JP2014508161A - 肺疾患および損傷を治療するための組成物および方法 - Google Patents
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Abstract
【選択図】 なし
Description
本出願は、「Combination Therapy for Treating Lung Disease And Injury」と題する、2011年3月3日出願の米国仮特許出願第61/448,723号の利益を主張し、該仮出願は、参照により、全ての目的のためにその全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は、2012年2月6日に作成された、2,280kbのサイズの228−PCT1_ST25.txtという名称の配列表を含み、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる。
− 配列番号1により例示されるヒトTLR2の配列をコード化するmRNA(gi|68160956|ref|NM_003264.3|ホモサピエンスtoll様受容体2(TLR2)、mRNA)、または
− 配列番号2により例示されるヒトTLR4の配列をコード化するmRNA(gi|207028550|ref|NR_024169.1|ホモサピエンスtoll様受容体4(TLR4)、転写変異体4、非コード化RNA)、または
− 配列番号3により例示されるヒトTLR4の配列をコード化するmRNA(gi|207028620|ref|NM_138554.3|ホモサピエンスtoll様受容体4(TLR4)、転写変異体1、mRNA)、または
− 配列番号4により例示されるヒトTLR4の配列をコード化するmRNA(gi|207028451|ref|NR_024168.1|ホモサピエンスtoll様受容体4(TLR4)、転写変異体3、非コード化RNA)
に結合する、アンチセンス分子、低分子干渉核酸(siNA)、低分子干渉RNA(siRNA)、二本鎖RNA(dsRNA)、マイクロRNA (miRNA)または低分子ヘアピンRNA(shRNA)からなる群から独立して選択される。
(a)センス鎖およびアンチセンス鎖を備え、
(b)各鎖は、独立して17から40ヌクレオチドの長さであり、
(c)アンチセンス鎖の17から40ヌクレオチド配列は、TLR2をコード化するmRNAの配列に相補的であり、
(d)センス鎖の17から40ヌクレオチド配列は、アンチセンス鎖に相補的であり、
第2の二本鎖オリゴヌクレオチドは、
(a)センス鎖およびアンチセンス鎖を備え、
(b)各鎖は、独立して17から40ヌクレオチドの長さであり、
(c)アンチセンス鎖の17から40ヌクレオチド配列は、TLR4をコード化するmRNAの配列に相補的であり、
(d)センス鎖の17から40ヌクレオチド配列は、アンチセンス鎖に相補的である。
(A1) 5’ (N)x − Z 3’ (アンチセンス鎖)
3’ Z’−(N’)y −z" 5’ (センス鎖)
式中、NおよびN’のそれぞれは、修飾されていなくてもよい、もしくは修飾されていてもよいリボヌクレオチド、または非定型部分であり、
(N)xおよび(N’)yのそれぞれは、それぞれの連続するNまたはN’が次のNまたはN’に共有結合により繋がっているオリゴヌクレオチドであり、
ZおよびZ’のそれぞれは、独立して、存在する、または存在しないが、存在する場合、独立して、それが存在する鎖の3’末端に共有結合した1〜5個の連続するヌクレオチドもしくは非定型部分またはそれらの組み合わせであり、
z"は、存在してもよい、または存在しなくてもよいが、存在する場合、(N’)yの5’末端に共有結合したキャッピング部分であり、xおよびyのそれぞれは、独立して17から40の間の整数であり、
(N’)yの配列は、(N)xの配列に相補的であり、(N)xは、TLR2をコード化するmRNAおよびTLR4をコード化するmRNAから選択されるmRNAに対するアンチセンス配列を含む。
(A2) 5’ N1−(N)x − Z 3’ (アンチセンス鎖)
3’ Z’−N2−(N’)y−z" 5’ (センス鎖)
式中、N2、NおよびN’のそれぞれは、独立して、非修飾もしくは修飾リボヌクレオチド、または非定型部分であり、
(N)xおよび(N’)yのそれぞれは、それぞれの連続するNまたはN’が隣接するNまたはN’に共有結合により繋がっているオリゴヌクレオチドであり、
xおよびyのそれぞれは、独立して17から39の間の整数であり、
(N’)yの配列は、(N)xの配列に相補的であり、(N)xは、TLR2をコード化するmRNAおよびTLR4をコード化するmRNAから選択されるmRNAにおける連続的配列に相補的であり、
N1は、(N)xに共有結合しており、TLR2をコード化するmRNAおよびTLR4をコード化するmRNAから選択されるmRNAと一致せず、
N1は、ウリジン、修飾ウリジン、リボチミジン、修飾リボチミジン、デオキシリボチミジン、修飾デオキシリボチミジン、リボアデニン、デオキシリボアデニンおよび修飾デオキシリボアデニンからなる群から選択される部分であり、
z"は、存在してもよい、または存在しなくてもよいが、存在する場合、N2−(N’)yの5’末端に共有結合したキャッピング部分であり、
ZおよびZ’のそれぞれは、独立して、存在する、または存在しないが、存在する場合、独立して、それが存在する鎖の3’末端に共有結合した1〜5個の連続するヌクレオチドもしくは非定型部分またはそれらの組み合わせである。
(a)センス鎖およびアンチセンス鎖を備え、
(b)各鎖は、独立して17から40ヌクレオチドの長さであり、
(c)アンチセンス鎖の17から40ヌクレオチド配列は、TLR2をコード化するmRNAの配列に相補的であり、
(d)センス鎖の17から40ヌクレオチド配列は、アンチセンス鎖に相補的であり、
第2の二本鎖オリゴヌクレオチドは、
(a)センス鎖およびアンチセンス鎖を備え、
(b)各鎖は、独立して17から40ヌクレオチドの長さであり、
(c)アンチセンス鎖の17から40ヌクレオチド配列は、TLR4をコード化するmRNAの配列に相補的であり、
(d)センス鎖の17から40ヌクレオチド配列は、アンチセンス鎖に相補的である。
(A1) 5’ (N)x − Z 3’ (アンチセンス鎖)
3’ Z’−(N’)y −z" 5’ (センス鎖)
式中、NおよびN’のそれぞれは、修飾されていなくてもよい、もしくは修飾されていてもよいリボヌクレオチド、または非定型部分であり、
(N)xおよび(N’)yのそれぞれは、それぞれの連続するNまたはN’が次のNまたはN’に共有結合により繋がっているオリゴヌクレオチドであり、
ZおよびZ’のそれぞれは、独立して、存在する、または存在しないが、存在する場合、独立して、それが存在する鎖の3’末端に共有結合した1〜5個の連続するヌクレオチドもしくは非定型部分またはそれらの組み合わせであり、
z"は、存在してもよい、または存在しなくてもよいが、存在する場合、(N’)yの5’末端に共有結合したキャッピング部分であり、xおよびyのそれぞれは、独立して17から40の間の整数であり、
(N’)yの配列は、(N)xの配列に相補的であり、(N)xは、TLR2をコード化するmRNAおよびTLR4をコード化するmRNAから選択されるmRNAに対するアンチセンス配列を含む。
(A2) 5’ N1−(N)x − Z 3’ (アンチセンス鎖)
3’ Z’−N2−(N’)y−z" 5’ (センス鎖)
式中、N2、NおよびN’のそれぞれは、独立して、非修飾もしくは修飾リボヌクレオチド、または非定型部分であり、
(N)xおよび(N’)yのそれぞれは、それぞれの連続するNまたはN’が隣接するNまたはN’に共有結合により繋がっているオリゴヌクレオチドであり、
xおよびyのそれぞれは、独立して17から39の間の整数であり、
(N’)yの配列は、(N)xの配列に相補的であり、(N)xは、TLR2をコード化するmRNAおよびTLR4をコード化するmRNAから選択されるmRNAにおける連続的配列に相補的であり、
N1は、(N)xに共有結合しており、TLR2をコード化するmRNAおよびTLR4をコード化するmRNAから選択されるmRNAと一致せず、
N1は、ウリジン、修飾ウリジン、リボチミジン、修飾リボチミジン、デオキシリボチミジン、修飾デオキシリボチミジン、リボアデニン、デオキシリボアデニンおよび修飾デオキシリボアデニンからなる群から選択される部分であり、
z"は、存在してもよい、または存在しなくてもよいが、存在する場合、N2−(N’)yの5’末端に共有結合したキャッピング部分であり、
ZおよびZ’のそれぞれは、独立して、存在する、または存在しないが、存在する場合、独立して、それが存在する鎖の3’末端に共有結合した1〜5個の連続するヌクレオチドもしくは非定型部分またはそれらの組み合わせである。
(a)センス鎖およびアンチセンス鎖を備え、
(b)各鎖は、独立して17から40ヌクレオチドの長さであり、
(c)アンチセンス鎖の17から40ヌクレオチド配列は、TLR2をコード化するmRNAの配列に相補的であり、
(d)センス鎖の17から40ヌクレオチド配列は、アンチセンス鎖に相補的であり、
第2の二本鎖オリゴヌクレオチドは、
(a)センス鎖およびアンチセンス鎖を備え、
(b)各鎖は、独立して17から40ヌクレオチドの長さであり、
(c)アンチセンス鎖の17から40ヌクレオチド配列は、TLR4をコード化するmRNAの配列に相補的であり、
(d)センス鎖の17から40ヌクレオチド配列は、アンチセンス鎖に相補的である。
(A1) 5’ (N)x − Z 3’ (アンチセンス鎖)
3’ Z’−(N’)y −z" 5’ (センス鎖)
式中、NおよびN’のそれぞれは、修飾されていなくてもよい、もしくは修飾されていてもよいリボヌクレオチド、または非定型部分であり、
(N)xおよび(N’)yのそれぞれは、それぞれの連続するNまたはN’が次のNまたはN’に共有結合により繋がっているオリゴヌクレオチドであり、
ZおよびZ’のそれぞれは、独立して、存在する、または存在しないが、存在する場合、独立して、それが存在する鎖の3’末端に共有結合した1〜5個の連続するヌクレオチドもしくは非定型部分またはそれらの組み合わせであり、
z"は、存在してもよい、または存在しなくてもよいが、存在する場合、(N’)yの5’末端に共有結合したキャッピング部分であり、
xおよびyのそれぞれは、独立して17から40の間の整数であり、
(N’)yの配列は、(N)xの配列に相補的であり、(N)xは、TLR2をコード化するmRNAおよびTLR4をコード化するmRNAから選択されるmRNAに対するアンチセンス配列を含む。
(A2) 5’ N1−(N)x − Z 3’ (アンチセンス鎖)
3’ Z’−N2−(N’)y−z" 5’ (センス鎖)
式中、N2、NおよびN’のそれぞれは、独立して、非修飾もしくは修飾リボヌクレオチド、または非定型部分であり、
(N)xおよび(N’)yのそれぞれは、それぞれの連続するNまたはN’が隣接するNまたはN’に共有結合により繋がっているオリゴヌクレオチドであり、
xおよびyのそれぞれは、独立して17から39の間の整数であり、
(N’)yの配列は、(N)xの配列に相補的であり、(N)xは、TLR2をコード化するmRNAおよびTLR4をコード化するmRNAから選択されるmRNAにおける連続的配列に相補的であり、
N1は、(N)xに共有結合しており、TLR2をコード化するmRNAおよびTLR4をコード化するmRNAから選択されるmRNAと一致せず、
N1は、ウリジン、修飾ウリジン、リボチミジン、修飾リボチミジン、デオキシリボチミジン、修飾デオキシリボチミジン、リボアデニン、デオキシリボアデニンおよび修飾デオキシリボアデニンからなる群から選択される部分であり、
z"は、存在してもよい、または存在しなくてもよいが、存在する場合、N2−(N’)yの5’末端に共有結合したキャッピング部分であり、
ZおよびZ’のそれぞれは、独立して、存在する、または存在しないが、存在する場合、独立して、それが存在する鎖の3’末端に共有結合した1〜5個の連続するヌクレオチドもしくは非定型部分またはそれらの組み合わせである。
(a)センス鎖およびアンチセンス鎖を備え、
(b)各鎖は、独立して17から40ヌクレオチドの長さであり、
(c)アンチセンス鎖の17から40ヌクレオチド配列は、TLR24をコード化するmRNAの配列に相補的であり、
(d)センス鎖の17から40ヌクレオチド配列は、アンチセンス鎖に相補的であり、
第2の二本鎖オリゴヌクレオチドは、
(a)センス鎖およびアンチセンス鎖を備え、
(b)各鎖は、独立して17から40ヌクレオチドの長さであり、
(c)アンチセンス鎖の17から40ヌクレオチド配列は、TLR4をコード化するmRNAの配列に相補的であり、
(d)センス鎖の17から40ヌクレオチド配列は、アンチセンス鎖に相補的である。
(A1) 5’ (N)x − Z 3’ (アンチセンス鎖)
3’ Z’−(N’)y −z" 5’ (センス鎖)
式中、NおよびN’のそれぞれは、修飾されていなくてもよい、もしくは修飾されていてもよいリボヌクレオチド、または非定型部分であり、
(N)xおよび(N’)yのそれぞれは、それぞれの連続するNまたはN’が次のNまたはN’に共有結合により繋がっているオリゴヌクレオチドであり、
ZおよびZ’のそれぞれは、独立して、存在する、または存在しないが、存在する場合、独立して、それが存在する鎖の3’末端に共有結合した1〜5個の連続するヌクレオチドもしくは非定型部分またはそれらの組み合わせであり、
z"は、存在してもよい、または存在しなくてもよいが、存在する場合、(N’)yの5’末端に共有結合したキャッピング部分であり、
xおよびyのそれぞれは、独立して17から40の間の整数であり、
(N’)yの配列は、(N)xの配列に相補的であり、(N)xは、TLR2をコード化するmRNAおよびTLR4をコード化するmRNAから選択されるmRNAに対するアンチセンス配列を含む。
(A2) 5’ N1−(N)x − Z 3’ (アンチセンス鎖)
3’ Z’−N2−(N’)y−z" 5’ (センス鎖)
式中、N2、NおよびN’のそれぞれは、独立して、非修飾もしくは修飾リボヌクレオチド、または非定型部分であり、
(N)xおよび(N’)yのそれぞれは、それぞれの連続するNまたはN’が隣接するNまたはN’に共有結合により繋がっているオリゴヌクレオチドであり、
xおよびyのそれぞれは、独立して17から39の間の整数であり、
(N’)yの配列は、(N)xの配列に相補的であり、(N)xは、TLR2をコード化するmRNAおよびTLR4をコード化するmRNAから選択されるmRNAにおける連続的配列に相補的であり、
N1は、(N)xに共有結合しており、TLR2をコード化するmRNAおよびTLR4をコード化するmRNAから選択されるmRNAと一致せず、
N1は、ウリジン、修飾ウリジン、リボチミジン、修飾リボチミジン、デオキシリボチミジン、修飾デオキシリボチミジン、リボアデニン、デオキシリボアデニンおよび修飾デオキシリボアデニンからなる群から選択される部分であり、
z"は、存在してもよい、または存在しなくてもよいが、存在する場合、N2−(N’)yの5’末端に共有結合したキャッピング部分であり、
ZおよびZ’のそれぞれは、独立して、存在する、または存在しないが、存在する場合、独立して、それが存在する鎖の3’末端に共有結合した1〜5個の連続するヌクレオチドもしくは非定型部分またはそれらの組み合わせである。
(a)センス鎖およびアンチセンス鎖を備える二本鎖オリゴヌクレオチドであり、
(b)各鎖は、独立して17から40ヌクレオチドの長さであり、
(c)アンチセンス鎖の17から40ヌクレオチド配列は、TLR2をコード化するmRNAの配列に相補的であり、
(d)センス鎖の17から40ヌクレオチド配列は、アンチセンス鎖に相補的であり、
TLR4阻害剤は、
(a)センス鎖およびアンチセンス鎖を備える二本鎖オリゴヌクレオチドであり、
(b)各鎖は、独立して17から40ヌクレオチドの長さであり、
(c)アンチセンス鎖の17から40ヌクレオチド配列は、TLR4をコード化するmRNAの配列に相補的であり、
(d)センス鎖の17から40ヌクレオチド配列は、アンチセンス鎖に相補的である。
(A1) 5’ (N)x − Z 3’ (アンチセンス鎖)
3’ Z’−(N’)y −z" 5’ (センス鎖)
式中、NおよびN’のそれぞれは、修飾されていなくてもよい、もしくは修飾されていてもよいリボヌクレオチド、または非定型部分であり、
(N)xおよび(N’)yのそれぞれは、それぞれの連続するNまたはN’が次のNまたはN’に共有結合により繋がっているオリゴヌクレオチドであり、
ZおよびZ’のそれぞれは、独立して、存在する、または存在しないが、存在する場合、独立して、それが存在する鎖の3’末端に共有結合した1〜5個の連続するヌクレオチドもしくは非定型部分またはそれらの組み合わせであり、
z"は、存在してもよい、または存在しなくてもよいが、存在する場合、(N’)yの5’末端に共有結合したキャッピング部分であり、
xおよびyのそれぞれは、独立して17から40の間の整数であり、
(N’)yの配列は、(N)xの配列に相補的であり、(N)xは、TLR2をコード化するmRNAおよびTLR4をコード化するmRNAから選択されるmRNAに対するアンチセンス配列を含む。
(A2) 5’ N1−(N)x − Z 3’ (アンチセンス鎖)
3’ Z’−N2−(N’)y−z" 5’ (センス鎖)
式中、N2、NおよびN’のそれぞれは、独立して、非修飾もしくは修飾リボヌクレオチド、または非定型部分であり、
(N)xおよび(N’)yのそれぞれは、それぞれの連続するNまたはN’が隣接するNまたはN’に共有結合により繋がっているオリゴヌクレオチドであり、
xおよびyのそれぞれは、独立して17から39の間の整数であり、
(N’)yの配列は、(N)xの配列に相補的であり、(N)xは、TLR2をコード化するmRNAおよびTLR4をコード化するmRNAから選択されるmRNAにおける連続的配列に相補的であり、
N1は、(N)xに共有結合しており、TLR2をコード化するmRNAおよびTLR4をコード化するmRNAから選択されるmRNAと一致せず、
N1は、ウリジン、修飾ウリジン、リボチミジン、修飾リボチミジン、デオキシリボチミジン、修飾デオキシリボチミジン、リボアデニン、デオキシリボアデニンおよび修飾デオキシリボアデニンからなる群から選択される部分であり、
z"は、存在してもよい、または存在しなくてもよいが、存在する場合、N2−(N’)yの5’末端に共有結合したキャッピング部分であり、
ZおよびZ’のそれぞれは、独立して、存在する、または存在しないが、存在する場合、独立して、それが存在する鎖の3’末端に共有結合した1〜5個の連続するヌクレオチドもしくは非定型部分またはそれらの組み合わせである。
別の態様において、肺移植の受容者における原発性移植片機能不全(PGD)の症状を予防または低減する方法であって、治療上効果的な量の少なくとも1種のTLR2阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを受容者に投与し、それにより受容者におけるPGDの症状を予防または低減することを含む方法が提供される。
(a)センス鎖およびアンチセンス鎖を備え、
(b)各鎖は、独立して17から40ヌクレオチドの長さであり、
(c)アンチセンス鎖の17から40ヌクレオチド配列は、TLR2をコード化するmRNAの配列に相補的であり、
(d)センス鎖の17から40ヌクレオチド配列は、アンチセンス鎖に相補的である。
(A1) 5’ (N)x − Z 3’ (アンチセンス鎖)
3’ Z’−(N’)y −z" 5’ (センス鎖)
式中、NおよびN’のそれぞれは、修飾されていなくてもよい、もしくは修飾されていてもよいリボヌクレオチド、または非定型部分であり、
(N)xおよび(N’)yのそれぞれは、それぞれの連続するNまたはN’が次のNまたはN’に共有結合により繋がっているオリゴヌクレオチドであり、
ZおよびZ’のそれぞれは、独立して、存在する、または存在しないが、存在する場合、独立して、それが存在する鎖の3’末端に共有結合した1〜5個の連続するヌクレオチドもしくは非定型部分またはそれらの組み合わせであり、
z"は、存在してもよい、または存在しなくてもよいが、存在する場合、(N’)yの5’末端に共有結合したキャッピング部分であり、xおよびyのそれぞれは、独立して17から40の間の整数であり、
(N’)yの配列は、(N)xの配列に相補的であり、(N)xはTLR2をコード化するmRNAに対するアンチセンス配列を含む。
(A2) 5’ N1−(N)x − Z 3’ (アンチセンス鎖)
3’ Z’−N2−(N’)y−z" 5’ (センス鎖)
式中、N2、NおよびN’のそれぞれは、独立して、非修飾もしくは修飾リボヌクレオチド、または非定型部分であり、
(N)xおよび(N’)yのそれぞれは、それぞれの連続するNまたはN’が隣接するNまたはN’に共有結合により繋がっているオリゴヌクレオチドであり、
xおよびyのそれぞれは、独立して17から39の間の整数であり、
(N’)yの配列は、(N)xの配列に相補的であり、(N)xは、TLR2をコード化するmRNAにおける連続的配列に相補的であり、
N1は、(N)xに共有結合しており、TLR2をコード化するmRNAと一致せず、
N1は、ウリジン、修飾ウリジン、リボチミジン、修飾リボチミジン、デオキシリボチミジン、修飾デオキシリボチミジン、リボアデニン、デオキシリボアデニンおよび修飾デオキシリボアデニンからなる群から選択される部分であり、
z"は、存在してもよい、または存在しなくてもよいが、存在する場合、N2−(N’)yの5’末端に共有結合したキャッピング部分であり、
ZおよびZ’のそれぞれは、独立して、存在する、または存在しないが、存在する場合、独立して、それが存在する鎖の3’末端に共有結合した1〜5個の連続するヌクレオチドもしくは非定型部分またはそれらの組み合わせである。
(a)センス鎖およびアンチセンス鎖を備え、
(b)各鎖は、独立して17から40ヌクレオチドの長さであり、
(c)アンチセンス鎖の17から40ヌクレオチド配列は、TLR2をコード化するmRNAの配列に相補的であり、
(d)センス鎖の17から40ヌクレオチド配列は、アンチセンス鎖に相補的である。
(A1) 5’ (N)x − Z 3’ (アンチセンス鎖)
3’ Z’−(N’)y −z" 5’ (センス鎖)
式中、NおよびN’のそれぞれは、修飾されていなくてもよい、もしくは修飾されていてもよいリボヌクレオチド、または非定型部分であり、
(N)xおよび(N’)yのそれぞれは、それぞれの連続するNまたはN’が次のNまたはN’に共有結合により繋がっているオリゴヌクレオチドであり、
ZおよびZ’のそれぞれは、独立して、存在する、または存在しないが、存在する場合、独立して、それが存在する鎖の3’末端に共有結合した1〜5個の連続するヌクレオチドもしくは非定型部分またはそれらの組み合わせであり、
z"は、存在してもよい、または存在しなくてもよいが、存在する場合、(N’)yの5’末端に共有結合したキャッピング部分であり、
xおよびyのそれぞれは、独立して17から40の間の整数であり、
(N’)yの配列は、(N)xの配列に相補的であり、(N)xはTLR2をコード化するmRNAに対するアンチセンス配列を含む。
(A2) 5’ N1−(N)x − Z 3’ (アンチセンス鎖)
3’ Z’−N2−(N’)y−z" 5’ (センス鎖)
式中、N2、NおよびN’のそれぞれは、独立して、非修飾もしくは修飾リボヌクレオチド、または非定型部分であり、
(N)xおよび(N’)yのそれぞれは、それぞれの連続するNまたはN’が隣接するNまたはN’に共有結合により繋がっているオリゴヌクレオチドであり、
xおよびyのそれぞれは、独立して17から39の間の整数であり、
(N’)yの配列は、(N)xの配列に相補的であり、(N)xは、TLR2をコード化するmRNAにおける連続的配列に相補的であり、
N1は、(N)xに共有結合しており、TLR2をコード化するmRNAと一致せず、
N1は、ウリジン、修飾ウリジン、リボチミジン、修飾リボチミジン、デオキシリボチミジン、修飾デオキシリボチミジン、リボアデニン、デオキシリボアデニンおよび修飾デオキシリボアデニンからなる群から選択される部分であり、
z"は、存在してもよい、または存在しなくてもよいが、存在する場合、N2−(N’)yの5’末端に共有結合したキャッピング部分であり、
ZおよびZ’のそれぞれは、独立して、存在する、または存在しないが、存在する場合、独立して、それが存在する鎖の3’末端に共有結合した1〜5個の連続するヌクレオチドもしくは非定型部分またはそれらの組み合わせである。
(a)核酸分子は、センス鎖およびアンチセンス鎖を備え、
(b)核酸分子の各鎖は、独立して17から40ヌクレオチドの長さであり、
(c)アンチセンス鎖の17から40ヌクレオチド配列は、TLR2をコード化するmRNA(例えば配列番号1)またはTLR4をコード化するmRNA(例えば配列番号2〜4)から選択されるmRNAの配列に相補的であり、
(d)センス鎖の17から40ヌクレオチド配列は、アンチセンス鎖に相補的であり、TLR2をコード化するmRNA(例えば配列番号1)およびTLR4をコード化するmRNA(例えば配列番号2〜4)から選択されるmRNAの17から40ヌクレオチド配列を含む。
(A1) 5’ (N)x − Z 3’ (アンチセンス鎖)
3’ Z’−(N’)y −z" 5’ (センス鎖)
式中、NおよびN’のそれぞれは、修飾されていなくてもよい、もしくは修飾されていてもよいリボヌクレオチド、または非定型部分であり、
(N)xおよび(N’)yのそれぞれは、それぞれの連続するNまたはN’が次のNまたはN’に共有結合により繋がっているオリゴヌクレオチドであり、
ZおよびZ’のそれぞれは、独立して、存在する、または存在しないが、存在する場合、独立して、それが存在する鎖の3’末端に共有結合した1〜5個の連続するヌクレオチドもしくは非定型部分またはそれらの組み合わせであり、
z"は、存在してもよい、または存在しなくてもよいが、存在する場合、(N’)yの5’末端に共有結合したキャッピング部分であり、
xおよびyのそれぞれは、独立して17から40の間の整数であり、
(N’)yの配列は、(N)xの配列に相補的であり、(N)xは、TLR2をコード化するmRNAおよびTLR4をコード化するmRNAから選択されるmRNAに対するアンチセンス配列を含む。
(A2) 5’ N1−(N)x − Z 3’ (アンチセンス鎖)
3’ Z’−N2−(N’)y−z" 5’ (センス鎖)
式中、N2、NおよびN’のそれぞれは、独立して、非修飾もしくは修飾リボヌクレオチド、または非定型部分であり、
(N)xおよび(N’)yのそれぞれは、それぞれの連続するNまたはN’が隣接するNまたはN’に共有結合により繋がっているオリゴヌクレオチドであり、
xおよびyのそれぞれは、独立して17から39の間の整数であり、
(N’)yの配列は、(N)xの配列に相補的であり、(N)xは、TLR2をコード化するmRNA(例えば配列番号1)およびTLR4をコード化するmRNA(例えば配列番号2〜4)から選択されるmRNAにおける連続的配列に相補的であり、
N1は、(N)xに共有結合しており、TLR2をコード化するmRNA(例えば配列番号1)およびTLR4をコード化するmRNA(例えば配列番号2〜4)から選択されるmRNAと一致せず、
N1は、ウリジン、修飾ウリジン、リボチミジン、修飾リボチミジン、デオキシリボチミジン、修飾デオキシリボチミジン、リボアデニン、デオキシリボアデニンおよび修飾デオキシリボアデニンからなる群から選択される部分であり、
z"は、存在してもよい、または存在しなくてもよいが、存在する場合、N2−(N’)yの5’末端に共有結合したキャッピング部分であり、
ZおよびZ’のそれぞれは、独立して、存在する、または存在しないが、存在する場合、独立して、それが存在する鎖の3’末端に共有結合した1〜5個の連続するヌクレオチドもしくは非定型部分またはそれらの組み合わせである。
(a)核酸分子は、センス鎖およびアンチセンス鎖を含み、
(b)核酸分子の各鎖は、独立して17から40ヌクレオチドの長さであり、
(c)アンチセンス鎖の17から40ヌクレオチド配列は、TLR2をコード化するmRNA(例えば配列番号1)およびTLR4をコード化するmRNA(例えば配列番号2〜4)から選択されるmRNAの配列に相補的であり、
(d)センス鎖の17から40ヌクレオチド配列は、アンチセンス鎖に相補的であり、TLR2をコード化するmRNA(例えば配列番号1)およびTLR4をコード化するmRNA(例えば配列番号2〜4)から選択されるmRNAの17から40ヌクレオチド配列を含む。
(A1) 5’ (N)x − Z 3’ (アンチセンス鎖)
3’ Z’−(N’)y −z" 5’ (センス鎖)
式中、NおよびN’のそれぞれは、修飾されていなくてもよい、もしくは修飾されていてもよいリボヌクレオチド、または非定型部分であり、
(N)xおよび(N’)yのそれぞれは、それぞれの連続するNまたはN’が次のNまたはN’に共有結合により繋がっているオリゴヌクレオチドであり、
ZおよびZ’のそれぞれは、独立して、存在する、または存在しないが、存在する場合、独立して、それが存在する鎖の3’末端に共有結合した1〜5個の連続するヌクレオチドもしくは非定型部分またはそれらの組み合わせであり、
z"は、存在してもよい、または存在しなくてもよいが、存在する場合、(N’)yの5’末端に共有結合したキャッピング部分であり、
xおよびyのそれぞれは、独立して17から40の間の整数であり、
(N’)yの配列は、(N)xの配列に相補的であり、(N)xは、TLR2をコード化するmRNAおよびTLR4をコード化するmRNAから選択されるmRNAに対するアンチセンス配列を含む。
(A2) 5’ N1−(N)x − Z 3’ (アンチセンス鎖)
3’ Z’−N2−(N’)y−z" 5’ (センス鎖)
式中、N2、NおよびN’のそれぞれは、独立して、非修飾もしくは修飾リボヌクレオチド、または非定型部分であり、
(N)xおよび(N’)yのそれぞれは、それぞれの連続するNまたはN’が隣接するNまたはN’に共有結合により繋がっているオリゴヌクレオチドであり、
xおよびyのそれぞれは、独立して17から39の間の整数であり、
(N’)yの配列は、(N)xの配列に相補的であり、(N)xは、TLR2をコード化するmRNA(例えば配列番号1)およびTLR4をコード化するmRNA(例えば配列番号2〜4)から選択されるmRNAにおける連続的配列に相補的であり、
N1は、(N)xに共有結合しており、TLR2をコード化するmRNA(例えば配列番号1)およびTLR4をコード化するmRNA(例えば配列番号2〜4)から選択されるmRNAと一致せず、
N1は、ウリジン、修飾ウリジン、リボチミジン、修飾リボチミジン、デオキシリボチミジン、修飾デオキシリボチミジン、リボアデニン、デオキシリボアデニンおよび修飾デオキシリボアデニンからなる群から選択される部分であり、
z"は、存在してもよい、または存在しなくてもよいが、存在する場合、N2−(N’)yの5’末端に共有結合したキャッピング部分であり、
ZおよびZ’のそれぞれは、独立して、存在する、または存在しないが、存在する場合、独立して、それが存在する鎖の3’末端に共有結合した1〜5個の連続するヌクレオチドもしくは非定型部分またはそれらの組み合わせである。
(a)核酸分子は、センス鎖およびアンチセンス鎖を含み、
(b)核酸分子の各鎖は、独立して17から40ヌクレオチドの長さであり、
(c)アンチセンス鎖の17から40ヌクレオチド配列は、TLR2をコード化するmRNAおよびTLR4をコード化するmRNAから選択されるmRNAの配列に相補的であり、
(d)センス鎖の17から40ヌクレオチド配列は、TLR2をコード化するmRNAおよびTLR4をコード化するmRNAから選択されるmRNAの17から40ヌクレオチド配列を含むアンチセンス鎖に相補的である。
(A1) 5’ (N)x − Z 3’ (アンチセンス鎖)
3’ Z’−(N’)y −z" 5’ (センス鎖)
式中、NおよびN’のそれぞれは、修飾されていなくてもよい、もしくは修飾されていてもよいリボヌクレオチド、または非定型部分であり、
(N)xおよび(N’)yのそれぞれは、それぞれの連続するNまたはN’が次のNまたはN’に共有結合により繋がっているオリゴヌクレオチドであり、
ZおよびZ’のそれぞれは、独立して、存在する、または存在しないが、存在する場合、独立して、それが存在する鎖の3’末端に共有結合した1〜5個の連続するヌクレオチドもしくは非定型部分またはそれらの組み合わせであり、
z"は、存在してもよい、または存在しなくてもよいが、存在する場合、(N’)yの5’末端に共有結合したキャッピング部分であり、
xおよびyのそれぞれは、独立して17から40の間の整数であり、
(N’)yの配列は、(N)xの配列に相補的であり、(N)xは、TLR2をコード化するmRNAおよびTLR4をコード化するmRNAから選択されるmRNAに対するアンチセンス配列を含む核酸分子を含む。
(A2) 5’ N1−(N)x − Z 3’ (アンチセンス鎖)
3’ Z’−N2−(N’)y−z" 5’ (センス鎖)
式中、N2、NおよびN’のそれぞれは、独立して、非修飾もしくは修飾リボヌクレオチド、または非定型部分であり、
(N)xおよび(N’)yのそれぞれは、それぞれの連続するNまたはN’が隣接するNまたはN’に共有結合により繋がっているオリゴヌクレオチドであり、
xおよびyのそれぞれは、独立して17から39の間の整数であり、
(N’)yの配列は、(N)xの配列に相補的であり、(N)xは、TLR2をコード化するmRNAおよびTLR4をコード化するmRNAから選択されるmRNAにおける連続的配列に相補的であり、
N1は、(N)xに共有結合しており、TLR2をコード化するmRNAおよびTLR4をコード化するmRNAから選択されるmRNAと一致せず、
N1は、ウリジン、修飾ウリジン、リボチミジン、修飾リボチミジン、デオキシリボチミジン、修飾デオキシリボチミジン、リボアデニン、デオキシリボアデニンおよび修飾デオキシリボアデニンからなる群から選択される部分であり、
z"は、存在してもよい、または存在しなくてもよいが、存在する場合、N2−(N’)yの5’末端に共有結合したキャッピング部分であり、
ZおよびZ’のそれぞれは、独立して、存在する、または存在しないが、存在する場合、独立して、それが存在する鎖の3’末端に共有結合した1〜5個の連続するヌクレオチドもしくは非定型部分またはそれらの組み合わせである。
[表]
リンカーA、リンカーBまたはリンカーCのうちの1つ以上が存在し;鎖の極性および分子の一般構造が保持される限り、2つ以上のオリゴヌクレオチドおよびリンカーA〜Cのうちの1つ以上の任意の組み合わせが可能である。さらに、リンカーA〜Cのうちの2つ以上が存在する場合、それらは同一または異なってもよい。いくつかの実施形態において、「ギャップのある」RNAistar化合物が好ましく、化合物は、3つのRNA二重鎖を含む。
[式1]
式中、オリゴA、オリゴB、オリゴC、オリゴD、オリゴEおよびオリゴFは、少なくとも19個の連続するリボヌクレオチドを表し、オリゴA、B、C、D、EおよびFのそれぞれにおけるそのような連続するリボヌクレオチドの18から40は、RNA二重鎖の鎖を含み、各リボヌクレオチドは、修飾されていてもよい、または修飾されていてもよく、
鎖1は、化合物の第1のRNA二重鎖のセンス部分またはアンチセンス部分であるオリゴAを含み、鎖2は、オリゴAにおける少なくとも19個のヌクレオチドに相補的であるオリゴBを含み、オリゴAおよびオリゴBは、一緒になって、第1の標的mRNAを標的とする第1のRNA二重鎖を形成し、
鎖1は、化合物の第2のRNA二重鎖のセンス部分またはアンチセンス鎖部分であるオリゴCをさらに含み、鎖3は、オリゴCにおける少なくとも19個のヌクレオチドに相補的であるオリゴDを含み、オリゴCおよびオリゴDは、一緒になって、第2の標的mRNAを標的とする第2のRNA二重鎖を形成し、
鎖4は、化合物の第3のRNA二重鎖のセンス部分またはアンチセンス鎖部分であるオリゴEを含み、鎖2は、オリゴEにおける少なくとも19個のヌクレオチドに相補的であるオリゴFをさらに含み、オリゴEおよびオリゴFは、一緒になって、第3の標的mRNAを標的とする第3のRNA二重鎖を形成し、
リンカーAは、オリゴAおよびオリゴCを共有結合させる部分であり、リンカーBは、オリゴBおよびオリゴFを共有結合させる部分であり、リンカーAおよびリンカーBは、同じまたは異なってもよい。
RNA干渉およびdsNA核酸分子
核酸分子の化学修飾
核酸塩基
糖部分
骨格
末端リン酸基
[式2]
複合体
リンカー
5’端、3’端およびオーバーハング
核酸化合物の修飾の量、場所およびパターン
核酸化合物の修飾パターンおよび交互修飾
例となる飾場所および核酸化合物のパターン
核酸鎖における切れ目およびギャップ
ダイサー基質
TLR2およびTLR4を阻害するための方法および組成物
抗体療法
治療方法
肺障害および損傷
ARDSは、心原性肺水腫の証拠のない、両側性の肺浸潤および重度の低酸素血症を特徴とする急性状態と定義される。急性呼吸窮迫症候群(ARDS)は、びまん性肺胞障害(DAD)および肺毛細管内皮損傷に関連する。初期段階は滲出性であると説明され、一方後期段階は、線維増殖性の特徴を有する。
急性肺損傷(ALI)は、低酸素血症、非心原性肺水腫、低肺コンプライアンスおよび拡散した毛細管漏出を特徴とするびまん性不均一肺損傷である。ALIは、限局性または全身性炎症、主に敗血症の任意の刺激により引き起こされる。
特発性肺線維症(IPF)は、病理組織学的に通常の間質性肺炎の存在を特徴とする特発性間質性肺炎である。通常の間質性肺炎の顕著な病理学的特徴は、健康な肺、間質性炎症、線維症、および蜂の巣状の変化の交互領域を有する不均一な斑紋状の外観である。炎症よりも線維症が支配的である。特発性肺線維症は、不良な予後の前兆であり、現在まで、肺移植以外に、特発性肺線維症の治療のための利用可能な証明された効果的治療法はない。
ブレオマイシンは、細菌Streptomyces verticillusの株から単離された糖ペプチド抗生物質である。ブレオマイシンは、構造的に関連した化合物のファミリーを指す。抗癌剤として使用される場合、化学療法的形態は、主にブレオマイシンA2およびB2である。これは、DNAの破壊をもたらすことにより作用する。この薬剤は、頭頸部、頸部、および食道の扁平上皮細胞癌、胚細胞腫瘍、精巣癌、ならびにホジキンおよび非ホジキンリンパ腫の両方を含む様々な悪性腫瘍の治療に使用される。他の抗癌薬(例えば、シクロホスファミドおよびメトトレキセート等)は、ブレオマイシンと同様に肺線維症をもたらし得る。
慢性閉塞性肺疾患(COLD)、慢性閉塞性気道疾患(COAD)、慢性気流制限(CAL)および慢性閉塞性呼吸器疾患(CORD)としても知られる慢性閉塞性肺疾患(COPD)は、気道が狭窄する、一般に共存する肺疾患の組である慢性気管支炎および肺気腫を指す。これは、肺への、または肺からの空気流の制限をもたらし、息切れを引き起こす。臨床診療においては、COPDは、肺機能試験におけるその特徴的に低い気流により定義される。喘息とは対照的に、この制限は、可逆性が低く、通常、経時的に徐々に悪化する。
慢性気管支炎は、肺における気管支(中程度の大きさの気道)の慢性炎症である。これは、一般に、慢性閉塞性肺疾患(COPD)の2つの形態のうちの1つとみなされている。これは、臨床的に、連続した2年のうち少なくとも3ヶ月間の、痰および粘液を生成する持続性の咳と定義される。粘液腺肥大が、慢性気管支炎の組織学的特徴である。気道内において説明される構造的変化は、萎縮、限局性扁平上皮化生、線毛の異常、可変量の気道平滑筋過形成、炎症、および気管支壁肥厚を含む。好中球増加症が気道内腔で発症し、好中球浸潤物が粘膜下層に蓄積する。呼吸細気管支は、単核炎症プロセス、粘液栓塞による内腔閉塞、杯細胞化生、平滑筋過形成、および線維症による歪みを示す。これらの変化は、支持肺胞付着の損失と併せて、気道壁を変形させ気道内腔を狭窄することにより気流制限をもたらす。
肺気腫は、主に息切れを引き起こす肺の長期進行性疾患である。肺気腫に罹患した人々において、肺の物理的形状および機能を支持するために必要な組織が破壊されている。これは、COPDの群に含まれる。肺胞と呼ばれるより小さい嚢の周囲の肺組織の破壊により、呼気後にこれらの空気嚢がその機能的形状を保持できなくなるため、肺気腫は、閉塞性肺疾患と呼ばれる。これは、多くの場合、喫煙または空気汚染への長期暴露により引き起こされる。
「肺移植」という用語は、患者の罹患肺が、部分的または全体的に、供与者からの肺により置き換えられる外科手術を包含するように意図される。ある特定の状況においては異種移植が企図され得るが、通常同種移植が好ましい。
閉塞性細気管支炎、およびその臨床的に相関する閉塞性細気管支炎症候群は、移植後5年生存した患者の最大50〜60%に発症する。ほとんどの患者において、閉塞性細気管支炎は、増強された免疫抑制に対する応答が低い進行性のプロセスであり、術後3年目以降に起こる死亡の30%超を占める。閉塞性細気管支炎の発症から5年後の生存率はわずか30〜40%であり、移植から5年後の生存率は、閉塞性細気管支炎に罹患していない患者よりも、罹患した患者において20〜40%低い。
核酸分子および薬学的製剤の送達
核酸分子の発現
核酸製剤
送達製剤は、1つ以上の分解性架橋脂質部分、1つ以上のPEI部分、および/または1つ以上のmPEG(PEGのメチルエーテル誘導体(メトキシポリ(エチレングリコール))を含む、水溶性分解性架橋ポリマーを含み得る。
スキームA
用量および用量単位
医薬組成物、キット、および容器
専用アルゴリズムおよび本明細書に開示される遺伝子の既知の配列を使用して、dsRNA化合物のアンチセンスおよび対応するセンス配列を生成した。アルゴリズムに加えて、20、21、22、および23merオリゴマー配列が、19mer配列の5’および/または3’伸長により生成される。この方法を使用して生成された配列は、対応するmRNA配列のセグメントに完全に相補的である。
ヒトHeLaまたはヒトPC3細胞へのdsRNA化合物の導入により、dsRNA化合物の阻害活性をin vitroで評価する。
HeLa細胞(American Type Culture Collection)を、Czauderna, et al.(NAR, 2003. 31:670−82)に記載のように培養する。
インキュベーション後、0.0035nMから100nMの範囲の最終濃度(細胞培養ウェル中の最終dsRNA濃度)で、Lipofectamine(商標)2000試薬(Invitrogen)を使用してdsRNA化合物を細胞に導入する。次いで、細胞を37±1℃、5% CO2インキュベータ内で48時間インキュベートする。
導入から48時間後、細胞を採取し、EZ−RNAキット[Biological Industries (#20−410−100)]を使用して単離された細胞からRNAを抽出する。
qPCR分析を使用して、本明細書に開示される特定のdsRNA化合物を使用した遺伝子発現の下方制御のパーセントを決定する。dsRNA導入細胞試料のそれぞれから調製されたテンプレートRNAとして使用して、標的遺伝子mRNAの相対量を決定する。対非導入対照試料に対するdsRNA治療試料における標的遺伝子mRNA量の比に基づいて、dsRNA活性を決定する。
本明細書に開示されるdsRNA化合物のヌクレアーゼ耐性を、ヒト血清および/または管支肺胞洗浄液(BALF)中で試験する。
長期冷虚血および免疫拒絶の両方による原発性移植片機能不全の予防における本明細書に記載のdsRNA化合物の治療有効性を、肺移植の同系および同種異系マウス同所性モデルにおいて試験した。マウスにおける同所性血管新生含気左肺移植の方法は、肺動脈、肺静脈および気管支の吻合のためのカフ技術を利用する。この方法は、いくつかの出版物(Okazaki et al., Am J Transplant, 2007; 7:1672−9およびKrupnick et al. Nature Protocols, 2009; vol.4 No. 1:86−93)において報告されている。
TLR4を標的とする1種のdsRNA化合物(TLR4_4_S500と指定される)ならびにTLR2を標的とする2種dsのRNA化合物(TLR2_7_S73およびTLR2_4_S73と指定される)を、肺移植の同系マウス同所性モデルにおいて試験した。TLR4を標的とする1種のdsRNA化合物(TLR4_4_S500と指定される)ならびにTLR2を標的とする1種のdsRNA化合物(TLR2_4_S73と指定される)を、肺移植の同種異系マウス同所性モデルにおいて試験した。増強緑色蛍光タンパク質(EGFP)を対象とするdsRNA化合物(EGFP_5_S763と指定される)および/またはビヒクル(リン酸緩衝液(PBS))を、これらの実験において陰性対照として機能した。
肺移植手術の最後(吻合開口直後)に、気管内注入により非移植者にdsRNA化合物を投与した。6μg/マウス、12.5μg/マウス、25μg/マウスおよび50μg/マウスの用量の個々のdsRNA化合物を、これらの動物モデルにおいて試験した。
マウス同系肺移植(C57Bl/6→C57Bl/6)
供与マウスおよび受容マウスは両方ともC57BL/6マウスであった。移植前に、ヒト肺移植片の保存に使用される溶液と同様の成分を有する低デキストロース溶液中での18時間の低温保管による肺移植片の長期低温保存によって虚血再灌流傷害を誘導した(18時間の冷虚血時間(CIT))。この方法は、移植から24時間後に原発性移植片機能不全に一致する症状を誘導した。灌流から5〜10分以内に、対照siRNA、TLR2、TLR4またはTLR2およびTLR4の両方に特異的な25μg/マウス(または本明細書に記載のような異なる用量)のsiRNAを、気管に投与した。24時間後に肺受容マウスを肺損傷に関して評価した。
dsRNA溶液の肺への気管内注入により、1用量のdsRNA化合物またはdsRNA化合物の組み合わせを、0日目に吻合開口直後に投与する。
以下によって測定されるように肺機能を評価することにより、肺受容マウスを移植から24時間後に評価した。
・肉眼的病理学−肺水腫の出現、
・移植後肺における肺機能:PaO2、左肺動脈の動脈血の酸素供給
・細胞浸潤物の気道内蓄積、および
・気管支肺胞洗浄(BAL)細胞の総量および差異計数
この同系モデルにおいて、長期冷虚血(18時間CIT)に暴露されたマウス同系移植片は、移植から24時間後に測定すると、酸素供給障害、肺水腫、炎症性サイトカイン産生の増加、ならびに顆粒球の移植片内および気道内蓄積を示す。対照的に、1時間低温保存された移植片(1時間CIT)の肺被移植マウスは、移植から24時間後に肺損傷の証拠はほとんど有さなかった。
(ii)それぞれ25μg/マウスのTLR2_7_S73およびTLR4_4_S500の組み合わせ、全治療薬量:50μg/マウス、ならびに
(iii)それぞれ25μg/マウスのTLR2_4_S73およびTLR4_4_S500の組み合わせ、全治療薬量:50μg/マウス、ならびに
(i)それぞれ25μg/マウスのTLR2_7_S73およびTLR4_4_S500の組み合わせ、全治療薬量:50μg/マウス、
(ii)それぞれ12.5μg/マウスのTLR2_7_S73およびTLR4_4_S500の組み合わせ、全治療薬量:25μg/マウス、ならびに
(iii)それぞれ6μg/マウスのTLR2_7_S73およびTLR4_4_S500の組み合わせ、全治療薬量:12μg/マウス
マウス同種異系肺移植(Balb/C→C57Bl/6)
このモデルにおいて、長期冷虚血は、免疫抑制により媒介される肺同種移植片受容を防止する。このモデルにおいて、Balb/c肺が、18時間の冷虚血時間(CIT)に供され、術後0日目に抗CD40L、および2日目にCTLA4Igの免疫抑制剤で処置されるC57Bl/6受容マウスに移植される。1時間保管された同種移植片を受容した受容マウスとは対照的に、18時間保管されたものは、IFNγ+ CD8+ T細胞の顕著な移植片内蓄積と共に、急激にその同種移植片を拒絶した。
移植から7日後に以下を評価することにより、肺受容マウスを評価した。
・移植片内IFNγ+CD8+T細胞の存在量(FACSによる)
・移植片拒絶の組織病理学的徴候、Aスコア
dsRNA溶液の肺への気管内注入により、2用量のdsRNA化合物またはdsRNA化合物の組み合わせを、肺移植後0日目および1日目に吻合開口直後に投与する。
TLR2に特異的なdsRNAおよびTLR4に特異的なdsRNAの組み合わせ(TLR2_4_S73およびTLR4_4_S500、「siRNAカクテル」として特定される)の、各dsRNA化合物25μg/マウス(N=5)の用量での投与、またはTLR2に特異的なdsRNA単独(TLR2_4_S73)の、25μg/マウス(N=4)の用量での投与は、同種異系移植における移植片内IFNγ+CD8+T細胞の存在量を減少させた。この同種異系モデルにおいて、長期冷虚血は、免疫抑制により媒介される肺同種移植片受容を妨げる。このモデルにおいて、Balb/c肺が、18時間の冷虚血時間(18CIT)に供され、術後(POD)0日目に抗CD40L、およびPOD2日目にCTLA4Igで処置されるC57BL/6(B6)受容マウスに移植される。これらの免疫抑制試薬は共に、大手製薬会社により現在前臨床開発段階にあり、一緒に使用される場合、一般に、二重共刺激阻止処置(DCB)と呼ばれる。1時間(1CIT)保管された同種移植片を受容した受容マウス(N=6−)とは対照的に、18CIT Balb/c→DCB+ B6肺受容マウス(N=6)は、IFNγ+CD8+Tの顕著な移植片内蓄積と共に、急激にその同種移植片を拒絶した(図5A、上パネル)。この拒絶はまた、組織病理学的評価によっても明らかであった(図6A、B)。
配列表は、本明細書に開示される方法の実施に有用な二本鎖オリゴヌクレオチド化合物を生成するためのセンスおよびアンチセンスオリゴヌクレオチドを提供する。
Claims (169)
- 肺移植の受容者における原発性移植片機能不全(PGD)の症状を予防または低減する方法であって、治療上効果的な量の少なくとも1種のTLR2阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、および治療上効果的な量の少なくとも1種のTLR4阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを前記受容者に投与し、それにより前記受容者におけるPGDの症状を予防または低減することを含む方法。
- 前記肺移植の前記受容者は、原発性移植片機能不全(PGD)を発症するリスクがある、またはその治療を受けているヒトである、請求項1に記載の方法。
- 冷虚血関連PGDの症状を予防または低減するための、請求項1に記載の方法。
- 温虚血関連PGDの症状を予防または低減するための、請求項1に記載の方法。
- 前記症状は、炎症、急性移植片拒絶、移植片拒絶、虚血−再灌流傷害、再灌流傷害、肺機能障害、閉塞性細気管支炎、血液酸素供給障害、炎症性サイトカイン産生の亢進、顆粒球の移植片内および気道内蓄積、肺水腫および低酸素血からなる群から選択される、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記少なくとも1種のTLR2阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、および前記少なくとも1種のTLR4阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグの投与は、前記受容者における肺水腫の低減をもたらす、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記少なくとも1種のTLR2阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、および前記少なくとも1種のTLR4阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグの投与は、前記受容者における血液酸素供給の増加をもたらす、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記少なくとも1種のTLR2阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、および前記少なくとも1種のTLR4阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグの投与は、前記受容者における血液酸素供給の保存をもたらす、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記少なくとも1種のTLR2阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、および前記少なくとも1種のTLR4阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグの投与は、前記受容者における肺機能の改善をもたらす、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記少なくとも1種のTLR2阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、および前記少なくとも1種のTLR4阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグの投与は、前記受容者における肺機能の保存をもたらす、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記少なくとも1種のTLR2阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、および前記少なくとも1種のTLR4阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグの投与は、移植された肺の肺機能の改善をもたらす、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記少なくとも1種のTLR2阻害剤および前記少なくとも1種のTLR4阻害剤は、肺移植の前、間または後に肺移植の前記受容者に投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記少なくとも1種のTLR2阻害剤および前記少なくとも1種のTLR4阻害剤は、肺移植の前に肺移植の前記受容者に投与される、請求項12に記載の方法。
- 前記少なくとも1種のTLR2阻害剤および前記少なくとも1種のTLR4阻害剤は、肺移植の間に肺移植の前記受容者に投与される、請求項12に記載の方法。
- 前記少なくとも1種のTLR2阻害剤および前記少なくとも1種のTLR4阻害剤は、肺移植の後に肺移植の前記受容者に投与される、請求項12に記載の方法。
- 前記少なくとも1種のTLR2阻害剤および前記少なくとも1種のTLR4阻害剤は、同一の製剤で前記受容者に併用投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記少なくとも1種のTLR2阻害剤および前記少なくとも1種のTLR4阻害剤は、異なる製剤で前記受容者に併用投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記少なくとも1種のTLR2阻害剤および前記少なくとも1種のTLR4阻害剤は、同じ経路で前記受容者に併用投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記少なくとも1種のTLR2阻害剤および前記少なくとも1種のTLR4阻害剤は、異なる経路で前記受容者に併用投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記受容者に投与することは、同時である、請求項1に記載の方法。
- 前記受容者に投与することは、逐次的である、請求項1に記載の方法。
- 手術、ステロイド療法、非ステロイド療法、抗ウイルス療法、抗真菌療法、抗菌療法、免疫抑制剤療法、抗感染薬療法、降圧療法、栄養補給剤およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される少なくとも1つの追加的治療をさらに含む、請求項1から21のいずれか一項に記載の方法。
- 前記追加的治療は、少なくとも1種のTLR2阻害剤および少なくとも1種のTLR4阻害剤の投与の前、後、またはそれと同時に施される、請求項22に記載の方法。
- 前記追加的治療は、免疫抑制剤療法を含む、請求項22に記載の方法。
- 前記受容者に投与することは、全身投与または局所投与を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記受容者に投与することは、全身投与を含む、請求項25に記載の方法。
- 前記受容者に投与することは、局所投与を含む、請求項25に記載の方法。
- 前記受容者に投与することは、静脈内、動脈内、腹腔内、筋肉内、門脈内、皮下、直接注射、気管内注入、吸入、鼻腔内、肺内およびポンプを介した肺への投与から選択される方法を含む、請求項25に記載の方法。
- 前記受容者に投与することは、吸入を含む、請求項28に記載の方法。
- 前記受容者に投与することは、気管内注入を含む、請求項28に記載の方法。
- 各阻害剤は、有機小分子、タンパク質、抗体またはその断片、ペプチド、ペプチド模倣薬および核酸分子からなる群から独立して選択される、請求項1から30のいずれか一項に記載の方法。
- 少なくとも1種の阻害剤は、核酸分子を含む、請求項31に記載の方法。
- 各阻害剤は、核酸分子を含む、請求項32に記載の方法。
- 第1の核酸分子は、TLR2遺伝子をコード化するヌクレオチド配列に結合する二本鎖オリゴヌクレオチドであり、第2の核酸分子は、TLR4遺伝子をコード化するヌクレオチド配列に結合する二本鎖オリゴヌクレオチドである、請求項33に記載の方法。
- 前記二本鎖オリゴヌクレオチドは、一方から他方へ一列に結合するか、またはRNAistar構成においてアニールされる、請求項34に記載の方法。
- 前記第1の二本鎖オリゴヌクレオチドは、
(a)センス鎖およびアンチセンス鎖を備え、
(b)各鎖は、独立して17から40ヌクレオチドの長さであり、
(c)前記アンチセンス鎖の17から40ヌクレオチド配列は、TLR2をコード化するmRNAの配列に相補的であり、
(d)センス鎖の17から40ヌクレオチド配列は、アンチセンス鎖に相補的であり、
前記第2の二本鎖オリゴヌクレオチドは、
(a)センス鎖およびアンチセンス鎖を備え、
(b)各鎖は、独立して17から40ヌクレオチドの長さであり、
(c)前記アンチセンス鎖の17から40ヌクレオチド配列は、TLR4をコード化するmRNAの配列に相補的であり、
(d)センス鎖の17から40ヌクレオチド配列は、アンチセンス鎖に相補的である、請求項34に記載の方法。 - 前記第1の二本鎖オリゴヌクレオチドおよび前記第2の二本鎖オリゴヌクレオチドは、前記受容者に同一の製剤で併用投与される、請求項36に記載の方法。
- 前記第1の二本鎖オリゴヌクレオチドおよび前記第2の二本鎖オリゴヌクレオチドは、前記受容者に異なる製剤で併用投与される、請求項36に記載の方法。
- 前記第1の二本鎖オリゴヌクレオチドおよび前記第2の二本鎖オリゴヌクレオチドは、前記受容者に同じ経路で併用投与される、請求項36に記載の方法。
- 前記第1の二本鎖オリゴヌクレオチドおよび前記第2の二本鎖オリゴヌクレオチドは、前記受容者に異なる経路で併用投与される、請求項36に記載の方法。
- 前記受容者に投与することは、同時である、請求項36に記載の方法。
- 前記受容者に投与することは、逐次的である、請求項36に記載の方法。
- 前記第1の二本鎖オリゴヌクレオチドおよび前記第2の二本鎖オリゴヌクレオチドは、前記受容者に1回投与されるように製剤化される、請求項36に記載の方法。
- 前記第1の二本鎖オリゴヌクレオチドおよび前記第2の二本鎖オリゴヌクレオチドは、前記受容者に少なくとも1日1回投与されるように製剤化される、請求項36に記載の方法。
- 前記第1の二本鎖オリゴヌクレオチドおよび前記第2の二本鎖オリゴヌクレオチドは、前記受容者への複数投与用に製剤化される、請求項36に記載の方法。
- 少なくとも1種の二本鎖オリゴヌクレオチドは、独立して、構造(A1)を有し、
(A1) 5’ (N)x − Z 3’ (アンチセンス鎖)
3’ Z’−(N’)y −z" 5’ (センス鎖)
式中、NおよびN’のそれぞれは、修飾されていなくてもよい、もしくは修飾されていてもよいリボヌクレオチド、または非定型部分であり、
(N)xおよび(N’)yのそれぞれは、それぞれの連続するNまたはN’が次のNまたはN’に共有結合により繋がっているオリゴヌクレオチドであり、
ZおよびZ’のそれぞれは、独立して、存在する、または存在しないが、存在する場合、独立して、それが存在する鎖の3’末端に共有結合した1〜5個の連続するヌクレオチドもしくは非定型部分またはそれらの組み合わせであり、
z"は、存在してもよい、または存在しなくてもよいが、存在する場合、(N’)yの5’末端に共有結合したキャッピング部分であり、xおよびyのそれぞれは、独立して17から40の間の整数であり、
(N’)yの配列は、(N)xの配列に相補的であり、(N)xは、TLR2をコード化するmRNAおよびTLR4をコード化するmRNAから選択されるmRNAに対するアンチセンス配列を含む、請求項34に記載の方法。 - 前記TLR2のmRNAポリヌクレオチド配列は、配列番号1に記載され、前記TLR4のmRNAポリヌクレオチド配列は、配列番号2、配列番号3および配列番号4のいずれか1つに記載される、請求項34または46に記載の方法。
- (N)xは、配列番号723〜1440、2247〜3052、7076〜8312および8459〜8604を有するオリゴヌクレオチドからなる群から選択されるアンチセンスオリゴヌクレオチドを含み、(N’)yは、配列番号5〜722、1441〜2246、5839〜7075および8313〜8458を有するオリゴヌクレオチドからなる群から選択される相補的センス鎖オリゴヌクレオチドを含む、請求項46に記載の方法。
- TLR2遺伝子をコード化するヌクレオチド配列に結合する前記少なくとも1種の二本鎖オリゴヌクレオチド、およびTLR4遺伝子をコード化するヌクレオチド配列に結合する前記少なくとも1種の二本鎖オリゴヌクレオチドの投与は、それぞれTLR2発現およびTLR4発現の制御をもたらす、請求項34または46に記載の方法。
- x=y=19である、請求項46から48のいずれかに記載の方法。
- 少なくとも1種の二本鎖化合物は、独立して、構造(A2)を有し、
(A2) 5’ N1−(N)x − Z 3’ (アンチセンス鎖)
3’ Z’−N2−(N’)y−z" 5’ (センス鎖)
式中、N2、NおよびN’のそれぞれは、独立して、非修飾もしくは修飾リボヌクレオチド、または非定型部分であり、
(N)xおよび(N’)yのそれぞれは、それぞれの連続するNまたはN’が隣接するNまたはN’に共有結合により繋がっているオリゴヌクレオチドであり、
xおよびyのそれぞれは、独立して17から39の間の整数であり、
(N’)yの配列は、(N)xの配列に相補的であり、(N)xは、TLR2をコード化するmRNAおよびTLR4をコード化するmRNAから選択されるmRNAにおける連続的配列に相補的であり、
N1は、(N)xに共有結合しており、TLR2をコード化するmRNAおよびTLR4をコード化するmRNAから選択されるmRNAと一致せず、
N1は、ウリジン、修飾ウリジン、リボチミジン、修飾リボチミジン、デオキシリボチミジン、修飾デオキシリボチミジン、リボアデニン、デオキシリボアデニンおよび修飾デオキシリボアデニンからなる群から選択される部分であり、
z"は、存在してもよい、または存在しなくてもよいが、存在する場合、N2−(N’)yの5’末端に共有結合したキャッピング部分であり、
ZおよびZ’のそれぞれは、独立して、存在する、または存在しないが、存在する場合、独立して、それが存在する鎖の3’末端に共有結合した1〜5個の連続するヌクレオチドもしくは非定型部分またはそれらの組み合わせである、請求項34に記載の方法。 - x=y=18である、請求項51に記載の方法。
- (N)xの配列は、配列番号4153〜5252、5546〜5838、10319〜12032、および12085〜12136を有するオリゴヌクレオチドからなる群から選択されるアンチセンス鎖オリゴヌクレオチドを含む、請求項51または52に記載の方法。
- (N’)yの配列は、配列番号3053〜4152、5253〜5545、8605〜10318、および12033〜12084を有するオリゴヌクレオチドからなる群から選択されるセンス鎖オリゴヌクレオチドを含む、請求項53に記載の方法。
- 治療を必要とする患者における肺障害、疾患または損傷を治療するための方法であって、少なくとも1種のTLR2阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、および少なくとも1種のTLR4阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグの治療上効果的な組み合わせを前記患者に投与し、それにより前記患者における肺障害、疾患または損傷を治療することを含む方法。
- 前記肺障害、疾患または損傷は、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、急性肺損傷、肺線維症(特発性)、ブレオマイシン誘導性肺線維症、人工呼吸器誘導性肺損傷、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、慢性気管支炎、肺移植に伴う障害および肺気腫から選択される、請求項55に記載の方法。
- 前記肺障害、疾患または損傷は、肺移植に伴う障害である、請求項56に記載の方法。
- 前記肺移植に伴う肺障害は、炎症、移植片拒絶、一次生着不全、虚血−再灌流傷害、再灌流傷害、再灌流肺水腫、同種移植片機能不全、急性移植片機能不全、肺再移植反応、閉塞性細気管支炎および原発性移植片機能不全(PGD)からなる群から選択される、請求項57に記載の方法。
- 前記肺移植に伴う肺障害は、PGDである、請求項58に記載の方法。
- 前記少なくとも1種のTLR2阻害剤および前記少なくとも1種のTLR4阻害剤は、同一の製剤で前記受容者に併用投与される、請求項55から59のいずれか一項に記載の方法。
- 前記少なくとも1種のTLR2阻害剤および前記少なくとも1種のTLR4阻害剤は、異なる製剤で前記受容者に併用投与される、請求項55から59のいずれか一項に記載の方法。
- 前記少なくとも1種のTLR2阻害剤および前記少なくとも1種のTLR4阻害剤は、同じ経路で前記受容者に併用投与される、請求項55から59のいずれか一項に記載の方法。
- 前記少なくとも1種のTLR2阻害剤および前記少なくとも1種のTLR4阻害剤は、異なる経路で前記受容者に併用投与される、請求項55から59のいずれか一項に記載の方法。
- 前記受容者に投与することは、同時である、請求項55から59のいずれか一項に記載の方法。
- 前記受容者に投与することは、逐次的である、請求項55から59のいずれか一項に記載の方法。
- 手術、ステロイド療法、非ステロイド療法、抗ウイルス療法、抗真菌療法、抗菌療法、免疫抑制剤療法、抗感染薬療法、降圧療法、栄養補給剤およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される少なくとも1つの追加的治療をさらに含む、請求項55から65のいずれか一項に記載の方法。
- 前記追加的治療は、少なくとも1種のTLR2阻害剤および少なくとも1種のTLR4阻害剤の投与の前、後、またはそれと同時に施される、請求項66に記載の方法。
- 前記追加的治療は、免疫抑制剤療法を含む、請求項67に記載の方法。
- 前記患者に投与することは、全身投与または局所投与を含む、請求項55から65のいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者に投与することは、全身投与を含む、請求項69に記載の方法。
- 前記患者に投与することは、局所投与を含む、請求項69に記載の方法。
- 前記患者に投与することは、静脈内、動脈内、腹腔内、筋肉内、門脈内、皮下、直接注射、気管内注入、吸入、鼻腔内、肺内およびポンプを介した肺への投与から選択される方法を含む、請求項69に記載の方法。
- 前記患者に投与することは、吸入を含む、請求項72に記載の方法。
- 前記患者に投与することは、気管内注入を含む、請求項72に記載の方法。
- 各阻害剤は、有機小分子、タンパク質、抗体またはその断片、ペプチド、ペプチド模倣薬および核酸分子からなる群から独立して選択される、請求項55に記載の方法。
- 少なくとも1種の阻害剤は、核酸分子を含む、請求項75に記載の方法。
- 各阻害剤は、核酸分子を含む、請求項76に記載の方法。
- 第1の核酸分子は、TLR2遺伝子をコード化するヌクレオチド配列に結合する二本鎖オリゴヌクレオチドであり、第2の核酸分子は、TLR4遺伝子をコード化するヌクレオチド配列に結合する二本鎖オリゴヌクレオチドである、請求項77に記載の方法。
- 前記二本鎖オリゴヌクレオチドは、一方から他方へ一列に結合するか、またはRNAistar構成においてアニールされる、請求項77に記載の方法。
- 前記第1の二本鎖オリゴヌクレオチドは、
(a)センス鎖およびアンチセンス鎖を備え、
(b)各鎖は、独立して17から40ヌクレオチドの長さであり、
(c)前記アンチセンス鎖の17から40ヌクレオチド配列は、TLR2をコード化するmRNAの配列に相補的であり、
(d)センス鎖の17から40ヌクレオチド配列は、アンチセンス鎖に相補的であり、
前記第2の二本鎖オリゴヌクレオチドは、
(a)センス鎖およびアンチセンス鎖を備え、
(b)各鎖は、独立して17から40ヌクレオチドの長さであり、
(c)前記アンチセンス鎖の17から40ヌクレオチド配列は、TLR4をコード化するmRNAの配列に相補的であり、
(d)センス鎖の17から40ヌクレオチド配列は、アンチセンス鎖に相補的である、請求項78に記載の方法。 - 前記第1の二本鎖オリゴヌクレオチドおよび前記第2の二本鎖オリゴヌクレオチドは、前記患者に同一の製剤で併用投与される、請求項80に記載の方法。
- 前記第1の二本鎖オリゴヌクレオチドおよび前記第2の二本鎖オリゴヌクレオチドは、前記患者に異なる製剤で併用投与される、請求項80に記載の方法。
- 前記第1の二本鎖オリゴヌクレオチドおよび前記第2の二本鎖オリゴヌクレオチドは、前記患者に同じ経路で併用投与される、請求項80に記載の方法。
- 前記第1の二本鎖オリゴヌクレオチドおよび前記第2の二本鎖オリゴヌクレオチドは、前記患者に異なる経路で併用投与される、請求項80に記載の方法。
- 前記患者に投与することは、同時である、請求項80に記載の方法。
- 前記患者に投与することは、逐次的である、請求項80に記載の方法。
- 前記第1の二本鎖オリゴヌクレオチドおよび前記第2の二本鎖オリゴヌクレオチドは、前記患者に1回投与されるように製剤化される、請求項80に記載の方法。
- 前記第1の二本鎖オリゴヌクレオチドおよび前記第2の二本鎖オリゴヌクレオチドは、前記患者に少なくとも1日1回投与されるように製剤化される、請求項80に記載の方法。
- 前記第1の二本鎖オリゴヌクレオチドおよび前記第2の二本鎖オリゴヌクレオチドは、前記患者への複数投与用に製剤化される、請求項80に記載の方法。
- 少なくとも1種の二本鎖オリゴヌクレオチドは、構造(A1)を有し、
(A1) 5’ (N)x − Z 3’ (アンチセンス鎖)
3’ Z’−(N’)y −z" 5’ (センス鎖)
式中、NおよびN’のそれぞれは、修飾されていなくてもよい、もしくは修飾されていてもよいリボヌクレオチド、または非定型部分であり、
(N)xおよび(N’)yのそれぞれは、それぞれの連続するNまたはN’が次のNまたはN’に共有結合により繋がっているオリゴヌクレオチドであり、
ZおよびZ’のそれぞれは、独立して、存在する、または存在しないが、存在する場合、独立して、それが存在する鎖の3’末端に共有結合した1〜5個の連続するヌクレオチドもしくは非定型部分またはそれらの組み合わせであり、
z"は、存在してもよい、または存在しなくてもよいが、存在する場合、(N’)yの5’末端に共有結合したキャッピング部分であり、xおよびyのそれぞれは、独立して17から40の間の整数であり、
(N’)yの配列は、(N)xの配列に相補的であり、(N)xは、TLR2をコード化するmRNAおよびTLR4をコード化するmRNAから選択されるmRNAに対するアンチセンス配列を含む、請求項78に記載の方法。 - 前記TLR2のmRNAポリヌクレオチド配列は、配列番号1に記載され、前記TLR4のmRNAポリヌクレオチド配列は、配列番号2、配列番号3および配列番号4のいずれか1つに記載される、請求項78または90に記載の方法。
- (N)xは、配列番号723〜1440、2247〜3052、7076〜8312および8459〜8604を有するオリゴヌクレオチドからなる群から選択されるアンチセンスオリゴヌクレオチドを含み、(N’)yは、配列番号5〜722、1441〜2246、5839〜7075および8313〜8458を有するオリゴヌクレオチドからなる群から選択されるセンス鎖オリゴヌクレオチドを含む、請求項90に記載の方法。
- x=y=19である、請求項90から92のいずれか一項に記載の方法。
- 少なくとも1種の二本鎖化合物は、構造(A2)を有し、
(A2) 5’ N1−(N)x − Z 3’ (アンチセンス鎖)
3’ Z’−N2−(N’)y−z" 5’ (センス鎖)
式中、N2、NおよびN’のそれぞれは、独立して、非修飾もしくは修飾リボヌクレオチド、または非定型部分であり、
(N)xおよび(N’)yのそれぞれは、それぞれの連続するNまたはN’が隣接するNまたはN’に共有結合により繋がっているオリゴヌクレオチドであり、
xおよびyのそれぞれは、独立して17から39の間の整数であり、
(N’)yの配列は、(N)xの配列に相補的であり、(N)xは、TLR2をコード化するmRNAおよびTLR4をコード化するmRNAから選択されるmRNAにおける連続的配列に相補的であり、
N1は、(N)xに共有結合しており、TLR2をコード化するmRNAおよびTLR4をコード化するmRNAから選択されるmRNAと一致せず、
N1は、ウリジン、修飾ウリジン、リボチミジン、修飾リボチミジン、デオキシリボチミジン、修飾デオキシリボチミジン、リボアデニン、デオキシリボアデニンおよび修飾デオキシリボアデニンからなる群から選択される部分であり、
z"は、存在してもよい、または存在しなくてもよいが、存在する場合、N2−(N’)yの5’末端に共有結合したキャッピング部分であり、
ZおよびZ’のそれぞれは、独立して、存在する、または存在しないが、存在する場合、独立して、それが存在する鎖の3’末端に共有結合した1〜5個の連続するヌクレオチドもしくは非定型部分またはそれらの組み合わせである、請求項78に記載の方法。 - x=y=18である、請求項94に記載の方法。
- (N)xの配列は、配列番号4153〜5252、5546〜5838、10319〜12032、および12085〜12136を有するオリゴヌクレオチドからなる群から選択されるアンチセンスオリゴヌクレオチドを含み、(N’)yの配列は、配列番号3053〜4152、5253〜5545、8605〜10318、および12033〜12084を有するオリゴヌクレオチドからなる群から選択されるセンスオリゴヌクレオチドを含む、請求項94または95に記載の方法。
- 少なくとも1種のTLR2阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、および少なくとも1種のTLR4阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、ならびに薬学的に許容される担体を含む組成物。
- 各阻害剤は、有機小分子、タンパク質、抗体またはその断片、ペプチド、ペプチド模倣薬および核酸分子からなる群から独立して選択される、請求項97に記載の組成物。
- 各阻害剤は、有機小分子、タンパク質、抗体またはその断片、および核酸分子からなる群から独立して選択される、請求項98に記載の組成物。
- 各阻害剤は、核酸分子を含む、請求項99に記載の組成物。
- 第1の核酸分子は、TLR2遺伝子をコード化するヌクレオチド配列に結合する二本鎖オリゴヌクレオチドであり、第2の核酸分子は、TLR4遺伝子をコード化するヌクレオチド配列に結合する二本鎖オリゴヌクレオチドである、請求項100に記載の組成物。
- 核酸分子は、一列に結合するか、またはRNAistar構成においてアニールされる、請求項101に記載の組成物。
- 第1の二本鎖オリゴヌクレオチドは、
(a)センス鎖およびアンチセンス鎖を備え、
(b)各鎖は、独立して17から40ヌクレオチドの長さであり、
(c)前記アンチセンス鎖の17から40ヌクレオチド配列は、TLR2をコード化するmRNAの配列に相補的であり、
(d)センス鎖の17から40ヌクレオチド配列は、アンチセンス鎖に相補的であり、
第2の二本鎖オリゴヌクレオチドは、
(a)センス鎖およびアンチセンス鎖を備え、
(b)各鎖は、独立して17から40ヌクレオチドの長さであり、
(c)前記アンチセンス鎖の17から40ヌクレオチド配列は、TLR4をコード化するmRNAの配列に相補的であり、
(d)センス鎖の17から40ヌクレオチド配列は、アンチセンス鎖に相補的である、請求項101に記載の組成物。 - 前記組成物中の各二本鎖オリゴヌクレオチドの量は、独立して約0.05mgから約10.0mgの範囲である、請求項103に記載の組成物。
- 少なくとも1種の二本鎖オリゴヌクレオチドは、独立して、構造(A1)を有し、
(A1) 5’ (N)x − Z 3’ (アンチセンス鎖)
3’ Z’−(N’)y −z" 5’ (センス鎖)
式中、NおよびN’のそれぞれは、修飾されていなくてもよい、もしくは修飾されていてもよいリボヌクレオチド、または非定型部分であり、
(N)xおよび(N’)yのそれぞれは、それぞれの連続するNまたはN’が次のNまたはN’に共有結合により繋がっているオリゴヌクレオチドであり、
ZおよびZ’のそれぞれは、独立して、存在する、または存在しないが、存在する場合、独立して、それが存在する鎖の3’末端に共有結合した1〜5個の連続するヌクレオチドもしくは非定型部分またはそれらの組み合わせであり、
z"は、存在してもよい、または存在しなくてもよいが、存在する場合、(N’)yの5’末端に共有結合したキャッピング部分であり、
xおよびyのそれぞれは、独立して17から40の間の整数であり、
(N’)yの配列は、(N)xの配列に相補的であり、(N)xは、TLR2をコード化するmRNAおよびTLR4をコード化するmRNAから選択されるmRNAに対するアンチセンス配列を含む、請求項101に記載の組成物。 - 少なくとも1種の二本鎖オリゴヌクレオチド化合物は、独立して、構造(A2)を有し、
(A2) 5’ N1−(N)x − Z 3’ (アンチセンス鎖)
3’ Z’−N2−(N’)y−z" 5’ (センス鎖)
式中、N2、NおよびN’のそれぞれは、独立して、非修飾もしくは修飾リボヌクレオチド、または非定型部分であり、
(N)xおよび(N’)yのそれぞれは、それぞれの連続するNまたはN’が隣接するNまたはN’に共有結合により繋がっているオリゴヌクレオチドであり、
xおよびyのそれぞれは、独立して17から39の間の整数であり、
(N’)yの配列は、(N)xの配列に相補的であり、(N)xは、TLR2をコード化するmRNAおよびTLR4をコード化するmRNAから選択されるmRNAにおける連続的配列に相補的であり、
N1は、(N)xに共有結合しており、TLR2をコード化するmRNAおよびTLR4をコード化するmRNAから選択されるmRNAと一致せず、
N1は、ウリジン、修飾ウリジン、リボチミジン、修飾リボチミジン、デオキシリボチミジン、修飾デオキシリボチミジン、リボアデニン、デオキシリボアデニンおよび修飾デオキシリボアデニンからなる群から選択される部分であり、
z"は、存在してもよい、または存在しなくてもよいが、存在する場合、N2−(N’)yの5’末端に共有結合したキャッピング部分であり、
ZおよびZ’のそれぞれは、独立して、存在する、または存在しないが、存在する場合、独立して、それが存在する鎖の3’末端に共有結合した1〜5個の連続するヌクレオチドもしくは非定型部分またはそれらの組み合わせである、請求項101に記載の組成物。 - 前記二本鎖オリゴヌクレオチドは、1回の投与、1日1回の投与、または複数投与用に製剤化される、請求項102から106のいずれか一項に記載の組成物。
- 任意選択で取扱説明書と共に、少なくとも2種の治療薬剤を備えるキットであって、少なくとも1種の薬剤は、TLR2阻害剤を含み、第2の薬剤は、TLR4阻害剤を含むキット。
- 各治療薬剤は、有機小分子、タンパク質、抗体またはその断片、ペプチド、ペプチド模倣薬および核酸分子からなる群から独立して選択される、請求項108に記載のキット。
- 少なくとも1種の治療薬剤は、核酸分子を含む、請求項109に記載のキット。
- 各治療薬剤は、核酸分子を含む、請求項110に記載のキット。
- 第1の核酸分子は、TLR2遺伝子をコード化するヌクレオチド配列に結合する二本鎖オリゴヌクレオチドであり、第2の核酸分子は、TLR4遺伝子をコード化するヌクレオチド配列に結合する二本鎖オリゴヌクレオチドである、請求項111に記載のキット。
- 前記二本鎖オリゴヌクレオチドは、一方から他方へ一列に結合するか、またはRNAistar構成においてアニールされる、請求項112に記載のキット。
- 前記第1の二本鎖オリゴヌクレオチドは、
(a)センス鎖およびアンチセンス鎖を備え、
(b)各鎖は、独立して17から40ヌクレオチドの長さであり、
(c)前記アンチセンス鎖の17から40ヌクレオチド配列は、TLR24をコード化するmRNAの配列に相補的であり、
(d)センス鎖の17から40ヌクレオド配列は、アンチセンス鎖に相補的であり、
前記第2の二本鎖オリゴヌクレオチドは、
(a)センス鎖およびアンチセンス鎖を備え、
(b)各鎖は、独立して17から40ヌクレオチドの長さであり、
(c)前記アンチセンス鎖の17から40ヌクレオチド配列は、TLR4をコード化するmRNAの配列に相補的であり、
(d)センス鎖の17から40ヌクレオチド配列は、アンチセンス鎖に相補的である、請求項113に記載のキット。 - 前記第1の二本鎖オリゴヌクレオチドおよび前記第2の二本鎖オリゴヌクレオチドは、受容者への同一の製剤での併用投与用に製剤化される、請求項114に記載のキット。
- 前記第1の二本鎖オリゴヌクレオチドおよび前記第2の二本鎖オリゴヌクレオチドは、前記受容者への異なる製剤での併用投与用に製剤化される、請求項114に記載のキット。
- 前記第1の二本鎖オリゴヌクレオチドおよび前記第2の二本鎖オリゴヌクレオチドは、前記受容者への同じ経路での併用投与用に製剤化される、請求項114に記載のキット。
- 前記第1の二本鎖オリゴヌクレオチドおよび前記第2の二本鎖オリゴヌクレオチドは、前記受容者に異なる経路で投与されるように製剤化される、請求項114に記載のキット。
- 前記第1の二本鎖オリゴヌクレオチドおよび前記第2の二本鎖オリゴヌクレオチドは、前記受容者への同時投与用に製剤化される、請求項114に記載のキット。
- 前記第1の二本鎖オリゴヌクレオチドおよび前記第2の二本鎖オリゴヌクレオチドは、前記受容者への逐次投与用に製剤化される、請求項114に記載のキット。
- 前記第1の二本鎖オリゴヌクレオチドおよび前記第2の二本鎖オリゴヌクレオチドは、前記患者に1回、少なくとも1日1回投与されるように、または前記受容者への複数投与用に製剤化される、請求項114に記載のキット。
- 少なくとも1種の二本鎖オリゴヌクレオチドは、独立して、構造(A1)を有し、
(A1) 5’ (N)x − Z 3’ (アンチセンス鎖)
3’ Z’−(N’)y −z" 5’ (センス鎖)
式中、NおよびN’のそれぞれは、修飾されていなくてもよい、もしくは修飾されていてもよいリボヌクレオチド、または非定型部分であり、
(N)xおよび(N’)yのそれぞれは、それぞれの連続するNまたはN’が次のNまたはN’に共有結合により繋がっているオリゴヌクレオチドであり、
ZおよびZ’のそれぞれは、独立して、存在する、または存在しないが、存在する場合、独立して、それが存在する鎖の3’末端に共有結合した1〜5個の連続するヌクレオチドもしくは非定型部分またはそれらの組み合わせであり、
z"は、存在してもよい、または存在しなくてもよいが、存在する場合、(N’)yの5’末端に共有結合したキャッピング部分であり、
xおよびyのそれぞれは、独立して17から40の間の整数であり、
(N’)yの配列は、(N)xの配列に相補的であり、(N)xは、TLR2をコード化するmRNAおよびTLR4をコード化するmRNAから選択されるmRNAに対するアンチセンス配列を含む、請求項114に記載のキット。 - 少なくとも1種の二本鎖オリゴヌクレオチドは、独立して、構造(A2)を有し、
(A2) 5’ N1−(N)x − Z 3’ (アンチセンス鎖)
3’ Z’−N2−(N’)y−z" 5’ (センス鎖)
式中、N2、NおよびN’のそれぞれは、独立して、非修飾もしくは修飾リボヌクレオチド、または非定型部分であり、
(N)xおよび(N’)yのそれぞれは、それぞれの連続するNまたはN’が隣接するNまたはN’に共有結合により繋がっているオリゴヌクレオチドであり、
xおよびyのそれぞれは、独立して17から39の間の整数であり、
(N’)yの配列は、(N)xの配列に相補的であり、(N)xは、TLR2をコード化するmRNAおよびTLR4をコード化するmRNAから選択されるmRNAにおける連続的配列に相補的であり、
N1は、(N)xに共有結合しており、TLR2をコード化するmRNAおよびTLR4をコード化するmRNAから選択されるmRNAと一致せず、
N1は、ウリジン、修飾ウリジン、リボチミジン、修飾リボチミジン、デオキシリボチミジン、修飾デオキシリボチミジン、リボアデニン、デオキシリボアデニンおよび修飾デオキシリボアデニンからなる群から選択される部分であり、
z"は、存在してもよい、または存在しなくてもよいが、存在する場合、N2−(N’)yの5’末端に共有結合したキャッピング部分であり、
ZおよびZ’のそれぞれは、独立して、存在する、または存在しないが、存在する場合、独立して、それが存在する鎖の3’末端に共有結合した1〜5個の連続するヌクレオチドもしくは非定型部分またはそれらの組み合わせである、請求項114に記載のキット。 - A)(i)TLR2阻害剤を含む少なくとも1つの用量単位、および(ii)TLR4阻害剤を含む少なくとも1つの用量単位から選択される少なくとも2つの別個の用量単位と、B)前記用量単位の取扱説明書を含む添付文書とを備えるパッケージ。
- 前記TLR2阻害剤は、TLR2遺伝子をコード化するヌクレオチド配列に結合する二本鎖オリゴヌクレオチドであり、前記TLR4阻害剤は、TLR4遺伝子をコード化するヌクレオチド配列に結合する二本鎖オリゴヌクレオチドである、請求項124に記載のパッケージ。
- 前記TLR2阻害剤は、
(a)センス鎖およびアンチセンス鎖を備える二本鎖オリゴヌクレオチドであり、
(b)各鎖は、独立して17から40ヌクレオチドの長さであり、
(c)前記アンチセンス鎖の17から40ヌクレオチド配列は、TLR2をコード化するmRNAの配列に相補的であり、
(d)センス鎖の17から40ヌクレオチド配列は、アンチセンス鎖に相補的であり、
前記TLR4阻害剤は、
(a)センス鎖およびアンチセンス鎖を備える二本鎖オリゴヌクレオチドであり、
(b)各鎖は、独立して17から40ヌクレオチドの長さであり、
(c)前記アンチセンス鎖の17から40ヌクレオチド配列は、TLR4をコード化するmRNAの配列に相補的であり、
(d)センス鎖の17から40ヌクレオチド配列は、アンチセンス鎖に相補的である、請求項125に記載のパッケージ。 - 前記用量単位は、同じ経路で患者に併用投与される、請求項124に記載のパッケージ。
- 前記用量単位は、異なる経路で患者に併用投与される、請求項124に記載のパッケージ。
- 前記用量単位は、同時または逐次的に患者に投与される、請求項124に記載のパッケージ。
- 用量単位は、患者への少なくとも1日1回の投与用である、請求項132に記載のパッケージ。
- 前記用量単位は、患者への複数投与用である、請求項124に記載のパッケージ。
- 少なくとも1種の二本鎖オリゴヌクレオチドは、独立して、構造(A1)を有し、
(A1) 5’ (N)x − Z 3’ (アンチセンス鎖)
3’ Z’−(N’)y −z" 5’ (センス鎖)
式中、NおよびN’のそれぞれは、修飾されていなくてもよい、もしくは修飾されていてもよいリボヌクレオチド、または非定型部分であり、
(N)xおよび(N’)yのそれぞれは、それぞれの連続するNまたはN’が次のNまたはN’に共有結合により繋がっているオリゴヌクレオチドであり、
ZおよびZ’のそれぞれは、独立して、存在する、または存在しないが、存在する場合、独立して、それが存在する鎖の3’末端に共有結合した1〜5個の連続するヌクレオチドもしくは非定型部分またはそれらの組み合わせであり、
z"は、存在してもよい、または存在しなくてもよいが、存在する場合、(N’)yの5’末端に共有結合したキャッピング部分であり、
xおよびyのそれぞれは、独立して17から40の間の整数であり、
(N’)yの配列は、(N)xの配列に相補的であり、(N)xは、TLR2をコード化するmRNAおよびTLR4をコード化するmRNAから選択されるmRNAに対するアンチセンス配列を含む、請求項124に記載のパッケージ。 - 少なくとも1種の二本鎖オリゴヌクレオチドは、独立して、構造(A2)を有し、
(A2) 5’ N1−(N)x − Z 3’ (アンチセンス鎖)
3’ Z’−N2−(N’)y−z" 5’ (センス鎖)
式中、N2、NおよびN’のそれぞれは、独立して、非修飾もしくは修飾リボヌクレオチド、または非定型部分であり、
(N)xおよび(N’)yのそれぞれは、それぞれの連続するNまたはN’が隣接するNまたはN’に共有結合により繋がっているオリゴヌクレオチドであり、
xおよびyのそれぞれは、独立して17から39の間の整数であり、
(N’)yの配列は、(N)xの配列に相補的であり、(N)xは、TLR2をコード化するmRNAおよびTLR4をコード化するmRNAから選択されるmRNAにおける連続的配列に相補的であり、
N1は、(N)xに共有結合しており、TLR2をコード化するmRNAおよびTLR4をコード化するmRNAから選択されるmRNAと一致せず、
N1は、ウリジン、修飾ウリジン、リボチミジン、修飾リボチミジン、デオキシリボチミジン、修飾デオキシリボチミジン、リボアデニン、デオキシリボアデニンおよび修飾デオキシリボアデニンからなる群から選択される部分であり、
z"は、存在してもよい、または存在しなくてもよいが、存在する場合、N2−(N’)yの5’末端に共有結合したキャッピング部分であり、
ZおよびZ’のそれぞれは、独立して、存在する、または存在しないが、存在する場合、独立して、それが存在する鎖の3’末端に共有結合した1〜5個の連続するヌクレオチドもしくは非定型部分またはそれらの組み合わせである、請求項124に記載のパッケージ。 - 前記説明書または添付文書は、前記治療薬剤または用量単位が、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、急性肺損傷、肺線維症(特発性)、ブレオマイシン誘導性肺線維症、人工呼吸器誘導性肺損傷、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、慢性気管支炎、肺移植に伴う障害および肺気腫からなる群から選択される肺疾患、損傷または障害に罹患している患者の治療における使用に好適であることを示す、請求項108〜124のいずれか一項に記載のキットまたはパッケージ。
- 前記説明書または添付文書は、前記治療薬剤または用量単位が、肺移植に伴う障害に罹患している患者の治療における使用に好適であることを示す、請求項134に記載のキットまたはパッケージ。
- 肺移植に伴う肺障害は、炎症、移植片拒絶、一次生着不全、虚血−再灌流傷害、再灌流傷害、再灌流肺水腫、同種移植片機能不全、急性移植片機能不全、肺再移植反応、閉塞性細気管支炎および原発性移植片機能不全(PGD)からなる群から選択される、請求項135に記載のキットまたはパッケージ。
- 肺移植の受容者における原発性移植片機能不全(PGD)の症状を予防または低減する方法であって、治療上効果的な量の少なくとも1種のTLR2阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを前記受容者に投与し、それにより前記受容者におけるPGDの症状を予防または低減することを含む方法。
- 肺移植の前記受容者は、原発性移植片機能不全(PGD)の治療を受けているヒトである、請求項137に記載の方法。
- 冷虚血関連PGDまたは温虚血関連PGDの症状を予防または低減するための、請求項138に記載の方法。
- 前記症状は、炎症、急性移植片拒絶、移植片拒絶、虚血−再灌流傷害、再灌流傷害、肺機能障害、閉塞性細気管支炎、血液酸素供給障害、炎症性サイトカイン産生の亢進、顆粒球の移植片内および気道内蓄積、肺水腫および低酸素血からなる群から選択される、請求項137から139のいずれか一項に記載の方法。
- 治療上効果的な量の少なくとも1種のTLR2阻害剤またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグの投与は、前記受容者における肺水腫の低減、前記受容者における血液酸素供給の増加、前記受容者における血液酸素供給の保存、前記受容者における肺機能の改善、前記受容者における肺機能の保存、移植された肺の肺機能の改善をもたらす、請求項137から139に記載の方法。
- 前記少なくとも1種のTLR2阻害剤は、肺移植の前、間または後に肺移植の前記受容者に投与される、請求項141に記載の方法。
- 手術、ステロイド療法、非ステロイド療法、抗ウイルス療法、抗真菌療法、抗菌療法、免疫抑制剤療法、抗感染薬療法、降圧療法、栄養補給剤およびそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される少なくとも1つの追加的治療をさらに含む、請求項137から142のいずれか一項に記載の方法。
- 前記追加的治療は、少なくとも1種のTLR2阻害剤の投与の前、後、またはそれと同時に施される、請求項143に記載の方法。
- 前記追加的治療は、免疫抑制剤療法を含む、請求項143に記載の方法。
- 前記受容者に投与することは、全身投与または局所投与を含む、請求項143に記載の方法。
- 前記受容者に投与することは、静脈内、動脈内、腹腔内、筋肉内、門脈内、皮下、直接注射、気管内注入、吸入、鼻腔内、肺内およびポンプを介した肺への投与から選択される方法を含む、請求項146に記載の方法。
- 前記受容者に投与することは、吸入または気管内注入を含む、請求項147に記載の方法。
- 前記阻害剤は、核酸分子を含む、請求項137に記載の方法。
- 前記二本鎖オリゴヌクレオチドは、
(a)センス鎖およびアンチセンス鎖を備え、
(b)各鎖は、独立して17から40ヌクレオチドの長さであり、
(c)前記アンチセンス鎖の17から40ヌクレオチド配列は、TLR2をコード化するmRNAの配列に相補的であり、
(d)センス鎖の17から40ヌクレオチド配列は、アンチセンス鎖に相補的である、請求項149に記載の方法。 - 前記二本鎖オリゴヌクレオチドは、前記患者に1回、少なくとも1日1回投与されるように、または前記受容者への複数投与用に製剤化される、請求項150に記載の方法。
- 前記二本鎖オリゴヌクレオチドは、構造(A1)を有し、
(A1) 5’ (N)x − Z 3’ (アンチセンス鎖)
3’ Z’−(N’)y −z" 5’ (センス鎖)
式中、NおよびN’のそれぞれは、修飾されていなくてもよい、もしくは修飾されていてもよいリボヌクレオチド、または非定型部分であり、
(N)xおよび(N’)yのそれぞれは、それぞれの連続するNまたはN’が次のNまたはN’に共有結合により繋がっているオリゴヌクレオチドであり、
ZおよびZ’のそれぞれは、独立して、存在する、または存在しないが、存在する場合、独立して、それが存在する鎖の3’末端に共有結合した1〜5個の連続するヌクレオチドもしくは非定型部分またはそれらの組み合わせであり、
z"は、存在してもよい、または存在しなくてもよいが、存在する場合、(N’)yの5’末端に共有結合したキャッピング部分であり、xおよびyのそれぞれは、独立して17から40の間の整数であり、
(N’)yの配列は、(N)xの配列に相補的であり、(N)xは、配列番号1に記載される配列を有するTLR2をコード化するmRNAに対するアンチセンス配列を含む、請求項151に記載の方法。 - (N)xは、配列番号723〜1440および2247〜3052に存在するアンチセンスオリゴヌクレオチドを含み、(N’)yは、配列番号5〜722および1441〜2246に存在するセンス鎖オリゴヌクレオチドを含む、請求項152に記載の方法。
- x=y=19である、請求項152から153のいずれか一項に記載の方法。
- 前記二本鎖化合物は、構造(A2)を有し、
(A2) 5’ N1−(N)x − Z 3’ (アンチセンス鎖)
3’ Z’−N2−(N’)y−z" 5’ (センス鎖)
式中、N2、NおよびN’のそれぞれは、独立して、非修飾もしくは修飾リボヌクレオチド、または非定型部分であり、
(N)xおよび(N’)yのそれぞれは、それぞれの連続するNまたはN’が隣接するNまたはN’に共有結合により繋がっているオリゴヌクレオチドであり、
xおよびyのそれぞれは、独立して17から39の間の整数であり、
(N’)yの配列は、(N)xの配列に相補的であり、(N)xは、TLR2をコード化するmRNAにおける連続的配列に相補的であり、
N1は、(N)xに共有結合しており、TLR2をコード化するmRNAと一致せず、
N1は、ウリジン、修飾ウリジン、リボチミジン、修飾リボチミジン、デオキシリボチミジン、修飾デオキシリボチミジン、リボアデニン、デオキシリボアデニンおよび修飾デオキシリボアデニンからなる群から選択される部分であり、
z"は、存在してもよい、または存在しなくてもよいが、存在する場合、N2−(N’)yの5’末端に共有結合したキャッピング部分であり、
ZおよびZ’のそれぞれは、独立して、存在する、または存在しないが、存在する場合、独立して、それが存在する鎖の3’末端に共有結合した1〜5個の連続するヌクレオチドもしくは非定型部分またはそれらの組み合わせである、請求項151に記載の方法。 - x=y=18である、請求項155に記載の方法。
- (N)xの配列は、配列番号4153〜5252および5546〜5838のいずれか1つから選択され、(N’)yの配列は、配列番号3053〜4152および5253〜5545のいずれか1つから選択される、請求項155に記載の方法。
- TLR2遺伝子をコード化するヌクレオチド配列に結合する前記少なくとも1種の二本鎖オリゴヌクレオチドの投与は、TLR2発現の下方制御をもたらす、請求項155に記載の方法。
- 任意選択で取扱説明書と共に、TLR2阻害剤を含む少なくとも1つの用量単位を備えるキットまたはパッケージであって、前記説明書は、前記用量単位が、呼吸窮迫症候群(ARDS)、急性肺損傷、肺線維症(特発性)、ブレオマイシン誘導性肺線維症、人工呼吸器誘導性肺損傷、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、慢性気管支炎、肺移植に伴う障害および肺気腫からなる群から選択される肺疾患、損傷または障害に罹患している患者の治療における使用に好適であることを示す、キットまたはパッケージ。
- 前記TLR2阻害剤は、核酸分子を含む、請求項159に記載のキットまたはパッケージ。
- 前記核酸分子は、TLR2遺伝子をコード化するヌクレオチド配列に結合する二本鎖オリゴヌクレオチドである、請求項160に記載のキットまたはパッケージ。
- 前記二本鎖オリゴヌクレオチドは、
(a)センス鎖およびアンチセンス鎖を備え、
(b)各鎖は、独立して17から40ヌクレオチドの長さであり、
(c)前記アンチセンス鎖の17から40ヌクレオチド配列は、TLR2をコード化するmRNAの配列に相補的であり、
(d)センス鎖の17から40ヌクレオチド配列は、アンチセンス鎖に相補的である、請求項161に記載のキットまたはパッケージ。 - 前記二本鎖オリゴヌクレオチドは、前記患者に1回、少なくとも1日1回投与されるように、または前記患者への複数投与用に製剤化される、請求項162に記載のキットまたはパッケージ。
- 前記二本鎖オリゴヌクレオチドは、明細書に開示される構造(A1)または(A2)を有する、請求項162に記載のキットまたはパッケージ。
- 治療における使用のための、請求項97から107のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記治療は、肺移植の受容者における原発性移植片機能不全(PGD)の症状を治療または予防または低減することを含む、冷虚血関連PGDの症状を予防または低減するための、温虚血関連PGDの症状を予防または低減するための請求項165に記載の組成物。
- 前記症状は、炎症、急性移植片拒絶、移植片拒絶、虚血−再灌流傷害、再灌流傷害、肺機能障害、閉塞性細気管支炎、血液酸素供給障害、炎症性サイトカイン産生の亢進、顆粒球の移植片内および気道内蓄積、肺水腫および低酸素血からなる群から選択される、請求項166からに記載の組成物。
- 急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、急性肺損傷、肺線維症(特発性)、ブレオマイシン誘導性肺線維症、人工呼吸器誘導性肺損傷、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、慢性気管支炎、および肺気腫から選択される肺疾患、障害または損傷を治療または予防するための医薬の調製のための、請求項97から107のいずれか一項に記載の組成物の使用。
- 急性呼吸窮迫症候群(ARDS)、急性肺損傷、肺線維症(特発性)、ブレオマイシン誘導性肺線維症、人工呼吸器誘導性肺損傷、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、慢性気管支炎、および肺気腫から選択される肺疾患、障害または損傷を治療または予防するための、請求項97から107のいずれか一項に記載の組成物の使用。
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