JP2014519504A - 抗菌性金属ナノ粒子の組成物および方法 - Google Patents

抗菌性金属ナノ粒子の組成物および方法 Download PDF

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Abstract

本発明の好適な実施態様は、少なくとも一つの銅の無機塩からなる粒子に構成され、少なくとも一つの機能化物質が粒子と接触している抗菌作用のある組成物を対象としており、前記機能化物質が微生物の環境に抗菌に有効な量のイオンが放出されるように、担体において前記粒子を安定化させる。平均粒径は、１０００ｎｍから約４ｎｍの範囲内にある。優先の銅塩は、ヨウ化銅、臭化銅、塩化銅を含んでいる。優先の機能化物質は、アミノ酸、チオール、親水性ポリマー、疎水性ポリマーのエマルションおよび界面活性剤を含んでいる。

Description

［関連出願の相互参照］
本出願は、２０１１年５月２４日に出願された米国仮特許出願第６１／５１９，５２３号、および２０１１年１２月３１日に出願された米国仮特許出願第６１／５８２，３２２号の優先権を主張し、かかる両出願はその全体を参照することにより本明細書に組み込まれる。
［発明の分野］
本発明は、無機銅塩ナノ粒子からなる抗菌性組成物、その生成、銅系ナノ粒子と金属およびその他金属塩ナノ粒子との合成、前記組成物の表面および生成方法ならびに使用方法への適用に関するものである。
様々な金属および金属塩の抗菌効果は、何世紀にも渡って知られているものである。ヒポクラテスは銀に治癒力および抗病性があると記し、フェニキア人は水、ワインまたは酢を、銀のボトルに入れて腐敗を防いだ。２０世紀の初頭には、牛乳の新鮮さを保つために、牛乳瓶に銀貨が入れられていた。このような殺菌作用により、銀は、調理器具における価値また宝飾品としての価値を高めていった。その理論は存在するものの、銀の殺菌作用の正確な過程はまだ完全に明らかになっていない。殺菌作用の一つに「微量作用」というものがある。これは、ある微生物への効果を定性的に説明するものであるが、抗ウィルス作用を説明することはできない。銀は、その広範囲の抗菌作用から、局所ジェルに利用され、包帯に浸透されている。
この微量作用は、他の金属、特に金、銀、銅、亜鉛およびビスマスで実証されている。銅は、そのような金属の一つで、フジツボやイガイから船底を保護するための生物静止性の表面として、長い間利用されている。初めは銅のみが使われていたが、低コストと耐久性の高さから、その後は真鍮や他の合金に取って代わられている。銅の表面は、生物静止性であるため、細菌が繁殖することはない。銅は、抗菌性が高くバイオファウリングを防ぐことから、養殖業界では銅合金が網の重要な素材となっており、また海洋環境においては高い構造特性と耐食性を有している。銅の有機化合物は、船殻のファウリング防止に有効であり、銅合金の接触面は、院内感染を低減させるための抗菌性表面として、最近研究が行われている。
銀の抗菌性は、そのイオン化形であるＡｇ＋の化学的特性に由来しており、その効果を説明するメカニズムがいくつか提案されている。例えば、銀イオンは、硫黄、窒素、酸素を含んでいる酵素等、細菌が呼吸のために使う物質と強力な分子結合を形成する。Ａｇ＋イオンは、これらの生体分子と錯体を形成すると不活性化されるため、必要な活動が阻害され、最終的に細菌は死に至る。銀イオンは、細菌ＤＮＡとも錯体を形成することができるが、微生物の生殖能力が損なわれる。一方、銅（ｃｏｐｐｅｒ）イオンのメカニズムは十分に解明されていない。銅という金属が持つ役割に関して、数多くの科学的調査が行われている。一重項酸素、水酸化ラジカル等の活性酸素種の増産、酵素および補因子の反応点への銅金属の共有結合、脂質二重層膜輸送タンパク質への干渉、銀イオンに対して提示されているものに似た微生物の一部と銅イオンとの相互作用等の銅の抗菌作用は、複合的なメカニズムによる可能性が結論付けられている。
銀、銀化合物および銀塩が、抗菌剤として利用するという点で、圧倒的に好まれていることは明らかである。しかし、ハロゲン化銀、ヨウ化銀、臭化銀および塩化銀という形での銀は、感光性を有することがよく知られており、何年にもわたり写真撮影で利用されてきた。船殻等の船舶に関連する物の保護に利用される場合を除き、通常抗菌剤として銅が使われることはない。
ナノ粒子という形を含め、微粒子という形で微量金属種を提供することにより、溶液内での粒子の沈殿といった問題は回避されるが、所与の小粒径の溶解度、または特定の水溶液が所与の一組のナノ金属粒子に接触することで生じる自由イオンの濃度を推定する際に、凝集作用という遍在的な問題に加え、複雑な問題を招くこととなる。ナノ粒子という形で微量金属種を使用することによって、さらなる見解がもたらされる。本文献におけるいくつかの報告によれば、このような粒子は、ある（通常不特定の）状況下では病原体の外膜によって吸収され、その病原体内へ輸送される可能性があるということである。多くの場合において、この見解が前記金属種の抗菌効果に有利に働くことが期待されている。
具体的にどのような状況において、微量物質の特定のナノ粒子によるこのような浸透が行われるのかは、現時点では明らかになっておらず、またどのような条件（粒径および化学的性質を含んでいる）によってこのような浸透が促進または抑制されるのかということももちろんわかっていない。必要なのは、微量金属化合物の対象を微生物および他の病原体とすることのできる、よりよい広範囲の抗菌性組成物である。
本特許に関連する発明者は、ある種の銅塩粒子が、様々な微生物、ウィルス、カビ、菌類に対し、同様の銀基抗菌性粒子よりもはるかに大きな効能を有するという驚くべき発見をした。特に、ハロゲン化銅、ヨウ化銅（「ＣｕＩ」）を含んでいる銅塩は、本特許内の教示に従って形成される際、広範囲にわたる即効性のある抗菌剤として、驚くほど有効であることが明らかになっている。
本発明の第一の実施形態は、少なくとも一つの無機銅塩を持つ粒子を有する抗菌作用を持つ組成物を対象とするものである。少なくとも一つの機能化剤がその粒子に接し、その機能化剤は、担体内の粒子を安定化させて抗菌的に有効な量のイオンが微生物環境へ放出されるようにする。一実施形態において、担体は機能化剤がその中で溶解する液体である。別の実施形態では、担体は液体で、機能化剤がその中で溶解するが安定化されている。機能化剤には粒子を複合化させる作用があり、それによって液体内の粒子が安定化される。ある実施形態では液体担体は水性で、他の実施形態では液体担体は油性である。液体担体の実施形態において、粒子は液体担体によって溶液中で懸濁している。他の実施形態では、担体は、溶融ブレンド樹脂等の固体である。別の実施形態では、無機銅塩は、銅のハロゲン化塩を備えている。他の実施形態において、ハロゲン化物は、ヨウ化物、臭化物および塩化物からなる群より選択される。特に、好適な実施形態では、無機銅塩は、ヨウ化銅（ＣｕＩ）である。このような粒子の平均粒子径は、約１０００ｎｍから約４ｎｍほどの範囲であることが好ましい。別の実施形態では、平均粒子径が約３００ｎｍ、１００ｎｍ、３０ｎｍ未満、もしくはさらに低く約１０ｎｍ未満である。他の実施形態では、ハロゲン化銅の水への溶解度が１リットル当たり１００ｍｇ未満、またはさらに低く１リットル当たり１５ｍｇ未満である。
他の実施形態は、ＣｕＩ、ＣｕＢｒおよびＣｕＣｌからなり、その平均粒子径が約１０００ｎｍまたはそれ未満からなる群より選択されて、少なくとも一つの無機銅塩を持つ粒子を有する抗菌作用を持つ組成物を対象とするもので、少なくとも一つの機能化剤が前記粒子に接し、前記機能化剤は、約１００：１から約０．５：１の重量比で存在するものである。
本発明の実施形態は機能化剤を含んでいる。前記機能化剤には、アミノ酸、チオール、ポリマー、特に親水性ポリマー、疎水性ポリマー乳剤、界面活性剤、またはリガンド特異的な結合剤が含まれている。前記アミノ酸剤の好適な実施形態としては、アスパラギン酸、ロイシンおよびレジンが、前記チオール剤の好適な実施形態としては、アミノチオール、チオグリセロール、チオグリシン、チオ乳酸、チオリンゴ酸、チオクト酸およびチオシランがある。前記親水性ポリマーの好適な実施形態としては、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、前記ポリマーを形成するモノマーの少なくとも一つを有する共重合体およびそれらの混合体がある。その他の好ましいポリマーとしては、ポリウレタン、アクリルポリマー、およびエポキシ樹脂があり、表面修飾中に乳剤および液剤として使用される際は、特に、シリコーンおよびフルオロシリコーンが好まれる。本発明の好適な実施形態では、ＣｕＩ、ＣｕＢｒ、ＣｕＣｌ等のハロゲン化銅が利用される。本発明の他の実施形態は、銀粒子またはハロゲン化銀粒子の少なくとも一方を追加で有する組成物を含んでいる。銀またはハロゲン化銀粒子は、アミノ酸、チオール、親水性ポリマーまたはリガンド特異的な薬剤からなる群より選定されたメンバーによって機能化される。ハロゲン化銀の他の実施形態には、ヨウ化物、臭化物または塩化物から選ばれたハロゲン化物がある。
ここで説明される本発明の他の実施形態は、ＣｕＩ粉末を取得し、そのＣｕＩ粉末を極性非水溶媒で溶解し、前記ＣｕＩを極性非水溶媒内で安定化させるに十分な量の機能化剤を加え、機能化剤によって複合化されたＣｕＩ粒子粉末が形成されるよう、前記の安定化したＣｕＩ粒子を乾燥させられるまで溶媒を除去し、機能化剤によって複合化されたＣｕＩ粒子粉末を約１〜約６ｐＨの水溶液に分散させて水中で安定化するＣｕＩ粒子を形成し、任意選択で、水を除去できるまで安定化されたＣｕＩ粒子を乾燥させるというステップを含んでいるプロセスに従って生まれる、抗菌作用を持つ組成物である。もう一つの任意のステップとして、任意の乾燥ステップの前に分散のｐＨを中和させるというものがある。
本発明の他の実施形態において、金属化合物粒子は、研削、特に湿式研削によっても形成されることができる。湿式研削は液体（水性または非水性）内で行われ、その培地はさらに任意の表面修飾剤を有する。
本発明の他の実施形態は、微生物の増殖抑制に効果的な量のＣｕＩ含有抗菌性組成物が表面にコーティングされた製品表面での微生物の増殖を抑制する方法を対象とする。
本発明の他の実施形態は、平均径が約１００ｎｍ未満の無機銅塩を少なくとも一つ持つ粒子を有する効果的な量の組成物と微生物の環境とを接触させるというステップを用いた、微生物の増殖を抑制する方法で、少なくとも一つの機能化剤がその粒子に接し、その機能化剤は、溶液内の粒子を安定化させて抗菌的に有効な量のイオンが微生物環境へ放出されるようにする。
本発明の他の実施形態は、少なくとも一つのハロゲン化銅とハロゲン化第二金属からなるハロゲン化合金粒子を有する抗菌作用を持つ組成物を対象とするものである。少なくとも一つの機能化剤はそのハロゲン化合金粒子に接し、その機能化剤は、懸濁液内の粒子を安定化させて抗菌的に有効な量のイオンが微生物環境へ放出されるように構成されている。
本発明の他の実施形態は、無機銅塩粒子と少なくとも一つの第二無機金属化合物の粒子との混合粒子を有する抗菌作用を持つ組成物を対象とするもので、少なくとも一つの機能化剤が前記の混合粒子に接し、前記の機能化剤は、担体内の前記混合粒子を安定化させて抗菌的に有効な量のイオンが微生物環境へ放出されるようにする。このような粒子の粒子径は、約３００ｎｍ未満が好ましい。
本発明の他の実施形態は、安定化したヨウ化銅粒子を形成し、その安定化したヨウ化銅粒子を懸濁化剤に分散させ、一定量の分散したヨウ化銅粒子を製造前駆体に加え、少なくとも製造前駆体の一部を使って製品を形成することによって、ヨウ化銅粒子がその製品全体に分散されるようにするというステップを含んでいるプロセスに従って生まれる、抗菌作用を持つ組成物を対象とする。このような粒子の粒子径は、３００ｎｍ未満が好ましい。製品は、抗菌効果を実現するために別の製品に施されたコーティングである場合もある。
本発明の他の実施形態は、少なくとも二つの抗菌活性成分からなる、抗菌作用を持つ組成物を対象とするもので、前記成分のうち最初の成分は、平均粒子径が３００ｎｍ未満の機能化されたハロゲン化銅ナノ粒子を有する。この組成物は、少なくとも一つまたはそれ以上の、抗菌作用を持つ異なる金属または無機金属化合物ナノ粒子も持つことができる。さらに、この組成物の金属および無機金属化合物は、セレン、ビスマス、銀、亜鉛、銅、金およびその化合物からなる群より選定された金属を有することもできる。
本発明の他の実施形態は、ハロゲン化銅およびハロゲン化銀からなる群より選択された金属ハロゲン化物、金属ハロゲン化物が注入される多孔質担体粒子、抗菌的に有効な量のイオンが微生物環境へ放出されるよう金属ハロゲン化物を支える担体粒子を有する、抗菌作用を持つ組成物を対象とするものである。
本発明の他の実施形態において、ハロゲン化銅を含んでいる多孔質担体粒子またはハロゲン化銅およびハロゲン化銀は、望ましい抗菌作用を備えるコーティングまたは固形物として使用されるマトリクス材に組み込まれる。
本発明の他の実施形態において、本抗菌性組成物は、ハロゲン化銅ナノ粒子を有する機能化された粒子か、ハロゲン化銅またはハロゲン化銅およびハロゲン化銀ナノ粒子を含んでいる多孔質担体粒子だが、エンドユーザが被塗装物の抗菌作用を得るために塗ることができるポリマー入りコーティング剤と組み合わせることができる。
本発明の他の実施形態は、ヨウ化銅、臭化銅、塩化銅からなる群より選択されたハロゲン化銅、そのハロゲン化銅が注入される多孔質担体粒子、抗菌的に有効な量のイオンが微生物環境へ放出されるよう前記のハロゲン化銅を支える担体粒子を有する、抗菌作用を持つ組成物を対象とするものである。
本発明の他の実施形態は、一つまたはそれ以上の抗細菌材料および／または鎮痛薬を有し、さらには少なくとも一つの金属ハロゲン化物粒子も有する抗菌性組成物を対象とするもので、前記の粒子は平均粒子径が約１０００ｎｍ未満であることが好ましい。ハロゲン化銅およびハロゲン化銀からなる群から少なくとも一つの無機金属ハロゲン化物が選択され、ヨウ化物、臭化物ならびに塩化物からなる群からはハロゲン化合物が選択される。金属ハロゲン化物はヨウ化銅であることが好ましい。
本発明の機能性ナノ粒子を様々に組み合わせて処理した際のセレウス菌（Ｂａｃｉｌｌｕｓ ｃｅｒｅｕｓ）芽胞の成長および／または抑制を示すバーチャートである。 セレウス菌芽胞の成長に対するＣｕＩの効果を示すバーチャートである。 開示の通り様々な素材に組み込まれた本発明の機能性粒子を利用して得られた、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）の対時間殺菌率（対数減少値）のプロットである。サンプルは、最初の状態と、通常の家庭用洗剤で３回および１０回洗浄した後の状態で検査された。「Ｓａｍｐｌｅ ０Ｘ」は１度も洗浄されていないことを示し、「Ｓａｍｐｌｅ ３Ｘ」は３回洗浄されたことを示し、「Ｓａｍｐｌｅ １０Ｘ」は１０回洗浄されたことを示す。コーティングされていない生地をコントロールとした。 Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａのＯＤ６００と、本発明および機能性粒子でコーティングされた固形物の様々な金属粒子への反応を５時間にわたり測定したバーチャートである。 ヨウ化銅粒子およびＡｇ−ＣｕＩの混合金属ハロゲン化物ならびにコントロールによる、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの成長および／または抑制に対する光学濃度（ＯＤ，Ｙ軸）のプロットである。 ヨウ化銅粒子およびＡｇ−ＣｕＩの混合金属ハロゲン化物ならびにコントロールによる、Ｓ．ａｕｒｅｕｓの成長および／または抑制に対する光学濃度（ＯＤ，Ｙ軸）のプロットである。
１．導入部
本発明は、微量金属およびその化合物の組成物ならびに粒子、このような組成物ならびに粒子とその他の既知の抗菌剤との組み合わせ、機能化された表面を持つ粒子、このような粒子の固形物表面への塗布、ポリマー体、セラミック体または金属体へ塗布されるコーティング溶液へこのような粒子を取り込み、それによってこのようなコーティング体、ならびに粒子を有する表面を備え抗菌作用が望まれる物体に染み込ませること、望ましい抗菌特性を有する機能化された粒子を持つ固形物、ならびに抗菌作用の強化を目的とした、この機能化された抗菌性粒子と既知の抗菌剤との組み合わせに広く関わっている。
本特許に関連する発明者は、ある種の銅塩粒子が、様々な細菌、ウィルス、カビ、菌類に対し、既知の銀のみがベースとなっている抗菌性粒子よりもはるかに大きな効能を有するという驚くべき発見をした。特に、ハロゲン化銅、ヨウ化銅（「ＣｕＩ」）は、本特許内の教示に従って形成される際、広範囲にわたる即効性のある抗菌剤として驚くほど有効であることが明らかになっている。そのため、本発明の第一の実施形態は、少なくとも一つの無機銅塩を持つ粒子を有する抗菌作用を持つ組成物を対象とするもので、その粒子の平均粒子径は約１０００ｎｍ未満であることが好ましく、少なくとも一つの機能化剤がその粒子に接し、その機能化剤は、担体内の粒子を安定化させて抗菌的に有効な量のイオンが微生物環境へ放出されるようにする。後述されるとおり、機能化剤はいくつかの機能を有する。一つは、担体内（液体中）の粒子を安定化させ、粒子が塊にならずに均一に分散されるようにすることである。また、抗菌的に有効な量のイオンを微生物環境へ放出する手助けをすることもある。本発明のいくつかの実施形態は、無機銅塩を含んでいる。臭化銅、塩化銅等のハロゲン化銅は他の実施形態を有するが、ヨウ化銅が最も研究されている実施形態である。ハロゲン化銅（Ｉ）粒子は水に溶けにくいため、何らかの形で分散されない限り水の中で塊（「凝集」）になりやすい。一つの実施形態において、粒子は、溶液中でより安定し、微生物ならびに他の病原菌にとってより魅力的になり、また塗料、樹脂および成形可能なプラスチック製品等の他のコーティング製剤に抗菌剤として加えられる際に相溶性がより高くなるよう、その表面化学を修飾することによって「機能化」される。機能化剤には、ポリマー、特に親水性および疎水性ポリマー、モノマー、界面活性剤、アミノ酸、チオール、グリコール、エステル、炭水化物ならびに微生物に特異的なリガンドが含まれる。機能化剤の実施形態は、ポリウレタンおよび、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）ならびにポリエチレングリコール（ＰＥＧ）等の水溶性ポリマーを含んでいる。これらはＣｕＩナノ粒子を安定化させ、塗料内での溶解を促進し、また外側の微生物表面への付着を助けることで銅イオンを対陰極に接近させる。機能化剤には、微粒子表面を修飾するために乳剤および溶液として使われる疎水性ポリマーも含まれる。金属ハロゲン化物の性質および機能化剤の品質という両要因は、抗菌性組成物の全体的な有効性にとって重要である。
２．定義された用語
「アミノ酸」という用語は、人間の健康に不可欠なものとして知られる２０種の自然に存在する任意のアミノ酸だけではなく、任意の非標準アミノ酸も含んでいる。アミノ酸は通常、Ｒ基がどの有機置換基にもなりうるＨ２ＮＣＨＲＣＯＯＨと定義される。他のアミノ酸も機能化剤としての有用性を有していることもあるが、本発明の好適な実施形態は、担体内での粒子の安定化において有用性を示しているアスパラギン酸、ロイシン、リシンを含めたサブセットを含んでいる。
「溶媒内の金属塩の安定化に十分な量の機能化剤」という用語は、溶液（モノマー組成物を含んでいる液状組成物の場合）またはより粘性の高い培地（軟膏、クリーム、ポリマー等）から金属塩が分離して沈殿することのないよう、水性または非水性環境において金属塩を懸濁状態にすることができる、本特許で述べられている任意の適当なポリマーの重量対重量ベースでの量を指す。
一つの実施形態における「微生物の成長の抑制に十分な量」という用語は、分析で試されるような微生物の成長への効果によって決定される。この成長抑制量は、金属塩の種類、的確な機能化剤、機能化剤内の塩濃度、塩粒子径、塩の水溶解度、ｐＨ値、細菌、菌類、芽胞、他の病原体等の属種によって変化する。一つの従来方法に、最初の個体群の５０％の成長を阻止することが求められる、薬剤の最小発育阻止濃度（すなわちＭＩＣ５０）がある。関連用語である「微生物の殺菌に十分な最少量」も、実験的に決定される。一つの従来方法は、５０％殺菌する最小殺菌濃度すなわちＭＢＣ５０である。抗菌効果は、微生物個体群の減少を時間関数として測定することによって評価でき、または、抗菌剤にさらされた微生物個体群とそのような曝露を受けていないものの光学濃度の変化を測定することによっても評価できる。
「両親媒性」という用語は、親水性部分および疎水性部分の両方を有することで二つの異なる相を溶媒和できる水溶性ポリマーを対象とする。両親媒性ポリマーの例としては、これらに限定されないがブロック共重合体が挙げられる。このブロック共重合体は、親水性ポリマーのリストから少なくとも一つのブロックが選定されているもの、また疎水性ポリマーのリストから少なくとも一つのブロックが選定されているかもしれないものを含んでいる。他の例として、ＰＶＰ−ブロック−ポリプロピレンオキシド−ブロック、ポリエチレンオキシド−ブロック−ポリプロピレンオキシド−ブロック−ポリエチレンオキシド−ブロック、ポリエチレンオキシド−ブロック−ポリプロピレンオキシド−ブロックがある。
モノマーは、粒子表面に付着することができ、またこのような修飾された粒子が取り込まれるマトリクスに反応または結合することもできる物質を含んでいる。「マトリクス材」とは、このモノマーが反応または錯体形成等の物理的結合によって結合することになるポリマーである。モノマーのいくつかの例としては、ポリオール類、シラン、金属アルコキシド、アクリルポリオール、メタクリル酸ポリオール、グリシジルエステル、アクリルおよびメタクリルが挙げられる。
「ＸＸ」がナノメートルの数として変化する「平均径約ＸＸ未満」という用語は、動的光散乱または顕微鏡検査等の任意の従来方法によって測定されるような、直径平均が約ＸＸナノメートル未満の粒子の抽出サンプルの平均粒子径として本特許で定義される。計算上、不定形粒子はお約の直径を持つ、すなわちほぼ球状であると仮定する。粒子は球形でないことがよくある。このため、この仮定は、純粋に平均粒子径を割り出すためだけに使われる。粒子径の測定方法は、動的光散乱、走査電子顕微鏡法または透過電子顕微鏡法を含んでいる。本発明の実施形態は、平均粒子径が約１０００ｎｍから約４ｎｍの範囲であることを明示しており、平均粒子径が約１，０００ｎｍ未満、約３００ｎｍ未満、約１００ｎｍ未満、約３０ｎｍ未満、および約１０ｎｍ未満であるものが含まれる。用途によっては、一般的に、平均粒子径がより小さいものが好まれることがあるが、平均粒子径は、粒子からイオンが放出される放出率特性と関係するため、粒子径と放出率とは相互依存的である。本発明の実施形態は、例えば、いくつかは寸法がミクロンとなりうるシートまたは棒等、他の形で作られることもある。この場合、このような物体の平均径は、約１，０００ｎｍ、３００ｎｍ、１００ｎｍ、３０ｎｍならびに１０ｎｍ未満という最小寸法に関連して測定されることになる。繊維の場合、最小寸法は断面径となり、シートの場合は通常厚さとなる。
「抗細菌効果（ａｎｔｉ−ｂａｃｔｅｒｉａｌ ｅｆｆｅｃｔ）」という用語は、細菌の殺滅、または成長および／または生殖の抑制または停止を意味している。
「抗真菌性効果（ａｎｔｉ−ｆｕｎｇａｌ ｅｆｆｅｃｔ）」という用語は、カビおよび／または菌類の殺滅、または成長および／または生殖の抑制または停止を意味している。
「抗菌効果（ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ ｅｆｆｅｃｔ）」は、細菌、ウィルス、カビ、菌類または胞子の生命維持もしくは持続的な成長に必要な通常の代謝過程の抑制または停止を意味しているものとして広く解釈される。「抗菌効果」は、個々または群としての細菌、ウィルス、カビ、菌類または胞子の殺滅を含んでいる。
抗菌効果を有するとして本特許で述べられている任意の薬剤の「抗菌的に有効な量（ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌｌｙ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ａｍｏｕｎｔ）」とは、細菌、ウィルス、カビ、菌類、胞子、生物膜もしくはその他病原体の維持および成長を含んでいる通常の細胞過程を十分に抑制できる薬剤濃度のことである。抗菌的に有効な量は、本特許において、微生物の成長または個体群の減少を測定する分析を利用して測定される。すなわち、１ｌｏｇ減少は９０％の対コントロール減少に相当し、２ｌｏｇ減少は９９％減少に相当していく、ということになる。
「抗胞子効果（ａｎｔｉ−ｓｐｏｒｅ ｅｆｆｅｃｔ）」という用語は、胞子の殺滅、または成長および／または生殖の抑制または停止を意味している。
「抗ウィルス効果（ａｎｔｉ−ｖｉｒａｌ ｅｆｆｅｃｔ）」という用語は、ウィルスの殺滅、または成長および／または生殖の抑制または停止を意味している。
本特許で使用される「担体（ｃａｒｒｉｅｒ）」とは、機能化された無機金属塩粒子を収容し塗布するための培地で、無機金属塩粒子が表面に組み込まれて金属塩のイオンが接触可能になることで、表面に存在する、またはこれから存在するかも知れない微生物（ｍｉｃｒｏｂｅｓ）を殺菌または抑制する。担体は、液体、半流動体、または固体の場合があり、溶解および塗布過程の間に状態を変えることができる。例証上、水性液体等の液状担体の場合、ＰＶＰ等のポリマーで機能化された金属ハロゲン化物粒子を持つ乾燥粉末が水に加えられ、粒子−ＰＶＰ複合体は均一に分散するといったＰＶＰの物理的および／または化学的特性が原因で、担体内で溶解または分散することもある。液状担体はその後、塗布された表面から蒸発して粒子−ＰＶＰの均一な層を残し、その層からイオンが時間をかけて表面に現れることもある。担体にポリマー乳剤等の添加剤が追加されうる際にも、担体（液状）の蒸発時に、よく分散された機能性金属塩粒子を持つこのポリマーの薄い膜が形成されるという同様の考えが適用される。一例として、アクリルおよびウレタンポリマー水性ポリマー乳剤の多くは、家具およびトリムニス、床材ならびに塗料等、様々なコーティングに応用されている。これらは一般的に、疎水性ポリマーを水性培地内で分散させる界面活性剤を有する。機能化された金属塩粒子がこれらに加えられることもあるが、そうでなければ粒子が形成される際に乳剤の内容物がこれらを機能化できるように、乳剤内で形成されるか縮小される。機能性物質、また抗菌性物質（金属塩）の形状やその他の特性は、リーフィング性を付与することができる。すなわち、これらのコーティング内の担体が乾ききると、表面張力によってこれらの粒子が表面まで上がってくるため、自然に高濃度の抗菌性物質がこのようなコーティングの表面に上がってくることになる。油性塗料またはエポキシ樹脂等の疎水性担体にも同様関連性がある。担体は、モノマーであったり、あるいは任意選択で、除去可能な担体および機能性粒子との混合物に加えられているモノマーが添加されていることもある。そして、処理中にモノマーが重合し（架橋の有無に関わらず）、また担体が存在して内部に分散している機能性粒子を使い重合物を形成する場合、担体の蒸発が伴うこともある。機能性粒子を固形プラスチックに組み込む際等の固形担体の場合、同様の乾燥粉末状の粒子−ＰＶＰ複合体がプラスチックの粉末またはペレットに加えられ、そのプラスチックは融解状態となり、そこで全成分が混ざり合う（すなわち溶解混合される）。粒子の表面機能化は、より均一の取れた粒子の分散（低凝集）等、いくつかの望ましい特性のうち一つ以上を促進し、粒子のプラスチックへの接着度を高めてプラスチックやそれから作られた製品の物理的特性を損なわないようにし、そしてイオンが金属塩から放出されて微生物が存在する可能性のある表面へ到達するための道筋をつける。この場合、この担体またはプラスチックは蒸発しないが、液体から固体へ状態が変化すると、最終生成物に不可欠なものとなる。固形プラスチック材の中には、多相（二つ以上の相を持つこと）であることで特性を得ているものがある。例えば、異なる二つのポリマーのブレンドおよび合金、または固形のブロックおよびグラフトポリマーは、一般的に複数の相を形成して独自の物理的かつ化学的特性を得ている。このような多相プラスチックが利用されると、機能性粒子の機能化は適合性が非常に高くなって、これらの相のうちの一つとの調和性が高くなるか、これらの相の中間期エリアに粒子を選択的に配置するよう仕立てられる。
「銅のハロゲン化塩」とは、任意のハロゲン化物と組み合わさった銅金属族の構成要素で、元素周期表では通常、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素として定義される。これらのうち、本発明の好適な実施形態は、一般的に、ヨウ素、臭素および塩素を含んでいる。銅のハロゲン化塩には、例えばＣｕ（Ｉ）ＣｌおよびＣｕ（ＩＩ）Ｃｌ２等、銅（Ｉ）および（ＩＩ）の両種が含まれている。
「乳剤」という用語は、液体内において非相溶性物質の粒子または液滴が界面活性剤によって安定化されている、流体懸濁液またはポリマーラテックス液を指す。
「微生物の環境（ｅｎｖｉｒｏｎｓ ｏｆ ａ ｍｉｃｒｏｂｅ）」という用語は、１）微生物が実際に生息しているまたは生息できる任意の表面であり、その微生物がその後人間と接触する可能性があるもの、または、２）エアロゾルの場合、現在または今後、表面上または空中浮遊を問わず微生物を有する可能性のある任意の液滴、または、３）水系微生物の場合、現在または今後微生物を運ぶことのできる任意の液体であることを指す。
「微生物の外部環境（ｅｘｔｅｒｎａｌ ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ ｏｆ ａ ｍｉｃｒｏｂｅ）」および「微生物の内部環境（ｉｎｔｅｒｎａｌ ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ ｏｆ ａ ｍｉｃｒｏｂｅ）」という用語は、それぞれ、微生物のすぐ外側にある環境、すなわち微生物が生息する液体、ゲル、または固体と、微生物の内部体積を指す。微生物の外部環境は液体（通常は水性）であることが多いが、これは微生物が生きるため、また抗菌性金属塩またはそれを構成するイオンが微生物に届くようにするためである。外部環境は液体である必要はないが、抗菌剤を微生物の近くまで伝達していくつかある別の機構がどれでも取り上げられるようにしなければならない。
「機能化」という用語は、以下のうちの一つまたはそれ以上を達成するための粒子の表面化学の修飾を意味している：１）他の物質、特に微生物種との相互作用の向上、２）コーティングおよびバルク材構成要素との相互作用ならびに分布均一性の向上、３）懸濁液内に分散している粒子の安定性の向上。「機能化剤」という用語は、第一の実施形態において、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリウレタンポリマー、アクリルポリマー、イオン性部位を持つポリマー等の様々なポリマー種を含んでいる。機能化剤は、付加的な役割を果たすこともでき、溶液のｐＨを修飾して異なる方法で粒子と結合することもでき、またはＰＶＰの場合のように還元剤として機能することもできる。ポリマーは、親水性もしくは疎水性である。機能化は、アミノ酸（またはアミノ酸の組み合わせ）、ペプチドおよびポリペプチド等の小分子（非ポリマー）種を用いて第二の実施形態でも行われる。第三の実施形態では、チオール（またはチオールの組み合わせ）も有用性を実証している。その他の実施形態は、炭水化物、グリコール、エステル、シラン、界面活性剤、モノマーおよびその組み合わせを含んでいる。別の実施形態において、機能化とは、特に微生物上の受容体または生物学的標的と結合するよう、リガンドまたはリガンド群を粒子に追加することを指す。同様の機能化において上記の機能化剤を組み合わせ、微生物の特定の属および種に対する的を絞ったアプローチを行うこともできる。
「親水性ポリマー」という用語は、本特許で示される銅塩ナノ粒子との錯体形成を行う親和力または能力を持つ水溶性ポリマーを指す。機能化剤組成物の例として、ポリウレタンが挙げられるがこれに限定されない。ポリウレタンには、ポリエーテルウレタン、ポリエステルウレタンおよび両者の共重合体、ポリビニルピロリドンおよびその共重合体（酢酸ビニルおよび／またはカプロラクタムを有するもの等）、ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコールおよび両者の共重合体、ポリプロピレングリコールおよびその共重合体、ポリエチレンイミン、ポリオキシエチレンおよび両者の共重合体、ポリアクリル酸、ポリアクリルアミド、ポリ（ジアリルジメチルアンモニウム）クロライド、カルボキシメチルセルロース、セルロースおよびその誘導体、デキストランおよびその他多糖類、デンプン、グアー、キサンタンおよびその他ゴムならびに増粘剤、コラーゲン、ゼラチン、グリセリンホウ酸エステル、生体高分子を含んでいる。
「疎水性ポリマー」という用語は、本特許で示される銅塩ナノ粒子との錯体形成を行う親和力または能力を持つ水溶性ポリマーを同様に指すが、疎水性質を有している。疎水性ポリマーのいくつかの例としては、ポリテトラフルオロエチレン、ポリ塩化ビニル、ポリ酢酸ビニル、酢酸セルロース、ポリ（エチレンテレフタレート）、シリコーン、ポリエステル、ポリアミド、ポリウレタン、ポリウレタンウレア、スチレンブロック共重合体、ポリオキシメチレン、ポリメチルメタクリレート、ポリアクリル酸塩、アクリロニトリル?ブタジエン?スチレン共重合体、ポリエチレン、ポリスチレン、ポリプロピレン、ポリプロピレンオキシド、ポリイソプレン、アクリロニトリルゴム、エポキシ樹脂、ポリエステルエポキシ、およびその混合物またはその共重合体が挙げられるが、これらに限定されない。
「無機銅塩」という用語は、比較的水に溶けにくい無機銅化合物を含んでいる。無機銅塩はイオン銅化合物で、陽イオンが他の無機物質の陰イオンとともにこの化合物を形成する。このような塩が水の近くに置かれると、通常これらの化合物は銅イオン（Ｃｕ＋ ｏｒ Ｃｕ＋＋）を放出する。水溶性の低い、すなわち１００ｍｇ／リットル未満であり、１５ｍｇ／リットル未満の銅塩が望ましい。このような望ましい銅塩としては、ハロゲン化銅、酸化第一銅およびチオシアン酸第一銅がある。
「極性非プロトン性溶媒」という用語は、約１５よりも高い誘電率を持ち、不安定な陽子は持たない液体を含んでいる。非限定例としては、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミドおよびジメチルスルホキシドがある。
「極性非水溶媒」という用語は、約１５よりも高い誘電率を持つ液体（水は除く）を含んでいる。非限定例にはメタノール、エタノール、ブタノール、プロパノール等のアルコールおよびギ酸等の酸がある。
「銅カチオンの放出」という用語は、概して、機能化剤によって懸濁状態になっている金属塩から微生物が現在置かれている環境に、銅カチオンを提供することを指す。この放出機構は、本発明の管理する特徴ではない。一つの実施形態において、放出は、例えば銅イオンがハロゲン化銅粒子から溶解することによって起こる。別の実施形態では、ＰＶＰ等の機能化剤によって放出が仲介される。ＰＶＰは、微生物に接触してその外部環境へカチオンを移動させるまで、銅カチオンの錯体形成を行う。機構はいくつであっても銅カチオンの放出要因となりうるし、本発明はどの機構にも限られることはない。また、潜在的に抗菌効果があるのはハロゲン化銅粒子からの陰イオンの放出で、例えば三ヨウ化物アニオン（Ｉ３ −）は既知の抗菌剤である。
「担体内で粒子の安定化（ｓｔａｂｉｌｉｚｉｎｇ ｓａｉｄ ｐａｒｔｉｃｌｅ ｉｎ ａ ｃａｒｒｉｅｒ）」という用語は、液状担体内で分散され他の粒子と分かれている機能化された粒子を維持し、凝集および／または懸濁液からの分離・沈殿を抑制することを意味している。分散安定性は、「品質保持期間」すなわち分散されている元素が懸濁液から大幅に分離・沈殿しない期間によって測定される。安定化された粒子は、同様の形状、大きさの安定化されていない粒子に比べて、品質保持期間が長い。一般的に、粒子の表面積に比例する濃度で使用されるよく似た物質で安定化された、よく似た溶媒に入ったよく似た粒子の場合、より大きな粒子の品質保持期間は小さなものよりも短い。場合によっては早くに分離する粒子がいくつか形成されるが、容量または重量で相当量（２５％を越える）の粒子が分散された状態である限り、安定した分散ということになるという点に留意すべきである。本発明の化合物および粒子の品質保持期間に関しては、少なくとも８時間が好ましく、少なくとも３０日がより好ましく、少なくとも１８０日がさらに好ましいということが本特許のもとでは期待されている。「分散」という用語は、懸濁に対する永続性を暗示していないという点で、「懸濁」という用語と区別できる。
分散または液状懸濁液は中間生成物となるか、または抗菌性物質が使われる最終生成物となることができる。例として、特定の領域において微生物の問題が疑われる表面の処理を行うための液体噴射等に使われる、低粘性の液体が挙げられる。低粘性の液体が中間体として使われ、抗菌処理のために塗料に加えられることもある。本発明の無機金属塩ナノ粒子は、局所用クリーム等の粘性の高い液体懸濁液にも使うことができる。最終用途製品ではより高い懸濁安定性が好まれ、中間製品では、中間体が使われる過程のために十分な安定性が必要である。「分散」および「懸濁」という用語は、本明細書では交互に使われる。
「界面活性剤」という用語は、非イオン、陽イオン、陰イオン、または両性の界面活性剤を意味し、具体例としてＢｒｉｊ、Ｔｗｅｅｎ、Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、塩化セチルトリメチルアンモニウムまたは臭化セチルトリメチルアンモニウム等があり、幅広い種類の界面活性剤が市販されている。界面活性剤が本発明の粒子を安定化させる限り、本発明の趣旨および範囲内となる。
「チオール」という用語は、一般的に−ＳＨ置換基を持つ化学物質を意味している。本発明の実施形態は、アミノチオール、チオグリセロール、チオグリシン、チオ乳酸、チオリンゴ酸、チオクト酸、チオシラン等のチオールを含んでいる。その他のチオールでも、本発明において有用性があるものもある。本発明において有用なその他のチオールは、水溶性で、金属ハロゲン化物を錯体形成して水性環境において懸濁させる能力を有するものである。
３．組成物
ａ．微量金属
本発明の一つの実施形態において、好まれる物質組成は少なくとも一つの金属ハロゲン化物、および一つ以上の金属と少なくとも一つの金属ハロゲン化物との組み合わせである。現在好まれている金属は、銅、亜鉛、銀およびこれらの合金、そして一つより多い元素から同時に形成された混合ハロゲン化物を含んでいる、これらのハロゲン化物である。組成物は、銀、銅および亜鉛のうち少なくとも一つを有する合金を含んでいることもある。これら合金の例として、銀＋銅、銅＋錫（ブロンズ）、銅＋亜鉛等の合金が挙げられる（真ちゅうは、銅の重量濃度が通常４０〜９０％の銅および亜鉛の合金で、例えば、リン青銅の場合のように元素が追加されることもある）。これらの合金は、過程または最終的な用途や応用において、酸化または望ましくない表面反応に対して安定性のより高い粒子を提供することができる。その他の例示的な金属ハロゲン化物として、ヨウ化ゲルマニウム（ＩＩ）、ヨウ化ゲルマニウム（ＩＶ）、ヨウ化スズ（ＩＩ）、ヨウ化スズ（ＩＶ）、ヨウ化白金（ＩＩ）、ヨウ化白金（ＩＶ）、ヨウ化ビスマス（ＩＩＩ）、ヨウ化金（Ｉ）、ヨウ化金（ＩＩＩ）、ヨウ化鉄（ＩＩ）、ヨウ化コバルト（ＩＩ）、ヨウ化ニッケル（ＩＩ）、ヨウ化亜鉛（ＩＩ）、ヨウ化インジウム（ＩＩＩ）等も挙げられる。本発明の粒子はコアシェル幾何形状に作り上げられ、コアは上述のような望ましい物質を有するコーティングの固体担体となりうる。例として、コア物質は、シリカ、チタニア、および炭素から選択することができる。すなわち、コアは多孔質となりうる。好ましい機能性粒子および粒子の組み合わせの中で特に興味深いものは、ハロゲン化銀およびハロゲン化銅である。
ｂ．銅塩
本発明の無機銅塩の実施形態には、従来の無機銅塩が含まれているが、水溶性に限定される。例証として、以下の無機銅化合物が挙げられるが、この限りではない。例えば、ヨウ素酸銅（ＩＩ）、ヨウ化銅（Ｉ）、塩化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、酸化銅（Ｉ）、酢酸銅（Ｉ）、硫化銅（Ｉ）、チオシアン酸銅（Ｉ）等の無機銅化合物が挙げられる。
無機銅塩には様々な水溶特性がある。しかし、本発明の銅塩は、進行が遅く予測可能な銅カチオンの放出特性が備わるように、低水溶性であること（常温で水１リットルあたり１ｇの不水溶性塩）が好ましい。配合によっては、Ｃｕ（ＩＩ）またはより可溶性の高い塩を加えてＣｕイオンの一部がすぐに得られるようにすることが望ましい。試験を行った中で、Ｃｕ（Ｉ）カチオンが様々な微生物に対して最も高い有効性を示した。常温において、銅（Ｉ）塩の可溶性は、１リットルあたり約１００ｇ未満が好ましく、１リットルあたり約１５ｇ未満がより好ましい。
本発明において有用であろう銅（Ｉ）塩の他の実施形態は、銅の一部が、（混合ハロゲン化物を形成している）他の金属である陽イオンに置換されるハロゲン化物を含んでいる。すなわち、所与のハロゲン化物は他の陰イオンに置換されることがある。あるいは、この置換は有機的なものでもよく、このような置換の例としてＡｇＣｕＩ２、ＣＨ３ＮＣｕＩ２、Ｒｂ３Ｃｕ７Ｃｌ１０、ＲｂＣｕ３Ｃｌ４、ＣｓＣｕ９Ｉ１０、ＣｓＣｕ９Ｂｒ１０、Ｒｂ４Ｃｕ１６Ｉ７Ｃｌ１３、ＲｂＣｕ４Ｃｌ３Ｉ２等がある。一般的にこれらの銅塩はＰｓＣｕｔＸ（ｓ＋ｔ）と表現できるが、これはＰが有機または金属カチオン、Ｘがハロゲン化物、好ましくはＣｌ、Ｂｒ、Ｉのうちの一つまたは複数から選ばれたものである場合である。
ｃ．ハロゲン化銅
ヨウ化銅（ＣｕＩ）は、大部分の「二元」（二つの元素のみを有する）金属ハロゲン化物と同様の無機金属で、閃亜鉛鉱型の結晶格子構造を形成している。酢酸銅（ＩＩ）とヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウムとの、水中での単純な置換反応から形成される。生成物質であるＣｕＩは水に溶けにくい（２０℃で０．０２０ｍｇ／１００ｍＬ）ため、溶液内で沈殿する。ヨウ化銅粉末は、多くの販売業者から大量購入が可能であり、純度９８％以上のグレードが特に好まれる。
臭化銅（ＣｕＢｒ）もＣｕＩと同じ結晶構造を持つ無機物質で、臭化物存在下において亜硫酸塩を含んでいる銅塩を還元させることによって調合される。例えば、亜硫酸塩を含んでいる臭化銅（ＩＩ）の還元によって臭化銅（Ｉ）と臭化水素が生まれる。ＣｕＢｒも、水に溶けるのは極めてわずかである
塩化銅もＣｕＢｒ、ＣｕＩと同じ結晶構造を共有し、溶解度は６２ｍｇ／１００ｍＬである。塩化水銀（ＩＩ）と銅金属との反応によって作り出される。
フッ化銅（Ｉ）は、錯体形成によって安定化されないと速やかに不均化を起こしてフッ化銅（ＩＩ）変わるため、あまり有用なハロゲン化銅粒子源ではない。フッ化銅（ＩＩ）は水溶性であるため、Ｃｕ２＋カチオン源ではなくＣｕ２＋カチオン源である。
ｄ．混合金属ハロゲン化物
本発明の他の実施形態は、そのうちの少なくとも一つの元素が微量金属である金属塩の組み合わせの結果として生まれた混合金属ハロゲン化物を対象とする。このような実施形態は、銀−銅ハロゲン化物、銀−亜鉛ハロゲン化物、銅−亜鉛ハロゲン化物等を含んでいる。好ましい実施形態は銀−銅ハロゲン化物を含んでいる。実施形態は、ヨウ素、臭素、塩素等のハロゲンを含んでいることができる。特に好ましい実施形態はヨウ素である。
硝酸銀、硝酸銅、ヨウ化カリウム、また機能化剤としてポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）を使用して銀−銅ヨウ化物（Ａｇ１−ｘＣｕｘＩ）ナノ粒子を合成する一般的な手順が続く。この方法によって固溶体が得られるはっきり分離したＣｕＩとＡｇＩの相ではなく、一方の金属が他方の代わりに無作為に置換される：（１−ｘ）ＡｇＮＯ３＋ｘＣｕ（ＮＯ３）２＋ＫＩ→Ａｇ１−ｘＣｕｘＩ。係数ｘは、銀対銅比率を変えるために変化させた。ＰＶＰ濃度はナノ粒子を安定化させることで知られているが、ｘ＝０．５（Ａｇ．５Ｃｕ．５Ｉ）として変化させた。
銀−銅臭化物ナノ粒子も、銀−銅ヨウ化物と同じ手順に沿って合成されたが、ＫＩの代わりにＫＢｒが使われている。銀−銅臭化物ナノ粒子も同様に、（１−ｙ）：（ｙ）のモル比でＫＩとＫＢｒを組み合わせて作製された。Ａｇ１−ｘＣｕｘＩ（ｘ＝０．２５，０．５０，０．７５）の抗菌作用は、Ｐ．ａｕｒｅｇｉｎｏｓａおよびＳ．ａｕｒｅｕｓの光学濃度を６００ｎｍ、３時間後、２５℃で測定することで決定された。その結果は、実験セクションで論じられている図５および図６に示されている。
ｅ．粒子の混合物
他の実施形態において、機能性粒子は、銀または銅等の金属の機能化された無機塩の混合物または組み合わせを有する。機能性粒子は、他の微量金属のハロゲン化物を有し、場合によっては銀金属および／またはハロゲン化銅の機能性粒子、銀金属または銅金属と組み合わさる。もう一つの実施形態では、機能性粒子は、ハロゲン化物以外の銀および銅化合物を有する。他の実施形態では、これらの組成物、より具体的にはハロゲン化銅、特にヨウ化銅を含んでいるものは、他の既知の抗菌剤または抗真菌剤と組み合わされる。また、異なる粒子径・組成・溶解度の粒子を組み合わせることで、このような粒子が組み込まれている生成物の抗菌効果の供給率および寿命も制御される。例えば、粒子径が約３００ｎｍの粒子を３０ｎｍ未満のものと組み合わせたり、粒子径が３００ｎｍを越える粒子を３００ｎｍより小さいものと組み合わせたりすることができる。抗菌効果を目的として銅またはその他の化合物が使用される応用においては、これらを本発明の物質と組み合わせることができる。亜鉛ピリチオン、酸化第一銅またはチオシアン酸銅が抗菌特性を目的に使われる船舶用コーティングの場合、同一の組成物（酸化第一銅、チオシアン酸銅等）と組み合わせることができるが、これらは粒子径が３００ｎｍより小さいものおよび／または本発明に記載されているような機能性ナノ粒子である。もう一つの具体例として、これらの物質は、本発明に記載されているような、ヨウ化銅と組み合わせることができる。
粒子の混合物の実施形態は、（ａ）無機銅塩粒子と少なくとも一つの第二無機金属化合物または金属粒子との混合物と、（ｂ）その粒子混合物に接する少なくとも一つの機能化剤と、を有する抗菌作用を持つ組成物を対象とするもので、その機能化剤は、担体内の粒子混合物を安定化させて、抗菌的に有効な量のイオンが微生物環境へ放出されるようにする。無機銅塩の他の実施形態は、銅のハロゲン化塩を含んでいる。本発明の別の実施形態では、銀、金、銅、亜鉛、ビスマスおよびこれらの合金から選ばれる第二金属が含まれる。本発明の他の実施形態は、ハロゲン化金属塩である第二無機金属化合物を含み、そのハロゲン化物はヨウ素、臭素および塩素からなる群より選定される。本発明のまた別の実施形態は先の組成物を含み、粒子の混合物の平均粒子径は約１００ｎｍ未満、約３０ｎｍ未満または約１０ｎｍ未満である。本発明の他の実施形態は、粒子の混合物の水溶度が約１００ｐｐｍ未満、または約１５ｐｐｍである場合を含んでいる。本発明の実施形態は、アミノ酸、チオール、親水性ポリマー、および標的特異性リガンドからなる群より選択された機能化剤も対象とする。本発明の別の実施形態は先の組成物を対象とし、第二無機金属化合物は銀を含んでいる。本発明の他の実施形態は先の組成物を対象とし、機能化された粒子混合物が銅および銀カチオンを微生物環境内へ放出する。本発明の実施形態は、機能化された粒子混合物が、微生物の成長の抑制または殺菌に十分な量の銅および銀カチオンをその中で放出する組成物を対象とする。本発明の他の実施形態は、無機銅塩と第二無機金属化合物粒子が、ＣｕＩ、ＣｕＢｒ、ＣｕＣｌ、ＡｇＩ、ＡｇＢｒおよびＡｇＣｌからなる群より選択される組成物を対象としている。
多くの応用にとってコストは重要な問題である。貴金属またはその金属塩を本発明の組成物へ加えることにより、抗菌性物質の経済的魅力が下がる可能性がある。本発明のハロゲン化銅は様々な微生物に対して高い有効性を示しており、また、同族のハロゲン化銀よりも価格が低いため、多くの応用ではハロゲン化銅を銀、金、白金または他の貴金属およびその金属塩と混ぜ合わせる必要はない。特殊な応用で必要となる場合、これら貴金属およびその金属塩は、非常に低い濃度で利用される。
ｆ．機能化剤
本発明の実施形態は金属塩粒子の「機能化」である。微量金属およびその組成物または塩の表面を機能化する際、いくつかの化学種が効果的に使われるが、これらは下記分類のうちの一つまたは複数から選択されることができる。これらの機能化剤は、化学合成の間、または粒子径の大きい粒子を削ってより細かくする物理的研磨の間の別を問わず、粒子が形成される際に存在していることが望ましい。機能化される表面積の全体的な変化に比例して粒子径が小さくなるにつれ、表面機能化剤の量は増加する。金属塩粒子および機能性物質の任意の相対量比率が使われるが、一般的にはモル比（金属塩：機能化剤）で約１：０．５から約１：１００の範囲で表される。ポリマーの機能化剤の場合、モル濃度は反復単位に基づいて算出される。
表面機能化によって、粒子の凝集阻止（特に液状生成物における懸濁液の安定性向上等）、粒子が物体の様々な表面もしくは微生物にも付着することの実現、またマトリクス材が合成物として他の物質に組み込まれている場合、粒子がマトリクス材へ付着する支援等、多数の属性のうちの一つまたは複数が付与される。この機能化は、抗菌性粒子をこれらのマトリクス内へ容易に分散させる助けにもなる（後に物体に成形される熱硬化性または熱可塑性ポリマーとの混合等）。液体または固体（コーティングを含んでいる）内でよく分散されている限り、より細かい粒子を利用する利点は、使用濃度が低い場合でも、粒子間の距離が短いという点にある。これにより、このような抗菌性物質による製品の表面被覆率が向上し、微生物と接触する表面積が増えるため有効性も増加する。表面の機能化は、粒子径が数ナノメートルの粒子が微生物体内へ移動する際にも影響を与える。ナノ粒子の微生物表面への移動を促進することができる機能化剤は、アミノ酸と、アミノ酸、ペプチド、ポリペプチドの組み合わせ等がある。これらの種を機能化剤として使用したところ、微量金属を含んでいるナノ粒子の表面を機能化するためにあるアミノ酸実施形態が使われると抗菌作用が強化されることが明らかになった。他の多くのアミノ酸にも有効性はあるが、本ナノ粒子向けアミノ酸機能化剤として特に好まれるアミノ酸として、アスパラギン酸、ロイシン、リシンがある。潜在的に有用なものは、アミノ酸およびそのペプチド、ジペプチド、トリペプチド、ポリペプチドの組み合わせである。機能化剤の他の実施形態は、モノサッカリド、ジサッカリドおよび両者の誘導体、グリコールおよびアルコールエステル（ルーブリゾール社（オハイオ州ウィクリフ）のＳｃｈｅｒｃｅｍｏｌＴＭおよびＨｙｄｒａｍｏｌＴＭエステル等）等の炭水化物を含んでいる。
本発明の他の実施形態は、機能化向けに使われるポリマーを対象とする。機能化は通常、これらのポリマーが溶液または乳剤の形で存在する液体培地で行われる。ポリビニルピロリドンとその共重合体は、調整された粒子の表面科学を修飾して抗菌作用を付与するための効果的な薬剤となりうる一つの実施形態である。ポリマー表面修飾剤の例として、ポリアクリル酸、アクリル（メタクリル酸を含んでいる）基を有する共重合体、ポリエチレンおよびポリプロピレングリコール（ならびに両者の共重合体）、アルコール基を有するポリマー、ウレタン、エポキシ、炭水化物ポリマーが挙げられる。分子量は５００，０００ダルトン未満が好ましく、最も好ましいのは２５，０００ダルトン未満だが、上記の各ポリマーの分子量は、通常約１，５００から２，０００，０００ダルトンと幅広い。ポリマーの可溶性および溶液粘度は平均分子量と相関関係にあり、分子量が高いものは水溶性が低く、その結果、溶液粘度が高くなる。
機能化剤のもう一つの実施形態には、アミノ酸またはポリビニルピロリドンに加えチオール機能化剤も含まれる。抗菌性ナノ粒子の機能化に有用なチオール修飾剤は、アミノチオール、チオグリセロール、チオグリシン、チオ乳酸、チオリンゴ酸、チオクト酸、チオシランを含んでいる。チオール修飾剤の組み合わせも、本発明において使用される。粒子の機能化によって、粒子を実際に応用させるために望まれる属性も追加される。これらの属性とは、バルク材およびコーティング内等特定のマトリクスに対する粒子の溶着および／または反応の促進、粒子および微生物間の相互作用をより引力のあるものにすることによる、あるいは特定の応用に対して両者を他の物質と結合または組み合わせることによる抗菌特性の強化である。本抗菌性粒子と組み合わさることのできる他の物質の例は、特定の微生物または微生物群をターゲットとする抗菌剤、照明下あるいは多湿状態で修飾された抗菌作用を提供する物質、または嫌気状態の場合、埋立地での安全な廃棄のため抗菌作用が低下する物質を含んでいる。多様な高分子マトリクスとの相溶性を向上させる結合剤およびモノマーの例として、有機シラン（エポキシマトリクスで使用するエポキシシラン、ウレタンおよびナイロンマトリクスで使用するメルカプトシラン、反応性ポリエステルおよびアクリルポリマーで使用するアクリル、メタクリルおよびビニルシラン）がある。その他のモノマーは、粒子表面に付着することができ、またこのような修飾された粒子が取り込まれるマトリクスに反応または結合することもできる物質を含んでいる。のいくつかの例としては、ポリオール類、シラン、金属アルコキシド、アクリルポリオール、メタクリル酸ポリオール、グリシジルエステル、アクリルおよびメタクリルが挙げられる。
本発明の実施形態では、界面活性剤を活用して表面修飾を行う。界面活性剤という用語は、非イオン、陽イオン、陰イオン、または両性の界面活性剤を意味し、具体例としてＢｒｉｊ、Ｔｗｅｅｎ、Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、デシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、塩化セチルトリメチルアンモニウムまたは臭化セチルトリメチルアンモニウム等が挙げられる（ウィスコンシン州ミルウォーキーのシグマアルドリッチ社からすべて入手可能）。
界面活性剤（乳化剤を含んでいる）を使ってポリマーおよび他の物質の乳剤（ラテックスを含んでいる）を形成することもでき、このような乳剤は粒子表面を修飾するために使われる。そのため、ポリマーは疎水性となる。例として、ポリウレタン乳剤、アクリル乳剤、フルオロシリコーン乳剤、エポキシ乳剤等が挙げられる。
機能化剤のもう一つの実施形態は、リガンド特異的な結合剤である。具体例として、細菌がＦｉｍＨ受容体を経由して膀胱の上皮細胞に結合する能力を抑制することによって女性の尿路病原性大腸菌の感染を防ぐ際に、マンノシド化合物が効果的であることが実証されている（Ｃｏｒｉｎｎｅ Ｋ．Ｃｕｓｕｍａｎｏ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉ Ｔｒａｎｓｌ Ｍｅｄ ３，１０９ｒａ１１５（２０１１）（ＤＯＩ： １０．１１２６／ｓｃｉｔｒａｎｓｌｍｅｄ．３００３０２１ “Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ａｎｄ Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ Ｕｒｉｎａｒｙ Ｔｒａｃｔ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ｗｉｔｈ Ｏｒａｌｌｙ Ａｃｔｉｖｅ ＦｉｍＨ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ”）。マンノシド化合物は、ＦｉｍＨ受容体を結合することによって大腸菌の上皮細胞への結合を阻害することが実証されているため、特に大腸菌をターゲットとするために、このような化合物を使って本発明の粒子表面を修飾することができる。一つの実施形態において、マンノシド化合物は、本発明の金属塩ナノ粒子の機能化形成に含まれることがある。もう一つの実施形態において、マンノシド化合物は、尿道カテーテルに使われているコーティング内に含まれ、特に粒子をターゲットとする無機銅塩化合物を、特異的なリガンドに基づくアプローチが望まれる大腸菌または任意の数の他病原体へ局所的に放出することになる。異なる身体部位特有のその他の病原性感染の例は多数あり、粒子および／または本発明の粒子が存在するマトリクスを修飾するためには、それに適合する化学特性が望まれる。当業者は、様々なリガンド標的の組み合わせを特定し、本発明の粒子に対するリガンド特異的な標的法であればどれでも設計できるようになる。
本発明の他の実施形態は、金属ハロゲン化物ナノ粒子が向かって行く微生物の外部構造の固有な特性を利用する等の、親和性に基づく標的メカニズムを含んでいる。例えば、グラム陽性菌のペプチドグリカン層は糖類およびペプチドのポリマーで、通常負の電荷を持つ。ＰＶＰまたはＰＥＧ等の他のポリマーは、疎水性相互作用に基づいてペプチドグリカンの表面に引き付けられ、そこに到達すると、ゆっくり溶解しながら、安定化された金属ハロゲン化物粒子に付着しそれを送る。同様に、マンノース結合レクチン（ＭＢＬ）および／またはリポ多糖類結合タンパク質（ＬＢＰ）も機能化剤として含まれる。ＭＢＬは微生物表面の炭水化物の配置を認識し、ＬＢＰはグラム陰性菌の外膜の大部分を占めるリポ多糖体と結合する。
ｇ．多孔質粒子
本発明の他の実施形態は、金属ハロゲン化物とそれが注入される多孔質担体粒子、抗菌的に有効な量のイオンが微生物環境へ放出されるよう金属ハロゲン化物を安定化させる担体粒子を有する、抗菌作用を持つ組成物を対象とするものである。「多孔質粒子」、「多孔質担体粒子」、「担体粒子」という用語は、本特許では交互に使われる。一つの実施形態では、より大きな多孔質担体粒子の多孔性範囲内で抗菌性組成物を形成することができる。金属および金属化合物または金属塩、特に金属ハロゲン化物が、注入物質として好まれ、例えば、臭化銀あるいは特にヨウ化銅を細孔へ注入することができる。多孔質粒子は、好ましくは相互に連結した細孔を持つべきである。担体粒子の上限は、１００μｍより小さいことが好ましく、２０μｍ未満であることがより好ましく、５μｍ未満であることが最も好ましい。他の実施形態では、多孔質粒子の表面（細孔表面を含んでいる）が吸湿性を持っていること（例えば、シラノールまたは他の水酸基が表面上に豊富にあることが、吸湿性のある物質につながる）が好ましい。利用可能な担体粒子の種類で好ましいのは、「細孔の広い（ｗｉｄｅ ｐｏｒｅ）」シリカである。担体粒子は、球状、不規則なもの、角のあるもの、円筒状等どのような形でもよい。例えば、シリサイクル社（カナダ、ケベック）のＳＩＬＩＡＳＰＨＥＲＥＴＭシリカが使われている。シリカは、細孔径（平均細孔径とも呼ばれる）が２〜１００ｎｍであり、４〜２０ｎｍであることが好ましい。細孔内に抗菌性組成物を有する多孔質担体粒子は、バルク生成物、コーティング、クリーム、ゲル、溶液に組み込まれて抗菌特性を付与する。これらは充填剤としてポリマーに加えられ、その後成形、押出によってバルク生成物の形となる。
ゼオライトは、アルミノケイ酸塩の結晶構造の一部として形成された、細孔径（または平均チャネル径）が通常１ｎｍ未満の分子チャネルを持つため、これらの多孔物質には入らない。ゼオライト内の細孔径は、一般的に単一イオンと非常に小さい分子のみ通ることができる大きさで、抗菌性物質の個別ナノ粒子の形成には適応できない。より大きな分子（ポリマー等）と溶液は、本発明の多孔物質の細孔内へ入り込んで通り抜けることができ、また細孔の形状および／または細孔径は不規則である。
本発明の過程の実施形態において、多孔質担体粒子への銀金属の注入は、通常、下記手順で説明するように銀塩（中に溶けている表面修飾剤（使われている場合）を有する硝酸銀等）を水に溶かした水溶液から始めることによって行われる。多孔質粒子がこの溶液に加えられ、その溶液が細孔へ注入されることになる。それから多孔質担体粒子が除去され、任意選択で乾燥させる。そしてこれらの粒子は、銀金属を細孔内、また多孔質担体粒子の表面にも沈殿させる還元剤（例：０．２５％ｗ／ｗＮａＢＨ４）の水溶液に加えられる。もう一つの過程の実施形態では、金属ハロゲン化物が細孔内で形成される。そこで多孔質担体粒子は銅塩または銀塩水溶液（もしくは前駆体溶液）で処理され、その後、必要とされるハロゲン化物イオンの食塩水にさらされる。堆積物の表面機能化が求められる場合、これらの食塩水は表面機能化剤を有することができる。もしくは、触媒または反応性溶液による処理で望ましいハロゲン化物または金属に変化する前に、表面機能化剤溶液で順に処理される。これらはその後、より多くの標的となる金属または（ヨウ化銅のような）金属化合物を細孔内に沈殿させるために、もしくは第二化合物もしくは金属を細孔内に沈殿させるために、一連の同様の処理をもう一度受けることもある（例えば、以前にＣｕＩを堆積させるために処理された細孔内にＡｇＢｒを堆積させる）。金属または金属化合物の異なる組成物を有する異なる種類の多孔質粒子を混ぜ合わせることもできる。特に有用性が高いのは、ＣｕＩを有する多孔質粒子と、Ａｇ金属またはＡｇＢｒのようにかなりの割合の粒子がＣｕＩを含み、残りの部分が他の抗菌種を有する多孔質粒子である。
溶媒の選定は、無機金属化合物送達のための多孔質担体粒子の利用において基本的な役割を果たす。この過程で重要なのは、溶液が容易に多孔質粒子の細孔内へ染み込むようにすることであるため、細孔表面は、溶液形成に使われる溶媒と相溶性があることが必要となる。一つの実施形態において、細孔表面が親水性を持つ場合、水、エタノール、メタノール、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド等の誘電率の高い溶媒は、毛細管力によって細孔内へ容易に入り込む。イオン放出率は、多孔質粒子の大きさ、形、細孔の幾何形状（細孔径を含んでいる）を変化させることで調整できる。一般的に、粒子径が小さくなる、粒子量は同じだが粒子が球状ではなく長円または不規則形である、細孔径が大きくなるといった場合に、イオン放出率が上昇する。大きさが異なる粒子、また細孔径の異なる粒子を混ぜ合わせて放出特性を調整し、最終生成物における短期間、長期的両方のイオン放出に適合させることもできる。通常、粒子径は約０．５〜２０ミクロンの間で変化し、細孔径は２ｎｍ〜２０ｎｍの間で変化するが、４〜１５ｎｍ間での変化がより好ましい。これらの粒子は表面積も大きく、概して表面積が約２０ｍ２／ｇよりも広い粒子が望ましく、１００ｍ２／ｇを越えるものが好ましい。
ｈ．研削による粒子形成
本発明の化合物の粒子は、その他の周知の方法によって形成される。所望の微量粒子およびナノ粒子を形成するこのような方法の一つに、湿式培地ミルにおけるより大きな粒子の研削がある。このような研削は、機能化剤およびみず等の適切な液状培地の存在下で行われる。湿式培地ミルは、ペンシルバニア州エクストンのＮＥＴＺＳＣＨ Ｆｉｎｅ Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ＬＬＣ．（Ｎａｎｏｍｉｌｌ Ｚｅｔａ（登録商標）等）、ペンシルバニア州フリートウッドのＣｕｓｔｏｍ Ｍｉｌｌｉｎｇ ａｎｄ Ｃｏｎｓｕｌｔｉｎｇ（Ｓｕｐｅｒ Ｍｉｌｌ Ｐｌｕｓ等）、ニュージャージー州クリフトンのＧｌｅｎ Ｍｉｌｌｓ Ｉｎｃ（Ｄｙｎｏ（登録商標）Ｍｉｌｌ等）等複数の企業から入手可能である。通常これらのミルには粉砕室があり、そこで硬質セラミックまたは金属製のビーズが粉末スラリーとともに激しく攪拌され、粉末がさらに細かく粉砕される。一般的にビーズの大きさは、粒子が粉砕される最も小さい平均径の約１０００倍である。大まかな手順としてはまず大き目のビーズが使われ、粒子が粉砕されるにつれ、より細かいビーズが後の段階で使われる。例えば、約１〜１０ミクロンの粒子を研削し始める際には０．３ｍｍのビーズが使われ、その結果粒子の大きさは約１００〜４００ｎｍとなる。次の段階では直径０．１ｍｍのビーズが使われて粒子は約３０〜１００ｎｍの大きさに研削され、その次には直径０．０５ｍｍのビーズで粒子は約１５〜５０ｎｍの大きさになる。組み込み先の生成物に抗菌性を付与する粒子であればどの大きさのものでも使うことができるが、粒子径が約３００ｎｍ未満のものが好ましい。研削された粒子を有する液状培地は、直接生成物へ組み込まれる（コーティング製剤、クリーム内等）か、または（ロータリーエバポレータ内で、もしくは噴霧乾燥等により）乾燥させて粒子と機能化剤を粉末／フレーク等として取り出す。これらの粉末もしくはフレークの粒子径は、作業者の起こりうる健康問題を最小限に抑えるため大きめ（数ミクロン〜数ミリメートル）であることが望ましく、その後これらは他のポリマーとの溶解混合等の製剤に組み込まれ、成形、押出、粉体塗装等により生成物が形成される。
ｉ． 製造方法による製品
本特許に記載されている本発明の別の実施形態は、ＣｕＩ粉末を取得し、そのＣｕＩ粉末を極性非水溶媒で溶解し、前記ＣｕＩを極性非水溶媒内で安定化させるに十分な量の親水性ポリマーを加え、ポリマーによって複合化されたＣｕＩ粒子粉末が形成されるよう、前記の安定化したＣｕＩ粒子を乾燥させられるまで溶媒を除去し、ポリマーによって複合化されたＣｕＩ粒子粉末を約１〜約６ｐＨの水溶液に分散させて水中で安定化するＣｕＩ粒子を形成し（ｗｈｅｒｅｂｙ ａ ｐｏｌｙｍｅｒ−ｃｏｍｐｌｅｘｅｄ ＣｕＩｐａｒｔｉｃｌｅ）、任意選択で、水を除去できるまで前記の安定化されたＣｕＩ粒子を乾燥させるというステップを含んでいるプロセスに従って生まれる、抗菌作用を持つ組成物である。プロセスはシンプルで効率的かつ極めて定量的である。
ＣｕＩ粉末の購入先の選定が最初のステップである。ＣｕＩ粉末は一般的に、Ｗａｋｏ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ、ＶＷＲ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ等多数存在するベンダーのどこからでも購入される。好ましいブランドおよび純度はＳｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ社の少なくとも純度９８％のＣｕＩだが、どのグレードでも許容される。ＣｕＩの溶解が次のステップである。ＣｕＩ粉末はアセトニトリル等の極性非水溶媒で溶解したが、当業者は他の非水溶媒もこのために機能し、本発明の範囲に包含されることを実現させるだろう。ＣｕＩはアセトニトリル、ジメチルホルムアミド等の非水液体に溶ける。極性プロトン性溶媒を使わないことが好ましい。次のステップは、溶解したＣｕＩ溶液にポリマーを加えることである。ポリマーの機能は、ＣｕＩと錯体形成を行い、アセトニトリルが除去される際に沈殿しているＣｕＩ粒子が相対的に大きな結晶を形成しないようにすることである。好ましいポリマーはポリビニルピロリドンで、双極子を持つ部分を有する。ＰＶＰは効果的に乳剤、懸濁液、分散系を安定化させる。このポリマーは、個々のコロイド粒子表面上の薄い分子層に吸着されるが、これは粒子間の接触を防ぐことで連続層を形成するという粒子の傾向を打開するためである。双極子を持つ部分を有する他のポリマーには、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、界面活性剤、高分子コロイド等がある。ポリマーは、ＰＶＰ、ポリアクリルアミドおよびＰＥＧ、酢酸ビニルおよびビニルピロリドンの共重合体のように親水性であったり、いくつかのアクリル、メタクリル、ポリエステルおよびポリウレタンのように疎水性であったりする。好まれる親水性ポリマーは、アクリル、ウレタン、ポリエステルおよびエポキシを含んでいる。金属ハロゲン化物対ポリマーの比率は、約１：０．５〜１：１００が好ましく、１：１〜１：８０がより好ましく、ＰＶＰの場合の比率は約１：１〜１：６５であることが最も好ましい。
その次のステップは、安定化剤の存在下でのＣｕＩナノ粒子の形成である。一つの実施形態において、アセトニトリルはロータリーエバポレータを使って取り除かれ、それによりＣｕＩ粒子が溶液から分離して沈殿し、ナノ粒子として機能化剤へ錯化される。これは常温で行われたり、乾燥過程を早めるために温度が上げられたりする。結果として形成される粉末は、永久的に保管される（「ステップ１粉末」）。
任意選択のステップには、機能化剤に対する粒子の比率を上げることが含まれている。ＣｕＩナノ粒子と表面改質ポリマーを有する乾燥したステップ１粉末が水に溶けてナノ粒子の懸濁液となる。この懸濁液内のＣｕＩ濃度は、粉末と水の比率を変えることにより調整される。この段階での溶液のｐＨ調節は、ポリマーとナノ粒子との結合をさらに促進すること、また形成される凝集体をどれでも壊すことに役立つ。ｐＨの範囲は、約ｐＨ０．５〜ｐＨ６であることが好ましい。特定のｐＨ値は、表面機能化剤の種類、望ましい粒子径、機能化剤に対する金属塩の投入量および後にそれが分散される培地によって変わる。ｐＨの調整に有用な酸には、酢酸等の有機酸、またはＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４そしてＨＮＯ３等の鉱酸が含まれる。溶液は、光学的透明度が安定するまで攪拌される。結果として形成されるＣｕＩ粒子の一般的な粒子径は、約４ｎｍ〜約３００ｎｍの範囲である。透明な水溶液の場合、ＣｕＩ粒子径は約１０ｎｍよりも小さく、粒子径が大きくなるにつれ水溶液は半透明から不透明に変わる。この溶液を乾燥させて粉末として保管し（「ステップ２粉末」）、後に溶液内に分散させることもある。ステップ２粉末のＣｕＩ粒子径の平均は、通常ステップ１粉末のＣｕＩ粒子径よりも小さい。
この粉末（ステップ１であれ２であれ）は、上述のＰＶＰ以外のポリマーから作られることもある。このような粉末は、ナイロン、ポリエステル、アセタール、繊維素エステル、ポリカーボネート、フッ素化ポリマー、アクリロニトリル・ブタジエン・スチレン（ＡＢＳ）ポリマー、ポリオレフィン等の熱可塑性物質と融解状態で２軸スクリュー押出機を使って混ぜ合わせられる。このようなナノ粒子をナイロン、ポリカーボネート、ポリエステルマトリクス等に組み込ませる物質としてはＰＥＧが好ましいが、これはエステル交換によって、ＰＥＧがこれらの物質と反応し、ポリマーマトリクスと共有結合を形成するためである。２軸スクリュー押出機の高いせん断力も、凝集された粒子の分散を助ける。これは２つのステップで行われることが好ましい。最初のステップでは、高濃度の抗菌性ポリマー物質が、相対的に高濃度、通常重量比で１〜１０％の本発明の金属ハロゲン化物粒子を使って作られる。これは一般的に、均一な混合を行う２軸スクリュー型装置によって混ぜ合わせられ、「マスターバッチ」と呼ばれる。このマスターバッチはその後樹脂と混ぜられて抗菌性物質の濃度が約５から２５倍の間で低下し、そしてこれらの混合物を成形、押出することでポリマー製品が作られるが、この最終製品の抗菌性物質の濃度は一般的に２％未満、好ましくは１％未満である。マスターバッチは、射出成形機や押出機等、最終製品を製造する加工設備で純樹脂と混ぜ合わせられる。
ｊ．理論
本発明の新規組成物の驚くべき抗菌効果の由来に関して、特定の理論に縛られたくはないが、現在、本発明の組成物（またはそこから放出されるイオン）は標的病原体の表面に引き付けられると考えられている。病原体表面に付着すると、活性微量種（一般的には金属カチオン等のイオンだが、ヨウ素等のアニオンも含まれる）が粒子から病原体表面および／または内部へ移される。いくつかの実施形態においては、機能性粒子と病原体との相互作用が十分に強力で、粒子が病原体の外膜に埋め込まれる。これにより膜機能に有害な効果が引き起こされるが、これはある輸送タンパク質がカチオンによって不活性化されることがあるためである。他の実施形態においては、特に粒子が非常に小さい（粒子径が１０ｎｍ未満）場合、機能性粒子は病原体の外膜を横切って輸送され吸収される。このような条件化で、微量種は粒子から病原体内部へ直接運び込まれて細胞小器官、ＲＮＡ、ＤＮＡ等と結合し、それによって通常の細胞過程を妨げる。細菌の場合、これは細菌のペリプラズムまたは細胞質における活性微量種の直接沈着となる。本発明の作動機構理論はこのようなもので、根本的な有効性を説明する多くの理論のひとつである。
４．組成物の使用
本発明の実施形態は、幅広い抗菌性用途において有用性がある。これらの用途の一部を下記第１表に示す。抗菌性化合物としての直接の使用の他に、他の実施形態では、機能性粒子が他の物質に組み込まれて新規のかつ有用な物質を得る方法が含まれている。
ａ．組み込みの手法
本発明の実施形態は、（ａ）平均粒子径が１０００ｎｍ〜４ｎｍの安定化されたヨウ化銅ナノ粒子を形成する、（ｂ）この安定化されたヨウ化銅ナノ粒子を懸濁培地内で分散させる、（ｃ）一定量の分散されたヨウ化銅ナノ粒子を前駆体へ加える、（ｄ）その前駆体の少なくとも一部から製品を形成し、それによって製品全体にヨウ化銅ナノ粒子を分散させる、というステップを含んでいるプロセスに沿って形成される抗菌作用を有する組成物を対象とする。この前駆体は、ポリマー物質を含んでいることもある。他の実施形態において、成形、押出をされた熱可塑性製品への本発明のナノ粒子の組み込みは、通常マスターバッチを初めて作成することによって実現され、抗菌性化合物（粒子としてまたは多孔質マトリクスに注入されて）は、ポリマーマトリクス内に比較的高い濃度で存在する（金属重量の１〜１０％が好ましい）。このマスターバッチはその後ポリマー（樹脂）と混ぜられ、成形、押出をされた製品となる。これは一般的に、樹脂と相溶性のあるポリマーによって機能化される望ましい粒子を最初に形成することによって行われる。これらの機能性粒子は、水または他の任意の使用溶媒を除去し、また通常ミルあるいは２軸押出機で望ましい樹脂としっかり混ぜ合わせて高濃度の抗菌性化合物が得られるようにすることによって、乾燥状態で形成される。これが「マスターバッチ」と呼ばれている。このマスターバッチは、一般的に、前記の２つを均質に混ぜ合わせることを専門とし、粉末またはペレット状の製品を提供する企業によって生産される。これらのマスターバッチは、その後樹脂の添加剤として、成形および／または押出作業によってこれらの製品を製造する加工業者に使用される。このようなプラスチック加工作業は、射出成形、射出ブロー成形、ＲＩＭ成形、インフレーションフィルム成形、ブロー成形、回転成形、艶出し、溶解鋳造、熱成形、回転成形およびマルチショット成形等を含んでいる。加工業者は通常、マスターバッチ１に対し樹脂は１０という割合で、上記で挙げられたようなマスターバッチの抗菌性濃度からスタートし、約０．１〜１％（金属濃度ベース）の抗菌性濃度の最終製品を提供することになる。ナノサイズの抗菌性物質を後工程（マスターバッチメーカーの施設等）に組み込まれるようにする際には、もう一つの重要な側面検討すべきである。抗菌性物質生産施設、または他の後工程加工業者の作業員の健康と安全を守るため、ナノ粒子の空中飛散は最小限に抑えられるべきである。広く採用されている一つの方法に、乾燥粉末（ポリマーで機能化されたナノ粒子表面）の粒子径を、ナノ粒子自体よりも比較的大きくする（数ミクロン対数ミリメートル）というものがある。そうすることで、後工程作業者が塗料、樹脂、その他液状担体内でこれらの乾燥粉末を使用して物体にコーティングを行い機能性ナノ粒子を組み込む際の、乾燥粉末の取り扱いと輸送が容易になる。
本発明の抗菌性組成物は、成形、押出をされたポリマー製品へ均質に加えられるか、成形、押出作業を用いるコーティングまたはレイヤーとしてこれらの物体に加えられる。後者の場合、共押出、インモールド装飾、インモールドコーティング、マルチショット成形等の作業が、その結果として製品の表面を形成する樹脂／物質に抗菌性添加剤が存在する場合のみ利用される。
本発明の機能性粒子およびナノ粒子も、モノマー組成物または形成前ポリマー溶液と組み合わせることによって使われる。そこで平面および立体の物体、接着剤、コーティングを生成するために、結果として生成される、機能性粒子を有する物質が使われることがあり、またそこで組成物が最終形に加工／設定された後、高分子化、クロスリンクまたは濃縮される。機能性ナノ粒子を持つ溶液および水溶性ポリマー乳剤から、コーティングが沈殿することもある。その場合、その製剤は一つまたは複数のフィルム生成ポリマーを有することが好ましい。または、後にコーティングへ加工される粉体塗装製剤に粒子が使用されることもある。
これらの粒子がコーティング、成形済み製品、その他立体製品に使用されると光を散乱させることがあるが、これは粒子の濃度、粒子径、マトリクスに比例する屈折率によって変化する。このため、製品の厚みの増加、また特に粒子径の増大、粒子濃度の増加、粒子とマトリクスの屈折率（ＲＩ）の差異の拡大が進むと、透明性が損なわれる可能性、ヘイズを引き起こす可能性がある（米国特許出願公開２０１００２９１３７４を参照）。製品には二酸化チタン等他の乳白剤が含まれているため、多くの応用においてこれは問題にはならない。他のケース、例えばコンタクトレンズ等視覚関連および眼科での使用の場合、透明度が重要になるため、いくつかのパラメーターが制御されることを条件にこれらの物質を任意選択で使用できる。通常、最も一般的なポリマーのマトリクスのＲＩは、１．４から１．６である。シリコーンは１．４に近く、アクリルは１．５、ポリカーボネートは１．６に近くなる。抗菌性添加剤として使われる場合の例としてのヨウ化銅のＲＩは、２．３５である。高い透明性を保つため（または低ヘイズ、ＡＳＴＭ Ｄ１００３試験法で測定されるような可視波長において通常２％未満）、ＣｕＩの粒子径は約１２０ｎｍ未満、容積負荷は２％未満、製品の厚さは０．１ｍｍ未満であることが好ましい。ＣｕＢｒとＣｕＣｌはＣｕＩに比べて屈折率が低く、これらの数値はさらに緩和される（すなわち、粒子径、容積負荷、製品の厚みが大きくても高い透明性が保たれる）。
このような抗菌性組成物から形成される製品の別の実施形態に、医薬品また消費者製品の両用途で使われる局所用クリームがある。一例として、機能性ナノ粒子がＬｕｂｒｉｚｏｌ社のＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）ポリマーに添加または組み込まれ、感染症、真菌、外傷、にきび、火傷等の治療用抗菌クリームとして使われるゲルおよびクリームが作られることがある。治療効果が得られるものであればどのような濃度の機能性ナノ粒子でも使うことができるが、最終製品内の金属濃度（ナノ粒子由来）は、１０〜５０，０００ｐｐｍが有用である。どの局所用クリームも、本特許で提示された任意の抗菌効果定量法で試験をすることで正確な濃度が決定されるか、正確な濃度が当業者へ知らされる。
機能性ナノ粒子はワセリンにも組み込まれ、優れた耐水性を発揮する。界面活性剤および相溶剤を追加して、疎水性のワセリンが塗布部分を保護する一方、親水性の可能性のあるその下の部分へ抗菌性物質を放出することもできる。本発明の機能性金属ハロゲン化物粉末を併用した抗菌作用を持つクリームや軟膏の生成方法を、当調剤業者は知ることになるだろう。
本発明の抗菌性物質は、感染対策またはそれに関連する用途の抗菌クリームまたは製剤等、他の製剤の添加剤として使われる。本発明の抗菌性物質は、火傷を受けた組織の修復を助けながら感染症も防ぐ火傷用クリームに添加されることもある。もしくは、バシトラシン、ネオマイシン、ポリミキシン、スルファジアジン銀、硫化セレン、亜鉛ピリチオン、パラモキシン（ｐａｒａｍоｘｉｎｅ）等の抗生物質や感染症軽減／予防、鎮痛剤に混ぜられることもある。上記の組成物の多くは市販されており、本発明の抗菌性物質をこれらに添加して、最も効果的な濃度を作り出すこともできる。本特許における本発明の抗菌性物質を添加する場合、その割合は最終製品の０．００１〜５％（有効成分の金属濃度の重量をベースとする）であることが好ましい。溶液（または懸濁液）が最終製品となる製剤については、本発明の抗菌性物質は重量で１％を下回ることが望ましい。
表面に薄いコーティングが加わることで、物体全体に潜在的に高価な物質を注入せずとも表面上に抗菌性質が得られる。本発明の抗菌性添加剤を有する粉体塗料は、金属、セラミック、その他ポリマー（熱可塑性および熱硬化性樹脂）上で形成される。物質の粉体塗装技術は十分に確立されている（“Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｈｉｇｈ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ Ｐｏｗｄｅｒ Ｃｏａｔｉｎｇ” ｂｙ Ｂｏｂ Ｕｔｅｃ，Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｓ，Ｄｅａｒｂｏｒｎ，ＭＩ（２００２）を参照）。粉体塗料のマトリクスは、高い耐薬品性が求められる室内用エポキシ、アクリル、ポリエステルであることが一般的で、これらの中には、優れた紫外線抵抗性が必要とされる屋外用エポキシ・ポリエステル合成物がある。通常の粉体塗装作業では、コーティングされる物体は流動床に懸濁されるか静電スプレーを受け、この物体を通り過ぎる粒子を物体表面に付着させる（表面温度が高いため粒子が接触して溶ける、または静電的引力で粒子が付着し、後に溶ける）。一般に、粉末は溶解、硬化してコーティングを形成する。コーティング加工温度は、約８０〜２００℃の範囲であることが一般的である。以前は主に金属がポリマー粉末でコーティングされていたが、最近では、熱硬化性樹脂製の物体のコーティングにはポリウレタン粉末が、熱可塑性の物体のコーティングにはアクリル粉末（被覆後に紫外線によって硬化するアクリルを含んでいる）が使用されるようになってきている。
本発明の抗菌性添加剤は、コーティングに使われる粉末樹脂に添加することができる。これを行うにはいくつかの方法があり、その一つでは、ナノ粒子を有する溶液で樹脂粉末が処理され、その後この混合物から溶媒が取り除かれる。これらの溶媒は、粉末の溶媒となる場合もならない場合もある。前者の場合、粉末は再度粉砕されることがあり、後者の場合、抗菌性物質が粉末の周りに被膜を形成する。
もう一つの実施形態では、樹脂粉末と相溶性のある表面改質ポリマーを使った乾燥粉末として、抗菌性粒子が形成される。抗菌性粒子を持つこの２つのいわゆる粉末と樹脂粉末とが混ぜ合わせられ（乾式混合）、続いてその混合物が押出機内で溶融混合される。その後、その押出品は粉砕されて、抗菌性物質を持つコーティング用樹脂粉末となる。
機能性金属ハロゲン化物粒子のもう一つの実施形態は、ポピドンヨード溶液および少なくとも一種類の無機金属ハロゲン化物塩粒子を有する抗菌性組成物を対象とするもので、この無機金属ハロゲン化物塩粒子の平均粒子径は約１０００ｎｍ〜約４ｎｍである。このポピドンヨード溶液の他の実施形態では、この少なくとも一種類の無機金属ハロゲン化物塩粒子が、ハロゲン化銅およびハロゲン化銀を含んでいる群より選択され、さらに別の実施形態は、ヨウ素、塩素、臭素を含んでいる群より選択されたハロゲン化合物を含んでいる。本発明のポピドンヨード組成物は、動物および人間の感染部位の治療に使用されることがある。一例として、ＰＶＰおよびヨウ素の局所用水溶液（ＰＶＰの重量の約８〜１２％がヨウ素）は、外傷用消毒薬、また手術前の皮膚消毒薬として広く使われている。ＢＥＴＡＤＩＮＥOは市販のＰＶＰ・ヨウ素液である。ポピドンヨード（ＰＶＰ−Ｉ）は安定したポリビニルピロリドン（ポピドン、ＰＶＰ）錯化合物で、元素状ヨウ素である。これには、乾燥ベースでの計算で９．０％から１２．０％のヨウ素が含まれる。ＰＶＰ−Ｉの生成方法の一部は、ＵＳ２７０６７０１（Ｂｅｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．）、ＵＳ２７３９９２２（Ｓｈｅｌａｎｓｋｉ）、ＵＳ２９００３０５（Ｓｉｇｇｉａ）およびＵＳ４４０２９３７（Ｄｅｎｚｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．）に記載されており、これらすべてが参考文献としてここに含まれている。１０％水溶液が、局所消毒液として広く使われている。本発明の金属および金属ハロゲン化物の機能性粒子をこのようなＰＶＰ・ヨウ素液に加え、消毒能力を著しく高めた新たな消毒液を作ることができる。このようなＰＶＰ・ヨウ素液に添加された金属ハロゲン化物粒子の組成物も、本発明の範囲内である。このような金属ハロゲン化物で増強されたＰＶＰ−Ｉ液は、ＰＶＰ粒子が約８８〜９９％、ヨウ素粒子が２〜１０％、金属ハロゲン化物粒子が０．００５〜１０％という重量対重量ベースの割合で生成されることになる。この重量比率は、水とその他溶媒を除いたこれら３成分に比例する。
本発明の組成物は、付加的な医薬成分のどの組み合わせも含んでいることができる。このような医薬成分には、抗菌剤、抗生物質、抗真菌剤、抗ウィルス剤、抗血栓薬、麻酔薬、抗炎症薬、鎮痛剤、抗癌剤、血管拡張薬、創傷治癒薬、血管形成剤、抗血管新生薬、免疫強化薬、成長因子、その他生物因子が含まれるが、この限りではない。適切な抗菌剤には、クロルヘキシジンおよびクロルヘキシジン塩等のピグアニド化合物；トリクロサン；ペニシリン；テトラサイクリン；ゲンタマイシン、ＴｏｂｒａｍｙｃｉｎＴＭ等のアミノグリコシド抗生物質；ポリミキシン；リファンピシン；バシトラシン；エリスロマイシン；バンコマイシン；ネオマイシン；クロラムフェニコール；ミコナゾール；オキソリン酸、ノルフロキサシン、ナリジクス酸、ペフロキサシン、エノキサシンおよびシプロフロキサシン等のキノロン類；サルファ剤；ノンオキシノール−９；フシジン酸；セファロスポリン；及びこのような成分および同様の成分の組み合わせが含まれるが、この限りではない。抗菌成分が添加されることにより、抗菌作用が強化される。これらの一部は、人間または動物の全身の治療に使われることもある（経口投与、注射等）。
本発明の他の実施形態は、本発明のナノ粒子組成物で機器表面に接触するという方法を使い、抗菌性を有するとみなされる医療機器を含んでいる。医療機器は、カテーテル（静脈、導尿、フォーリーまたは疼痛管理、あるいはこの変形形態）、ステント、腹部プラグ、綿ガーゼ、繊維状の創傷包帯（アルギン酸塩製のシートおよびロープ、ＣＭＣまたはその混合物、架橋または非架橋セルロース）、コラーゲンまたはたんぱく質マトリクス、止血材、粘着フィルム、コンタクトレンズ、レンズケース、絆創膏、縫合糸、ヘルニアメッシュ、メッシュベースの創傷カバー、造瘻およびその他外傷用製品、乳房インプラント、ヒドロゲル、クリーム、ローション、ゲル（水性または油性）、乳剤、リポソーム、軟膏、接着剤、シリカまたはチタニアおよび全体がここに参考として含まれる米国特許第４，９０６，４６６号に記載されているような無機多孔性担体、キトサンまたはキチン粉末、金属ベースの整形外科用インプラント、金属ネジおよび金属板等を含んでいるが、この限りではない。
本発明が意図するものには織物もあり、この中にはナイロン、アクリル、ウレタン、ポリエステル、ポリオレフィン、レーヨン、アセテート等の合成繊維をベースとしたもの、天然繊維物質（絹、レーヨン、毛、綿、ジュート、麻または竹）、もしくはこれらの繊維を任意で混ぜたもの等が含まれている。この繊維または糸には、機能化された金属塩ナノ粒子製剤を浸透させるか、合成繊維の場合は機能性ナノ粒子が、これらの繊維の形成（押出または回転）に使われる溶解した樹脂／樹脂溶液に組み込まれることもある。代替の実施形態においては、織物が、本発明の抗菌性組成物でコーティングされて提供される。歯科用および獣医用製品を含んでいる医療機器、シリコーン、ポリウレタン、ポリアミド、アクリレート、セラミック製の非医療機器、医療機器業界で使用され、本発明の液状組成物を使って機能性ナノ粒子を浸透させたその他熱可塑性物質が本発明に含まれる。液状組成物から調製される、ポリマー、セラミック、金属等異なる表面に使われる様々なコーティング組成物も、凝結後に機能性ナノ粒子を浸透させたコーティング組成物同様、本発明に含まれる。水溶液から沈殿したこのコーティング組成物は、溶剤損失によって固められるか、または熱暴露、放射線暴露、あるいはコーティング製剤内での重合（架橋）剤の組み込みによって硬化する。
本発明の抗菌医療機器および非医療機器は、異なる方法によって本発明の抗菌性のある機能性金属塩組成物で機器を処理することで形成されている。本発明の開示された方法の一つに、水性または非水性の担体液で再分散されるかもしれない組成物を乾燥粒子の形で形成し、ナノ粒子が堆積するようになるまでの時間をかけてその組成物と機器表面を接触させ、余分な前記組成物を洗い流して機器を乾燥させるというステップがある。開示された方法の変更形態は、まず物質の表面を乾燥または硬化させ、その次に表面を洗い流して余剰分を除去することを伴う。接触方法は、機器を組成物に浸す、組成物を機器にスプレーする、またはポリマー溶液と組成物を混合させたものをコーティングするというものである。
他のケースでは、機能化された抗菌性ナノ粒子、または抗菌成分を有する多孔質粒子が、エンドユーザによって抗菌性コーティングが形成されるポリマーベースのコーティング液に組み込まれることがある。例えば本発明の組成物は、殺菌剤として船舶等の表面に塗布される。もう一つの例として、本発明の組成物はポリウレタンコーティング液に組み込まれ、エンドユーザによって家具または床材に塗布される。
別の態様において、本発明は、ボートの船体、養殖用ネット、または海洋環境と常に接触している表面等にファウリングを防止するコーティングを塗布する方法と組成物を提供する。淡水または海水に長期間浸かっている物質は、微生物や巨視的生物の成長によって汚染されることが一般的である。これらの生物が蓄積すると見苦しくなり、また多くの場合において機能を阻害する。徐々に成長していくという自然の過程は、表面のファウリングと言われることが多い。この成長を妨げるために表面に塗布される薬剤がいくつか存在し、本発明の物質と組み合わさることもある。これらの薬剤は、当技術分野では防汚剤として知られている。これら薬剤の多くは非常に効果的だが有毒なものもあり、よく製品の表面から広がって局所環境で蓄積する。一つの実施形態において、本発明は、無機銅塩を少なくとも一つ持つ粒子を有し、船舶等の表面を処理する組成物を提供する。少なくとも一つの機能化剤がその粒子に接し、その機能化剤は懸濁溶液内の粒子を安定化させて、繁殖防止に十分な量のイオンが微生物環境へ放出されるようにする。
これらの例の多くで、本発明の物質は、この特定の応用で使われる他の周知の抗菌性物質と組み合わせられることがある。
以下は、本特許で検討される本発明の実施形態の例証で、いかなる方法によっても添付の特許請求が制限される形で適用されるべきではない。
使用化学物質リスト：
１． 硝酸銀＞９９％，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ）＃Ｓ６５０６，１６９．８７ｇ／ｍｏｌ
２． 臭化銅（Ｉ）＞９８％（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ ＃６１１６３）
３． 酢酸銅（ＩＩ）一水和物≧９８％，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ ＃２１７５５７，１９９．６５ｇ／ｍｏｌ
４． 水素化ホウ素ナトリウム≧９８．０％，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ ＃４５２８８２，３７．８３ｇ／ｍｏｌ
５． 水酸化ナトリウム≧９７．０％，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ ＃２２１４６５，４０ｇ／ｍｏｌ
６． メルカプトコハク酸（チオリンゴ酸）≧９９．０％，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ ＃８８４６０，１５０．１５ｇ／ｍｏｌ，ＨＯＯＣＣＨ（ＳＨ）ＣＨ２ＣＯＯＨ
７． Ｎ−（２−メルカプトプロピオニル）グリシン（チオグリシン），Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ ＃Ｍ６６３５，１６３．１９ｇ／ｍｏｌ，ＣＨ３ＣＨ（ＳＨ）ＣＯＮＨＣＨ２ＣＯＯＨ
８． チオグリセロール９５％，ＴＣＩ Ａｍｅｒｉｃａ（Ｐｏｒｔｌａｎｄ，ＯＲ）＃Ｔ０９０５，１０８．１６ｇ／ｍｏｌ，ＨＳＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ
９． リポ酸≧９８．０％（チオクト酸），Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ ＃６２３２０，２０６．３３ｇ／ｍｏｌ
１０． チオ乳酸９５％，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｔ３１００３，１０６．１４ｇ／ｍｏｌ，ＣＨ３ＣＨ（ＳＨ）ＣＯＯＨ
１１． （３−メルカプトプロピル）トリメトキシシラン９５％（チオシラン），Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ ＃１７５６１７，１９６．３４ｇ／ｍｏｌ
１２． ２−アミノエタンチオール＞９５％（アミノチオール），ＴＣＩ Ａｍｅｒｉｃａ ＃７７．１５ｇ／ｍｏｌ
１３． アスパラギン酸≧９９％，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ ＃Ａ９００６，１３３．１０ｇ／ｍｏｌ
１４． ロイシン≧９９％，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ ＃Ｌ７８７５，１３１．１７ｇ／ｍｏｌ，ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈ
１５． リシン＞９７％，ＴＣＩ Ａｍｅｒｉｃａ ＃Ｌ０１２９，１４６．１９
１６． ポリビニルピロリドン Ｍｗ＝１，３００，０００（ＰＶＰ−１３００Ｋ），Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ ＃４３７１９０
１７． ポリビニルピロリドン Ｍｗ＝１０，０００（ＰＶＰ−１０Ｋ），Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ ＃ＰＶＰ１０
１８． ポリビニルピロリドン，Ｌｕｖｉｔｅｃ Ｋ１７（ＢＡＳＦ，Ｇｅｒｍａｎｙ）
１９． 酢酸ビニル−ビニルピロリドン共重合体，Ｌｕｖｉｔｅｃ ＶＡ６４（ＢＡＳＦ，Ｇｅｒｍａｎｙ）
２０． ポリエチレングリコール（ＰＥＧ，ＭＷ１０，０００）（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ ３０９０２８）
２１． 臭化水素酸４８％，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ ＃２６８００３，８０．９１ｇ／ｍｏｌ
２２． 塩酸３６．５％，ＥＭＤ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｂｒｉｄｇｅｔｏｗｎ，ＮＪ）＃ＨＸ０６０３−７５，３６．４６ｇ／ｍｏｌ
２３． ヨウ化ナトリウム≧９９．０％，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ ＃Ｓ８３７９，１４９．８９ｇ／ｍｏｌ
２４． 臭化カリウム≧９９％，Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ ＃２２，１８６−４，１１９ｇ／ｍｏｌ
２５． 塩化ナトリウム≧９９．５％，Ｆｌｕｋａ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ）＃７１３７９，５８．４４ｇ／ｍｏｌ
２６． 無水アセトニトリル９９．８％（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ ２７１００４）
２７． ヨウ化銅９８％（粒子径２〜３μｍ），９９．５％（粒子径１〜２μｍ）ａｎｄ ９９．９９９％（粒子径１−２μｍ）（それぞれＳｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ ２０５５４０；３１４０および２１５５５４）
２８． ＡｇＩナノ粒子，２５ｎｍ（重量で０．７％）ＰＶＰマトリクス内（Ｃｈｅｍｐｉｌｏｔｓ ａ／ｓ，Ｄｅｎｍａｒｋ
２９． 銅金属，Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃａｔ．＃３２６４５３
５．機能性金属塩ナノ粒子生成プロセス
機能性ナノ粒子の合成に使われるのが以下の方法である。下記の手順は、Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅ Ｓｅｔ １とＰｒｏｃｅｄｕｒｅ Ｓｅｔ ２の２つのセットに分けられる。最初のセットは、様々な金属ハロゲン化物と銀金属のナノ粒子を生成する手順を含み、この結果形成される抗菌性が表２から表９で検討される。
以下の前駆体溶液が、両セットの粒子合成に使われる：
溶液Ａ： ４％ＡｇＮＯ３溶液： ０．９４５ｇの硝酸銀（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ ＃Ｓ６５０６）が、１４．０５５ｇの（脱イオン）水に溶解した。（この溶液は、理論上、重量で４％の金属銀を含んでいる。）
溶液Ｂ： ０．７％ＮａＢＨ４溶液： ０．０７ｇの水素化ホウ素ナトリウム（Ａｌｄｒｉｃｈ ＃４５２８８２）が９．９３ｇの水に溶解した。この溶液は、常に使用直前に新しく調製された。
溶液Ｃ： １０％アスパラギン酸溶液： ０．２９６ｇのＮａＯＨペレット（７．４ｍｍｏｌ）が８．６ｇの水に溶解し、０．９８８ｇのアスパラギン酸（７．４ｍｍｏｌ）（Ｓｉｇｍａ ＃Ａ９００６）が添加された後、透明な液が得られるまで攪拌された。
溶液Ｄ： １０％チオグリシン溶液（ＴＧＮ）： ０．０２４５ｇのＮａＯＨペレット（０．６１３ｍｍｏｌ）が０．８７５ｇの水に溶解し、０．１ｇのＮ−（２−メルカプトプロピオニル）グリシン（０．６１３ｍｍｏｌ）（チオグリシンＳｉｇｍａ＃Ｍ６６３５）が添加された後、透明な液が得られるまで攪拌された。
溶液Ｅ： １０％チオリンゴ酸（ＴＭＡＮ）溶液： ０．１３４ｇのＮａＯＨペレット（３．３５ｍｍｏｌ）が２．１２ｇの水に溶解し、０．２５ｇのメルカプトコハク酸（３．３５ｍｍｏｌ）（チオリンゴ酸，Ａｌｄｒｉｃｈ＃８８４６０）が添加された後、透明な液が得られるまで攪拌された。
溶液Ｆ： １０％チオクト酸溶液（ＴＯＡ）： ０．０１９３ｇのＮａＯＨペレット（０．４８３ｍｍｏｌ）が０．８８ｇの水に溶解し、０．１ｇのリポ酸（０．４８３ｍｍｏｌ）（チオクト酸，Ｓｉｇｍａ＃Ｍ６６３５）が添加された後攪拌された。
溶液Ｇ： 銅溶液： ０．０２１３ｇのＣｕＢｒを０．０４８ｇのＨＢｒ４８％に溶かした後１６ｇの水で希釈し、最終的に透明な液になるまで攪拌。
溶液Ｈ： １０％ＰＶＰ−１３００Ｋまたは１０Ｋ溶液： １ｇのポリビニルピロリドン（ｍｏｌ．ｗｔ．）＝１，３００，０００または１０，０００が９ｇの水で溶解した。
［ＰＲＯＣＥＤＵＲＥ ＳＥＴ １（例１−２０）機能性金属銀ナノ粒子の合成］
例１： Ａｇ／ＳＨ＝１／０．２５およびＡｇ／Ａｓｐａｒｔｉｃ＝１／５でのチオリンゴ酸とＡｇ°粒子の合成および機能化
１ｇの溶液Ａ（０．３７１ｍｍｏｌ）が２．３９ｇの水で希釈された。２．４７ｇの溶液Ｃ（１．８５５ｍｍｏｌ）と３−５分後に０．１３９ｇの溶液Ｅ（０．０９２６ｍｍｏｌ）が、攪拌されながら希釈された溶液へ滴下された。さらに５分攪拌された後、２ｇの溶液Ｂ（０．３７ｍｍｏｌ）が攪拌されながら溶液へゆっくりと滴下された。金属銀の算出を基にした銀の最終濃度は０．５％ｗ／ｗであった。
例２ａ： Ａｇ／ＳＨ＝１／０．２５およびＡｇ／Ａｓｐａｒｔｉｃ＝１／５でのチオグリシンとＡｇ°粒子の合成および機能化
１ｇの溶液Ａ（０．３７１ｍｍｏｌ）が２．３６８ｇの水で希釈された。２．４７ｇの溶液Ｃ（１．８５５ｍｍｏｌ）と３−５分後に０．１５１ｇの溶液Ｄ（０．０９２５ｍｍｏｌ）が、攪拌されながら希釈された溶液へ滴下された。さらに５分攪拌された後、２ｇの溶液Ｂ（０．３７ｍｍｏｌ）が攪拌されながら溶液へゆっくりと滴下された。金属銀の算出を基にした銀の最終濃度は０．５％ｗ／ｗであった。
例２ｂ： Ａｇ／ＳＨ＝１／０．２５およびＡｇ／Ａｓｐａｒｔｉｃ＝１／２でのチオグリシンとＡｇ°粒子の合成および機能化
１ｇの溶液Ａ（０．３７１ｍｍｏｌ）が２．３６８ｇの水で希釈された。０．９９ｇの溶液Ｃと３−５分後に０．１５１ｇの溶液Ｄ（０．０９２５ｍｍｏｌ）が、攪拌されながら希釈された溶液へ滴下された。さらに５分攪拌された後、２ｇの溶液Ｂ（０．３７ｍｍｏｌ）が攪拌されながら溶液へゆっくりと滴下された。金属銀の算出を基にした銀の最終濃度は０．５％ｗ／ｗであった。
例３： ＰＶＰとＡｇ°粒子の合成および機能化
０．１３６６ｇの硝酸銀が９．８２５ｇの水で溶解され、２．１６８ｇの水溶液Ｈ（ＰＶＰ ＭＷ１０，０００）が添加された。最後に、調製されたばかりの０．２５％ｗ／ｗＮａＢＨ４液５．２０２ｇが硝酸銀溶液へゆっくりと滴下され、銀粒子が得られるまで一晩攪拌された。金属銀の算出を基にした銀の最終濃度は０．５％ｗ／ｗであった。
例４： ＰＶＰ、チオグリシンとＡｇ°粒子の合成および機能化
０．１３６６ｇの硝酸銀が８．２５ｇの水で溶解され、２．１６８ｇの水溶液Ｈ（ＰＶＰ ＭＷ１０，０００）が添加された。最後に、調製されたばかりの０．２５％ｗ／ｗＮａＢＨ４液５．２０２ｇが硝酸銀溶液へゆっくりと滴下され、銀粒子が得られるまで一晩攪拌された。金属銀の算出を基にした銀の最終濃度は０．５％ｗ／ｗであった。このようにして生成された銀ゾル３．５ｇが、２．４ｇの水と０．１４６ｇの溶液Ｄで希釈され、この混合物は、ＰＶＰおよびチオグリシンの両方で改質された銀粒子が得られるまで２時間攪拌された。
例５： ＰＶＰとＡｇＢｒナノ粒子の合成および機能化
０．２０７９ｇの硝酸銀が１２．７８５ｇの水で溶解され、３．３０ｇの水溶液Ｈが添加された。最後に、５．２０ｇの水に０．１４６ｇの臭化カリウムが入った溶液が攪拌されながら滴下され、粒子が形成されるまで一晩引き続き攪拌された。金属銀の算出を基にした銀の最終濃度は０．６１％ｗ／ｗであった。
例６： Ａｇ／ＳＨ＝１／０．２５およびＡｇ／Ａｓｐａｒｔｉｃ＝１／２でのチオリンゴ酸、アスパラギン酸とＡｇＢｒナノ粒子の合成および機能化
１ｇの溶液Ａ（０．３７１ｍｍｏｌ）が４．１７６ｇの水で希釈された。０．９９ｇの溶液Ｃ（０．７４４ｍｍｏｌ）と３−５分後に０．１３９ｇの溶液Ｅ（０．０９２５ｍｍｏｌ）が、攪拌されながら希釈された溶液へ滴下された。さらに５分攪拌された後、０．０４７ｇのＨＢｒ４８％（０．２７９ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ＃２６８００３）を２ｇの水で希釈した溶液が攪拌されながらゆっくりと滴下された。金属銀の算出を基にした銀の最終濃度は０．５％ｗ／ｗであった。
例７： Ａｇ／ＳＨ＝１／０．２５およびＡｇ／Ａｓｐａｒｔｉｃ＝１／２でのチオリンゴ酸、アスパラギン酸とＡｇＣｌナノ粒子の合成および機能化
１ｇの溶液Ａ（０．３７１ｍｍｏｌ）が３．８４３ｇの水で希釈された。０．９９ｇの溶液Ｃ（０．７４４ｍｍｏｌ）と３−５分後に０．１３９ｇの溶液Ｅ（０．０９２５ｍｍｏｌ）が、攪拌されながら希釈された溶液へ滴下された。さらに５分攪拌された後、０．０２８ｇのＨＣｌ３６．５％（０．２８０ｍｍｏｌ）（ＥＭＤ Ｃｈｅｍ．＃ＨＸ０６０３−７５）を２ｇの水で希釈した溶液が攪拌されながらゆっくりと滴下された。金属銀の算出を基にした銀の最終濃度は０．５％ｗ／ｗであった。
例８： Ａｇ／ＳＨ＝１／０．２５でのチオグリシンとＡｇｌナノ粒子の合成および機能化
１ｇの溶液Ａ（０．３７１ｍｍｏｌ）が４．８０４ｇの水で希釈された。０．１５１ｇの溶液Ｄ（０．０９２５ｍｍｏｌ）が攪拌されながら希釈された溶液へ滴下された。さらに５分攪拌された後、０．０４２ｇのヨウ化ナトリウム（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ＃Ｓ８３７９）を２ｇの水で希釈した溶液が攪拌されながらゆっくりと滴下された。金属銀の算出を基にした銀の最終濃度は０．５％ｗ／ｗであった。
例９： Ａｇ／ＳＨ＝１／０．２５およびＡｇ／Ａｓｐａｒｔｉｃ＝１／２でのチオグリシン、アスパラギン酸とＡｇＢｒナノ粒子の合成および機能化
１ｇの溶液Ａ（０．３７１ｍｍｏｌ）が３．８２６ｇの水で希釈された。０．９９ｇの溶液Ｃ（０．７４４ｍｍｏｌ）と３−５分後に０．１５１ｇの溶液Ｄ（０．０９２５ｍｍｏｌ）が、攪拌されながら希釈された溶液へ滴下された。さらに５分攪拌された後、０．０３３ｇの臭化カリウム（０．２７７ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ＃２２，１８６−４）を２ｇの水で希釈した溶液が攪拌されながらゆっくりと滴下された。金属銀の算出を基にした銀の最終濃度は０．５％ｗ／ｗ、粒子径は約２５ｎｍである。
例１０： Ａｇ／ＳＨ＝１／０．５およびＡｇ／Ａｓｐａｒｔｉｃ＝１／２での５ｍｏｌ−％ＣｕＢｒ、チオグリシンとＡｇＢｒナノ粒子の合成および機能化
溶液Ｃの量が２．４７ｇ（１．８５５ｍｏｌ）であったこと以外は、例９と同様の手順。この場合の粒子径は１０〜１５ｎｍだった。
例１１： Ａｇ／ＳＨ＝１／０．５およびＡｇ／Ａｓｐａｒｔｉｃ＝１／２での５ｍｏｌ−％ＣｕＢｒ、チオグリシンとＡｇＩナノ粒子の合成および機能化
１ｇの溶液Ａ（０．３７１ｍｍｏｌ）が１．６７５ｇの水で希釈された。０．９９ｇの溶液Ｃ（０．７４４ｍｍｏｌ）と３−５分後に０．１５１ｇの溶液Ｄ（０．０９２５ｍｍｏｌ）が、攪拌されながら希釈された溶液へ滴下された。さらに５分攪拌された後、２．０１０ｇの溶液Ｇ（ＨＢｒからの０．０３５６ｍｍｏｌ臭化物）が攪拌されながらゆっくりと滴下された。最後の段階では、２ｇの水で希釈された０．０２２５ｇのヨウ化ナトリウム（０．１５ｍｍｏｌ）が添加された。金属銀の算出を基にした銀の最終濃度は０．５％ｗ／ｗであった。
例１２： Ａｇ／ＳＨ＝１／０．１０およびＡｇ／ＰＶＰ＝１／２．５ｗ／ｗでのチオグリセロールとＡｇＢｒまたはＡｇＣｌナノ粒子の合成
ＡｇＢｒナノ粒子の調製のため、１ｇの溶液Ａ（０．３７１ｍｍｏｌ）が３．８８ｇの水で希釈された。１ｇの溶液Ｈ（ＰＶＰ−１３００Ｋ）と２−３分後に０．０８０ｇの５％ｗ／ｗチオグリセロール水溶液（０．０３７ｍｍｏｌ）（ＴＣＩ Ａｍｅｒｉｃａ ＃Ｔ０９０５）が、攪拌されながら希釈された溶液へ滴下された。２−３分後、２ｇの水で希釈した０．０３９７ｇの臭化カリウム（０．３３４ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈ＃２２，１８６−４ＡｇＣｌ用）溶液が攪拌されながらゆっくりと滴下された。金属銀の算出を基にした銀の最終濃度は０．５％ｗ／ｗであった。
ＡｇＣｌナノ粒子の調製のために同様の手順が取られたが、３．８８ｇではなく３．９０ｇの水が、０．０３９７ｇの臭化カリウムの代わりに０．０１９５ｇの塩化ナトリウム（Ｆｌｕｋａ＃７１３７９）が使用された。
例１３： Ａｇ／ＳＨ＝１／０．５およびＡｇ／ＰＶＰ＝１／２．５ｗ／ｗでのチオグリシンとＡｇＢｒまたはＡｇＣｌナノ粒子の合成
ａ．臭化銀ナノ粒子の生成： ３．３０ｇの溶液Ａが１２．０５６ｇの水で希釈された。３．３０ｇ１０％ＰＶＰ−１０Ｋ溶液、０．１４２６ｇの臭化カリウムが入った溶液、５．２ｇの水がそれぞれゆっくりと滴下され、ナノ粒子懸濁液が一晩攪拌された。
ｂ．表面改質： ０．２０４ｇの水と０．１４６ｇ１０％チオグリシン溶液が、上記の合成ハロゲン化銀ナノ粒子３．５ｇへ滴下され、少なくとも６時間攪拌された。金属銀の算出を基にした銀の最終濃度は０．５％ｗ／ｗであった。
ＡｇＣｌナノ粒子の調製のために上記と同様の手順が取られたが、１２．０５６ｇではなく１２．１２８ｇの水が、０．１４２６ｇの臭化カリウムの代わりに０．０７１５ｇの塩化ナトリウムが使用された。
例１４： Ａｇ／ＳＨ＝１／０．５およびＡｇ／ＰＶＰ＝１／２．５ｗ／ｗでの５ｍｏｌ−％ＣｕＢｒおよびチオグリシンとＡｇＢｒナノ粒子の合成
ａ．臭化銀ナノ粒子の生成： ３．３０ｇの溶液Ａ（１．２２４ｍｍｏｌ）が１０．５８５ｇの水で希釈された。３．３０ｇ１０％ＰＶＰ−１０Ｋ溶液と６．８１５ｇの銅溶液（ＨＢｒからの１．２２４ｍｍｏｌ臭化物）は、０．０２１３ｇのＣｕＢｒを０．５０ｇＨＢｒ４８％で溶解して１６ｇの水で希釈し、最後に透明なナノ粒子懸濁液が得られるまで攪拌されて生成され、このナノ粒子懸濁液は一晩攪拌された。
ｂ．表面改質： ０．２０４ｇの水と０．１４６ｇの溶液Ｄが、上記の合成臭化銀ナノ粒子懸濁液３．５ｇへ滴下され、少なくとも６時間攪拌された。金属銀の算出を基にした銀の最終濃度は０．５％ｗ／ｗであった。
例１５： Ａｇ／ＳＨ＝１／０．５およびＡｇ／ＰＶＰ＝１／２．５ｗ／ｗでの５ｍｏｌ−％ＣｕＢｒおよびチオグリシンとＡｇＩナノ粒子の合成
ａ．ヨウ化銀ナノ粒子の生成： １．６５ｇの溶液Ａ（０．６１２ｍｍｏｌ）が４．４５２ｇの水で希釈された。１．６５ｇの溶液Ｈ（ＰＶＰ−１０Ｋ）と１．６７４ｇの銅溶液（ＨＢｒからの０．１１８ｍｍｏｌ臭化物）は、０．０２１３ｇのＣｕＢｒを０．０９６ｇＨＢｒ４８％で溶解して８ｇの水で希釈し、最後に透明なナノ粒子懸濁液が得られるまで攪拌されて生成された。最後の段階では、２ｇの水で溶解された０．０７４ｇのヨウ化ナトリウム（０．４９４ｍｍｏｌ）が添加され、一晩攪拌された。
ｂ．表面改質： ０．２０４ｇの水と０．１４６ｇの溶液Ｄが、上記の合成ヨウ化銀ナノ粒子懸濁液３．５ｇへ滴下され、少なくとも６時間攪拌された。金属銀の算出を基にした銀の最終濃度は０．５％ｗ／ｗであった。
例１６： Ａｇ／ＳＨ＝１／０．５およびＡｇ／ＰＶＰ＝１／２．５ｗ／ｗでの５ｍｏｌ−％ＣｕＢｒ、チオグリシンとＡｇｌの合成；自由銀イオン過剰
ａ．ヨウ化銀ナノ粒子の生成： １．６５ｇの溶液Ａ（０．６１２ｍｍｏｌ）が４．４５２ｇの水で希釈された。１．６５ｇの溶液Ｈ（ＰＶＰ−１０Ｋ）と１．６７４ｇの銅溶液（ＨＢｒからの０．１１８ｍｍｏｌ臭化物）がそれぞれゆっくりと滴下されたが、これらは０．０９６ｇＨＢｒ４８％に０．０２１３ｇのＣｕＢｒを溶解して８ｇの水で希釈し、透明なゾルができるまで攪拌されることで生成されたものである。最終段階で、２．０５ｇの水に溶解した０．０２３ｇのヨウ化ナトリウム（０．１５１ｍｍｏｌ）が添加され、一晩攪拌された。ヨウ化ナトリウムに対する硝酸銀のモル比は、銀の５６％が自由イオンとして利用できるというものである。
ｂ．表面改質： ０．２０４ｇの水と０．１４６ｇの溶液Ｄが、上記の合成硝酸銀ゾル３．５ｇに滴下され、その後少なくとも６時間攪拌された。金属銀の算出を基にした銀の最終濃度は０．５％ｗ／ｗであった。
例１７： Ｃｕ／ＰＶＰ＝１／３．３ｗ／ｗでのＰＶＰとＣｕＩナノ粒子の合成
２．２３２ｇの溶液Ｈ（ＰＶＰ−１０Ｋ）が、６．２２７ｇの水に溶解した０．２１１ｇの酢酸銅（ＩＩ）一水和物（１．０５７ｍｍｏｌ）溶液に、攪拌されながら添加された。その後、５ｇの水に溶解した０．３１６８ｇのヨウ化ナトリウム（２．１１４ｍｍｏｌ）が銅溶液にゆっくりと滴下され、一晩攪拌された。翌日このＣｕＩ懸濁液は洗浄されたが、これはジエチルエーテルで２．５−３ｍｌを７−１０回抽出することによって、形成されたヨウ素を除去するためである。残りのエーテルは真空下での蒸発によって溶液から分離された後、過程で失われた重量を補うために水が添加された。金属銅の算出を基にした銅の最終濃度は０．４８％ｗ／ｗであった。反応： Ｃｕ２＋→２Ｉ−→ＣｕＩ２→ＣｕＩ（ｓ）＋Ｉ２
例１８： Ｃｕ＋＋を過剰に持つＣｕＩ粒子
１．８６ｇの溶液Ｈ（ＰＶＰ−１０Ｋ）が、６．４４８ｇの水に溶解した０．１７６ｇの酢酸銅（ＩＩ）一水和物（１．０５７ｍｍｏｌ）溶液に、攪拌されながら添加された。その後、３ｇの水に溶解した０．１３２ｇのヨウ化ナトリウム（２．１１４ｍｍｏｌ）が銅溶液にゆっくりと滴下され、一晩攪拌された。この過程の残りは例１８にあるものと同じで、懸濁液の銅の最終濃度は０．４８％ｗ／ｗであった。
例１９： ５ｍｏｌ−％ＣｕＩとハロゲン化銀ナノ粒子の合成
０．２３６ｇの水とメソッド１７で調製されたようなＣｕＩ０．１１４ｇが、例１３にある手順で生成されたハロゲン化銀ナノ粒子溶液３．５ｇにそれぞれ攪拌されながら滴下された。金属銀の算出を基にした銀の最終濃度は０．５％ｗ／ｗであった。
例２０： Ａｇ／ＳＨ＝０．５での５ｍｏｌ−％ＣｕＩ、チオグリシンとハロゲン化銀ナノ粒子の合成
０．０９ｇの水、メソッド１７のＣｕＩ０．１１４ｇ、０．１４６ｇの溶液Ｄが、例１３にある手順で生成されたハロゲン化銀ナノ粒子溶液３．５ｇにそれぞれ攪拌されながら滴下された。金属銀の算出を基にした銀の最終濃度は０．５％ｗ／ｗであった。
［ＰＲＯＣＥＤＵＲＥ ＳＥＴ ２］（例２１−４２ｂ）
例２１： ポリビニルピロリドンで機能化された銀ナノ粒子の合成
周辺の光が遮蔽された攪拌子付き反応フラスコへ、０．１３６６ｇの硝酸銀と６．７ｇの脱イオン水（ＤＩ ｗａｔｅｒ）が添加され、攪拌されて透明溶液を得た。この溶液に２．１６８ｇの４０％ｗ／ｗＰＶＰ（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｍｏｌ ｗｔ １０ｋ）が添加された。素早く攪拌されながら、水素化ホウ素ナトリウムの０．２５％ｗ／ｗ溶液５．２０２ｇが滴下されると、非常に濃い灰色の溶液が得られた。最終分散系での銀の重量％は０．６１％ｗ／ｗで、データを体積分率へ変換した後に動的光拡散で測定された粒子径は１０〜４０ｎｍだった。
例２２： ポリビニルピロリドンで機能化された臭化銀ナノ粒子の合成
周辺の光が遮蔽され、０℃の氷浴に置かれた攪拌子付き反応フラスコへ、０．２ｇの硝酸銀と５１ｇの脱イオン水（ＤＩ ｗａｔｅｒ）が添加され、完全な溶液にするため５分攪拌された。これに３．３４ｍｌの１０ｗｔ％ＰＶＰ（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｍｏｌ ｗｔ １０ｋ）水溶液が添加され、１０分攪拌された。氷浴に置かれた別の攪拌子付き反応槽へ、０．１５７ｇの臭化カリウムと２１．４ｇの脱イオン水が添加され、完全な溶液にするため１０分攪拌された。この溶液は滴下漏斗へ移され、攪拌された硝酸銀／ＰＶＰ溶液へ０℃で滴下された（滴下速度０．４３６ｍｌ／分）。この過程の間、臭化銀溶液は周辺の光から遮断されていた。この混合物は０℃で一晩攪拌され、半透明の淡褐色となった。最終混合物における銀の重量％は０．１７％で、平均粒子径は４ｎｍだった（動的光拡散による体積分率分布をベースとする）。
例２３： ＰＶＰで機能化されたヨウ化銅ナノ粒子の合成
１００ｍｌの丸底フラスコへ、０．３８０ｇのヨウ化銅粉末（Ａｌｄｒｉｃｈ，９８％）と６０ｍｌｓの無水アセトニトリル５１ｇが添加された。フラスコに栓をして１０分間超音波処理をし、黄色の透明な溶液を得た。この溶液に１．９５６ｇのＰＶＰ（Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｍｏｌ．ｗｔ．１０Ｋ）が添加され、１０分超音波処理されて淡い緑色の溶液が形成された。この溶液はロータリーエバポレータに移され、３０℃で約３０分、その後温度を６０℃に上げて１５分間真空下でアセトニトリルが除去された。これにより明るい緑色の固体が得られた（粗い粒子のポリマー粉末で、粉砕してどんな大きさの粉末にもできるが、ナノサイズよりもはるかに大きいことが望ましい）。この固体は安定していて、水で再分散させてナノ粒子を生成することもできる。このＣｕＩ／ＰＶＰ固形物の入ったフラスコに、攪拌子と１００ｍｌの脱イオン水が添加され、乳白色の不透明な混合物が形成された。この混合物は周辺の光から遮断され、２５℃で３日間攪拌された。これにより、半透明で淡いピンク色の安定した分散系が生成された。この分散系における銅の重量％は０．１３％で、平均粒子径は４ｎｍだった（動的光拡散による体積分率分布をベースとする）。
例２４： ｐＨ調整剤とＣｕＩ−ＰＥＧ分散系の合成
硝酸をｐＨ調整剤として使い、水中で調製されたポリエチレングリコール（ＰＥＧ）で改質されたＣｕＩ表面分散系。攪拌子付き反応フラスコへ、４．５ｇのＰＥＧ（ＭＷ＝１０，０００）、０．０４７６ｇのＣｕＩ（９９．９９９％）、５０ｍｌのアセトニトリルが添加された。この混合物は室温で約３０分攪拌され、薄緑色の溶液を得た。反応フラスコがロータリーエバポレータに置かれ、ペースト状になるまで２５℃で溶媒が除去された。その後温度を４５℃に上げてアセトニトリルを完全に除去すると、黄色の粉末が得られた。この粉末は５０ｍｌのＤＩ水で分散され、０．０５ｍｌ（０．０７ｇ）の濃硝酸が添加されて黄色がかった白色の混合物が生成された。暗闇で一晩攪拌されるとこの分散系は透明になり、淡い黄色の分散系が得られた。
例２５： Ａｇ＋：Ｃｕ＋ １：１０のモル比でのＡｇＢｒ：ＣｕＩ／ＰＶＰ分散系の合成
ａ．以下のような銅元素およびヨウ素元素の直接反応によって、ヨウ化銅分散系が調製された： ８．７５ｇのポリビニルピロリドンＰＶＰ（１０，０００ＭＷ，Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃａｔ．＃ＰＶＰ１０）、５０ｍｌのＤＩ水（１８Ｍｏｈｍ−ｃｍ）、０．１２５ｇのＣｕ金属（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃａｔ．＃３２６４５３）が反応フラスコへ添加された。この混合物は攪拌され、氷浴で０℃まで冷却された。
ヨウ素０．２５ｇ（≧９９．８％Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃａｔ．＃２０，７７７−２）とトルエン８ｍｌ（９９．８％Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃａｔ．＃２４４５１１）が反応槽に添加され、もう一つの溶液が調製された。
このヨウ素／トルエン混合物は、１ｍｌ／分の速度でゆっくりと０℃の銅分散系に添加され、０℃で３０分攪拌された後、さらに攪拌されながら室温まで温められた。この溶液は、透明なトルエン相とＣｕＩ分散系の濃いオレンジ色の水相を得るため分液漏斗に移された。水相（ＣｕＩ）はトルエン相から分離され、光の当たらない場所に保管された。
ｂ．例２７で調製された１．５ｇのＡｇＢｒ分散系と上記のＣｕＩ水性分散系１４．８９０５ｇを混合して、モル比が１：１０のＡｇ＋とＣｕ＋が調製された。これにより、透明な黄色／茶色の分散系が得られた。
例２６： Ａｇ／ＰＶＰ分散系の調製
コンデンサー付き丸底フラスコへ、５０ｍｌのＤＩ水（１８Ｍｏｈｍ−ｃｍ）と２０ｇのＰＶＰ（１０，０００ＭＷ，Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃａｔ．＃ＰＶＰ１０）が添加された。この混合物は室温で攪拌され、透明な黄色の溶液となった。この溶液に０．０４９２６ｇの硝酸銀（≧９９．０％ＡＣＳ試液Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃａｔ．＃２０９１３９）が添加され、攪拌されながら７時間、７０℃まで温められた。この間に反応が起こり、４２５ｎｍでのプラズモンピークの形成に伴ってＰＶＰ吸収が起こったが、これはＰＶＰによって銀金属に対する硝酸銀が減少したためである。Ａｇナノ粒子の最終分散系はオレンジ／茶色で透明だった。この分散系の希釈試料に関する動的光拡散では、平均粒子径は７ｎｍだった。
例２７： ＡｇＢｒ／ＰＶＰ分散系の合成
２０ｇのＰＶＰ（１０，０００ＭＷ，Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃａｔ．＃ＰＶＰ１０）を４０ｍｌのＤＩ水（１８Ｍｏｈｍ−ｃｍ）に溶解させて、臭化銀分散系が調製された。攪拌しながらこの溶液に０．０４９２ｇの硝酸銀（≧９９．０％ＡＣＳ試液Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃａｔ．＃２０９１３９）が添加され、透明の黄色い溶液が生成された。別の反応槽では、０．０３５７ｇの臭化カリウム（無水粉末９９．９５％Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃａｔ．＃４５１０１０）を１０ｍｌのＤＩ水（１８Ｍｏｈｍ−ｃｍ）に溶解させて、還元溶液が調製された。このＫＢｒ溶液がＡｇＮＯ３／ＰＶＰ溶液に滴下され、黄色／オレンジ色の透明なＡｇＢｒ分散系が形成された。この分散系の希釈試料に関する動的光拡散では、平均粒子径は４ｎｍだった。
例２８： ＣｕＩ／ＰＶＰ分散液の合成
５０ｍｌの無水アセトニトリル（９９．８％Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃａｔ．＃２７１００４）の入った反応フラスコに１０ｇのＰＶＰ（１０，０００ＭＷ，Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃａｔ．＃ＰＶＰ１０）を入れ、攪拌し、淡黄色の溶液を得た。この溶液に０．０４７６ｇのＣｕＩ（９８．０％Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃａｔ．＃２０５５４０）を添加し、３０分攪拌して淡緑色の溶液を得た。次に、３０℃で減圧下で大部分のアセトニトリルを除去し、粘着性のペーストを得た。その後、温度を６０℃に上げ、溶媒を完全に除去し、淡緑色の固体を得た。これに５０ｍｌのＤＩ水（１８Ｍｏｈｍ−ｃｍ）を添加し、攪拌し、透明で鮮烈な黄色の分散液を得た。分散液の希釈されたサンプルに動的光散乱をすることによって平均粒径４ｎｍのものを得た。
例２９： Ａｇ＋ＡｇＢｒ分散液の合成。モル比Ａｇ°：Ａｇ＋＝１：５
Ａｇ°：Ａｇ＋の１：５のモル比を例２６で調製したＡｇ／ＰＶＰ分散液２．０ｇと例２７で調製したＡｇＢｒ／ＰＶＰ分散液１０．０２２ｇを配合することによって作成した。その結果、透明な黄色・茶色の分散液を得た。配合する前に分散液の希釈試料へ動的光散乱をすることによって平均粒径７ｎｍのＡｇと４ｎｍのＡｇＢｒを得た。
例３０： Ａｇ：ＣｕＩ分散液の合成。モル比Ａｇ°：Ｃｕ＋ １：１０
Ａｇ°：Ｃｕ＋の１：１０のモル比を例２６で調製したＡｇ／ＰＶＰ分散液１．５ｇと例２８で調製したＣｕＩ／ＰＶＰ分散液１４．８９０５ｇを配合することによって作成した。その結果、透明な黄色・茶色の分散液を得た。配合する前に分散液の希釈試料へ動的光散乱をすることによって平均粒径７ｎｍのＡｇと４ｎｍのＣｕＩを得た。
例３１： ＡｇＢｒ：ＣｕＩ分散液の合成。モル比Ａｇ＋：Ｃｕ＋ １：１０
Ａｇ＋：Ｃｕ＋の１：１０のモル比を例２７で調製したＡｇＢｒ／ＰＶＰ分散液１．５ｇと例２８で調製したＣｕＩ／ＰＶＰ分散液１４．８９０５ｇを配合することによって作成した。その結果、透明な黄色・茶色の分散液を得た。
例３２： ＰＶＰ−ＢＡＳＦ−ＣｕＣｌ分散液の合成。
５０ｍｌの無水アセトニトリル（９９．８％Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃａｔ．＃２７１００４）の入った反応フラスコに１４ｇのＰＶＰ（ＢＡＳＦ Ｋ１７）を入れ、攪拌し、澄明な液を得た。この溶液に０．０２３９ｇのＣｕＣｌ（ＡＣＳ試薬＞９９．０％Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃａｔ．＃３０７４８３）を添加し、３０分攪拌して淡緑色の溶液を得た。次に、３０℃で減圧下で大部分のアセトニトリルを除去し、粘着性のペーストを得た。その後、温度を６０℃に上げ、溶媒を完全に除去し、淡緑色の固体を得た。これに５０ｍｌのＤＩ水（１８Ｍｏｈｍ−ｃｍ）を添加し、攪拌し、透明で鮮烈な黄色の分散液を得た。
例３３： ＣｕＩ／ＰＶＰ−ＢＡＳＦ＋酢酸＋ＨＮＯ３の合成
反応フラスコに４．０５ｇのＰＶＰ（ＢＡＳＦ Ｋ１７）と５０ｍｌの無水アセトニトリル（９９．８％Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃａｔ．＃２７１００４）を入れ、蓋をし、常温で攪拌し、澄明な液を得た。この溶液に０．０４７６ｇのＣｕｌ（９９．９９９％Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃａｔ．＃２１５５５４）を添加し、２５℃で３０分攪拌して透明な淡緑色の溶液を得た。３０℃で減圧下で大部分のアセトニトリルを除去し、粘着性のペーストを得た。その後、温度を６０℃に上げ、溶媒を完全に除去し、均質な黄色の固体を得た。この固体に５０ｍｌのＤＩ水（１８Ｍｏｈｍ−ｃｍ）を添加し、攪拌し、濁った白い色の分散液を得た。これを暗いところで３日間静置し、分散液は濁ったままで、淡白色の沈殿物があった。これを攪拌しながら０．３ｍｌの氷酢酸（ＡＣＳ試薬≧９９．７％Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃａｔ．＃３２００９９）をすぐに添加し、分散液がオレンジ／黄色に変わったが、まだ濁っていて、微量の沈殿があった。この混合液に０．０５ｍｌの濃硝酸（ＡＣＳ試薬≧９０％Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃａｔ．＃２５８１２１）を添加すると、溶液が透明で淡緑色の溶液に変わった。
例３４： ＣｕＩ／ＶＰ−ＶＡ共重合体−ＢＡＳＦ＋ＨＮＯ３分散液の合成
５０ｍｌの無水アセトニトリル（９９．８％Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃａｔ．＃２７１００４）の入った反応フラスコに６．７５ｇのＰＶ−ＶＡ（ＢＡＳＦ Ｌｕｖｉｔｅｃ ＶＡ ６４）を入れ、攪拌し、澄明な液を得た。この溶液に０．０４７６ｇのＣｕｌ（９９．９９９％Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃａｔ．＃２１５５５４）を添加し、３０分攪拌して緑・黄色の溶液を得た。３０℃で減圧下で大部分のアセトニトリルを除去し、粘着性のペーストを得た。その後、温度を６０℃に上げ、溶媒を完全に除去し、均質な黄色の固体を得た。この固体に５０ｍｌのＤＩ水（１８Ｍｏｈｍ−ｃｍ）を添加し、攪拌し、濁った淡黄色のスラリーを得た。攪拌しながら０．０５ｇの濃硝酸（ＡＣＳ試薬≧９０％Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃａｔ．＃２５８１２１）を添加すると、混合液が透明で淡黄色に変わった。
例３５： ＣｕＩ／ＶＰ−ＶＡ共重合体−ＢＡＳＦ＋ＨＮＯ３＋亜硫酸ナトリウム分散液の合成
５０ｍｌの無水アセトニトリル（９９．８％Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃａｔ．＃２７１００４）の入った反応フラスコに１３．５ｇの共重合体ＰＶ−ＶＡ（ＢＡＳＦ Ｌｕｖｉｔｅｃ ＶＡ ６４）を入れ、攪拌し、澄明な液を得た。この溶液に０．０９５２ｇのＣｕｌ（９９．９９９％Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃａｔ．＃２１５５５４）を添加し、３０分攪拌して緑・黄色の溶液を得た。３０℃で減圧下で大部分のアセトニトリルを除去し、粘着性のペーストを得た。その後、温度を６０℃に上げ、溶媒を完全に除去し、均質な黄色の固体を得た。この固体に１００ｍｌのＤＩ水（１８Ｍｏｈｍ−ｃｍ）を添加し、攪拌し、濁った淡黄色のスラリーを得た。攪拌しながら０．０５ｇの濃硝酸（ＡＣＳ試薬≧９０％Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃａｔ．＃２５８１２１）を添加すると、混合液が透明で淡黄色に変わった。これにＣｕＩナノ分散液を添加し、共重合体の総重量に基づいて濃度０．１ｗｔ％に相当する０．０１３５ｇの亜硫酸ナトリウム（＞９８％Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃａｔ．＃Ｓ５０５０５）を得た。しかし、これは、分散液の外観に影響を与えなかった。
例３６ａ： ＣｕＩ／ＰＶＰ−ＢＡＳＦ＋ＨＮＯ３の合成
かくはん子の付いた丸底フラスコに４．２７５ｇのＰＶＰ（ＢＡＳＦ Ｋ１７）と５０ｍｌの無水アセトニトリル（９９．８％Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃａｔ．＃２７１００４）を添加し、蓋をし、常温で静置し、澄明で無色の溶液を得た。この溶液に０．２２５ｇのＣｕｌ（９９．９９９％Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃａｔ．＃２１５５５４）を添加し、２５℃で３０分攪拌して淡黄色の溶液を得た。３０℃で減圧下で大部分のアセトニトリルを除去し、粘着性のペーストを得た。その後、温度を６０℃に上げ、溶媒を完全に除去し、均質な黄色の固体を得た。この固体に５０ｍｌのＤＩ水（１８Ｍｏｈｍ−ｃｍ）を添加し、攪拌し、濁った淡黄色の分散液を得た。攪拌しながら０．０７ｇの濃硝酸（ＡＣＳ試薬≧９０％Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃａｔ．＃２５８１２１）を添加すると、混合液が無色で沈殿のないやや濁ったものに変わった。分散液の希釈試料へ動的光散乱が体積分率分析で２峰性の分布を示し、最高の粒径が２６３と４７１ｎｍだった。
上述の手順に従いながら調製したもう一つの調合液に成分の比率を変えた。５０ｍｌのアセトニトリルにＰＶＰ（ＢＡＳＦ Ｋ１７）の量は２．２５ｇだった。これに０．０４７６ｇのＣｕＩ（９９．９９９％）を添加した。これを上述のように処理し、乾燥粉末を６０ｍｌのＤＩ水に再懸濁した。得られた溶液は乳状で淡黄色だった。攪拌した後、０．０５ｍｌの硝酸を添加し、二日間にわたって攪拌した。溶液が透明な黄色となり、沈殿物がなかった。この処理後溶液が安定した。粒径は４ｎｍだった。
例３６ｂ： ＣｕＩ／ＰＶＰ粒子の合成：酸を使って粒径の管理
水分散液に硝酸の量を管理することによって異なる粒径のＰＶＰで機能化されたヨウ化銅を調整した。分散液を例３６ａの通り調製したが、唯一の違いは酸をＣｕＩ／ＰＶＰ粉末を分散した水分散液の形で添加したことである。酸の濃度を０−８．４６ｍＭの範囲内で変え、動的光散乱で測定した対応粒径のばらつきが１０７０から５ｎｍの範囲内だった。ｐＨを４と７ｐＨの間で構成されたＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ｐＨ計で測定した。データを表１Ａに纏めた。同表から粒径を管理するのに硝酸の効果が明らかである。サンプルを酸で調製したが、ヨウ化銅を添加しなかった（サンプルＳ４５，Ｓ４７とＳ４９がそれぞれ０．８４６，４．２２７と８．４６ｍＭの硝酸を含んだが、ヨウ化銅を含まなかった）。サンプルの酸性度は抗菌効果へ影響がないことを確認するためにこれらのサンプルを試験した。ここでもう一つ注目に値することは、ＰＶＰのソースが違うと、調製の方法によってその酸性度が異なり、粒径を管理するために違うレベルのｐＨ調整を必要とするかもしれない。その一例として、硝酸を使わなかったとき粒径は１０７０ｎｍで、例２８で違うＰＶＰ（Ａｌｄｒｉｃｈから入手したＰＶＰ）を添加酸なしで使ったとき、粒径は４から６ｎｍだったことが挙げられる。
５０ｍｌの丸底フラスコに０．８１ｇのＰＶＰ（Ｌｕｖｉｔｅｃ Ｋ１７ ｆｒｏｍ ＢＡＳＦ）と１５ｍｌのアセトニトリルを入れた。これを攪拌し、無色の溶液を得た。このＰＶＰ溶液に０．００９５ｇＣｕＩ（Ａｌｄｒｉｃｈ，純度９９．５％）を添加した。これを攪拌して澄明で黄色の溶液にした。ＰＶＰ／ＣｕＩ溶液をロータリーエバポレータで乾燥して、黄色の固体を得た。この液体を７．５ｍｌの脱イオン水に再懸濁し、攪拌して濁った白色の溶液を得た。再懸濁したＰＶＰ／ＣｕＩ溶液に以下の表に示すように、異なる濃度（酸強度）のさまざまな酸を７．５ｍｌの体積で添加した。この溶液を光を避けながら攪拌した。攪拌した１日後溶液が表１Ｂ（「溶液の透明さ」の欄）から明らかなように、たいていの場合透明なものになった。これらの溶液のｐＨも測定した。ｐＨはさまざまな要因、例えば溶液におけるＰＶＰの種類と量、ＣｕＩの量、酸の種類と濃度等による。澄明な液の平均粒径は１０ｎｍで、他の溶液に比べかなり高いことが予想される。この溶液をリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ；ｐＨ７．４；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）における総銅含有量が５９．０７ｐｐｍになるように薄め、ｐＨを再び測定した。これは液体懸濁液において抗菌試験結果を数回生み出すのに利用された典型的な銅の濃度だった。この試験は、これらのナノ粒子の抗菌性質がｐＨが一貫して６と７．４（または緩衝液のｐＨまで）の範囲内にある懸濁液において測定されることを保証するために実施された。ご参考までに、人間の肌のｐＨが約５．５，尿が６．０、そして血液が７．３４から７．４５である。塩酸、硝酸と硫酸を異なる強度で添加した後の結果を表１Ｂに纏めた。この結果からわかるように、違う酸を異なる濃度で使うと、ｐＨと粒径を管理することができるが、これらを緩衝液に使った場合、６以上のｐＨとすることができる。
例３７： Ａｇ０．５Ｃｕ０．５Ｉナノ粒子の合成
この方法で「固溶体」すなわち、ＣｕＩとＡｇＩの明白な液相はないが、一つの金属が固体の結晶または非結晶格子構造にわたってランダムに別の金属に代用されるものを得た。１０ｇのＰＶＰ（１０，０００ＭＷ，Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃａｔ．＃ＰＶＰ１０）を４０ｍｌのＤＩ水（１８Ｍｏｈｍ−ｃｍ）に溶解し、０．０２４６ｇ（０．１４５ｍｍｏｌ）の硝酸銀（≧９９．０％ＡＣＳ試薬Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃａｔ．＃２０９１３９）を添加した。この淡黄色の溶液に０．０３５０ｇ（０．１４５ｍｍｏｌ）の硝酸銅三水和物（≧９８％Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃａｔ．＃６１１９７）を添加し、暗黄色の溶液を得た。別の容器に０．０４８１ｇ（０．２９ｍｍｏｌ）のヨウ化カリウム（≧９９．０％ＡＣＳ試薬Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃａｔ．＃６０４００）を１０ｍｌのＤＩ水（１８Ｍｏｈｍ−ｃｍ）に溶解し、銀に滴下（０．３４ｍｌ／分）して硝酸銅ＰＶＰ溶液を得た。その結果、ヨウ化銀・銅（Ａｇ０．５Ｃｕ０．５Ｉ）の固溶体の淡黄色の分散液を得た。分散液の希釈試料へ動的光散乱によって２９ｎｍの平均粒径が確認された。
例３８： Ａｇ０．２５Ｃｕ０．７５Ｉナノ粒子の合成
ヨウ化銀・銅固体のナノ粒子分散液を例＃３７の通り調製したが、唯一の違いは、金属イオンのモル濃度をＡｇ０．２５Ｃｕ０．７５Ｉの式に従って調製したことである。分散液の希釈試料へ動的光散乱によって１０ｎｍの平均粒径が確認された。
例３９： Ａｇ０．７５Ｃｕ０．２５Ｉナノ粒子の合成
ヨウ化銀・銅固体のナノ粒子分散液を例＃３７の通り調製したが、唯一の違いは、金属イオンのモル濃度をＡｇ０．２５Ｃｕ０．７５Ｉの式に従って調製した。分散液の希釈試料へ動的光散乱によって８ｎｍの平均粒径が確認された。
例４０： 多孔質粒子へ金属と無機金属化合物の注入
この例は抗菌作用のある組成物の合成と抗菌試験について明らかにする。同組成物は、ヨウ化銅、臭化銅および塩化銅からなる群より選定されるハロゲン化銅粒子とハロゲン化銅粒子を注入された多孔質担体粒子によって構成され、微生物の環境に抗菌効果が発揮されるのに有効なイオンの量が放出されるように、担体粒子がハロゲン化銅粒子を安定化させるものである。
ハロゲン化銅・多孔質粒子の組成物は多孔質シリカ担体粒子にハロゲン化銅を注入する利用された二つのプロセスの実施態様によって立証される。これらの方法は、反応沈殿および／または溶媒の蒸発によって他の金属化合物（他の金属ハロゲン化物を含んでいる）を含んでいるためにも使うことができる。担体粒子に注入される物質の量を増やすために、金属ハロゲン化物の濃縮液（飽和溶液または飽和に近い溶液）を使うことができる。一度細孔に溶液を注入すれば、金属化合物が粒子（細孔の表面を含んでいる）の表面に堆積されるように多孔質粒子を除去し、乾燥させる。金属ハロゲン化物の濃度をさらに増やすために、すでに堆積されたものが可溶化しないために飽和溶液または飽和に近い溶液を使ってこのプロセスを数回繰り返すことができる。Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ Ｉｎｃ．（カナダ、ケベック市）社からのさまざまな種類の多孔質シリカ粒子を利用した。多孔質シリカ粒子はＩＭＰＡＱ（登録商標）角ばったシリカゲルＢ１０００７Ｂ親水性シリカで、その平均粒径は１０μｍ（細孔径が６ｎｍ、細孔容積が約０．８ｍｌ／ｇ、表面積が＞４５０ｍ２／ｇ）、０−２０μｍの粒径のシリカ（細孔径が６ｎｍ、細孔容積が５００ｍ２／ｇ）；や０．５−３μｍのシリカ（製品番号Ｒ１０００３Ｂ、細孔径６ｎｍ）等であった。
方法１
０．６ｇのＣｕＩ（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ社製，純度９８．５％）を常温で２０ｍｌのアセトニトリルに溶解した（約０．６８ｇのＣｕＩが溶液を蒸発させたからである）。この溶液に１ｇのシリカ粉末（０−２０μｍ）を添加した。この溶液を常温で３時間攪拌（この場合、時間を数秒から３時間以上に変えることができる）し、０．４５μｍナイロンフィルター（Ｍｉｃｒｏｎ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ Ｉｎｃ社製、Ｗｅｓｔｂｏｒｏ，ＭＡ）を使ってろ過し、最後に７０℃で乾燥させた。ヘラを使って材料を容易に細かい粉末に砕くことができる。このシリカの民間試験所での誘導結合プラズマ（ＩＣＰ）による原子吸光分析で銅は重量でシリカの１．８８％だったことが確認された。
例４１： 多孔質粒子へ金属と無機金属化合物の注入
方法２
この方法においてＣｕＩの溶媒は３．５Ｍ ＫＩの水溶液だった。ＫＩ溶液は２９ｇのＫＩを４０ｍｌの脱イオン水に溶解・攪拌し、水を添加し、最終容積を５０ｍｌにすることによって得られた。配合後ＫＩ溶液の容積は５０ｍｌと測定された。１．５２ｇのＣｕＩを添加し、常温で攪拌した。溶液がすぐに黄色になり、次の日にやや黒くなった。この溶液を６ｍｌ取り、０．５ｇの多孔質シリカ担体粒子（０．５から３μｍ）を添加し、６時間にわたって攪拌した。シリカ粒子をろ過した後、シリカの表面にくっ付いていたＣｕＩを沈殿させるために水を添加した。このシリカの誘導結合プラズマ（ＩＣＰ）ＡＡ装置による分析で銅は重量でシリカの１．４６％だったことが確認された。
例４２ａ： 湿式研削によるポリウレタン／ＣｕＩ分散液の調製
サンプルをＮｅｔｚｓｃｈ Ｐｒｅｍｉｅｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ＬＬＣ（Ｅｘｔｏｎ ＰＡ）製モデル名Ｍｉｎｉｃｅｒ（登録商標）の湿式粉砕機で研削した。粉砕ビーズはＹＴＺセラミックス（半径３００μｍ）製だった。粉砕機の中もセラミックスが内張りされていた。水媒体を使って粒径を細かいものに砕くのに純度９９．９％のＣｕＩを使った。２種類の水媒体が使われた。一つは、Ｌａｍｂｅｒｔｉ ＳｐＡ，（Ｇａｌｌａｒａｔｅ，イタリア）社から入手した商標名ＥＳＡＣＯＴＥ（登録商標）の脂肪族ポリウレタン７１／Ｎ水分散液（固体３５％）で、これは家具用水性ワニスと金属コーティングに使われる。そして、もう一つはＰＶＰ（Ａｌｄｒｉｃｈ 分子量１０，０００）水溶液だった。
ポリウレタン分散液は１００ｍｌごとに１０ｇのヨウ化銅を添加することによって得た。研削が進むに連れて粘度が増加し、分散液を７％ｎ−エチルピロリドンと重量で９３％の水の混合液で希釈した。６０ｍｌの希釈液をプロセス全体を通して添加した。当初のサンプルは５０グラムのＣｕＩと５００グラムのＰＵ分散液だった。ここで注目すべきことは、研削された粒子の表面はＰＵ分散液（疎水性ポリウレタン、界面活性剤とその他の添加剤からなる）によって機能化された。合計６０グラムの７％１−エチル−２−ピロリドンを、粉砕プロセス全体を通して定期的に以下の通り添加した。７５分経過後２５グラム、１０５分経過後１０グラム、１２０分経過後１５グラム、そして１５０分経過後１０グラムを添加した。粉砕機から約１００ｍｌの製品を７５分と１０５分後（溶媒を添加する前）採取し、残りを２１０分経過後取り出した。プロセスが終了した時点で、ＣｕＩを含めて総固形分は３５％、ポリマー含量は２７．２％、そしてポリマーに対するＣｕＩの比率は２８．６％だった。研削中最高の温度が３８℃だった。研削が２１０分経過した時点で粒径を測定した。装置における循環速度と攪拌速度は６で設定された。粒径の測定はＨＯＲＩＢＡレーザー散乱粒径分布解析器（モデルＬＡ−９５０Ａ）で行った。平均粒径は６８ｎｍで、標準偏差は７．４ｎｍだった。研削された粒子を含んでいる分散液の安定性を試験するために粒径を次の日に再び測定したら、平均粒径は７０ｎｍで、標準偏差は８．２ｎｍだったことが判明した。
例４２ｂ： 湿式研削によるＰＶＰ／ＣｕＩ分散液の調製
ＰＶＰ分散液の製剤は４８０グラム：ＣｕＩ２０グラム、ＰＶＰ（Ａｌｄｒｉｃｈ １０，０００ＭＷ）６０グラムと脱イオン水４００グラムだった。研削パラメーターは４２ａと同じで、上記と同様な条件下（例４２ａ）でサンプルを研削が４５分、１２０分と２１０分経過した時点で採取し、粒径（平均）は前述のＨＯＲＩＢＡレーザー散乱粒径分布解析器で測定したら、それぞれ９２０ｎｍ（２峰性分布で、ピークが１７０と１，５００ｎｍだった）、２２０ｎｍと１２０ｎｍだった。
６．細菌、ウィルスと菌類に対する粒子分散液の抗菌の試験
ａ．微生物分析
機能化された粒子の抗菌効果を以下の標準法を利用して評価した。
微生物分離株の保存と調製：
試験用細菌を、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ，Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）またはアリゾナ大学（Ｔｕｃｓｏｎ，Ａｒｉｚｏｎａ）から入手： Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ（ＡＴＣＣ ＃１５５９７），Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ（ＡＴＣＣ ＃１９４３３），Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ（ＡＴＣＣ ＃２７３１３），Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ（ＡＴＣＣ ＃２５９２３），Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｆｏｒｔｕｉｔｕｍ（ＡＴＣＣ ＃６８４１），Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｅｎｔｅｒｉｃａ ｓｅｒｏｖａｒ Ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ（ＡＴＣＣ ２３５６４），およびＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｍｕｔａｎｓ（ＡＴＣＣ ＃２５１７５）-。銅に対する抵抗力のある株のＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ ７７−３００１３−２をＤｒ．Ｃｈｒｉｓ Ｒｅｎｓｉｎｇから、そしてＢａｃｉｌｌｕｓ Ｃｅｒｅｕｓをアリゾナ大学、（Ｔｕｃｓｏｎ，Ａｒｉｚｏｎａ）のＤｒ．Ｈｅｌｅｎ Ｊｏｓｔから入手した。
これらの研究で使われた微生物分離株は、２００ｒｐｍの軌道シェーカーの上でトリプシン寒天培地（ＴＳＡ； Ｄｉｆｃｏ，Ｓｐａｒｋｓ，ＭＤ）を用いて３７℃で、またはトリプシン液体培地（ＴＳＢ）を用いて３７℃で通常の方法で培養された。Ｍ．ｆｏｒｔｕｉｔｕｍの場合、微生物の集合体の形成を抑止し最終濃度が０．１％（ｖ／ｖ）になるように培養液にＴｗｅｅｎ８０（ポリエチレングリコールソルビタンオレイン酸モノエステル；Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を添加した。
ウィルスの保存と調製：
試験ウィルスをＡＴＣＣまたはテキサス州ヒューストンにあるベイラー医科大学、から入手： ＭＳ２大腸菌ファージ（ＡＴＣＣ＃１５５９７−Ｂ１）とポリオウィルス１（株ＬＳｃ−２ａｂ）をテキサス州ヒューストンにあるから入手した。
ＭＳ２を以下の方法で保存した： ０．８％のバクト寒天（Ｄｉｆｃｏ，Ｓｐａｒｋｓ，ＭＤ）を含有する約５ｍｌの軟寒天のＴＳＡの入った試験管をＥ．ｃｏｌｉの一晩培養（物）とＭＳ２の約１ｘ１０５プラーク形成単位（ＰＦＵ）にて４５℃で接種した。軟寒天重層分散液をゆっくりボルテックスさせ、ＴＳＡプレートの全体にわたって均一に上から注いで、凝固させた。３７℃で２４時間にわたって培養した後、６ｍｌの無菌リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ；ｐＨ７．４；Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を寒天重層に添加し、２５℃で２時間静置した。培養後、細菌デブリをペレット化するためにＰＢＳ分散液を採取し、遠心分離（１０分間、９，８２０ｘｇ）した。ＭＳ２を含んでいる残りの上清を１．５％牛肉エキスに浸水された０．２２μｍ（Ｍｉｌｌｅｘ；Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ，Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ）の使用寸前まで４℃で無菌のチューブに保管された膜を使って濾過した。ＭＳ２の滴定濃度を測定するために、前述の二重寒天重層方法を使った。しかし、３７℃で２４時間培養した後、ＰＦＵ／ｍｌの数を確認するために、ＭＳ２をプラーク形成によって列挙した。
ポリオウィルス１（菌株ＬＳｃ−２ａｂ）を以下のように保存した： ポリオウィルス１を（全体容積の１００ｍｌに付き）５ｍｌの子牛（の）血清（ＣＳ；ＨｙＣｌｏｎｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｌｏｇａｎ，ＵＴ），３ｍｌの１Ｍ ＨＥＰＥＳ緩衝液（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ Ｉｎｃ．，Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ），１．３７５ｍｌ ｏｆ ７．５％重炭酸ナトリウム（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｆａｉｒ Ｌａｗｎ，ＮＪ），１ｍｌの１０ｍｇ／ｍｌカナマイシン（ＨｙＣｌｏｎｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｌｏｇａｎ，ＵＴ），１ｍｌの１００Ｘ抗菌−抗真菌（ＨｙＣｌｏｎｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｌｏｇａｎ，ＵＴ）と１ｍｌの２００ｍＭグルタミン（Ｇｌｕｔａｍａｘ；ＨｙＣｌｏｎｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｌｏｇａｎ，ＵＴ）を３７℃で５％ＣＯ２を含有する最小必須培地（ＭＥＭ，Ｅａｒｌｅの塩類で改質；Ｉｒｖｉｎｅ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｓａｎｔａ Ａｎａ，ＣＡ）を含んでいるＢＧＭ（Ｂｕｆｆａｌｏｇｒｅｅｎ ｍｏｎｋｅｙ腎臓；米国環境保護庁のＤａｎ Ｄａｈｌｉｎｇから入手，Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ，ＯＨ）細胞単層の入った細胞培養フラスコに保存した。
ウィルスをＢＧＭ細胞単層を接種することによって繁殖させた。細胞単層の≧９０％が破壊されたことが観察されたため、細胞栽培フラスコを−２０℃で凍結した後３回連続を解凍し、宿主細胞からウィルスを放出した。次に、懸濁培養を遠心分離（１０００ｘｇ ｆｏｒ １０ｍｉｎ）し、細胞デブリを除去した。その後、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ；９％ｗ／ｖ）と塩化ナトリウム（５．８％ｗ／ｖ）で一晩中４℃で沈殿させた。（Ｂｌａｃｋ ｅｔ ａｌ．“Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｔ ｖａｌｕｅｓ ｆｏｒ ｃｈｌｏｒｉｎｅ ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｅｎｔｅｒｏｖｉｒｕｓｅｓ，” Ｊ．Ｅｎｖｉｒｏｎ．Ｓｃｉ．Ｈｅａｌｔｈ Ａ Ｔｏｘ．Ｈａｚａｒｄ Ｓｕｂｓｔ．Ｅｎｖｉｒｏｎ．Ｅｎｇ．４４： ３３６−３３９，２００９）．一晩中培養した後ウィルス分散液を遠心分離（９，８２０ｘｇ ｆｏｒ ３０ｍｉｎ ａｔ ４℃）し、ウィルスペレットを１０ｍｌＰＢＳに再溶解した。ウィルスの単分散を促進するためにＶｅｒｔｒｅｌ ＸＦ採取を１：１の比率で実施し、脂質（７，５００ｘｇで遠心分離を１５間４℃で実施）を除去した（Ｂｌａｃｋ ｅｔ ａｌ．，２００９）。ウィルスを含んでいる上水層を、ピペットを用いて丁寧に除去し、滅菌された低温バイアルに一定分量（１ｍｌ）を入れた（ＶＷＲ，Ｒａｄｎｏｒ，ＰＡ）。Ｂｉｄａｗｉｄ ｅｔ ａｌ．，“Ａ ｆｅｌｉｎｅ ｋｉｄｎｅｙ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅ−ｂａｓｅｄ ｐｌａｑｕｅ ａｓｓａｙ ｆｏｒ ｆｅｌｉｎｅ ｃａｌｉｃｉｖｉｒｕｓ，ａ ｓｕｒｒｏｇａｔｅ ｆｏｒ Ｎｏｒｗａｌｋ ｖｉｒｕｓ．” Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ １０７： １６３−１６７（２００３）に説明されたポリオウィルス１のウィルス滴定を１０層段階希釈プラーク形成定量を使って行った。６−ｗｅｌｌ組織栽培プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｉｎｃ．，Ｃｏｒｎｉｎｇ，ＮＹ）におけるＢＧＭ細胞単層を０．０２５Ｍ ＴＲＩＳ緩衝食塩水［３．６８Ｌの超高純度Ｈ２Ｏにおける０．３２Ｌ ＴＢＳ−１（３１．６ｇ／Ｌ Ｔｒｉｚｍａ ｂａｓｅ，８１．８ｇ／Ｌ ＮａＣｌ，３．７３ｇ／Ｌ ＫＣｌ，０．５７ｇ／Ｌ Ｎａ２ＨＰＯ４−無水）］で２回洗った後、ウィルスを１０倍連続希釈した０．１ｍｌで接種し、３０分間３７℃で培養した。この培養時間の後、（１００ｍｌに付き）０．７５％のＢａｃｔｏ−ａｇａｒ（Ｂｅｃｔｏｎ，Ｄｉｃｋｅｎｓｏｎ ａｎｄ Ｃｏ．，Ｓｐａｒｋｓ，ＭＤ）ＭＥＭのソフトな溶液３ｍｌ、２％ＦＢＳ（ＨｙＣｌｏｎｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｌｏｇａｎ，ＵＴ）、３ｍｌの１Ｍ ＨＥＰＥＳ緩衝液（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ Ｉｎｃ．，Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）、１ｍｌの７．５％重炭酸ナトリウム（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｆａｉｒ Ｌａｗｎ，ＮＪ）、１ｍｌの１０ｍｇ／ｍｌカナマイシン（ＨｙＣｌｏｎｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｌｏｇａｎ，ＵＴ）、１ｍｌの１００Ｘ抗菌−抗真菌（ＨｙＣｌｏｎｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｌｏｇａｎ，ＵＴ）と１ｍｌの２００ｍＭグルタミン（Ｇｌｕｔａｍａｘ； ＨｙＣｌｏｎｅ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｌｏｇａｎ，ＵＴ）を各ｗｅｌｌに重層として添加し、凝固させた。次に、プレートを３７℃で２日間５％ＣＯ２に培養させた。培養後、寒天重層を除去し、細胞単層を０．５％（ｗ／ｖ）クリスタル・バイオレット（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）に染料し、超純水に溶解し、９５％エタノールと１：１の比率で混合した。プラークを数え、感染性ウィルスを列挙した。
カビ（菌）の保存と調製：
試験用カビをアリゾナ大学（Ｔｕｃｓｏｎ，Ａｒｉｚｏｎａ）から入手： ＰｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍおよびＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒ ｉｓｏｌａｔｅｓをＤｒ．Ｃｈａｒｌｅｓ Ｇｅｒｂａから入手した。
Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ ａｎｄ Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒ ｉｓｏｌａｔｅｓをサブロー培地（Ｎｅｏｇｅｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｌａｎｓｉｎｇ，ＭＩ）斜面に２５℃で保存した。子実体を含んでいる成熟した斜面培養を数回滅菌したＰＢＳ１０ｍｌで洗浄して胞子を解放した。胞子分散液を１５ｍＬ円錐形チューブに移し、胞子を分散させるためにボルテックスした。
１）殺菌検定
一晩の分散液を遠心分離（９，８２０ｘｇ，１５ｍｉｎ，２０℃，ＪＡ−１４ロータ，Ｂｅｃｋｍａｎ Ｊ２−２１円心機； Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ，ＣＡ）によって収穫し、１００ｍｌの無菌のＰＢＳに再懸濁した。上述の遠心分離プロセスをさらに２回実施し、最終収穫を１０ｍｌのＰＢＳに再懸濁した。微生物分散液をＰＢＳに光学混濁度（ＢＩＯＬＯＧ濁度計、Ｈａｙｗａｒｄ，ＣＡを使って測定）がＭｃＦａｒｌａｎｄ Ｎｏ．０．５基準同等になるように調製した。ＰＢＳの入った無菌の５０ｍｌポリプロピレン円錐形チューブ（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ社，Ｆｒａｎｋｌｉｎ Ｌａｋｅｓ，ＮＪ）を試験分散液に最終濃度が約１．０ｘ１０６ＣＦＵ／ｍｌになるように接種した。本発明の機能化された粒子を１０ｐｐｍ銀か５９ｐｐｍ銅で評価した。次に、試験サンプルを実験中２５℃で軌道シェーカー（３００ｒｐｍ）に乗せた。事前に決めた間隔（例えば、１，３，５と２４時間）１００μｌのサンプルを採取し、Ｄｅｙ Ｅｎｇｌｅｙ中和培養液（Ｄ／Ｅ； Ｄｉｆｃｏ，Ｓｐａｒｋｓ，ＭＤ）で１：１０の比率で中和させた。微生物サンプルを連続的に無菌ＰＢＳにおいて希釈し、ｓｐｒｅａｄ ｐｌａｔｅ ｍｅｔｈｏｄ（Ｅａｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，“Ｓｐｒｅａｄ Ｐｌａｔｅ Ｍｅｔｈｏｄ，” ｉｎ Ｓｔａｎｄａｒｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ Ｗａｔｅｒ ＆ Ｗａｓｔｅｗａｔｅｒ，２１ｓｔ ｅｄ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ，ｐｐ．９−３８ - ９−４０．９２１５Ｃ．２００５）を使って３７℃で２４時間（Ｅ．ｃｏｌｉ，Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ，Ｓ．ａｕｒｅｕｓ，ａｎｄ Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ）または４８と７２時間（Ｍ．ｆｏｒｔｕｉｔｕｍ ａｎｄ Ｓ．ｍｕｔａｎｓ）にわたって列挙した。
多孔質シリカ粒子の抗菌性質の評価：
ＣｕＩを含んでいる多孔質シリカ粒子とＣｕＩを含まない多孔質シリカ粒子の実験を２５０ｍｌ Ｅｒｌｅｎｍｅｙｅｒフラスコに入った１００ｍｌの無菌のＰＢＳに実施した。微生物分散液を１．０ｘ１０６ＣＦＵ／ｍｌの最終濃度に添加した。粉末シリカサンプルを１００ｍｌのＰＢＳに付き０．１ｇ乾燥重量で試験した。微生物を含んでいるが、粒子を添加しないコントロールも含んだ。粉末シリカサンプルを各フラスコに入れ、実験の実施中攪拌プレート（ＶＷＲ ＶＭＳ−Ｃ７，ＶＷＲ，Ｒａｄｎｏｒ，ＰＡ）を使って分散した。事前に決めた間隔（例えば、１５分，１，６と２４時間）で１ｍｌサンプルを採取し、Ｄｅｙ Ｅｎｇｌｅｙ中和培養液（Ｄ／Ｅ； Ｄｉｆｃｏ，Ｓｐａｒｋｓ，ＭＤ）に１：２の比率で中和させた。
２）ウィルス殺滅アッセイ
ポリオウィルス１実験を５０ｍｌの無菌ポリプロピレン円錐形チューブ（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｆｒａｎｋｌｉｎ Ｌａｋｅｓ，ＮＪ）に入った１０ｍｌの無菌ＰＢＳに実施した。ＭＳ２実験を２５０ｍｌの滅菌性パイレックス（登録商標）ビーカーに入った５０ｍｌの無菌のＰＢＳにおいて実施した。純ウィルスのを約１．０ｘ１０６ＰＦＵ／ｍｌの最終試験濃度を達成するためにチューブ／ビーカーに個別に添加した。本発明の機能化された粒子を１０ｐｐｍ銀か５９ｐｐｍ銅で評価した。次に、試験サンプルを実験中軌道シェーカー（３００ｒｐｍ）に乗せ、実験を２５℃で実施した。事前に決めた間隔（例えば、３，５，７と２４時間）で１００μｌのサンプルを採取し、Ｄｅｙ Ｅｎｇｌｅｙ中和培養液（Ｄ／Ｅ； Ｄｉｆｃｏ，Ｓｐａｒｋｓ，ＭＤ）で１：１０に比率で中和した。機能化された粒子の効果性を上述のウィルスの保存と調製のところで説明した寒天重層法に基づいて決定した。
３）カビ殺滅アッセイ
ＰＢＳを含んでいる無菌の５０ｍｌのポリプロピレン円錐形チューブ（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｆｒａｎｋｌｉｎ Ｌａｋｅｓ，ＮＪ）を約１．０ｘ１０６ＣＦＵ／ｍｌのカビ胞子分散液で接種した。本発明の機能化された粒子を１０ｐｐｍ銀または５９ｐｐｍ銅で評価した。次に、試験サンプルを実験中軌道シェーカー（３００ｒｐｍ）に乗せ、実験を２５℃で実施した。事前に決めた間隔（例えば、１，３，５と２４時間）で１００μｌのサンプルを採取し、Ｄｅｙ Ｅｎｇｌｅｙ中和培養液（Ｄ／Ｅ； Ｄｉｆｃｏ，Ｓｐａｒｋｓ，ＭＤ）で１：１０に比率で中和した。カビのサンプルを無菌のＰＢＳに連続的に希釈し、ｓｐｒｅａｄ ｐｌａｔｅ ｍｅｔｈｏｄ（Ｅａｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，“Ｓｐｒｅａｄ Ｐｌａｔｅ Ｍｅｔｈｏｄ，” ｉｎ Ｓｔａｎｄａｒｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ Ｗａｔｅｒ ＆ Ｗａｓｔｅｗａｔｅｒ，２１ｓｔ ｅｄ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ，ｐｐ．９−３８ - ９−４０．９２１５Ｃ，２００５）を使って２５℃で４８と７２時間にわたって列挙した。
４）光学混濁度測定に基づく抗菌作用の決定
抗菌粒子を含んでいるものと含まない細菌懸濁液の菌発育を濁度測定を利用して把握した。濁った懸濁液が生物量の発育または増菌を示し、透明な懸濁液は生物量の発育または増菌を示さなかった。菌が発育しないことは抗菌粒子の効果性と関連している。光学混濁度をＥｐｐｅｎｄｏｒｆ Ｂｉｏ Ｐｈｏｔｏｍｅｔｅｒ ｃｕｖｅｔｔｅ ｒｅａｄｅｒ（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ Ｎｏｒｔｈ Ａｍｅｒｉｃａ，Ｉｎｃ，Ｅｎｆｉｅｌｄ，ＣＴ）またはＢｉｏｔｅｋ Ｓｙｎｅｒｇｙ ２ ｍｕｌｔｉｗｅｌｌ ｐｌａｔｅ ｒｅａｄｅｒ（Ｂｉｏｔｅｋ Ｉｎｃ．，Ｗｉｎｏｏｓｋｉ，ＶＴ）のような分光光度計を使ってモニターした。
５）細菌胞子の発芽に対する作用の把握
胞子の調製：１リットルの培養物をｔｒｙｐｔｉｃａｓｅ ｓｏｙ前培養からの指数増殖期の細胞で接種したｔｒｙｐｔｉｃａｓｅ ｓｏｙ ｂｒｏｔｈ（ＴＳＢ； Ｄｉｆｃｏ，Ｓｐａｒｋｓ，ＭＤ）の入ったＥｒｌｅｎｍｅｙｅｒフラスコにおいて培養した。培養物を回転式シェーカーの上で２００ｒｐｍで３７℃で培養した。胞子の発育は位相差顕微鏡法に基づいて可視化した。培養物を７２時間後に収穫した。収穫と洗浄はすべて２５℃で行った。胞子を遠心分離によって収穫し、１Ｍ ＫＣＬおよび０．５Ｍ ＮａＣｌを含んでいる溶液の４分の１の培養液量で再懸濁した。遠心分離を繰り返し、培養物を１ｍｌに付き１ｍｇのリゾチームを含んでいる５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣＬ（ｐＨ７．２）の１０分の１の培養液量に再懸濁した。次に、細胞懸濁液を３７℃で１時間培養した後、１Ｍ ＮａＣｌ、脱イオン水、０．０５％のドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．２、１０ｍＭ ＥＤＴＡと３つの更なる脱イオン水での洗浄ステップからなる代替の遠心分離と洗浄を実施した。胞子懸濁液に８０℃で１０分間熱ショックを与え、使用まで４℃で保存した。（Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎ，Ｗ．Ｌ．ａｎｄ Ｐ．Ｓｅｔｌｏｗ．１９９０．胞子形成、発芽と発育。ｐｐ．３９１−４５０．Ｉｎ Ｈａｒｗｏｏｄ，ＣＲ ａｎｄ Ｃｕｔｔｉｎｇ，ＳＭ（ｅｄｓ．）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｂａｃｉｌｌｕｓ．Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）．
発芽検定。２ｍｌのポリプロピレンチューブを常温で２４時間に渡って約２ｐＭまたは５９ｐｐｍのナノ粒子で処理されたＢ．ｃｅｒｅｕｓの胞子懸濁液で接種した。２４時間にわたる培養後、懸濁液を１３，０００ｘｇで遠心分離することによってペレット化し、上清を除去し、処分した。ペレットを２００μｌのＴＳＢに再懸濁した。次に、チューブを２４時間に渡って２５℃と３７℃で培養した。ナノ粒子の化学性質と２４時間培養した後Ｂ．ｃｅｒｅｕｓ胞子の発芽特性を６００ｎｍの波長の光学的混濁度（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ Ｂｉｏ Ｐｈｏｔｏｍｅｔｅｒ）で測定した（ＯＤ６００）。
例４３： 標的微生物に対する粒子懸濁液の抗菌効果について
上記の結果は表２から９に使われた試料のすべての変化を示していない。公式のナンバーはこれらの表におけるとの関連付けを示すものに過ぎない。これらの表におけるすべてのサンプルはＰＲＯＣＥＤＵＲＥ ＳＥＴ １（例１〜２０）に基づいて調製された。
説明のために、表２における式＃Ｅ３３Ｂは、粒子がＰＶＰとＴＧＮで表面改質されたヨウ化銀と臭化銅を含んでいる異なる機能化された金属ハロゲン化物から構成される。この式は例１６のプロセスを利用して作成された。本製剤において銀がヨウ化物より５．６ｐｐｍ多いため、銀化学量論はヨウ化塩ナトリウムに比べ５６％多かった。
別段の記載がない限り、微生物に対するすべての試験において１０ｐｐｍの金属銀濃度が得られるように溶液を希釈した。
この例は７つの病原性種に対するさまざまな二元の混合金属ハロゲン化物の組成物の試験とその効果性を示す。標的微生物に対するさまざまな化学性質と表面改質で調製された広範な粒子の抗菌効果の評価の結果を下記の微生物について表２から９に示した。： Ｅ．ｃｏｌｉ（ＡＴＣＣ １５５７９）、表２； Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ（ＡＴＣＣ ２７３１３），表３； Ｍ．ｆｏｒｔｕｉｔｕｍ（ＡＴＣＣ ６８４１），表４； Ｓ．ａｕｒｅｕｓ（ＡＴＣＣ ２５９２３）、表５； Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ（ＡＴＣＣ １９４３３）、表６； 耐銅Ｅ．ｃｏｌｉ（７７−３００１３−２）、表７； ＭＳ２ ｃｏｌｌｉｐｈａｇｅ（ＡＴＣＣ １５５９７−Ｂ１）、表８； Ｐｏｌｉｏｖｉｒｕｓ（ＰＶ−１，ＬＳｃ−２ａｂ）、表９。
以下の表において使われた略号は下記の通りである：
アミノ酸重合調整剤のコラム： Ｌｅｕ＝Ｌｅｕｃｉｎｅ； Ｌｙｓ＝Ｌｙｓｉｎｅ； Ａｓｐ＝Ａｓｐａｒｔｉｃ ａｃｉｄ； ＰＶＰ＝Ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ． Ｔｈｉｏｌ Ｍｏｄｉｆｉｅｒ Ｃｏｌｕｍｎ： ＡＴ＝Ａｍｉｎｏｔｈｉｏｌ； ＴＧＯ＝Ｔｈｉｏｇｌｙｃｅｒｏｌ； ＴＧＮ＝Ｔｈｉｏｇｌｙｃｉｎｅ； ＴＬＡ＝Ｔｈｉｏｌａｃｔｉｃ ａｃｉｄ； ＴＭＡ＝Ｔｈｉｏｍａｌｉｃ ａｃｉｄ； ＴＯＡ＝Ｔｈｉｏｏｃｔｉｃ ａｃｉｄ； ＴＳ＝Ｔｈｉｏｓｉｌａｎｅ．
式のナンバーの下付き文字［記号］： Ｒ＃＝“＃”回同じサンプルで試験の繰り返しすなわち、Ｒ１はこのサンプルの一回目の繰り返しである。“Ｒ”以外の文字はサンプルが再調製されたことを表している。例えば、Ａは最初のリメークで、Ｂは２回目のリメークである。
表２〜９のヘッダー（見出し）は以下の通りである： “Ｆｏｒｍｕｌａ ＃”（式）は内部のトラッキング・ナンバーで、“１℃ｏｎｓｔｉｔｕｅｎｔ（％ｗｅｉｇｈｔ）”（成分％重量）は金属成分と最初の金属ハロゲン化物粒子における重量パーセントを指す；“１ Ｈａｌｏｇｅｎ”（ハロゲン）は一次金属ハロゲン化物塩粒子におけるハロゲンを指す；“２℃ｏｎｓｔｉｔｕｅｎｔ”（（成分）は二次金属ハロゲン化物粒子における金属成分を指す；“２° Ｈａｌｏｇｅｎ”（ハロゲン）は二次金属ハロゲン化物塩粒子におけるハロゲンを指す；“ＡＡ Ｍｏｄｉｆｉｅｒ（重合調整剤）（Ａｇ：ＡＡ，ｉｎ ｍｏｌ）”は溶液における粒子（もしあれば）を安定化させるために使われたアミノ酸やポリマー、そして胞子におけるその銀とアミノ酸／ポリマー比を指す；“Ｔｈｉｏｌ ｍｏｄｉｆｉｅｒ（チオール重合調整剤）（Ａｇ：ＳＨ）”は水における粒子を安定化させるために使われたチオール重合調整剤、そして胞子における銀とチオールの比率を指す；“Ｅｘｐｏｓｕｒｅ ｔｉｍｅ（暴露時間）”は本発明の組成物でコーティングされた試料に微生物サンプルを暴露した時間（通常時間（ｈｒ）で示す）を指す；“Ｌｏｇ１０”は対数尺度でコントロールに対し結果として生じる細菌数の減少を指す。
表２は、４ログ（ｌоｇ１０）以上も減少する（すなわち、１万の微生物のうち１つの微生物が生存すること）傾向のある機能化された粒子の選択的組み合わせに５時間暴露されたＥ．ｃｏｌｉ微生物の数を示す。特に、式ｅ Ｅ−３３Ｂすなわち、ＰＶＰとＴＧＮで機能化されたＡｇＩとＣｕＢｒ粒子の組み合わせはＥ．ｃｏｌｉの４．３２ｌｏｇ１０ａ相当の減少を示す。また、式Ｈ−０２Ｂすなわち、ＰＶＰのみで機能化されたＡｇＢｒ／ＣｕＩ粒子の組み合わせは最大（４．８ｌｏｇ１０以上）のＥ．ｃｏｌｉの減少を示した。
表３はＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａに対し機能化された金属ハロゲン化物の組み合わせの一部の結果を示す。驚くことに、試験時間の５時間にわたって少なくとも５ｌｏｇ１０の減少を発揮する銀ハロゲン化物と銅ハロゲン化物粒子の組み合わせが２９種類もある。Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａに対する結果から、機能化された金属銀ナノ粒子のみを使う場合に比べ、機能化された銀ハロゲン化物と銅ハロゲン化物ナノ粒子の方がはるかに効果的であることが明らかである。機能化された金属銀ナノ粒子のみが０．９３ｌｏｇ１０程度の減少、機能化された臭化銀粒子が３．６８ｌｏｇ１０程度の減少、そしてヨウ化銀粒子が０．９７ｌｏｇ１０（データを図示していない）しか示さなかった。式Ａ−０７（図示していない）を除いて、塩化銀ナノ粒子がＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａに対してあまり効果を発揮しなかった。５ｌｏｇ１０以上の減少は２９の結果に発揮されていることから、機能化された銀ハロゲン化物ナノ粒子のみより機能化された銀ハロゲン化物粒子と機能化された銅ハロゲン化物粒子の組み合わせがより効果的であることが言える。また、ハロゲン化物は二つのカチオンが異なる機能化された銅ハロゲン化物粒子と機能化された銀ハロゲン化物粒子の組み合わせがより高い抗菌効果を示す。ここで注目に値することは、ＣｕＩ−ＰＶＰの二つの例、式Ｇ−０１とＩ−１はそれぞれ５．３５と５．３０と言った銀ハロゲン化物微粒子なしでｌｏｇ１０ほどの減少を記録した。
表４は、Ｍ．ｆｏｒｔｕｉｔｕｍに対して機能化された金属ハロゲン化物粒子の試験の結果を示す。表４におけるＭ．ｆｏｒｔｕｉｔｕｍに対する結果から明らかなように、金属ハロゲン化物粒子は著しい死菌効率を示し、５つの例の場合、４８時間内に４ｌｏｇ以上の細菌密度の低下が見られた。（抗酸菌は通常細菌に比べ有糸分裂が遅いということが知られているため、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａまたはＥ．ｃｏｌｉに比べＭ．ｆｏｒｔｕｉｔｕｍの暴露時間が長かった。）Ｍ．ｆｏｒｔｕｉｔｕｍに対するこれらの結果は、本機能化された粒子がＭ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓはもちろん、通常の抗生剤に耐性を持つＭ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓに対しても効果的であることを示唆する。なぜなら本抗菌剤の抗菌作用の仕組みが通常の抗生剤のそれとかなり違うからである。特に、単独のＣｕＩ粒子のみが組み合わせより劣っていて、ハロゲン化銀とハロゲン化銅粒子間の相乗効果を示唆している。
表５は、Ｓ．ａｕｒｅｕｓに対して機能化された金属ハロゲン化物粒子の試験の結果を示す。グラム陽性菌に対して機能化された粒子の抗菌効果の調査は多くなかったが、Ｓ．ａｒｕｅｕｓに対する結果は励まされるもので、２４時間以内に５ｌｏｇ異常の細菌密度の低下が確認できた。（式Ｅ−３０Ｃ，ＡｇＩ／ＣｕＢｒ−ＰＶＰ，＞５．１９ｌｏｇ１０）．
表６は、Ｅ．ｆａｅｃａｌｌｉｓに対して機能化された金属ハロゲン化物粒子の試験の結果を示す。これらの結果から明らかなように、本機能化された粒子がｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉに対しても効果的である。同表から分かるように、機能化された粒子の組み合わせは、特に、Ｅ−３３Ｃ（ＡｇＩ／ＣｕＢｒ−ＰＶＰ−ＴＧＮ）とＨ−０４Ｂ（ＡｇＢｒ／ＣｕＩ−ＰＶＰ−ＴＧＮ）の場合、２４時間以内に５ｌｏｇ１０以上の細菌密度の低下をもたらした。特に、ヨウ化銅の例すなわち、Ｇ−０１Ｂ（ＣｕＩ−ＰＶＰ）はハロゲン化銀とハロゲン化銅の組み合わせと同等またはそれを超える効果を示した。
表７は、銅に対し耐性を持つＥ．ｃｏｌｉに対して機能化された金属ハロゲン化物粒子の試験の結果を示す。本機能化された粒子の組み合わせを微生物に対して試験をしたら、５時間以内に３ｌｏｇに近い細菌密度の低下を確認することができた。（表７を参照）。特に、式Ｅ−３３Ｃ（ＡｇＩ／ＣｕＢｒ−ＰＶＰ−ＴＧＮ）の場合、約３ｌｏｇの９９．９％（ｌｏｇ１０２．９３）低下が確認された。
表８は、違う属、すなわち、ｂａｃｔｅｒｉｏｐｈａｇｅに対して機能化された金属ハロゲン化物粒子の試験の結果を示す。Ｂａｃｔｅｒｉｏｐｈａｇｅは細菌を攻撃するウィルスである。ＭＳ２ｃｏｌｉｐｈａｇｅに対する機能化された金属ハロゲン化物粒子の結果を表８に示した。細胞培養を使って試験を行う必要のないウィルスに対する効果を確認するために、本機能化された粒子をｂａｃｔｅｒｉｏｐｈａｇｅに対して試験した。表８から明らかなように、本機能化された粒子の組み合わせはこのｂａｃｔｅｒｉｏｐｈａｇｅの細菌密度の低下に非常に効果的で、２４時間以内に５ｌｏｇを超える低下を得ることができた。
表９に示された一部の結果のように、ポリオウィルスに関して試験が実施され、バクテリオファージに対して得られた結果ほどではなかったが、有望なものが得られた。２４時間以内に３つ以上の細菌密度が低下するという、機能性ＣｕＩ銅粒子がポリオウィルスに対して効果的であることが確認された。ポリオウィルスに対する試験のもう一つの有望な結果は、今回のような細胞培養が観察されたことで、培養における細胞生死判別および生殖作用に対して機能性粒子の悪影響がまったくなかった。
表２〜９のデータから明らかなように、金属ハロゲン化物を含めて本発明の実施形態からなる機能性粒子を利用して細菌密度に著しい低下が得られる。グラム陰性菌の中で大腸菌に比べてＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａが一般的に殺菌しにくいため、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａに関して多くのデータが提示された。
例４４： Ｂ．ｃｅｒｅｕｓ芽胞に対し機能性ハロゲン化銀、変性ハロゲン化銀および混合金属ハロゲンナノ粒子の効果性の確認
すべての前述した化学類が参照することにより本明細書に組み込まれる。
ａ）原液とゾルの生成：
１％アラニン溶液
アラニンの１％ｗ／ｗ水溶液が４．９５ｇの水に０．０５ｇのアラニンを溶解し、透明な液が得られるまで攪拌して得られた。
Ｃｕ２＋を余分に含んでいるＣｕＩ粒子の調合液（例１８を参照）
ＣｕＩ粒子の調合液（例１７を参照）
ＡｇＢｒ粒子の調合液（例５を参照）
２．５％ＣｕＢｒを添加したＡｇＢｒ粒子の調合液
ＣｕＢｒ溶液： ０．０１０６ｇの臭化銅（Ｉ）を０．５００ｇ４８％臭化水素酸に溶解した後、１６ｇの水で薄め、透明な液が得られるまで攪拌し続けた。
０．２０７９ｇ硝酸銀を１３．６８２ｇの水に溶解した後３．３０ｇ１０％ｗ／ｗＰＶＰ（ＭＷ１０，０００）水溶液を加えた。最後に、上述の６．８１０ｇのＣｕＢｒ−溶液を攪拌しながら滴下した。金属銀の計算に基づいて得られた銀の濃度が０．５５％ｗ／ｗで、Ａｇ／Ｃｕ比率がｍｏｌ／ｍｏｌで４０／１（２．５％）だった。この手順によって主に臭化銅も含んでいるＡｇＢｒ粒子が得られる（ＡｇＢｒ粒子にＣｕＢｒまたは混合ハロゲン化物を添加）。
２．５％ＣｕＢｒを添加したＡｇＩ粒子の生成
ＣｕＢｒ溶液： ０．０１０６ｇの臭化銅（Ｉ）を０．０４８ｇ４８％臭化水素酸に溶解した後、８ｇの水に溶解し、透明な液が得られるまで攪拌し続けた。
０．２０７９ｇの硝酸銀を１２ｇの水に溶解した後、３．３０ｇ１０％ｗ／ｗＰＶＰ（ＭＷ１０，０００）の水溶液を添加した。３．３２４ｇの上述のＣｕＢｒ溶液を攪拌しながらこれにゆっくりと滴下した。
最後に、０．１６２８ｇのヨウ化ナトリウムの溶液がゆっくりと５ｇの水に滴下され、粒子が形成されるように一晩中撹拌し続けた。金属銀の計算に基づいて得られた銀の濃度が０．５５％ｗ／ｗで、Ａｇ／Ｃｕ比率がｍｏｌ／ｍｏｌで４０／１（２．５％）だった。
ｂ）機能性粒子サンプルの生成：
以下の表１０と１１に示した順に完全に密閉されたビンに上述の通り生成した成分を攪拌しながら配合することによってサンプルが調製された（「ＮＰ」はナノ粒子を表す）。表１０がアラニン（ＡＬＡ）によって表面改質された調製を、そして表１１がＰＶＰによって改質された調製を表す。
Ｌ−アラニン（ＡＬＡ）またはＰＶＰで機能化された粒子に対する芽胞の発芽反応が、２４時間の静的潜伏期間後に測定された。結果は図１の通りで、“−Ａｌａ”接尾辞の付いている粒子はＬ−アラニンによって機能化されたものである。
図１からわかるように、管理されたＢ．ｃｅｒｅｕｓ芽胞サンプルが栄養条件下で光学濃度の著しい増加（成長）傾向を示し、指定の機能化された金属ハロゲン化物粒子で処理されたＢ．ｃｅｒｅｕｓ芽胞が同じ栄養条件下で光学濃度の変化（成長）をほとんど示さなかった。また、これらの試験に使われた特定の機能化された粒子以外に機能化されたナノ粒子を含めて本発明の機能化された粒子を芽胞の不活性化に使うこともできる。Ｌ−アラニンがいくつかの試験に機能化剤として使われたが、他のアミノ酸やアミノ酸の組み合わせを使うこともできる。
例４５： ＣｕＩ粒子の対芽胞成長抑制効果
図２は、Ｂ．ｃｅｒｅｕｓ芽胞の成長に対するＣｕＩ／ＰＶＰの抑制効果を表すバーチャートである。ＣｕＩ／ＰＶＰの懸濁液が例２８のように生成され、ＣｕＩ／ＰＶＰと細菌培養液からなる最終培地における銅濃度が５９ｐｐｍだった。ＣｕＩ／ＰＶＰがＢ．ｃｅｒｅｕｓの芽胞の成長を抑制するのに効果的であることが、この図から明らかである。実際には、スタート時の胞子濃度に比べてそれを若干減少させることもできる。
例４６〜５２： 粒子懸濁液を使ったその他の抗菌効果
以下の微生物に対し抗菌試験が実施された。：
例４６−Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ（ＡＴＣＣ ２７３１３）（表１３）
例４７−Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ（ＡＴＣＣ ２５９２３）（表１４）
例４８−Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｍｕｔａｎｓ（ＡＴＣＣ ２５１７５）（表１５）
例４９−Ｓ．ｅｎｔｅｒｉｃａ Ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ（ＡＴＣＣ ２３５６４）（表１６）
例５０−Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｆｏｒｔｕｉｔｕｍ（ＡＴＣＣ ６８４１）（表１７）
例５１−Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍ（表１８）
例５２−Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒ（表１９）
表１２は、抗菌に対する結果を示す表１３−１９に使われたサンプル、粒径および機能化の一覧である。この表における粒径は別段の記載がない限り動的光散乱を利用して測定された。一部の例では、粒径が光吸収または走査電子顕微鏡法（ＳＥＭ）によって確認された。動的光散乱の基づく測定の場合、最終的に１センチの路長キュベットにおいて透明な液が得られるように、ナノ粒子懸濁液の１−２滴が数ｍｌの水（ＤＩ水）に薄められた。粒子が大きい場合、測定直前に溶液をかき回した。サンプルの繰り返し性と再現性を確保するために測定が何回も繰り返された。大部分の測定は１７３°の散乱角で後方散乱モードを利用し、周囲温度でＭａｌｖｅｒｎ ＺｅｔａｓｉｚｅｒのナノＺＳ光散乱解析器（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｃ，Ｗｅｓｔｂｏｒｏｕｇｈ，ＭＡから入手）を利用して実施された。装置の校正に既知サイズ（６０ｎｍ）の商業用ポリスチレン球を使った。 いくつかの測定の場合、光ファイバープローブを利用し後方散乱モードでナノトラック粒子解析器（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｃ，Ｗｅｓｔｂｏｒｏｕｇｈ，ＭＡから入手）を使った。データが体積割合モードに変換・報告された。
事例４６： 多様な機能性ナノ粒子のＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａに対する効果
表１３は、金属ハロゲン化物のさまざまな種類やその組み合わせへの暴露および多様な濃度、大きさや表面改質におけるＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの減少を表わすものである。これらがすべてさまざまな規制に基づいて試験された（すなわち、金属ハロゲン化物粒子または既知の抗菌性物質なしで試験された）。同様な条件下ですべてが均一に微生物の成長をほとんど示さなかったか緩やかな成長しか示さなかったため、規制の結果をここで省略する。実験はすべてペアで行われた。また、多くの場合、例えば表１３のＲ１（２４時間経過後）が＞４．５７の対数減少を示す。同じ表において２４時間経過後Ｒ２も＞５．３４の対数減少を示す。しかし、これは前者より後者の結果の方が効果的であることを決して現していない。これは一定の時間が経過した時点で微生物の数があまりにも少なかったということを示すに過ぎない。従って、これらの表に使われている「＞」というシンボルマークは、その実験において最高の対数減少に達したことを意味している。言い換えれば、表示時間の経過後生菌が発見されなかった。第二欄において「Ｓ」で始まるサンプルナンバーが表１２のサンプルナンバーに対応する。表１３から表１９にかけて同じ結果番号（欄１の「Ｒ」で始まるもの）が使われている場合、同じ調製とバッチが違う微生物に対して試験されていることを表す。例えば、表１３におけるＲ２の結果がＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａに対して得られ、表１４においてＳ．ａｕｒｅｕｓに対してＲ２の結果を得るために同じ懸濁液が使われた。
グラム陰性細菌であるＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａに対する結果が表１３の通りである。表１３における結果のＲ１とＲ６（ＣｕＩとＡｇＢｒの混合物）からわかるように、調整法を変えながらＣｕＩの粒度を１８２から４ｎｍに減少させた場合、２４時間経過後その効果が同じで、最大の対数減少が達成される。しかし、小さい粒度は短期間において効果が大きくて、短時間で対数減少が大きい。同表においてＲ９が短時間における効果を発揮し、１５分経過した時点で効果が驚くほど高い。Ｒ７のようにＣｕＩのみを使った調剤の場合も高い効果が見られる。上述の調剤において５９ｐｐｍの銅濃度を含んでいる懸濁液が使われた。興味深いことに、Ｒ５からわかるように、ＡｇおよびＡｇＢｒがＰＶＰ表面改質と組み合わせた（両方の銀濃度が１０ｐｐｍで、合計銀濃度が２０ｐｐｍ）場合、その共同的効果が１０ｐｐｍを含んでいる濃度（Ｒ２とＲ３）より優れておらず、逆に５９ｐｐｍ濃度のヨウ化銅の方がこれらよりはるかに上である（Ｒ４）。
Ｒ１１のように銅濃度を１２ｐｐｍに下げた場合、短時間での効果が減少するが、大きいＣｕＩ粒子と高い銅濃度を利用するＲ１に比べて、２４時間経過後同じレベルの効果が達成できる。金属銀や臭化銀を銀としてヨウ化銅に添加しても（Ｒ１１をＲ１２またはＲ１３と比較；またはＲ７をＲ８やＲ９と比較）、効果性が改善されず、ＣｕＩが単独でかなり効果的であることを表す。
また、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａｎｏの場合、例えば、オールドリッチからのＰＶＰ、ＢＡＳＦからのＰＶＰ、ＢＡＳＦからのＶＰ−ＶＡ共重合体、ポリエチレン・グリコール、そして表面解膠向け酸（結果のＲ２６からＲ３１を参照）等、ＣｕＩと違う表面改質が使われ、これらの懸濁液が最大限に有効であることわかる。ＡｇＢｒに対する結果のＲ１５をＲ１７とＲ１８と比較すると、表面機能化の種類が影響を与え、ＰＶＰよりもチオグリシン／アスパラギン酸が効果的であることがわかる。さらに、ＡｇＢｒをＡｇ金属と比較（Ｒ１７またはＲ１８をＲ２１と比較）すると、臭化銀を銀として含有（チオグリシン／アスパラギン酸修正）させた調剤の方が、微生物の濃度を減少させるのに効果的であることがわかる。同表における多くの結果からわかるように、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａに対して金属ハロゲン化物または金属ハロゲン化物と金属を配合したり、違う表面改質の粒子を使ったりして高い効果を発揮させることもできる。
結果のＲ３２とＲ３６が金属濃度６０ｐｐｍのＰＶＰまたはそれ自身で表面改質したさまざまな銀塩（ＡｇＢｒとＡｇＩ）、金属銀と銅塩（ＣｕＣｌとＣｕＩ）のナノ粒子と比較したものである。このデータから明らかなように、この微生物に対してＣｕＩが最大の効果を発揮し、他の物質は効果が低い。
結果のＲ３７からＲ３９が多孔質シリカの粒子の場合である。Ｒ３７がＣｕＩを一切含まない粒度０．５から３μｍの大きさのシリカ粒子の場合で、結果のＲ３８が例４０の方法（方法１）に基づいてＣｕＩを注入した０から２０μｍの大きさのシリカ粒子の場合である。これらの粒子における銅金属の含有量が重量で１．９％だった。結果のＲ３９が例４１の方法（方法２）に基づいてＣｕＩを注入した０．５から３μｍの大きさのシリカ粒子の場合である。これらの粒子における銅金属の含有量が重量で１．５％だった。これらのものが、ＣｕＩを含んでいるシリカ粒子とＣｕＩを含まない粒子との懸濁液の抗菌効果の確認のために試験された。サンプルＲ３８およびＲ３９における銅濃度が、それぞれ１９および１５ｐｐｍだった。予想通り、抗菌添加剤を含まないサンプル（結果のＲ３７）は、抗菌性質を発揮しなかった。他の二つが高い効果性を示した。
結果のＲ４０とＲ４７がそれぞれサンプルＳ４３とＳ５０の場合で、これらの実験はＰＶＰの種類に対する影響や酸の添加の機能性ＣｕＩの粒度に対する効果を評価するために実施された。サンプルＳ４３が例２８の手順に従って作成され、オールドリッチＰＶＰを使っている。他のサンプルは例３６ｂの手順に従い、ＢＡＳＦ ＰＶＰを使っている。違うソースからのＰＶＰは利用されたプロセスに基づいて酸度が異なり、違うレベルのｐＨ調整を必要とする。結果のＲ４２、Ｒ４４およびＲ４６は、ＣｕＩを一切含まないが、酸を添加したサンプルの場合のものである。微生物を含んでいる緩衝液の試験の際、すべての溶液のｐＨが６以上だった。ＣｕＩを含んでいるすべてのサンプルが高い抗菌作用を示し、ＣｕＩを含まないサンプルが大きな抗菌作用を示さなかった。これらの方法で調製したすべての機能性粒子が高い抗菌作用を示したことは驚きだったが、その平均的大きさは約１，０００ｎｍから６ｎｍだった。
結果のＲ４８からＲ５０（それぞれがサンプルのＳ５１からＳ５３に対するもの）は例４２ｂに規定されているプロセスを利用して調製された水溶液を含んでいるＰＶＰ存在下で湿式研削によって作られた粒子の懸濁試験の結果である。これらの３つのサンプルは同じ実験で得られたものだが、違う研削段階で取り出された。これらのサンプルの平均粒度がそれぞれ１２０、２２０と９２０ｎｍだった。最後のサンプルのＳ５３は平均粒度が９２０ｎｍで、２峰性（の）分布があり、粒子の平均の大きさが１７０と１，５００ｎｍで最大化していた。これらがすべて高い抗菌効果を示し、粒度の最も小さいサンプル（サンプルＳ５１に対する結果のＲ４８）程、短時間で最大の効果を発揮した。
例４７： さまざまな機能性ナノ粒子のＳ．ａｕｒｅｕｓに対する効果
表１４は、一般的なブドウ球菌感染の原因となるグラム陽性菌のＳ．ａｕｒｅｕｓに対する同様な実験の結果を示す。この表においてＲ４をＲ３とＲ２と比較すると、ヨウ化銅の高い効果についてわかる。Ａｇ金属、ＡｇＢｒ、その組み合わせとＣｕＩに対する結果を比較すると、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａに対し同様な挙動すなわち、ＣｕＩがＡｇ金属、ＡｇＢｒ、そしてＰＶＰ表面改質を含んでいる銀とＡｇＢｒの混合物に比べより効果的であることがわかる。また、結果のＲ７，Ｒ８とＲ９から明らかなように、粒度の小さいＣｕＩやＡｇ金属またはＡｇＢｒを配合したＣｕＩが非常に効果的である。Ｓ．ａｕｒｅｕｓに関しても、化合物の濃度、金属ハロゲン化物または金属ハロゲン化物と金属の混合物、そして異なる表面改質の粒子についてＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａのような結論に達することができる。
例４８： さまざまな機能性ナノ粒子のＳ．ｍｕｔａｎｓに対する効果
金属ハロゲン化物、特に、ヨウ化銅の全般的な効果性を試験するために、我々は他のいくつかの微生物に対してもこの物質の機能化ナノ粒子を試験した。その一つは口腔（内）感染症の場合に一般的である連鎖球菌属細菌のＳ．ｍｕｔａｎｓだった。表１５のＲ２７とＲ２８から明らかなように、ＰＶＰで改質したＣｕＩ粒子と共重合体（ＶＰ−ＶＡ）の両方がこの細菌の対数減少に効果的だった。
例４９： さまざまな機能性ナノ粒子のＳ．ｅｎｔｅｒｉｃａ Ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍに対する効果
表１６から明らかなように、濃度５９ｐｐｍのＰＶＰで表面改質したＣｕＩが単独またはチオリンゴ酸とアスパラギン酸（Ｒ１６）で改質したＡｇＢｒとの組み合わせで使用した場合、Ｓ．ｅｎｔｅｒｉｃａという細菌に対して高い効果（Ｒ２３）を示した。これは懸濁液に濃度１０ｐｐｍを含んでいるＡｇＢｒを単独で使った場合に比べてより効果的だった。（Ｒ１５）
例５０： さまざまな機能性ナノ粒子のＭ．ｆｏｒｔｕｉｔｕｍに対する効果
表１７は、Ｍ．ｆｏｒｔｕｉｔｕｍに対してこれらの物質の抗菌効果に関するデータを示している。一般的に、他の微生物に対する濃度と同じ濃度でＣｕＩを使うと効果的である。この微生物に対する効果を上げるためにＣｕＩの濃度を上げることが考えられる。最大の減少はＰＶＰで改質した銀金属（Ｒ２）の場合に見られた。これは臭化銀（Ｒ３）やヨウ化銅（Ｒ２９）より高かった。ＡｇまたはＡｇＢｒがＣｕＩ（それぞれＲ３１とＲ３２）と組み合わせた場合、調製が効果的だった。このような組み合わせの対数減少効果は他の微生物の場合見られなかった。
例５１： さまざまな機能性ナノ粒子のＰｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍに対する効果
菌に対する無機の金属塩の効果を確認するために表１８に示す実験をＰｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍに対して行った。同表における結果のＲ２７とＲ２８からわかるように、ＰＶＰで改質したＣｕＩ粒子と共重合体（ＶＰ−ＶＡ）の両方が菌の減少に対し効果的だった。
例５２： さまざまな機能性ナノ粒子のＡ．ｎｉｇｅｒに対する効果
表１９は、別の菌Ａ．ｎｉｇｅｒに対する結果を示す。最大の効果はＣｕＩが単独で使われた場合である（Ｒ３５）。
例５３： 混合金属ハロゲン化物の懸濁液（例３７、３８と３９の方法に基づいて調製された懸濁液）の抗菌効果試験について
Ａｇ−Ｃｕ混合金属ハロゲン化物の抗菌効果試験およびそのＣｕＩとの性能比較が吸光度法に基づいて実施された。図５が、ヨウ化銅粒子とＡｇ−ＣｕＩ混合金属ハロゲン化物の効果に対する成長の指標としての光学（的）濃度（ＯＤ、Ｙ−軸）と、コントロールをプロットしたバーチャートである。光学（的）濃度が抗菌溶液を混合金属ハロゲン化物（または混合金属ハロゲン化物の固溶体）で処理した後測定された。低光学（的）濃度が増殖阻害と高い効果性を示している。Ａｇ．２５Ｃｕ．７５Ｉ，Ａｇ．５Ｃｕ．５ＩとＡｇ．７５Ｃｕ．２５ＩのすべてがＰ．ａｕｒｅｇｉｎｏｓａ（図５）およびＳ．ａｕｒｅｕｓ（図６）に対し効果的な抗菌性質を示したが、どれも単独のＣｕＩナノ粒子ほど効果的ではなかった（ＣｕＩが例２３と同様な方法で調製された）。また、固溶体においては、銅含有量が増加するに伴い物質の効果が増大した。
例５４： 繊維の金属ハロゲン化物によるコーティングとその抗菌試験
機能性粒子の塗布用懸濁液の調製と織物への塗布にこれらの懸濁液の使用に以下の方法が利用された。
ａ）粒子の調製
ＧＬＹＭＯ Ｈ −Ｓｏｌ： ０．１４４ｇギ酸と１．７１ｇの水をそれぞれ７．５ｇのＧｌｙｃｉｄｏｘｙｐｒｏｐｙｌｔｒｉｍｅｔｈｏｘｙｓｉｌａｎｅ（ＧＬＹＭＯ）に攪拌しながら添加し、一晩中攪拌を続けた。
ＡｇＢｒ粒子の調製（例５を参照）
ＣｕＩ粒子の調製（例１７を参照）
Ａｇ°粒子の調製（例３を参照。利用された水の量が９．８２５ｇではなく、５．２０２ｇで、その結果銀濃度が０．６１％ｗ／ｗだった）
ｂ）コーティングされた繊維サンプルの調製
ｉ）コーティング懸濁液の調製：
アミン硬化されたＰＥＧコーティング懸濁液が０．８０ｇのポリエチレン・グリコール（ＰＥＧ，ＭＷ＝１，０００）を１８．０５６ｇの水に溶解することによって調製された。５．３６ｇのＧＬＹＭＯＨ−Ｓｏｌ、６．１９２ｇのＡｇＢｒ粒子、４．６２４ｇのＣｕＩ粒子と４．９６８ｇの水における２％ｗ／ｗ Ｊｅｆｆａｍｉｎｅ ＨＫ−５１１が徐々に撹拌下にＰＥＧ液体に垂らされた。この溶液がすぐにコーティングに使われた。
ｉｉ）コーティング懸濁液の繊維サンプルへの塗布
綿織物のサンプル（２５ｘ２５ｃｍ，未処理綿モスリン）を温水で洗浄し、上述の ｂ）ｉ）からのアミン硬化されたＰＥＧコーティング懸濁液の入ったビーカーに入れた。次に、手で綿織物のサンプルからコーティング懸濁液を絞り出し、再び同じ液に浸かり、数回それを繰り返した。最後に、濡れた基質が機械ローラタイプの設備Ｄｙｎａ−Ｊｅｔ Ｍｏｄｅｌ ＢＬ−３８を使って絞り出した後、オーブンにて１２０℃で１時間硬化された。硬化されたコーティングが理論的に１．５％ｗ／ｗのＡｇ／Ｃｕ＝１／１ｍｏｌ／ｍｏｌの抗菌物質を含んでいた。
これとは別に綿織物のサンプル（２５ｘ２５ｃｍ，未処理綿キャンバス）を温水で洗浄し、コーティング懸濁液（ポリウレタンコーティング懸濁液またはアミン硬化されたＰＥＧコーティング懸濁液）の入ったビーカーに入れた。次に、手で繊維のサンプルからコーティング懸濁液を絞り出し、再び同じ液に浸かり、数回それを繰り返した。最後に、濡れた基質がＤｙｎａ−Ｊｅｔ Ｍｏｄｅｌ ＢＬ−３８を使って絞り出した後、オーブンにて１２０℃で１時間硬化された。
機能性粒子でコーティングされた織物の抗菌効果性は、ＡＳＴＭ Ｅ ２１４９−０１を使って評価され、参照することにより全体として本報告に組み込まれる。すなわち、一晩培養物が無菌ＰＢＳの入った容量２５０ｍｌの三角フラスコにおいて１．５ｘ１０６の濃度に調整された。次に、織物のサンプル（５．４ｃｍｘ５．４ｃｍ）がフラスコに入れられ、２５℃でかき回された。しかるべき間隔で１−ｍｌ分割量を取り出し、前述の通り生菌が数えられた。
図３は、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａに対して本発明の機能性粒子を含んでいる処理された織物の効果性を示す。サンプルが最初、そして普通の家庭用洗剤で３回と１０回洗浄した後試験された。“Ｓａｍｐｌｅ ０Ｘ”が一度も洗浄されなかったサンプルを表し、“Ｓａｍｐｌｅ ３Ｘ”が３回洗浄されたサンプルを表し、そして“１０Ｘ”が１０回洗浄されたサンプルを表している。コーティングされなかった織物のサンプルが（実験結果の）検査（照合）として使われた。
４−ｌｏｇ１０を超える細菌の対数減少が、本発明の機能性粒子を含んでいる抗菌コーティングを使うことによってすぐに実現することができる。（図３）また、家庭用洗剤を使うと、抗菌効果の発揮に遅れは発生するが、コーティングの抗菌効果が減少することはない。
例５５： 金属ハロゲン化物を含んでいるコーティングの調製とその抗菌効果の試験
ａ）有機エポキシマトリックスを含んでいるコーティング溶液の調製
有機エポキシを含んでいるコーティング溶液の調製の手順は以下の通りだった。０．２５ｇ ＥＰＯＮ（登録商標）８２８１（有機エポキシ、Ｍｉｌｌｅｒ Ｓｔｅｐｈｅｎｓｏｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ社）と０．３７５ｇ Ａｎｑｕａｍｉｎｅ（登録商標）７２１（硬化剤と乳化剤、Ａｉｒ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．）をガラス瓶に入れ、乳状で均質になるまでヘラで攪拌した。１．４０ｇ ＡｇＢｒ−ｓｏｌ（ＡｇＢｒ−ｓｏｌの調製について例５を参照）、１．０４ｇ ＣｕＩ−ｓｏｌ（ＣｕＩ−ｓｏｌの調製について例１７を参照）と０．１５５ｇの水をＥＰＯＮ（登録商標）とＡｎｑｕａｍｉｎｅ（登録商標）の混合物に加え、溶液をヘラで攪拌しながら均質な乳液を得るために４分間超音波浴で処理した。最終的なコーティング溶液は１４％ｗ／ｗの固形分を含んでいた。この場合、硬化コーティングにおける生体活性物質（金属製型枠で、ｍｏｌ／ｍｏｌでＡｇ／Ｃｕ＝１／１）は３％ｗ／ｗだった。異なる生体活性物質を含んでいるコーティングを調製するのに利用された成分は、表２０の通りである。
ｂ）エポキシ・シラン・マトリックスを含んでいるコーティング懸濁液の調製
エポキシ・シランを含んでいるコーティング懸濁液の調製の手順は以下の通りだった。エポキシ・シラン・マトリックスを含んでいるコーティング懸濁液を調製するための固形分を１４％ｗ／ｗ含有する懸濁液は上述のａ）で説明した通り調製したが、成分の量が表２１の通りだった。：
ｃ）ポリスチレン２４−ウェルプレートへコーティングの塗布
前述のａ）とｂ）節で調製したコーティング懸濁液の一つの５０μＬを、ピペッターを用いて２４−ウェルプレート（シグマオールドリッチ，ＣＬＳ３５２６−１ＥＡ）のウェルに移した後、ヘラでウェルの底面（１．９ｃｍ２）に広げた。このステップを３回繰り返し、２４穴のプレートの３つのウェルのサンプルを準備した後、このプレートをオーブンに入れ、１０〜１５分間５０℃で加熱した。次に、違うコーティング懸濁液のコーティングを付け、もう一つのコーティングサンプルを作成した。そして、同じ手順を踏んで三つ目のサンプルを作成した。８つの異なる組成のコーティングを３回ずつ塗布した後、２４ウェルのプレートをオーブンに入れ、８０℃で２時間にわたって最終硬化を行った。
セラミック（結晶性セラミックス）基板への抗菌コーティングをガラスと同様な方法で施すことができる。場合によっては特定のセラミック基板へ有効な化学処理のスキルを保有する人がいれば、１０％水酸化ナトリウム溶液による初期処理を他の化学処理に変えることができる。
ｄ）抗菌コーティングの試験
５００μｌのトリプチケースソイブロスを含んでいる２４−ウェルのポリスチレンプレート（顆粒）を一晩培養したＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａで接種して０．０５の光学濃度（ＯＤ６００；Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆバイオ光度計）を得た。プレートを２５℃で２４時間培養した。培養後１００μｌの上澄み液をウェルから取り出し、ＯＤ６００が決定された。機能性ナノ粒子で被覆された固形体の抗菌効果が立証された（図４）。図４からわかるように、機能性ナノ粒子を含んでいるコーティングが微生物集団を減少させるのに非常に有効である。さらに、コーティングのマトリックス材（試料管理）は”ｃｏｎｔｒｏｌ”という印を付けたレーンに関連する減少されたＯＤから明らかなように、抗菌行動に対し小さくではあるが、測定できる効果がある。
例５６： ＣｕＩを含んでいるコーティングの調製とその抗菌試験
物質と方法
この場合、ＣｕＩの二つのソースを利用した。一つはバルクヨウ化銅粉末（９９．５％シグマオールドリッチ）で、もう一つはアセトニトリルプロセスで調製され、乾燥粉末として分離されたＰＶＰで機能化されたＣｕＩナノ粒子だった。ナノ粒子としてＰＶＰに高配合のＣｕＩすなわち、６０と５０ｗｔ％を含んでいるものを調製した。利用されたＣｕＩは、シグマ・オールドリッチからの９９．５％で、ＰＶＰはシグマ・オールドリッチからの１０，０００ＭＷだった。典型的な高配合の調製は以下の通りだった。
攪拌子の付いたリットルナシフラスコに４．０５ｇのＣｕＩ粉末と３００ｍｌの無水アセトニトリルを入れ、撹拌して淡黄色の溶液を得た。別の攪拌子の付いたフラスコに４．０５ｇのＰＶＰと２００ｍｌの無水アセトニトリルを入れ、２時間撹拌し、麦わら色の溶液を得た。ＣｕＩ溶液を撹拌しながら、ＰＶＰ溶液を徐々に加え、透明な黄色溶液を得た。常温でこの溶液を約１時間撹拌すると、薄緑色の溶液に変わった。３０℃の減圧下でこの溶液を乾燥して、５０ｗｔ％のＣｕＩを含有する薄緑色の粉末に変えた。粉末にＣｕＩの濃度を６０ｗｔ％にするために初期ＣｕＩ濃度を６．０７ｇに増やす以外にこの手順を繰り返した。
ＣｕＩを含んでいるウレタンコーティングの調製
Ｌａｍｂｅｒｔｉ ＳｐＡ（Ｇａｌｌａｒａｔｅ，イタリア）社製のＥＳＡＣＯＴＥというブランド名で販売される５ｇの脂肪族ウレタン７１／Ｎ水性分酸液（個体分３５％、最大粘度性２００ｃＰ）をビーカーに入れ、これにＣｕＩ粉末（シグマオールドリッチからの９９．５％のもので、機能化されていない粒子）を０．１１８ｇ加え、激しく撹拌し、コーティング調製に０．１ｇの架橋剤ＰＺ２８（ＰｏｌｙＡｚｉｒｉｄｉｎｅ，ＬＬＣ Ｍｅｄｆｏｒｄ，ＮＪ社製の多官能性アジリジン）を添加した。刷毛を使ってウレタンコーティングをステンレス製の基板２”ｘ２”に塗布し、常温で１２時間硬化した後に７０℃で２時間にわたって硬化した。硬化されたコーティングは透明で、茶色ぽかった。このコーティングは耐久性があって、堅く水とエタノールの両方に対し優れた耐薬品性があった。乾燥されたコーティングのＣｕ＋含有量が２．０ｗｔ％だった。被覆された表面が異なる濃度・種類のＣｕ＋が含まれるように、上述のＣｕＩのナノ粉末を使う以外にこの手順が繰り返された。これらの被覆された基板のＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａに対する抗菌作用を以下の方法で確認した。比較としてＤｕＰｏｎｔ抗菌（市販の粉末被覆）ＡＬＥＳＴＡＴＭで被覆された金属（Ｄｕｐｏｎｔ社の工業塗料部門，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥから入手）も試験した。これらのコーティングにおける抗菌物質は銀と亜鉛イオンを注入されたゼオライト粒子（大きさは約２−３μｍ）だった。
コーティングを評価するための試験法（日本工業規格ＪＩＳ Ｚ ２８０１： ２０００に基づくもので、その全体を参考として本明細書に組み込む）：
テストクーポン（５０ｘ５０ｍｍ）が細菌密度を低下させるために７０％エタノールを噴霧することによって調製された。サンプルクーポンに７０％エタノールを再噴霧する前に空気乾燥されるように放置し、試験を実施する前に完全に乾燥させた。ポリエチレン（ＰＥ）カバーガラス（４０ｘ４０ｍｍ）を片面３０分ずつ殺菌ＵＶによって消毒した。
試験は、一晩培養したものからのＰＢＳにおいてＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ微生物のＭｃＦａｒｌａｎｄ Ｎｏ．０．５標準液の調製に関するものだった。標準液を液状の４００μＬのサンプルクーポンにおいて１：１００の比率で希釈・接種した。フィルムの下の表面が湿っていることを保証するために、無菌のＰＥフィルムを接種した部分の上に被せた。サンプルを取り出す前に２５℃でゼロから２４時間に渡って密閉環境（９５％の相対湿度）において接種した。１ｍｌのＤｅｙ−Ｅｎｇｌｅｙ（Ｄ／Ｅ）中和培養液に事前に浸かった綿棒でクーポンの表面とＰＥフィルムの両方を消毒することによって微生物を採取した。次に、微生物を再懸濁するために標本をＤ／Ｅ培養液の入ったチューブに浸し、ボルテックスさせた。試験サンプルは順次に無菌のＰＢＳに希釈し、ｓｐｒｅａｄ ｐｌａｔｅ ｍｅｔｈｏｄ（Ｅａｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，“Ｓｐｒｅａｄ Ｐｌａｔｅ Ｍｅｔｈｏｄ，” ｉｎ Ｓｔａｎｄａｒｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ Ｗａｔｅｒ ＆ Ｗａｓｔｅｗａｔｅｒ，２１ｓｔ ｅｄ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ，ｐｐ．９−３８ ‐ ９−４０．９２１５Ｃ，２００５）によって３７℃で２４〜４８時間にわたって数えた。細菌密度の低下は、各露出間隔ごとにナノ粒子なしのポリウレタンコーティングが施された管理クーポンから微生物の採取と比較することによって、確認された。
コーティング組成および結果を表２２に纏めた。
これらの結果から明らかなように、特に６時間経過した時点で市販の抗菌コーティングに比べ、機能化されたＣｕＩ粒子がはるかに高い抗菌効果を発揮したことである。ここで注目に値することは、２μｍの大きさのＣｕＩ（入手した形）をコーティングに非機能化粒子として使った場合、識別できる抗菌作用を示さなかった。
例５７： ウレタン（乳濁液）樹脂における湿式研削ＣｕＩ分散液を含んでいるウレタンコーティングの調製
Ｌａｍｂｅｒｔｉ ＳｐＡ（Ｇａｌｌａｒａｔｅ，イタリア）社製のＥＳＡＣＯＴＥＴＭというブランド名で販売される脂肪族ウレタン７１／Ｎ水性分散液（３５％個体）を二つに分けた。ＰＵ分散液によって小さいＣｕＩ粒子が機能化されていくために、例４２ａに示したように、一つの部分にＣｕＩを加え、粒径が小さくなるように２４０分間研削した。これらの二つの部分を皮膜調製において銅の含有量が異なるように、違う比率で混合た。一例としてこれらが５０％の比率で配合された調製は以下の通り重量で調製された。ビーカーに脂肪性ウレタン７１／Ｎ水性分酸液３ｇと分散液を含んでいるＣｕＩ３ｇを入れた。これを十分配合し、均質な物質にした。この混合液を撹拌しながら架橋剤ＰＺ２８（ＰｏｌｙＡｚｉｒｉｄｉｎｅ，ＬＬＣ Ｍｅｄｆｏｒｄ，ＮＪ社製の多官能性のアジリジン）を０．１２ｇ添加した。刷毛でウレタン調製をステンレス製基板２”ｘ２”に塗布し、常温で１２時間硬化した後、７０℃で２時間にわたって硬化した。硬化された調製は透明で、茶色がかっていた。これは耐久性があって、硬く水とエタノール両方に対し優れた耐薬品性を持っていた。コーティングのＣｕ＋含有量は３．５１ｗｔ％だった。表２３に示した通り、コーティング表面が異なるＣｕ＋の濃度を有するように、ＰＵ７１／ＮのＣｕＩウレタン分散に対する比率を変えながらこの手順を数回繰り返した。上述の例と表２３の結果から明らかなように、これらをＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａに対して試験した。この例で強調すべきことは、ポリウレタン７１／Ｎ水分散液は疎水性分散の乳液であるため、水に溶媒和できない。
上述の結果から明らかなように、重合体エマルションプロセスにて研削することによって調製されたコーティングにＣｕＩを含んでいることで、抗菌作用の高い重合体の機能化されたＣｕＩ粒子が得られた。粉末化されたため、重合体エマルションがＣｕＩ表面を機能化し、粒子を安定化させた。表２３の１００：０の結果で実証されているように、銅を含んでいる添加剤を含有しないＰＵコーティングは抗菌性質を示さなかった。また、ＣｕＩ含有量が増加することに伴い抗菌作用が上昇した。ここで注目に値することは、表２２の工業用塗料に比べた場合、これらのＣｕＩを含んでいるすべての塗料は、短期間で優れた性能を発揮した。
例５８： ポビドンヨード＋ヨウ化銅／ポリビニルピロリドン抗菌液
ヨウ化銅ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）粉末を０．０４７６ｇのＣｕＩ（９９．９９９％シグマオールドリッチ）を５０ｍｌの無水アセトニトリルに溶解することによって調製した。この溶液に１０ｇのＰＶＰ（１０，０００ＭＷシグマオールドリッチ）を加え、攪拌することによって淡黄色の溶液を得た。３０℃の減圧下でアセトニトリルを取り除き、淡緑色の粉末を得た。この粉末が０．１５８ｗｔ％Ｃｕ＋を含んでいる。
ポビドンヨードの１０％溶液の（ＣＶＳブランド，ＣＶＳ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｔｕｃｓｏｎ，ＡＺから入手）１０ｍｌに０．３８ｇの上述のＣｕＩ／ＰＶＰ粉末を加え、溶液におけるＣｕ＋の密度を６０ｐｐｍにした。これがポビドンヨード−ＣｕＩ／ＰＶＰ抗菌溶液だった。
例５９： ＣｕＩナノ粒子を含んでいる塗り薬：抑制域
この塗り薬を得るために、二つの異なる大きさの機能化されたＣｕＩ粒子をＰＶＰにおいて調製した。
最初の調合液において粒度は２４１ｎｍで、シグマオールドリッチから１０，０００分子量のＰＶＰを利用した例５６に説明された手順によって調製された。これを５０％粉末（乾燥粉末においてＣｕＩが重量で５０％だったから）と言う。
二つ目の調合液において粒度は主に４ｎｍで、以下のように調製された。８０ｍｌの無水アセトニトリル（９９．８％シグマオールドリッチＣａｔ．＃２７１００４）の入った反応フラスコに４．７５ｇのＰＶＰ（ＢＡＳＦからのＬｕｖｉｔｅｃＴＭＫ１７）を加え、攪拌して淡黄色の溶液を得た。この溶液に０．２５ｇのＣｕＩ（９９．９９９％シグマオールドリッチＣａｔ．＃２０５５４０）を加え、３０分攪拌した後透明な淡緑色の粉末を得た。次に、アセトニトリルの大部分を３０℃で減圧下で除外し、粘性ペーストを得た。その後、温度を６０℃に上げて溶媒を完全に取り除き、淡黄色の固体を得た。分散の希薄試料に動的光を散乱することで微粒子体積の８５％は平均粒度が４ｎｍであることが確認され、残りの粒子は大きかった。乾燥粉末にＣｕＩの含有量が５重量％で、これを５％粉末と呼称した。
ビーカーに０．０６ｇのカルボマー（Ｌｕｂｒｉｚｏｌ Ｉｎｃ，Ｗｉｃｋｌｉｆｆｅ，ＯＨから入手）に２．０ｍｌの脱イオン水（１８Ｍｏｈｍ−ｃｍ）を加えることによって調製した。これを配合することによってやや濁った無色の液体を得た。この配合液に０．２ｇのＰＶＰ（シグマオールドリッチ，分子量１０，０００）を加え、激しく攪拌した。ＰＶＰを加えることによって粘度が若干減少した。この溶液に１．９６ｇのＣｕＩ／ＰＶＰ５０％粉末を攪拌しながら加えた後、１．４５ｇのＣｕＩ／ＰＶＰ５％粉末を加えた。クリームにおけるＣｕ＋の最終密度が２．１ｗｔ％だった。このクリームを後述の抑制域法を利用しＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａおよびＳ．ａｕｒｅｕｓに対して試験した。
試験用のペトリ皿は、無菌のプレートに２５ｍｌの無菌寒天培地を調剤することによって作製された。一晩培養したものを希釈して０．１００の最終光学密度６００ｎｍにし、無菌の綿棒を使って寒天に均一に画線した。 無菌のコルク穿孔器を使って直径約５．３ｍｍの円筒形プラグを固化した寒天プレートから取り除いた。約７５μｌのクリームをウェルに添加した。Ｗａｌｇｒｅｅｎｓ Ｐｈａｒｍａｃｙ社（Ｗａｌｇｒｅｅｎｓ Ｂｒａｎｄ，Ｗａｌｇｒｅｅｎｓ Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｔｕｃｓｏｎ，ＡＺから入手）のトリプル抗菌性応急用軟膏をコントロール物質として利用した。このクリーム（コントロール）は亜鉛バシトラシン４００単位、ネオマイシン３．５ｍｇと白色ワセリンにおいて活性成分として硫酸ポリミキシンＢ５，０００単位を含んでいた。前述のように、プレートは３７℃で２４時間湿度室にて接種した後、プレートにおける殺菌と成長抑制効果について確認した。
プレートを検査したところ、ウェルの周りにややアクアマリンの色合いの光輪と同時にクリームからなるＣｕＩに対する抑制域が確認された。抑制域を決定するために３段の測定尺度すなわち、“０”は抑制域が全くない存在しない場合、“１”は（ウェルを含めて）域の直径が６ｍｍから８ｍｍの制限された抑制の場合、そして“２”は（ウェルを含めて）域の直径が８ｍｍを超える顕著な抑制の場合に使われた。結果を、表２４に示している。
コントロール・クリームはグラム陽性の微生物に対して効果的であることが知られており、コントロールがＳ．ａｕｒｅｕｓを予想通り抑制したことが結果からわかる。本調製のＣｕＩクリームがＳ．ａｕｒｅｕｓに対して同等の効果性を示した。グラム陰性のＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａに対してコントロール・クリームは効果を発揮することが期待されていなくて、予想通り効果を示さなかった。しかし、ＣｕＩに基づくクリームは相当の効果を示し、本発明の広範な抗菌性質をさらに強化した。
当然のことながら、ここで説明された実施態様にはさまざまな変更が可能である。従って、上述の説明を限定的に解釈せずに、あくまでも好適実施態様の例示に過ぎないと見なすべきである。この発明の以下の請求の精神と範囲を逸脱しない範囲で種々変更可能であることはこの技術に精通したものなら言うまでもない。ここで引用される特許と引用文献の全体を参考として本明細書に組み込む。

Claims (151)

  1. ａ．少なくとも一つの銅の無機塩を含んでいる粒子と、
    ｂ．前記粒子と接触する少なくとも一つの機能化物質であって、担体内で前記粒子を安定化させて、微生物の周りに抗菌に有効な量のイオンを放出させる機能化物質と
    を含んでいる抗菌作用を有する組成物。
  2. 前記担体が液体である請求項１に記載の組成物。
  3. 前記機能化物質が前記液体の担体に溶解できるものである請求項２に記載の組成物。
  4. 前記粒子が前記機能化物質により錯体化されたものである請求項１に記載の組成物。
  5. 前記液体担体が水性である請求項２に記載の組成物。
  6. 前記液体担体が油性である請求項２に記載の組成物。
  7. 前記粒子が前記液体の担体によって液体中に懸濁されたものである請求項２に記載の組成物。
  8. 前記担体が固体である請求項１に記載の組成物。
  9. 前記固体の担体が溶融プラスチックからなるものである請求項８に記載の組成物。
  10. 前記銅の無機塩が銅のハロゲン化塩である請求項１に記載の組成物。
  11. 前記ハロゲン化物がヨウ化物である請求項１０に記載の組成物。
  12. 前記粒子が約１０００ｎｍから約４ｎｍの範囲にある平均粒径を有する請求項１に記載の組成物。
  13. 前記無機銅塩が約１００ｍｇ／リットル以下の水への溶解性を有する請求項１に記載の組成物。
  14. 前記無機銅塩が約１５ｍｇ／リットル以下の水への溶解性を有する請求項１に記載の組成物
  15. 前記機能化物質が、アミノ酸、チオール、親水性ポリマー、疎水性ポリマー、両親媒性高分子、界面活性剤およびリガンド特異的な結合剤からなる群より選択されるものである請求項１に記載の組成物。
  16. 前記アミノ酸が、アスパラギン酸、ロイシンおよびリシンより選択されるものである請求項１５に記載の組成物。
  17. 前記チオールが、アミノチオール、チオグリセロール、チオグリシン、チオ乳酸、チオリンゴ酸、チオクト酸およびチオシランからなる群より選択されるものである請求項１５に記載の組成物。
  18. 前記親水性ポリマーが、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、共重合体、前記重合体を形成する少なくとも一つのモノマーを備える共重合体および混合物からなる群より選択されるものである請求項１５に記載の組成物。
  19. 前記疎水性ポリマーが、ポリウレタン、アクリルポリマー、エポキシ、シリコーンおよびフロロシリコーンからなる群より選択されるものである請求項１５に記載の組成物。
  20. 前記機能化物質が前記ハロゲン化銅粒子と結合されるものである請求項１０に記載の組成物。
  21. 前記機能化されたハロゲン化銅粒子が水性の環境に銅カチオンを放出するものである請求項１０に記載の組成物。
  22. 前記機能化されたハロゲン化銅粒子が、十分な量の銅カチオンを放出して、前記微生物の成長を抑止するか死菌するものである請求項１０に記載の組成物。
  23. 前記組成物が少なくとも一つの銀粒子またはハロゲン化銀粒子をさらに含んでいる請求項１に記載の組成物。
  24. 前記銀またはハロゲン化銀粒子が、アミノ酸、チオール、親水性ポリマー、疎水性ポリマー、両親媒性高分子、界面活性剤およびリガンド特異的な結合剤からなる群より選択される機能化物質で機能化されるものである請求項２３に記載の組成物。
  25. 前記ハロゲン化物がヨウ化物である請求項２４に記載の組成物。
  26. ａ．ＣｕＩ、ＣｕＢｒおよびＣｕＣｌからなる群より選択される銅の無機塩を少なくとも一つを含んでいる平均粒径１０００ｎｍの粒子と、
    ｂ．前記粒子と接触する少なくとも一つの機能的物質であって、担体内で前記粒子を安定化させ、微生物の周りに抗菌に有効な量のイオンを放出させる機能的物質と
    を含んでいる抗菌作用のある組成物。
  27. 前記機能化物質が、アミノ酸、チオール、親水性ポリマー、疎水性ポリマー、両親媒性高分子、界面活性剤およびリガンド特異的な結合剤からなる群より選択されるものである請求項１９に記載の組成物。
  28. 前記疎水性ポリマーが、ポリウレタン、アクリルポリマー、エポキシ、シリコーンおよびフロロシリコーンからなる群より選択されるものである請求項２１に記載の組成物。
  29. 前記親水性ポリマーが、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、前記重合体を形成する少なくとも一つのモノマーを含んでいる共重合体および混合物からなる群より選択されるものである請求項２１に記載の組成物。
  30. ａ．ＣｕＩ、ＣｕＢｒおよびＣｕＣｌからなる群より選択される銅の無機塩を少なくとも一つ含んでいる、平均粒径が１０００ｎｍまたはそれ以下の粒子と；
    ｂ．前記粒子と接触する少なくとも一つの機能化物質であって、約１００：１から約０．５：１の重量比で存在する機能化物質と
    を含んでいる抗菌作用のある組成物。
  31. ａ．少なくとも一つの銅の無機塩からなる粒子と、
    ｂ．前記粒子と接触する少なくとも一つの機能化物質であって、担体内で前記粒子を安定化させ、微生物の周りに抗菌に有効な量のイオンを放出させる機能化物質と
    を含んでいる組成物を用い、
    有効な量の前記組成物を前記微生物の周りに接触させるステップを含む
    微生物の成長を抑止または死菌する方法。
  32. 前記担体が液体である請求項３１に記載の組成物。
  33. 前記機能化物質が前記液体担体に溶解できるものである請求項３２に記載の組成物。
  34. 前記粒子が前記機能化物質によって錯体化されるものである請求項３１に記載の組成物。
  35. 前記液体の担体が水性である請求項３２に記載の組成物。
  36. 前記液体の担体が油性である請求項３２に記載の組成物。
  37. 前記粒子が前記液体の担体によって溶液に懸濁されるものである請求項３２に記載の組成物。
  38. 前記担体が固体である請求項３１に記載の組成物。
  39. 前記固体の担体が溶融プラスチックからなるものである請求項３８に記載の組成物。
  40. 前記銅の無機塩が銅のハロゲン化塩である請求項３１に記載の組成物。
  41. 前記微生物の周りに接触させるステップが、前記組成物の抗菌的に有効な量をモノマーまたはポリマーに分散させ、前記微生物の存在から保護可能な表面に前記モノマーまたはポリマー分散液を塗布することにより行われる請求項３１に記載の方法。
  42. 前記微生物の周りに接触させるステップが、前記組成物の抗菌的に有効な量を液体に分散させ、前記微生物の存在から保護可能な表面に前記組成物を接触させることにより行われる請求項３１に記載の方法。
  43. 前記微生物の周りに接触させるステップが、前記組成物を溶解、押し出し可能または射出成形可能なポリマーに分散させることによって行われる請求項３１に記載の方法。
  44. 前記分散液を溶解、押し出し可能または射出成形可能なポリマーと結合させて、溶解、押し出し可能または射出成形可能なポリマーに分散した組成物から品目を作るステップをさらに含んでいる請求項４３に記載の組成物。
  45. 前記組成物が前記抗菌的に有効な組成物を少なくとも約１２ｐｐｍ含んでいる請求項３１に記載の方法。
  46. 前記ハロゲン化物がヨウ化物である請求項４０に記載の組成物。
  47. 前記粒子が約１０００ｎｍから約４ｎｍの範囲にある平均粒径を有する請求項３１に記載の組成物。
  48. 前記銅の無機塩が１００ｍｇ／リットル以下の水への溶解性を有する請求項３１に記載の組成物。
  49. 前記銅の無機塩が１５ｍｇ／リットル以下の水への溶解性を有する請求項３１に記載の組成物。
  50. 前記機能化物質が、アミノ酸、チオール、親水性ポリマー、疎水性ポリマー、両親媒性高分子、界面活性剤およびリガンド特異的な結合剤からなる群より選択されるものである請求項３１に記載の組成物。
  51. 前記アミノ酸が、アスパラギン酸、ロイシン、およびリシンから選択されるものである請求項５０に記載の組成物。
  52. 前記チオールが、アミノチオール、チオグリセロール、チオグリシン、チオ乳酸、チオリンゴ酸、チオクト酸およびチオシランからなる群より選択されるものである請求項５０に記載の組成物。
  53. 前記親水性ポリマーが、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、共重合体および前記重合体を構成する少なくとも一つのモノマーからなる混合物によって構成される群より選択されるものである請求項５０に記載の組成物。
  54. 前記疎水性ポリマーが、ポリウレタン、アクリルポリマー、エポキシ、シリコーンおよびフロロシリコーンからなる群より選択されるものである請求項５０に記載の組成物。
  55. 前記機能化物質が前記銅のハロゲン化塩と結合される請求項４０に記載の組成物。
  56. ａ．ＣｕＩ、ＣｕＢｒおよびＣｕＣｌからなる群より選択される銅の無機塩を少なくとも一つ含んでいる、平均粒径１０００ｎｍ以下の粒子と、
    ｂ．前記粒子と接触する少なくとも一つの機能化物質であって、約１００：１から約０．５：１の比率で存在する機能化物質と
    を含んでいる組成物を用い、
    有効的な量の前記組成物を微生物の周りに接触させるステップを含む
    微生物の成長を抑止または死菌する方法。
  57. ａ．少なくとも一つの銅の無機塩からなる粒子と、
    ｂ．前記粒子と接触する少なくとも一つの機能化物質であって、担体内で前記粒子の安定化させ、微生物の周りに抗菌に有効な量のイオンを放出させる機能化物質と
    を含んでいる組成物を用い、
    有効的な量の前記組成物を前記微生物の周りに接触させるステップを含む
    微生物の成長を抑止または死菌する方法。
  58. 前記担体が液体である請求項５７に記載の組成物。
  59. 前記機能化物質が前記液体担体に溶解できるものである請求項５８に記載の組成物。
  60. 前記粒子が前記機能化物質に錯体化される請求項５７に記載の組成物。
  61. 前記液体の担体が水性である請求項５８に記載の組成物。
  62. 液体の担体が油性である請求項５８に記載の組成物。
  63. 前記粒子が前記液体の担体によって溶液中に懸濁される請求項５８に記載の組成物。
  64. 前記担体が固体である請求項５７に記載の組成物。
  65. 前記固体の担体が溶融プラスチックからなるものである請求項６４に記載の組成物。
  66. 前記銅の無機塩が銅のハロゲン化塩である請求項５７に記載の方法。
  67. 前記微生物の周りに接触させるステップが、前記組成物の抗菌的に有効的な量をモノマーまたはポリマーに分散させ、前記微生物の存在から保護可能な表面に前記モノマーまたはポリマー分散液を塗布することによって行われる請求項５７に記載の方法。
  68. 前記微生物の周りに接触させるステップが、前記組成物の抗菌的に有効的な量を液体に分散させ、微生物の存在から保護可能な表面に前記組成物を接触させることによって行われる請求項５７に記載の方法。
  69. 前記微生物の周りに接触させるステップが、前記組成物を溶解、押し出し可能、または射出成形可能なポリマーに分散させることによって行われる請求項５７に記載の方法。
  70. 前記分散液を溶解、押し出し可能、または射出成形可能なポリマーと結合させ、溶解、押し出し可能、または射出成形可能なポリマーに分散した組成物から品目を作るステップをさらに備える請求項６９に記載の方法。
  71. 前記組成物が、抗菌的に有効的な組成物を少なくとも約１２ｐｐｍ含んでいる請求項５７に記載の方法。
  72. 前記ハロゲン化物がヨウ化物である請求項６６に記載の組成物。
  73. 前記粒子が約１０００ｎｍから約４ｎｍの範囲の平均粒径を有する請求項５７に記載の組成物。
  74. 前記銅の無機塩が１００ｍｇ／リットル以下の水への溶解性を有する請求項５７に記載の組成物。
  75. 前記銅の無機塩が１５ｍｇ／リットル以下の水への溶解性を有する請求項５７に記載の組成物。
  76. 前記機能化物質が、アミノ酸、チオール、親水性ポリマー、疎水性ポリマーのエマルション、界面活性剤およびリガンド特異的な結合剤からなる群より選択されるものである請求項５７に記載の組成物。
  77. 前記アミノ酸が、アスパラギン酸、ロイシンおよびリシンから選択されるものである請求項７６に記載の組成物。
  78. 前記チオールが、アミノチオール、チオグリセロール、チオグリシン、チオ乳酸、チオリンゴ酸、チオクト酸およびチオシランからなる群より選択されるものである請求項７６に記載の組成物。
  79. 前記親水性ポリマーが、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、前記重合体を構成する少なくとも一つのモノマーからなる共重合体および混合物からなる群より選択されるものである請求項７６に記載の組成物。
  80. 前記疎水性ポリマーが、ポリウレタン、アクリルポリマー、エポキシ、シリコーンおよびフロロシリコーンからなる群より選択されるものである請求項７６に記載の組成物。
  81. 前記機能化物質が前記銅のハロゲン化塩と結合されるものである請求項７２に記載の組成物。
  82. 前記微生物の周りに接触させるステップが、前記組成物をポリマーコーティングに分散させることにより行われる請求項５７に記載の方法。
  83. 前記微生物の周りに接触させるステップが、前記組成物を懸濁液に分散させることにより行われる請求項５７に記載の方法。
  84. ａ．ＣｕＩ、ＣｕＢｒ、およびＣｕＣｌからなる群より選択される銅の無機塩を少なくとも一つ含んでいる、平均粒径１０００ｎｍ以下の粒子と、
    ｂ．少なくとも一つが前記粒子と接触し、約１００：１から約０．５：１の比率で存在する機能化物質と、
    を含んでいる組成物を用い、
    有効的な量の前記組成物を微生物の周りに接触させるステップを含む
    微生物の成長を抑止または死菌する方法。
  85. ａ．一つの銅の無機塩の粒子と少なくとももう一つの違う金属無機化合物の粒子の混合物と、
    ｂ．前記粒子の混合物と接触する少なくとも一つの機能化物質であって、担体内で前記粒子の混合液を安定化させ、微生物の周りの抗菌に有効的な量のイオンを放出させる機能化物質と
    を含んでいる抗菌作用のある組成物。
  86. 前記担体は溶液である請求項８５に記載の組成物。
  87. 前記機能化物質が前記溶液担体に溶解できるものである請求項８６に記載の組成物。
  88. 前記粒子が前記機能化物質によって結合されるものである請求項８５に記載の組成物。
  89. 前記液体の担体が水性である請求項８６に記載の組成物。
  90. 前記液体の担体が油性である請求項８６に記載の組成物。
  91. 前記粒子が前記液の体担体によって溶液中に懸濁されるものである請求項８６に記載の組成物。
  92. 前記担体は固体である請求項８５に記載の組成物。
  93. 前記固体の担体が溶解プラスチックからなるものである請求項９２に記載の組成物。
  94. 前記銅の無機塩が銅のハロゲン化塩からなるものである請求項８５に記載の組成物。
  95. 前記二つ目の金属が、銀、金、銅、亜鉛、ビスマスおよびその合金からなる群より選択されるものである請求項８５に記載の組成物。
  96. 前記二つ目の無機の金属化合物が金属ハロゲン化物であり、前記ハロゲン化物が、ヨウ化物、臭化物および塩化物からなる群より選択されるものである請求項８５に記載の組成物。
  97. 前記粒子の混合物が約１０００ｎｍから約４ｎｍの範囲にある平均粒径を有する請求項８５に記載の組成物。
  98. 前記粒子の混合物が約１００ｐｐｍ以下の水への溶解性を有する請求項８５に記載の組成物。
  99. 前記粒子の混合物が約１５ｐｐｍ以下の水への溶解性を有する請求項８５に記載の組成物。
  100. 前記機能化物質が、アミノ酸、チオール、親水性ポリマー、疎水性ポリマー、界面活性剤およびリガンド特異的な結合剤からなる群より選択されるものである請求項８５に記載の組成物。
  101. 前記疎水性ポリマーが、ポリウレタン、アクリルポリマー、エポキシ、シリコーンおよびフロロシリコーンからなる群より選択されるものである請求項１００に記載の組成物。
  102. 前記親水性ポリマーが、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、前記重合体を構成する少なくとも一つのモノマーを備える混合物および共重合体からなる群より選択されるものである請求項１００に記載の組成物。
  103. 前記機能化物質が前記粒子の混合物を結合させるものである請求項８５に記載の組成物。
  104. 前記二つ目の無機の金属化合物が銀からなる請求項８５に記載の組成物。
  105. 前記機能化された粒子の混合物が、銅と銀のカチオンを微生物環境に放出するものである請求項１０４に記載の組成物。
  106. 前記機能化された粒子の混合物が、微生物の成長の抑止または死菌に必要な量の銅と銀のカチオンを放出するものである請求項１０４に記載の組成物。
  107. 前記銅の無機塩および前記二つ目の無機の金属化合物粒子が、ＣｕＩ、ＣｕＢｒ、ＣｕＣｌ、ＡｇＩ、ＡｇＢｒおよびＡｇＣｌからなる群より選択されるものである請求項８５に記載の組成物。
  108. ａ．ハロゲン化銅の粒子とハロゲン化銀の粒子からなる粒子混合物と、
    ｂ．前記粒子混合物と接触する少なくとも一つの機能化物質であって、担体内で前記粒子混合物を安定化させ、微生物の周りの抗菌に有効的な量のイオンを放出させる機能化物質と
    を含んでいる抗菌作用のある組成物。
  109. ａ．少なくとも一つのハロゲン化銅および少なくとも一つの金属ハロゲン化物からなる混合金属ハロゲン化物と、
    ｂ．前記混合金属ハロゲン化物と接触する少なくとも一つの機能化物質であって、ように、担体内で前記粒子を安定化させ、微生物の周りの抗菌に有効的な量のイオンを放出させる機能化物質と
    を含んでいる抗菌作用のある組成物。
  110. 前記担体が液体である請求項１０９に記載の組成物。
  111. 前記機能化物質が前記液体の担体に溶解できるものである請求項１１０に記載の組成物。
  112. 前記粒子が前記機能化物質によって結合されるものである請求項１０９に記載の組成物。
  113. 前記液体の担体が水性である請求項１１０に記載の組成物。
  114. 前記液体の担体が油性である請求項１１０に記載の組成物。
  115. 前記粒子が前記液体の担体に溶液によって懸濁されるものである請求項１１０に記載の組成物。
  116. 前記担体は固体である請求項１０９に記載の組成物。
  117. 前記固体の担体が溶解プラスチックからなる請求項１１６に記載の組成物。
  118. 前記ハロゲン化物がヨウ化物である請求項１０９に記載の組成物。
  119. 前記混合金属ハロゲン化物粒子が約１０００ｎｍから約４ｎｍの範囲にある平均粒径を有する請求項１０９に記載の組成物。
  120. 前記混合金属ハロゲン化物粒子が約１００ｐｐｍ以下の水への溶解性を有する請求項１０９に記載の組成物。
  121. 前記混合金属ハロゲン化物粒子が約１５ｐｐｍ以下の水への溶解性を有する請求項１０９に記載の組成物。
  122. 前記機能化物質が、アミノ酸、チオール、親水性ポリマー、疎水性ポリマー、両親媒性高分子、界面活性剤およびリガンド特異的な結合剤からなる群より選ばれたものである請求項１０９に記載の組成物。
  123. 前記親水性ポリマーが、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、前記重合体を構成する少なくとも一つのモノマーからなる共重合体および混合物からなる群より選ばれたものである請求項１２２に記載の組成物。
  124. 前記機能化物質が前記混合金属ハロゲン化物粒子を結合させるものである請求項１０９に記載の組成物。
  125. 前記二次金属が銀からなるものである請求項１０９に記載の組成物。
  126. 前記機能化された混合金属ハロゲン化物粒子が、微生物環境に銅と銀カチオンを放出するものである請求項１２５に記載の組成物。
  127. 前記機能化された混合金属ハロゲン化物粒子が、微生物の成長の抑止または死菌に必要な量の銅と銀カチオンを放出するものである請求項１２５に記載の組成物。
  128. 前記混合金属ハロゲン化物粒子が、Ｃｕ−ＡｇＩ、Ｃｕ−ＡｇＢｒおよびＣｕ−ＡｇＣｌからなる群より選択されたものである請求項１２５に記載の組成物。
  129. Ｃｕ：Ａｇの重量比が１０：９０から９０：１０の範囲にある請求項１２８に記載の組成物。
  130. ａ．ヨウ化銅とハロゲン化銀からなる混合金属ハロゲン化物粒子と、
    ｂ．前記混合金属ハロゲン化物と接触する少なくとも一つの機能化物質であって、担体内で前記粒子を安定化させ、微生物の周りの抗菌に有効的な量の銅と銀のイオンを放出させる機能化物質と
    を含んでいる抗菌作用のある組成物。
  131. ａ．ＣｕＩ粉末を入手することと、
    ｂ．前記ＣｕＩ粉末を極性非水溶媒に溶解することと、
    ｃ．機能化物質を添加して、極性非水溶媒におけるＣｕＩを安定させることと、
    ｄ．溶媒を十分に除去して、前記安定化されたＣｕＩ粒子を乾燥させ、前記機能化物質と前記ＣｕＩ粒子粉末との複合体を形成させることと、
    ｅ．約０．５から約６のｐＨの水溶液に前記機能化物質と前記ＣｕＩ粒子粉末との複合体を分散し、水中にて安定化されたＣｕＩ粒子を形成することと、
    ｆ．任意に、水を除去して、前記安定化されたＣｕＩ粒子を乾燥させることと、
    を含む方法により調製される抗菌作用のある組成物。
  132. 前記溶媒が極性非プロトン性溶媒である請求項１３１に記載の組成物。
  133. 前記溶媒が、アセトニトリルおよびジメチルホルムアミドからなる群より選択されるものである請求項１３１に記載の組成物。
  134. 前記機能化物質が、アミノ酸、チオール、親水性ポリマー、疎水性ポリマーおよび界面活性剤からなる群より選択されるものである請求項１３１に記載の組成物。
  135. 前記親水性ポリマーが、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、前記重合体を構成する少なくとも一つのモノマーからなる共重合体および混合物からなる群より選択されるものである請求項１３４に記載の組成物。
  136. 前記機能化物質が前記ヨウ化銅粒子の錯体を形成するものである請求項１３１に記載の組成物。
  137. 前記機能化されたヨウ化銅粒子が水性の環境において銅カチオンを放出するものである請求項１３１に記載の組成物。
  138. 前記機能化されたヨウ化銅粒子が、微生物の成長を抑止するために必要な量の銅カチオンを放出するものである請求項１３１に記載の組成物。
  139. 前記機能化されたヨウ化銅粒子が、微生物を死菌するために必要な量の銅カチオンを放出するものである請求項１３１に記載の組成物。
  140. 前記機能化されたヨウ化銅粒子が、前記微生物の外的環境においてヨウ化物イオンを放出するものである請求項１３１に記載の組成物。
  141. 前記ポリマー対粒子の比率が重量で約０．５：１から約１００：１の範囲内である請求項１３１に記載の組成物。
  142. 前記機能化粒子が約１０００ｎｍから約４ｎｍの範囲内にある平均粒径を有する請求項１３１に記載の組成物。
  143. 前記任意の乾燥を行うステップの前に、前記水分散液を中和させるステップをさらに含んでいる請求項１３１に記載の組成物。
  144. ａ．ＣｕＩ粉末を入手することと、
    ｂ．前記ＣｕＩ粉末を極性非水溶媒に溶解することと、
    ｃ．十分なＰＥＧおよび／またはＰＶＰとそれらの混合物と共重合体とからなるポリマーを添加して、前記極性非水溶媒のＣｕＩを安定化させることと、
    ｄ．溶媒を十分に除去して、前記安定化されたＣｕＩ粒子を乾燥させ、前記ポリマーと前記ＣｕＩ粒子粉末との複合体を形成することと、
    ｅ．約０．５から約６のｐＨの水溶液にポリマーとＣｕＩ粒子粉末との複合体を分散し、水中にて安定化されたＣｕＩ粒子を形成することと、
    ｆ．任意に、水を除去し、前記安定化されたＣｕＩ粒子を乾燥することと
    を含む方法から調製される抗菌作用のある組成物。
  145. 前記機能化された粒子が約１０００ｎｍから約４ｎｍの範囲内にある平均粒径を有する請求項１４４に記載の組成物。
  146. ａ．ハロゲン化銅、ハロゲン化銀、酸化銅、銀化銅、およびチオシアン酸銅からなる群より選択される銅化合物または銀化合物を入手することと、
    ｂ．流体媒体にて前記化合物を機能化物質の存在化で研削して、形成される小さい粒子の表面を機能化させることと、
    ｃ．前記化合物粒子を少なくとも約１０００ｎｍから４ｎｍの範囲内で取得することと、
    ｄ．任意に、液体を十分に除去して、前記液体機能化された物質粒子を乾燥させることと
    を含む方法より調製される抗菌作用のある組成物。
  147. 前記ハロゲン化物が、ＣｕＩ、ＣｕＢｒ、ＣｕＣｌ、ＡｇＢｒ、ＡｇＩまたはＡｇＣｌであり、前記酸化物がＣｕ２ＯまたはＡｇ２Ｏである請求項１４６に記載の組成物。
  148. 前記機能化物質が、アミノ酸、チオール、親水性ポリマー、疎水性ポリマー、両親媒性高分子、モノマー、界面活性剤および疎水性ポリマーのエマルションからなる群より選択されるものである請求項１４６に記載の組成物。
  149. 前記流体媒体が水性である請求項１４６に記載の組成物。
  150. 前記流体媒体が非水である請求項１４６に記載の組成物。
  151. 前記組成物が抗菌性質を示す製品に添加されるものである請求項１４６に記載の組成物。
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