JP2014508161A5 - - Google Patents
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Claims (25)
- 肺障害、肺疾患または肺損傷を治療するための医薬の製造における、少なくとも１種のＴＬＲ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、および少なくとも１種のＴＬＲ４阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用であって、前記ＴＬＲ２阻害剤は、ＴＬＲ２遺伝子を標的とする核酸分子を含んでおり、前記ＴＬＲ４阻害剤は、ＴＬＲ４遺伝子を標的とする核酸分子を含んでいる、使用。
- 肺障害、肺疾患または肺損傷を治療するための医薬の製造における、少なくとも１種のＴＬＲ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグの使用であって、前記ＴＬＲ２阻害剤は、ＴＬＲ２遺伝子を標的とする核酸分子を含んでいる、使用。
- 前記肺障害、肺疾患または肺損傷は、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、急性肺損傷、肺線維症（特発性）、ブレオマイシン誘導性肺線維症、人工呼吸器誘導性肺損傷、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎、肺移植に伴う障害および肺気腫からなる群より選択される、請求項１または２に記載の使用。
- 前記肺障害、肺疾患または肺損傷は、肺移植に伴う肺障害である、請求項３に記載の使用。
- 前記肺移植に伴う肺障害は、原発性移植片機能不全（ＰＧＤ）である、請求項４に記載の使用。
- 前記少なくとも１種のＴＬＲ２阻害剤および前記少なくとも１種のＴＬＲ４阻害剤は、同一のまたは異なる製剤で受容者に併用投与するためのものである、請求項１に記載の使用。
- 前記少なくとも１種のＴＬＲ２阻害剤および／または前記少なくとも１種のＴＬＲ４阻害剤は、静脈内、動脈内、腹腔内、筋肉内、門脈内、皮下、直接注射、気管内注入、吸入、鼻腔内、肺内およびポンプを介した肺への投与からなる群より選択される方法によって受容者に投与するためのものである、請求項１または２に記載の使用。
- 前記核酸分子は、低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、二本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）または低分子ヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）からなる群より選択される、請求項１または２に記載の使用。
- 前記ＴＬＲ２阻害剤は、
（ａ）センス鎖およびアンチセンス鎖を備え、
（ｂ）各鎖は、独立して１７から４０ヌクレオチドの長さであり、
（ｃ）前記アンチセンス鎖の１７から４０ヌクレオチド配列は、ＴＬＲ２をコード化するｍＲＮＡの配列に相補的であり、および
（ｄ）センス鎖の１７から４０ヌクレオチド配列は、アンチセンス鎖に相補的である二本鎖オリゴヌクレオチドであり、
前記ＴＬＲ４阻害剤は、
（ａ）センス鎖およびアンチセンス鎖を備え、
（ｂ）各鎖は、独立して１７から４０ヌクレオチドの長さであり、
（ｃ）前記アンチセンス鎖の１７から４０ヌクレオチド配列は、ＴＬＲ４をコード化するｍＲＮＡの配列に相補的であり、
（ｄ）センス鎖の１７から４０ヌクレオチド配列は、アンチセンス鎖に相補的である、二本鎖オリゴヌクレオチドである、
請求項１に記載の使用。 - 前記ＴＬＲ２阻害剤は、以下を備える二本鎖オリゴヌクレオチドである、請求項２に記載の使用：
（ａ）センス鎖およびアンチセンス鎖を備え、
（ｂ）各鎖は、独立して１７から４０ヌクレオチドの長さであり、
（ｃ）前記アンチセンス鎖の１７から４０ヌクレオチド配列は、ＴＬＲ２をコード化するｍＲＮＡの配列に相補的であり、および
（ｄ）センス鎖の１７から４０ヌクレオチド配列は、アンチセンス鎖に相補的である、
二本鎖オリゴヌクレオチドである、
請求項２に記載の使用。 - 少なくとも１種の二本鎖オリゴヌクレオチドは、構造（Ａ１）を有し、
（Ａ１） ５’ （Ｎ）ｘ − Ｚ ３’ （アンチセンス鎖）
３’ Ｚ’−（Ｎ’）ｙ −ｚ" ５’ （センス鎖）
式中、ＮおよびＮ’のそれぞれは、修飾されていなくてもよい、もしくは修飾されていてもよいリボヌクレオチド、または非定型部分であり、
（Ｎ）ｘおよび（Ｎ’）ｙのそれぞれは、それぞれの連続するＮまたはＮ’が次のＮまたはＮ’に共有結合により繋がっているオリゴヌクレオチドであり、
ＺおよびＺ’のそれぞれは、独立して、存在する、または存在しないが、存在する場合、独立して、それが存在する鎖の３’末端に共有結合した１〜５個の連続するヌクレオチドもしくは非定型部分またはそれらの組み合わせであり、
ｚ"は、存在してもよい、または存在しなくてもよいが、存在する場合、（Ｎ’）ｙの５’末端に共有結合したキャッピング部分であり、ｘおよびｙのそれぞれは、独立して１７から４０の間の整数であり、
（Ｎ’）ｙの配列は、（Ｎ）ｘの配列に相補的であり、（Ｎ）ｘは、ＴＬＲ２をコード化するｍＲＮＡおよびＴＬＲ４をコード化するｍＲＮＡから選択されるｍＲＮＡに対するアンチセンス配列を含む、請求項９に記載の使用。 - （Ｎ）ｘは、配列番号７２３〜１４４０、２２４７〜３０５２、７０７６〜８３１２および８４５９〜８６０４を有するオリゴヌクレオチドからなる群から選択されるアンチセンスオリゴヌクレオチドを含み、（Ｎ’）ｙは、配列番号５〜７２２、１４４１〜２２４６、５８３９〜７０７５および８３１３〜８４５８を有するオリゴヌクレオチドからなる群から選択されるセンス鎖オリゴヌクレオチドを含む、請求項１１に記載の使用。
- 前記二本鎖オリゴヌクレオチドは、構造（Ａ１）を有し、
（Ａ１） ５’ （Ｎ）ｘ − Ｚ ３’ （アンチセンス鎖）
３’ Ｚ’−（Ｎ’）ｙ −ｚ" ５’ （センス鎖）
式中、ＮおよびＮ’のそれぞれは、修飾されていなくてもよい、もしくは修飾されていてもよいリボヌクレオチド、または非定型部分であり、
（Ｎ）ｘおよび（Ｎ’）ｙのそれぞれは、それぞれの連続するＮまたはＮ’が次のＮまたはＮ’に共有結合により繋がっているオリゴヌクレオチドであり、
ＺおよびＺ’のそれぞれは、独立して、存在する、または存在しないが、存在する場合、独立して、それが存在する鎖の３’末端に共有結合した１〜５個の連続するヌクレオチドもしくは非定型部分またはそれらの組み合わせであり、
ｚ"は、存在してもよい、または存在しなくてもよいが、存在する場合、（Ｎ’）ｙの５’末端に共有結合したキャッピング部分であり、ｘおよびｙのそれぞれは、独立して１７から４０の間の整数であり、
（Ｎ’）ｙの配列は、（Ｎ）ｘの配列に相補的であり、（Ｎ）ｘは、ＴＬＲ２をコード化するｍＲＮＡに対するアンチセンス配列を含む、請求項１０に記載の使用。 - （Ｎ）ｘは、配列番号７２３〜１４４０、および２２４７〜３０５２に存在するアンチセンスオリゴヌクレオチドを含み、（Ｎ’）ｙは、配列番号５〜７２２、および１４４１〜２２４６に存在するセンス鎖オリゴヌクレオチドを含む、請求項１３に記載の使用。
- ｘ＝ｙ＝１９である、請求項１１〜１４のいずれか一項に記載の使用。
- 少なくとも１種の二本鎖オリゴヌクレオチドは、構造（Ａ２）を有し、
（Ａ２） ５’ Ｎ１−（Ｎ）ｘ − Ｚ ３’ （アンチセンス鎖）
３’ Ｚ’−Ｎ２−（Ｎ’）ｙ−ｚ" ５’ （センス鎖）
式中、Ｎ２、ＮおよびＮ’のそれぞれは、独立して、非修飾もしくは修飾リボヌクレオチド、または非定型部分であり、
（Ｎ）ｘおよび（Ｎ’）ｙのそれぞれは、それぞれの連続するＮまたはＮ’が隣接するＮまたはＮ’に共有結合により繋がっているオリゴヌクレオチドであり、
ｘおよびｙのそれぞれは、独立して１７から３９の間の整数であり、
（Ｎ’）ｙの配列は、（Ｎ）ｘの配列に相補的であり、（Ｎ）ｘは、ＴＬＲ２をコード化するｍＲＮＡおよびＴＬＲ４をコード化するｍＲＮＡから選択されるｍＲＮＡにおける連続的配列に相補的であり、
Ｎ１は、（Ｎ）ｘに共有結合しており、ＴＬＲ２をコード化するｍＲＮＡおよびＴＬＲ４をコード化するｍＲＮＡから選択されるｍＲＮＡと一致せず、
Ｎ１は、ウリジン、修飾ウリジン、リボチミジン、修飾リボチミジン、デオキシリボチミジン、修飾デオキシリボチミジン、リボアデニン、デオキシリボアデニンおよび修飾デオキシリボアデニンからなる群から選択される部分であり、
ｚ"は、存在してもよい、または存在しなくてもよいが、存在する場合、Ｎ２−（Ｎ’）ｙの５’末端に共有結合したキャッピング部分であり、
ＺおよびＺ’のそれぞれは、独立して、存在する、または存在しないが、存在する場合、独立して、それが存在する鎖の３’末端に共有結合した１〜５個の連続するヌクレオチドもしくは非定型部分またはそれらの組み合わせである、請求項９に記載の使用。 - （Ｎ）ｘの配列は、配列番号４１５３〜５２５２、５５４６〜５８３８、１０３１９〜１２０３２、および１２０８５〜１２１３６を有するオリゴヌクレオチドからなる群から選択されるアンチセンスオリゴヌクレオチドを含み、（Ｎ’）ｙの配列は、配列番号３０５３〜４１５２、５２５３〜５５４５、８６０５〜１０３１８、および１２０３３〜１２０８４を有するオリゴヌクレオチドからなる群から選択されるセンスオリゴヌクレオチドを含む、請求項１６に記載の使用。
- 前記二本鎖オリゴヌクレオチドは、構造（Ａ２）を有し、
（Ａ２） ５’ Ｎ１−（Ｎ）ｘ − Ｚ ３’ （アンチセンス鎖）
３’ Ｚ’−Ｎ２−（Ｎ’）ｙ−ｚ" ５’ （センス鎖）
式中、Ｎ２、ＮおよびＮ’のそれぞれは、独立して、非修飾もしくは修飾リボヌクレオチド、または非定型部分であり、
（Ｎ）ｘおよび（Ｎ’）ｙのそれぞれは、それぞれの連続するＮまたはＮ’が隣接するＮまたはＮ’に共有結合により繋がっているオリゴヌクレオチドであり、
ｘおよびｙのそれぞれは、独立して１７から３９の間の整数であり、
（Ｎ’）ｙの配列は、（Ｎ）ｘの配列に相補的であり、（Ｎ）ｘは、ＴＬＲ２をコード化するｍＲＮＡにおける連続的配列に相補的であり、
Ｎ１は、（Ｎ）ｘに共有結合しており、ＴＬＲ２をコード化するｍＲＮＡと一致せず、
Ｎ１は、ウリジン、修飾ウリジン、リボチミジン、修飾リボチミジン、デオキシリボチミジン、修飾デオキシリボチミジン、リボアデニン、デオキシリボアデニンおよび修飾デオキシリボアデニンからなる群から選択される部分であり、
ｚ"は、存在してもよい、または存在しなくてもよいが、存在する場合、Ｎ２−（Ｎ’）ｙの５’末端に共有結合したキャッピング部分であり、
ＺおよびＺ’のそれぞれは、独立して、存在する、または存在しないが、存在する場合、独立して、それが存在する鎖の３’末端に共有結合した１〜５個の連続するヌクレオチドもしくは非定型部分またはそれらの組み合わせである、請求項１０に記載の使用。 - （Ｎ）ｘの配列は、配列番号４１５３〜５２５２、および５５４６〜５８３８のいずれかから選択され、（Ｎ’）ｙの配列は、配列番号３０５３〜４１５２、および５２５３〜５５４５のいずれかから選択される、請求項１８に記載の使用。
- ｘ＝ｙ＝１８である、請求項１６〜１９のいずれか１項に記載の使用。
- 少なくとも１種のＴＬＲ２阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、および少なくとも１種のＴＬＲ４阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、ならびに薬学的に許容される担体を含み、前記ＴＬＲ２阻害剤は、ＴＬＲ２遺伝子を標的とする核酸分子を含んでおり、前記ＴＬＲ４阻害剤は、ＴＬＲ４遺伝子を標的とする核酸分子を含んでいる、組成物。
- 前記ＴＬＲ２阻害剤は、以下：
（ａ）センス鎖およびアンチセンス鎖を備え、
（ｂ）各鎖は、独立して１７から４０ヌクレオチドの長さであり、
（ｃ）前記アンチセンス鎖の１７から４０ヌクレオチド配列は、ＴＬＲ２をコード化するｍＲＮＡの配列に相補的であり、および
（ｄ）センス鎖の１７から４０ヌクレオチド配列は、アンチセンス鎖に相補的である、
二本鎖オリゴヌクレオチドであり
前記ＴＬＲ４阻害剤は、以下：
（ａ）センス鎖およびアンチセンス鎖を備え、
（ｂ）各鎖は、独立して１７から４０ヌクレオチドの長さであり、
（ｃ）前記アンチセンス鎖の１７から４０ヌクレオチド配列は、ＴＬＲ４をコード化するｍＲＮＡの配列に相補的であり、
（ｄ）センス鎖の１７から４０ヌクレオチド配列は、アンチセンス鎖に相補的である、
二本鎖オリゴヌクレオチドである、請求項２１に記載の組成物。 - 前記組成物中の各二本鎖オリゴヌクレオチドの量は、独立して０．０５ｍｇから１０．０ｍｇの範囲である、請求項２２に記載の組成物。
- 少なくとも１種の二本鎖オリゴヌクレオチドは、独立して、構造（Ａ１）を有し、
（Ａ１） ５’ （Ｎ）ｘ − Ｚ ３’ （アンチセンス鎖）
３’ Ｚ’−（Ｎ’）ｙ −ｚ" ５’ （センス鎖）
式中、ＮおよびＮ’のそれぞれは、修飾されていなくてもよい、もしくは修飾されていてもよいリボヌクレオチド、または非定型部分であり、
（Ｎ）ｘおよび（Ｎ’）ｙのそれぞれは、それぞれの連続するＮまたはＮ’が次のＮまたはＮ’に共有結合により繋がっているオリゴヌクレオチドであり、
ＺおよびＺ’のそれぞれは、独立して、存在する、または存在しないが、存在する場合、独立して、それが存在する鎖の３’末端に共有結合した１〜５個の連続するヌクレオチドもしくは非定型部分またはそれらの組み合わせであり、
ｚ"は、存在してもよい、または存在しなくてもよいが、存在する場合、（Ｎ’）ｙの５’末端に共有結合したキャッピング部分であり、
ｘおよびｙのそれぞれは、独立して１７から４０の間の整数であり、
（Ｎ’）ｙの配列は、（Ｎ）ｘの配列に相補的であり、（Ｎ）ｘは、ＴＬＲ２をコード化するｍＲＮＡおよびＴＬＲ４をコード化するｍＲＮＡから選択されるｍＲＮＡに対するアンチセンス配列を含む、請求項２２に記載の組成物。 - 少なくとも１種の二本鎖オリゴヌクレオチド化合物は、独立して、構造（Ａ２）を有し、
（Ａ２） ５’ Ｎ１−（Ｎ）ｘ − Ｚ ３’ （アンチセンス鎖）
３’ Ｚ’−Ｎ２−（Ｎ’）ｙ−ｚ" ５’ （センス鎖）
式中、Ｎ２、ＮおよびＮ’のそれぞれは、独立して、非修飾もしくは修飾リボヌクレオチド、または非定型部分であり、
（Ｎ）ｘおよび（Ｎ’）ｙのそれぞれは、それぞれの連続するＮまたはＮ’が隣接するＮまたはＮ’に共有結合により繋がっているオリゴヌクレオチドであり、
ｘおよびｙのそれぞれは、独立して１７から３９の間の整数であり、
（Ｎ’）ｙの配列は、（Ｎ）ｘの配列に相補的であり、（Ｎ）ｘは、ＴＬＲ２をコード化するｍＲＮＡおよびＴＬＲ４をコード化するｍＲＮＡから選択されるｍＲＮＡにおける連続的配列に相補的であり、
Ｎ１は、（Ｎ）ｘに共有結合しており、ＴＬＲ２をコード化するｍＲＮＡおよびＴＬＲ４をコード化するｍＲＮＡから選択されるｍＲＮＡと一致せず、
Ｎ１は、ウリジン、修飾ウリジン、リボチミジン、修飾リボチミジン、デオキシリボチミジン、修飾デオキシリボチミジン、リボアデニン、デオキシリボアデニンおよび修飾デオキシリボアデニンからなる群から選択される部分であり、
ｚ"は、存在してもよい、または存在しなくてもよいが、存在する場合、Ｎ２−（Ｎ’）ｙの５’末端に共有結合したキャッピング部分であり、
ＺおよびＺ’のそれぞれは、独立して、存在する、または存在しないが、存在する場合、独立して、それが存在する鎖の３’末端に共有結合した１〜５個の連続するヌクレオチドもしくは非定型部分またはそれらの組み合わせである、請求項２２に記載の組成物。
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