JP2014512405A5

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Publication number: JP2014512405A5
Application number: JP2014506865A
Authority: JP
Filing date: 2012-04-26
Publication date: 2015-05-28
Anticipated expiration: 2032-04-26

Description

JAK1及びJAK2は、多くのサイトカイン及びホルモンのための細胞内シグナル伝達に関与している。これらのサイトカイン及びホルモンのいずれかに関連する病状は、JAK1及び／又はJAK2阻害剤により改善され得る。そのため、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、若年性特発性関節炎、変形性関節症、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、組織線維症、好酸球性炎症、食道炎(eosophagitis)、炎症性腸疾患(例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎)、移植片拒絶、移植片対宿主病、乾癬、筋炎、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、若年性特発性関節炎(juvenile ideopathic arthrits)、及び多発性硬化症(Kopfらの文献、2010)を含む、数種のアレルギー、炎症、及び自己免疫疾患は、本発明に記載される化合物による治療から利益を得る可能性がある。

一実施態様において、本発明の化合物は、mが1であり、かつR²が、OH、CN、ハロ、ハロから独立に選択される1個以上の基により任意に置換されているC _1-6 アルキル、又は1個以上のハロにより任意に置換されているC_1-6アルコキシである、式Iによるものである。特定の実施態様において、R²は、Me、Et、-OMe、-OEt、-CF₃、F、Cl、Br、OH、又は-CNである。より特定の実施態様において、R²は、F、Cl、又はBrである。最も特定の実施態様において、R²はFである。

一実施態様において、本発明の化合物は、式IIIa、IIIb、IIIc、IIId、IIIe、IIIf、IIIg、IIIh、IIIi、又はIIIjによる、式I〜IIbによるものである:

（式中、X及びR³は、上記実施態様のいずれか1つに記載のとおりである）。

治療態様の追加の方法において、本発明は、自己免疫疾患に罹患しやすい又は苦しんでいる哺乳動物の治療又は予防の方法を提供する。該方法は、自己免疫疾患の治療又は予防のために、本明細書に記載される本発明の1種以上の医薬組成物又は化合物を有効量で投与することを含む。具体的な実施態様において、該自己免疫疾患は、COPD、喘息、全身性エリテマトーデス、I型糖尿病、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、若年性特発性関節炎、及び炎症性腸疾患から選択される。

（工程iv):3-フルオロ-5-ブロモピリジンカルボン酸メトキシメチルアミド）
3-フルオロ-5-ブロモピリジンカルボン酸塩酸塩(1.83g、6.5mmol)、N-O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(824mg、8.45mmol)、Et₃N(2.3mL、16.25mmol)、及びHATU(3.2g、8.45mmol)の乾燥DMF(30mL)中の懸濁液を、N₂下、室温で16時間撹拌した。さらなるHATU(900mg、2.4mmol)を加え、該反応物をさらに6時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、粗製物を飽和NaHCO₃(水溶液)とEtOAcとの間で分配した。水性液を追加のEtOAc(×3)で抽出し、合わせた有機液をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO₄)、真空中で濃縮した。カラムクロマトグラフィー(勾配:石油エーテル40-60中20%-80%EtOAc)により精製すると、3-フルオロ-5-ブロモピリジンカルボン酸メトキシメチルアミドを黄色固体として与えた。

（工程(iii):シクロプロパンカルボン酸(4-ブロモ-3-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イル)-アミド）

4-ブロモ-3-フェニル-ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-イルアミン(0.295g、1当量)を5℃のDCM(3mL)に溶解させ、Et₃N(356μL)を加え、それに続いてシクロプロパンカルボニルクロリド(234μL)を加えた。次いで、該反応混合物を放置して室温まで温めた。溶媒を真空中で除去し、残渣を7Mアンモニアのメタノール溶液(5mL)により処理し、室温で1時間撹拌して、ビス-アシル化生成物を加水分解した。溶媒を真空中で除去し、残渣をDCMに再溶解させ、水及びブラインで洗浄した。有機液を疎水性フリットに通し、真空中で濃縮した。精製は分取HPLCにより実施した。

（工程(iii):第２の方法）
上記工程(ii)で得た1-[2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ベンジル]-4-メタンスルホニル-ピペラジン(7.5g、18mmol、1当量)を、アリールブロミド(4.5g、18mmol、1当量)の1,4-ジオキサン/水(150mL、4:1;v/v)溶液に加えた。Na₂CO₃(3.8g、36mmol、2.0当量)及びPd(dppf)Cl₂(0.7g、0.9mmol、5%)(dppf=1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)を、該脱気した溶液に加えた。生じた混合物を100℃で2時間加熱した。溶媒を真空中で除去した。残渣をDCM及び水と混合し、不溶性物質を濾過により除いた(不溶性物質は残しておき、後に、精製の前に有機残渣と再び合わせた)。水層を分離し、DCM(×3)で抽出した。合わせた有機液を乾燥させ(MgSO₄)、真空中で濃縮した。この残渣を、先に回収した不溶性物質と合わせ、シリカに吸着させた。カラムクロマトグラフィー(勾配:EtOAc中0-5%MeOH)又は分取HPLCにより精製すると、目的物を茶色の固体として与えた。該茶色の固体をエタノールと混合し、該懸濁液を還流加熱した。該混合物を室温に放冷し、さらに氷浴で冷却した。目的物質を濾過により回収し、真空中で乾燥させた。

次いで、透過処理された細胞を1×3%BSA含有PBSで洗浄し、最後に80μlの1×3% BSA含有PBSに再懸濁化する。