、Y98、及びP99が抗原認識に有意に寄与する。更に、重鎖中のアミノ酸Y58及びD97が抗原結合性に中程度に影響を及ぼす。
同様に、Z199軽鎖アラニン変異体Y32A、L50A、及びP95Aは、約40%の抗原結合能を証明した。軽鎖変異体Y49Aの相対結合性は60−80%である(図9)。従って、Z199軽鎖中のアミノ酸Y32、L50、及びP95が抗原の認識に有意に寄与する一方、軽鎖中のアミノ酸Y49は抗原結合性に中程度に影響を及ぼす。
Z199のような非競合的抗NKG2Aアンタゴニスト抗体はHLA−Eと同時にCD94/NKG2Aに結合可能である。従って、該抗体は、HLA−EがCD94/NKG2A複合体に結合したとき露出したままである細胞外NKG2A残基に結合する。更に、抗体は、HLA−EがインタクトなCD94/NKG2Aレセプターにだけ結合するので、CD94相互作用を破壊しない。
NKG2A/CD94に複合体化したHLA−Eの3D構造(Petrie, E.J.等(2008), J.Exp.Med. 205: 725-735)を使用して、露出した側鎖原子を持つ細胞外NKG2A残基(使用したプローブ半径4.0Å)を同定した。残基P94−K112は3D構造では目に見えず、よって全てが露出していると仮定した。
NKG2A及びNKG2Cのアミノ酸配列は非常に類似している(図11参照)。NKG2Aに特異的であり、(Z199のような)更に低い親和性でNKG2Cに結合する抗体のNKG2Aエピトープは、よってNKG2A配列にのみ存在する露出残基を含む。従って、非競合的アンタゴニスト抗NKG2A抗体は、完全長NKG2A配列の残基P94−N107及びM189−E197にそれぞれ対応するストーク又はループのエピトープに結合する。好ましくは、抗体のエピトープはこれらのセグメントに少なくとも1、少なくとも2、少なくとも3、少なくとも4、又は少なくとも5の露出残基、より特定的には完全長NKG2A配列(配列番号11)の残基P94、S95、T96、L97、I98、Q99、R100、H101、L106、M189、E197を含む。
次の段落は本発明の例示的な実施態様を記載するものである。
1. ヒトCD94/NKG2Aレセプターの細胞外部分に結合する薬剤であって、
(a)CD94/NKG2A陽性リンパ球の表面に発現するヒトCD94/NKG2Aレセプターの阻害活性を低減させ、及び
(b)HLA−Eと同時にCD94/NKG2Aに結合可能であり、
マウスZ199抗体ではない薬剤。
2. CD94/NKG2A陽性リンパ球がNK細胞である実施態様1に記載の薬剤。
3. CD94/NKG2A陽性リンパ球がNKT細胞である実施態様1に記載の薬剤。
4. CD94/NKG2A陽性リンパ球が細胞傷害性T細胞である実施態様1に記載の薬剤。
5. CD94/NKG2A発現リンパ球のCD94/NKG2A媒介阻害を、HLA−E誘導CD94/NKG2Aシグナル伝達の妨害によって減少させる、先の実施態様の何れか一に記載の薬剤。
6. 薬剤が、CD94/NKG2Cのような活性化CD94/NKG2分子に対してよりも少なくとも100倍低いKDでCD94/NKG2Aの細胞外部分に結合する先の実施態様の何れか一に記載の薬剤。
7. ヒトCD94/NKG2Aの細胞外部分への結合において抗体Z199と競合する先の実施態様の何れか一に記載の薬剤。
8. CD94/NKG2Aへの結合に対してZ199抗体と協業する抗体由来の少なくともCDRを含む、抗体、抗体断片及び合成又は半合成抗体誘導分子から選択される先の実施態様の何れか一に記載の薬剤。
9. 完全なヒト抗体、ヒト化抗体、又はキメラ抗体である実施態様8に記載の薬剤。
10. IgA、IgD、IgG、IgE又はIgMである実施態様9に記載の薬剤。
11. IgG1、IgG2、IgG3又はIgG4である実施態様10に記載の薬剤。
12. 実施態様10又は11に記載の抗体の断片である実施態様8に記載の薬剤。
13. 抗体断片が、Fab断片、Fab’断片、Fab’−SH断片、F(ab)2断片、F(ab’)2断片、Fv断片、重鎖Ig(ラマ又はラクダIg)、VHH断片、単一ドメインFV、及び単鎖抗体断片から選択される実施態様8に記載の薬剤。
14. 合成又は半合成抗体誘導分子が、scFV、dsFV、ミニボディ、ダイアボディ、トリアボディ、カッパボディ、IgNAR;tandAb、BITE;及び多重特異性抗体から選択される実施態様8に記載の薬剤。
15. Z199のVH及びVLドメインからのCDR配列を含む先の実施態様の何れかに記載の薬剤。
16. Z199のCDR配列に1、2、3、4、5、又は6の逆突然変異を含む実施態様15に記載の薬剤。
17. Z199可変重鎖(VH)ドメイン(配列番号4)のアミノ酸残基31−35、50−60、62、64、66、及び99−108と、Z199可変軽鎖(VL)ドメイン(配列番号2)のアミノ酸残基24−33、49−55、及び88−96を含む実施態様16に記載の薬剤。
18. 軽鎖の46位にプロリンを含む完全なヒト又はヒト化抗体である実施態様17に記載の薬剤。
19. 組換え生殖系列配列及び関連した体細胞突然変異からなる群から選択されるヒトフレームワーク領域を含む実施態様10に記載の薬剤。
20. 抗体Z199に結合するCD94/NKG2Aエピトープに対して産生された、又はZ199のイディオタイプに特異的に結合する抗イディオタイプ抗体に対して産生された完全なヒト抗体である実施態様10−12の何れか一に記載の薬剤。
21. ヒトフレームワーク、46位のプロリン残基及び次の相補性決定領域(CDR):
(a)配列番号8を含むCDR−H1;
(b)配列番号9を含むCDR−H2;
(c)配列番号10を含むCDR−H3;
(d)配列番号5を含むCDR−L1;
(e)配列番号6を含むCDR−L2;及び
(f)配列番号7を含むCDR−L3
を含む先の実施態様の何れか一に記載の薬剤。
22. 少なくとも部分的に精製された形態である先の実施態様の何れか一に記載の薬剤。
23. 本質的に単離された形態である先の実施態様の何れか一に記載の薬剤。
24. 第二の薬剤にコンジュゲート又は融合されている実施態様の何れか一に記載の薬剤。
25. 第二の薬剤が遅延化基、例えばPEG、細胞傷害剤、検出可能なマーカー、標的薬剤から選択される実施態様24に記載の薬剤。
26. 医薬として使用される先の実施態様の何れか一に記載の薬剤。
27. 悪性腫瘍、ウイルス感染、炎症疾患、及び自己免疫疾患の治療に医薬として使用される先の実施態様の何れか一に記載の薬剤。
28. ヒト患者における細胞表面に発現されるCD94/NKG2Aレセプターの阻害活性を中和又は低減させるために医薬として使用するための先の実施態様の何れか一に記載の薬剤。
29. ヒト患者におけるCD94/NKG2A発現細胞の細胞死滅活性を増強するための医薬として使用するための先の実施態様の何れか一に記載の薬剤。
30. ヒト患者におけるCw3発現標的細胞の死滅を誘導するための医薬として使用するための先の実施態様の何れか一に記載の薬剤。
31. 先の実施態様の何れか一に記載の薬剤を薬学的に許容可能な担体、希釈剤又はビヒクルと共に含有する組成物。
32. 実施態様9及び実施態様9に従属する場合の実施態様10の何れか一に記載の薬剤をコードする核酸断片。
33. DNA及びRNA断片から選択される実施態様32に記載の核酸断片。
34. 実施態様32又は33に記載の核酸断片を含むベクター。
35. クローニングベクター及び発現ベクターから選択される実施態様34に記載のベクター。
36. 実施態様32又は33に記載の核酸断片、又は実施態様34又は35に記載のベクターを含む形質転換された宿主細胞。
37. (a)重鎖及び軽鎖アミノ酸配列双方のコード領域であって、同一又は異なった調節遺伝子エレメントの制御下にあるコード領域を含む実施態様32又は33に記載の一核酸断片、又は
(b)一方が軽鎖アミノ酸配列をコードし他方が重鎖アミノ酸配列をコードする実施態様32又は33に記載の2つの別個の核酸断片
を含む、実施態様36に記載の形質転換された細胞。
38. 実施態様32又は33に記載の核酸断片を発現する、実施態様36又は37に記載の形質転換された宿主細胞。
39. 実施態様36−38の何れか一に記載の形質転換細胞を製造する方法において、重鎖及び軽鎖アミノ酸配列をコードする実施態様34又は35に記載のベクター、又は一方が重鎖アミノ酸配列をコードし他方が軽鎖アミノ酸配列をコードする実施態様34又は35に記載の二つの異なったベクターで宿主細胞を形質転換し又は形質導入することを含む方法。
40. 実施態様36−38の何れか一に記載の形質転換された宿主細胞を、実施態様32又は33の核酸断片の発現を容易にする条件下で培養し、場合によってはこのようにして生産された発現産物を回収することを含む、実施態様9及び実施態様9に従属する限りにおいて実施態様10−23に記載の薬剤を製造する方法。
41. 治療又は寛解を必要とするヒト患者において悪性腫瘍、ウイルス感染、炎症疾患、及び自己免疫疾患を治療又は寛解する方法において、実施態様1−25の何れか一に記載の薬剤又は実施態様31に記載の組成物の有効量を上記ヒト患者に投与することを含む方法。
42. 実施態様41に記載の方法において、上記悪性腫瘍が、扁平上皮癌、白血病、急性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、線毛細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、多発性骨髄腫、急性又は慢性の骨髄性白血病、前骨髄球白血病、線維肉腫、横紋筋肉腫;メラノーマ、精上皮腫、奇形癌腫、神経芽細胞腫、膠腫、星状細胞腫、神経芽細胞腫、膠腫、シュワン細胞腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、メラノーマ、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、精上皮腫、甲状腺濾胞性癌、奇形癌腫、膀胱、胸部、結腸、腎臓、肝臓、肺、卵巣、前立腺、膵臓、胃、子宮頸管、甲状腺又は皮膚の他の癌腫、リンパ系統の他の造血性腫瘍、骨髄系統の他の造血性腫瘍、間充織起源の他の腫瘍、中枢又は末梢神経系の他の腫瘍、又は間葉系起源の他の腫瘍からなる群から選択される方法。
43. 悪性腫瘍が、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫及び急性骨髄性リンパ腫から選択される実施態様42に記載の方法。
44. 実施態様41に記載の方法において、上記自己免疫疾患が、溶血性貧血、悪性貧血、結節性多発動脈炎、全身性エリテマトーデス、ウェゲナー肉芽腫症、自己免疫性肝炎、ベーチェット病、クローン病、原発性胆汁性肝硬変、強皮症、潰瘍性大腸炎、シェーグレン症候群、1型糖尿病、ブドウ膜炎、グレーブス病、アルツハイマー病、甲状腺炎、心筋炎、リウマチ熱、強皮症、強直性脊椎炎、関節リウマチ、糸球体腎炎、サルコイドーシス、皮膚筋炎、重症筋無力症、多発性筋炎、ギラン・バレー症候群、多発性硬化症、円形脱毛症、天疱瘡/類天疱瘡、水疱性類天疱瘡、橋本甲状腺炎、乾癬、及び白斑からなる群から選択される方法。
45. 実施態様41に記載の方法において、上記炎症疾患が、副腎炎、肺胞炎、胆管胆嚢炎、虫垂炎、亀頭炎、眼瞼炎、気管支炎、滑液包炎、心臓炎、蜂巣炎、子宮頚管炎、胆嚢炎、声帯炎、蝸牛殻炎、大腸炎、結膜炎、膀胱炎、皮膚炎、憩室炎、脳炎、心内膜炎、食道炎、耳管炎、結合織炎、毛包炎、胃炎、胃腸炎、歯肉炎、舌炎、肝脾炎、角膜炎、内耳炎、喉頭炎、リンパ管炎、乳腺炎、中耳炎、髄膜炎、子宮炎、粘膜炎、心筋炎、鼓膜炎、腎炎、神経炎、精巣炎、骨軟骨炎、耳炎、心膜炎、腱鞘炎、腹膜炎、咽頭炎、静脈炎、灰白脊髄炎、前立腺炎、歯髄炎、網膜炎、鼻炎、卵管炎、強膜炎、セレロ脈絡膜炎(selerochoroiditis)、陰嚢炎、静脈洞炎、脊椎炎、脂肪組織炎、口内炎、滑膜炎、 耳管炎、腱炎、扁桃腺炎、尿道炎、及び膣炎からなる群から選択される方法。
46. 実施態様41に記載の方法において、上記ウイルス感染が、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、インフルエンザ、水痘、アデノウイルス、単純ヘルペス1型(HSV−1)、単純ヘルペス2型(HSV−2)、牛疫、ライノウイルス、エコーウイルス、ロタウイルス、呼吸器多核体ウイルス、パピローマウイルス、パピローマウイルス、サイトメガロウイルス、エチノウイルス(echinovirus)、アルボウイルス、ハンタウイルス、コクサッキーウイルス、ムンプスウイルス、麻疹ウイルス、風疹ウイルス、ポリオウイルス及びヒト免疫不全症ウイルス1型又は2型(HIV−1、HIV−2)からなる群から選択される方法。
47. (a)CD94/NKG2A発現リンパ球の表面上に発現されたヒトCD94/NKG2Aレセプターの細胞外部分に結合し;
(b)ヒトCD94/NKG2Aレセプターの阻害活性を減少させ;かつ
(c)ヒトCD94/NKG2Aレセプターへの結合においてHLA−Eと競合せず、及び/又はCD94/NKG2Aレセプターに同時に結合可能であり、及び/又はCD94/NKG2AレセプターへのHLA−Eの結合を防止しない
単離されたヒト又はヒト化抗体。
48. CD94/NKG2Cに対してよりも少なくとも100倍低いKDでCD94/NKG2Aに結合する抗NKG2抗体である実施態様47に記載の抗体。
49. ヒトCD94/NKG2Aへの結合においてZ199抗体と競合する実施態様47−48の何れか一に記載のヒト又はヒト化抗体。
50. Z199抗体と同じCD94/NKG2A上の同じエピトープに結合する実施態様47−49の何れか一に記載のヒト又はヒト化抗体。
51. 他の実施態様において、
(a)P94−N107及び/又はM189−E197;
(b)P94からN107;又は
(c)M189からE197
を含むNKG2A配列(配列番号11)中のセグメントに結合する、実施態様47−50の何れか一に記載のヒト又はヒト化抗体。
52. ヒト化Z199抗体である実施態様47−51の何れか一に記載のヒト化抗体。
53. Z199のVLドメイン(配列番号2)のアミノ酸残基Y31、L49、及びP94とZ199のVLドメイン(配列番号4)のアミノ酸残基Y57、Y102、及びP103を含む実施態様52の何れかに記載のヒト化抗体。
54. 可変重鎖(VH)又は可変軽鎖(VL)ドメインに少なくとも一の逆突然変異を含む実施態様52−53の何れか一に記載のヒト化抗体。
55. Z199のVLドメインのアミノ酸残基P45を含む実施態様52−54の何れか一に記載のヒト化抗体。
56. Z199のVLドメインのアミノ酸残基24−33、49−55、及び88−96と、Z199のVHドメインのアミノ酸残基31−35、50−60、62、64、66、及び 99−108を含む、実施態様52−55の何れか一に記載のヒト化抗体。
57. CDR_L1中に挿入されたアミノ酸を含む実施態様52−56の何れか一に記載のヒト化抗体。
58. 挿入されたアミノ酸が、Z199のVLドメインの残基30及び31間に挿入されたセリン(S)である実施態様57に記載のヒト化抗体。
59. Z199のVLドメインのアミノ酸残基Q1、W46、V57、及びS69の一又は複数及び/又はZ199のVHドメインのアミノ酸残基A49、T78、及びT97の一又は複数を含む、実施態様52−58の何れか一に記載のヒト化抗体。
60. ヒトCD94/NKG2Aレセプターに結合し、
(a)配列番号5を含むCDR−L1;
(b)配列番号6を含むCDR−L2;
(c)配列番号7を含むCDR−L3;
(d)配列番号8を含むCDR−H1;
(e)配列番号9を含むCDR−H2;
(f)配列番号10を含むCDR−H3;
(g)ヒトスキャフォールド配列;及び
(h)カバット位置46のプロリン(P)残基
を含む単離された抗体。
61. 場合によってはS241P変異を含むIgG4定常領域を含む実施態様47−60の何れか一に記載の抗体。
62. 抗原結合抗体断片である実施態様47−60の何れか一に記載の抗体。
63. 第二の薬剤にコンジュゲートされ又は融合された実施態様47−60の何れか一に記載の抗体。
64. 第二の薬剤が遅延化基、例えばPEG、細胞傷害剤、検出可能なマーカー、標的薬剤から選択される実施態様63に記載の抗体。
65. 医薬として使用される実施態様47−64の何れか一に記載の抗体又はその抗原結合断片。
66. 悪性腫瘍、ウイルス感染、炎症疾患、及び/又は自己免疫疾患を治療するのに使用される実施態様47−64の何れか一に記載の抗体。
67. ヒト患者における細胞表面に発現されるCD94/NKG2Aレセプターの阻害活性を低減させるために使用される実施態様47−64の何れか一に記載の抗体。
68. ヒト患者におけるCD94/NKG2A発現細胞の細胞死滅活性を増強するために使用される実施態様47−64の何れか一に記載の抗体。
69. ヒト患者におけるHLA−E発現標的細胞の死滅を誘導するために使用される実施態様47−64の何れか一に記載の抗体。
70. 実施態様47−64の何れか一に記載の抗体と薬学的に許容可能な担体、希釈剤又はビヒクルを含有する組成物。
71. 実施態様47−64の何れか一に記載の抗体をコードする核酸断片。
72. DNA及びRNA断片である実施態様70に記載の核酸断片。
73. 実施態様71又は72に記載の核酸断片を含むベクター。
74. クローニングベクター及び発現ベクターから選択される実施態様73に記載のベクター。
75. 実施態様71又は72に記載の核酸断片、又は実施態様73又は74に記載のベクターを含む形質転換された宿主細胞。
76. (a)重鎖及び軽鎖アミノ酸配列双方のコード領域であって、同一又は異なった調節遺伝子エレメントの制御下にあるコード領域を含む実施態様71又は72に記載の核酸断片、又は
(b)一方が軽鎖アミノ酸配列をコードし他方が重鎖アミノ酸配列をコードする実施態様71又は72に記載の2つの別個の核酸断片
を含む、実施態様75に記載の形質転換された細胞。
77. 核酸断片を発現する、実施態様75又は76に記載の形質転換された宿主細胞。
78. 実施態様76及び77の何れかに記載の形質転換細胞を製造する方法において、重鎖及び軽鎖アミノ酸配列をコードする実施態様73又は74に記載のベクター、又は一方が重鎖アミノ酸配列をコードし他方が軽鎖アミノ酸配列をコードする実施態様73又は74に記載の二つの異なったベクターで宿主細胞を形質転換し又は形質導入することを含む方法。
79. 実施態様75−77の何れか一に記載の形質転換された宿主細胞を、核酸断片の発現を容易にする条件下で培養し、場合によってはこのようにして生産された抗体を回収することを含む、実施態様47−64の何れか一に記載の抗体を製造する方法。
80. 治療又は寛解を必要とするヒト患者において悪性腫瘍、ウイルス感染、炎症疾患、及び自己免疫疾患を治療又は寛解する方法において、実施態様47−64の何れか一に記載の抗体又は実施態様70に記載の組成物の有効量を上記ヒト患者に投与することを含む方法。
81. 上記悪性腫瘍が、扁平上皮癌、白血病、急性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、線毛細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、多発性骨髄腫、急性又は慢性の骨髄性白血病、前骨髄球白血病、線維肉腫、横紋筋肉腫;メラノーマ、精上皮腫、奇形癌腫、神経芽細胞腫、膠腫、星状細胞腫、神経芽細胞腫、膠腫、シュワン細胞腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、骨肉腫、メラノーマ、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、精上皮腫、甲状腺濾胞性癌、奇形癌腫、膀胱、胸部、結腸、腎臓、肝臓、肺、卵巣、前立腺、膵臓、胃、子宮頸管、甲状腺又は皮膚の他の癌腫、リンパ系統の他の造血性腫瘍、骨髄系統の他の造血性腫瘍、間充織起源の他の腫瘍、中枢又は末梢神経系の他の腫瘍、又は間葉系起源の他の腫瘍からなる群から選択される実施態様80に記載の方法。
82. 悪性腫瘍が、多発性骨髄腫、非ホジキンリンパ腫及び急性骨髄性リンパ腫から選択される実施態様81に記載の方法。
83. 上記自己免疫疾患が、溶血性貧血、悪性貧血、結節性多発動脈炎、全身性エリテマトーデス、ウェゲナー肉芽腫症、自己免疫性肝炎、ベーチェット病、クローン病、原発性胆汁性肝硬変、強皮症、潰瘍性大腸炎、シェーグレン症候群、1型糖尿病、ブドウ膜炎、グレーブス病、アルツハイマー病、甲状腺炎、心筋炎、リウマチ熱、強皮症、強直性脊椎炎、関節リウマチ、糸球体腎炎、サルコイドーシス、皮膚筋炎、重症筋無力症、多発性筋炎、ギラン・バレー症候群、多発性硬化症、円形脱毛症、天疱瘡/類天疱瘡、水疱性類天疱瘡、橋本甲状腺炎、乾癬、及び白斑からなる群から選択される実施態様80に記載の方法。
84. 上記炎症性疾患が、副腎炎、肺胞炎、胆管胆嚢炎、虫垂炎、亀頭炎、眼瞼炎、気管支炎、滑液包炎、心臓炎、蜂巣炎、子宮頚管炎、胆嚢炎、声帯炎、蝸牛殻炎、大腸炎、結膜炎、膀胱炎、皮膚炎、憩室炎、脳炎、心内膜炎、食道炎、耳管炎、結合織炎、毛包炎、胃炎、胃腸炎、歯肉炎、舌炎、肝脾炎、角膜炎、内耳炎、喉頭炎、リンパ管炎、乳腺炎、中耳炎、髄膜炎、子宮炎、粘膜炎、心筋炎、鼓膜炎、腎炎、精巣炎、骨軟骨炎、耳炎、心膜炎、腱鞘炎、腹膜炎、咽頭炎、静脈炎、灰白脊髄炎、前立腺炎、歯髄炎、網膜炎、鼻炎、卵管炎、強膜炎、セレロ脈絡膜炎(selerochoroiditis)、陰嚢炎、静脈洞炎、脊椎炎、脂肪組織炎、口内炎、滑膜炎、 耳管炎、腱炎、扁桃腺炎、尿道炎、及び膣炎からなる群から選択される実施態様80に記載の方法。
85. 上記ウイルス感染が、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、インフルエンザ、水痘、アデノウイルス、単純ヘルペス1型(HSV−1)、単純ヘルペス2型(HSV−2)、牛疫、ライノウイルス、エコーウイルス、ロタウイルス、呼吸器多核体ウイルス、パピローマウイルス、パピローマウイルス、サイトメガロウイルス、エチノウイルス(echinovirus)、アルボウイルス、ハンタウイルス、コクサッキーウイルス、ムンプスウイルス、麻疹ウイルス、風疹ウイルス、ポリオウイルス及びヒト免疫不全症ウイルス1型又は2型(HIV−1、HIV−2)からなる群から選択される実施態様80に記載の方法。
全ての表題及び副題は、ここでは便宜的にのみ使用されており、決して本発明を限定するものとは解してはならない。
本明細書中で特段明記又は明らかに矛盾しない限り、全ての考えられる変更において上記の要素の何れの組み合わせも本発明に包含される。
本明細書中の値の記載は単に、その範囲内にあるそれぞれ別々の値を個々に示す方法を短縮して示すことを意図しているだけであって、本明細書中で明記されない限り、それぞれ別々の値は、個別に挙げられているものとして本明細書中に組み込まれている。特に示さない限り、ここで提供される全ての正確な値は、対応する近似値の代表例である(例えば、特定の因子又は測定に対して提供される全ての正確な例示的値は、適切な場合は、「約」により修飾される、対応する近似測定値を提供するとみなすことができる)。
本明細書中で特段明記又は明らかに矛盾しない限り、本明細書中に記載のすべての方法は任意の好適な順序で行われうる。
他に言及しない又は前後関係ではっきりと矛盾していない限りは、要素又は要素群に関して、「含有する」、「有する」、「含む」又は「含んでいる」等の用語を使用する本発明の任意の態様又は実施態様のここでの記載は、その特定の要素又は要素群「からなる」、「本質的になる」、又は「実質的に含む」本発明の類似した態様又は実施態様をサポートすることを意図したものである(例えば、特定の要素を含むものとしてここに記載されている組成物は、他に言及しない限り又は前後関係ではっきりと矛盾していないならば、その要素からなる組成物をまた記載しているものと理解すべきである)。
本発明は、適用される法律によって許容される最大の範囲で、ここに提示された態様又は特許請求の範囲に記載された主題事項のあらゆる変形例及び均等物を含む。
Claims (17)
- (a)CD94/NKG2A発現リンパ球の表面に発現するヒトCD94/NKG2Aレセプターの細胞外部分に結合し、
(b)ヒトCD94/NKG2Aレセプターの阻害活性を低減させ、及び
(c)ヒトCD94/NKG2Aレセプターへの結合においてHLA−Eと競合しない
単離されたヒト又はヒト化抗NKG2A抗体。 - ヒトCD94/NKG2Cに対してよりも少なくとも100倍低いKDでCD94/NKG2Aに結合する請求項1に記載の抗体。
- ヒトCD94/NKG2Cレセプターへの結合においてZ199抗体と競合する請求項1又は2に記載の抗体。
- Z199抗体と同じエピトープに結合する請求項1から3の何れか一項に記載の抗体。
- 残基P94−N107、M189−E197、又は双方を含むNKG2A(配列番号11)のセグメントに結合する請求項1から4の何れか一項に記載の抗体。
- NKG2A(配列番号11)のP94、S95、T96、L97、I98、Q99、R100、H101、L106、M189、又はE197あるいはその任意の組合せから選択される残基を含むエピトープに結合する請求項1から5の何れか一項に記載の抗体。
- ヒト化Z199抗体である請求項1から6の何れか一項に記載の抗体。
- Z199可変軽鎖(VL)ドメイン(配列番号2)のアミノ酸残基Y31、L49、及びP94と、Z199可変重鎖(VH)ドメイン(配列番号4)のアミノ酸残基Y57、Y102、及びP103を含む請求項7に記載の抗体。
- VL又はVHドメインフレームワーク配列に少なくとも一つの逆突然変異を含む請求項7又は8に記載の抗体。
- Z199のVLドメインのアミノ酸残基P45を含む請求項7から9の何れか一項に記載の抗体。
- Z199のVLドメインのアミノ酸残基24−33、49−55、及び88−96と、Z199のVHドメインのアミノ酸残基31−35、50−60、62、64、66、及び99−108を含む請求項7から10の何れか一項に記載の抗体。
- Z199のVLドメインの残基30及び31の間に挿入されたセリン(S)を含む請求項7から11の何れか一項に記載の抗体。
- ヒトCD94/NKG2Aレセプターに結合し、
(a)配列番号5を含むCDR−L1;
(b)配列番号6を含むCDR−L2;
(c)配列番号7を含むCDR−L3;
(d)配列番号8を含むCDR−H1;
(e)配列番号9を含むCDR−H2;
(f)配列番号10を含むCDR−H3;
(g)ヒトVL及びVHフレームワーク領域;及び
(h)VLドメイン中のカバット位置46のプロリン(P)残基
を含む単離された抗体。 - 場合によってはS241P変異を含む、ヒトIgG4定常ドメインを含む請求項13に記載の抗体。
- 請求項1から14の何れかに記載の抗体と、薬学的に許容可能な担体、希釈剤又はビヒクルを含有する組成物。
- 悪性腫瘍、ウイルス感染、炎症疾患、及び/又は自己免疫疾患の治療に使用される請求項1から14の何れか一項に記載の抗体。
- 請求項1から14の何れか一項に記載の抗体を生産する方法であって、抗体をコードする核酸断片を含む一又は複数のベクターで形質転換された宿主細胞を、核酸断片の発現を容易にする条件下で培養し、場合によっては生産された抗体を回収することを含む方法。
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