JP2013540793A - デガレリクスおよびその中間体を製造する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
Ac−D−2Nal−D−4Cpa−D−3Pal−Ser−4Aph(L−Hor)−D−4Aph(Cbm)−Leu−Lys(iPr)−Pro−D−Ala−NH2
(式中、Acはアセチルであり、2Nalは2−ナフチルアラニンであり、4Cpaは4−クロロフェニルアラニンであり、3Palは3−ピリジルアラニンであり、Serはセリンであり、4Aphは4−アミノフェニルアラニンであり、Horはヒドロオロチルであり、Cbmはカルバモイルであり、Leuはロイシンであり、Lys(iPr)はN6−イソプロピルリジンであり、Proはプロリンであり、Alaはアラニンである)
と表すこともできる。
AA1はD−2Nalであり、AA2はD−4Cpaであり、AA3はD−3Palであり、AA4はSerであり、AA5は4Aph(L−Hor)であり、AA6はD−Aph(Cbm)であり、AA7はLeuであり、AA8はLys(iPr)であり、AA9はProであり、AA10はD−Alaである。
(P1)AA1−AA2−AA3−AA4(P4)−AA5−AA6(P6)−AA7−AA8(P8)−AA9−AA10−NH2 (II)
(式中、AA1〜AA10は式(I)と同じであり、
P1はアミノ保護基またはアセチルであり;
P4は水素またはヒドロキシル保護基、好ましくはヒドロキシル保護基であり;
P6は水素またはアミノ保護基、好ましくはアミノ保護基であり;
P8はアミノ保護基である)
に相当する。
(P1)AA1−AA2−AA3 (III)
により表される第1のポリペプチドまたはその塩を、式(IV)
AA4(P4)−AA5−AA6(P6)−AA7−AA8(P8)−AA9−AA10−NH2 (IV)
により表される第2のポリペプチドまたはその塩とカップリングして、式(II)により表されるデカペプチドを形成するステップを含む、方法に関する。この場合、AA1〜AA10、P4、P6およびP8は、式(II)と同じである。
(PN)AA4(P4)−AA5−AA6(P6)−AA7−AA8(P8)−AA9−AA10−NH2 (IVa)
から保護基PNを除去することにより調製することができる。
(PN)AA4(P4)−AA5−AA6(P6)−AA7 (V)
AA8(P8)−AA9−AA10−NH2 (VI)
またはこれらの化合物は塩であってもよい(式中、AA4〜AA10、PN、P4、P6およびP8は式(IVa)と同じである)。
第1の態様では、本発明は、式Ac−AA1−AA10−NH2を有するデガレリクスまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を調製するための液相法に関する。この方法は、式II((P1)AA1−AA2−AA3−AA4(P4)−AA5−AA6(P6)−AA7−AA8(P8)−AA9−AA10−NH2)のデガレリクス前駆体またはその塩もしくは溶媒和物から、保護基(P4)、(P6)および(P8)が存在する場合にはこれらの保護基を、溶解している前記前駆体および切断試薬を含む有機溶液中で切断するステップを含む。
・特に保護基としてのt−ブチルエーテルのためには、トリフルオロ酢酸(TFA)、HClまたはメタンスルホン酸であり、
・特に保護基としてのベンジルエーテルのためには、H2/Pd−C、HFまたはトリフルオロメタン−スルホン酸であり、
・特に保護基としての2−(メチルスルフィニル)ベンジルエーテルのためには、SiCl4/アニソールである。
・特に保護基としてのt−ブチルカルバメートのためには、トリフルオロ酢酸(TFA)、HClまたはメタンスルホン酸であり、
・特に保護基としてのベンジルカルバメートのためには、H2/Pd−C、HFまたはトリフルオロメタン−スルホン酸であり、
・特に保護基としてのFmocのためには、ピペリジン、DBUおよびDEAである。
粗製デガレリクスの溶液を、好ましくは分取逆相クロマトグラフィー(RPC)などのクロマトグラフィー技術を使用して精製する。
さらなる態様では、本発明はまた、ペプチドカップリング試薬および任意選択で有機アミン塩基の存在下で、液体試薬媒体中、式(III)
(P1)AA1−AA2−AA3 (III)
により表される第1のポリペプチドまたはその塩を、式(IV)
AA4(P4)−AA5−AA6(P6)−AA7−AA8(P8)−AA9−AA10−NH2 (IV)
により表される第2のポリペプチドまたはその塩とカップリングして、式(II)により表されるデカペプチドを形成するステップを含む、式(II)により表される中間体またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を液相製造する方法に関する。この場合、AA1〜AA10、P1、P4、P6およびP8は、式(II)と同じである。塩には、塩酸塩などの酸性塩、ならびにアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩およびアンモニウム塩などの塩基性塩が含まれる。
式IV、すなわち、AA4(P4)−AA5−AA6(P6)−AA7−AA8(P8)−AA9−AA10−NH2の化合物は、好ましくは以下の化合物IVa:
(PN)AA4(P4)−AA5−AA6(P6)−AA7−AA8(P8)−AA9−AA10−NH2 (IVa)
の保護基PNを除去することにより得られる。
(PN)AA4(P4)−AA5−AA6(P6)−AA7 (V)
AA8(P8)−AA9−AA10−NH2 (VI)
またはこれらの化合物の一方もしくは両方は塩であってもよい(式中、AA4〜AA10、P4、P6およびP8は式(IVa)と同じである)。カップリング反応は、2個のペプチドおよびペプチドカップリング試薬が溶解した有機溶液中で行われる。ペプチドカップリング添加剤および/または有機アミンも存在してよい。上記と同じペプチドカップリング試薬、有機溶媒、ペプチドカップリング添加剤および有機アミンを使用することができる。好ましい実施形態では、任意選択の溶媒としての酢酸エチルと共に、DCCをカップリング試薬として使用する。
好ましい実施形態では、式V、すなわち、(PN)AA4(P4)−AA5−AA6(P6)−AA7のテトラペプチドは、以下のステップ:
(a)(PN2)AA5−AA6(P6)−AA7(PC)(式中、P6は上述の式IVa中でと同じ意味を有し、(PN2)はN末端アミノ保護基または水素であり、(PC)は水素付加により切断することができるC末端カルボキシル保護基である)を用意するステップ;
(b)アミノ保護基(PN2)が存在する場合、アミノ保護基(PN2)を除去するステップ;
(c)H−AA5−AA6(P6)−AA7(PC)に水素付加してH−AA5−AA6(P6)−AA7を得るステップ;および
(d)H−AA5−AA6(P6)−AA7に(PN)AA4(P4)の活性化エステルを反応させて(PN)AA4(P4)−AA5−AA6(P6)−AA7(式中、(P4)はヒドロキシル保護基または水素であり、P6は水素またはアミノ保護基であり、PNは、好ましくは、例えば水素およびパラジウム触媒(Pd/Cなど)を使用して、水素付加により除去することができる保護基である)を得るステップ、
を含む方法により調製される。
このように、本発明はデガレリクスの製造に関し、上で論じた脱保護ステップがこの製造の必須のステップである。好ましい実施形態では、この脱保護ステップは上で論じた3+7カップリングの後に行われる。さらにより好ましい実施形態では、3+7カップリングは上で論じたヘプタペプチドの合成の後に行われる、すなわち、本方法は以下のステップ:
a)AA4(P4)−AA5−AA6(P6)−AA7−AA8(P8)−AA9−AA10−NH2またはその塩もしくは溶媒和物を合成するステップ;
b)AA4(P4)−AA5−AA6(P6)−AA7−AA8(P8)−AA9−AA10−NH2と(P1)AA1−AA2−AA3のカップリングにより(P1)AA1−AA2−AA3−AA4(P4)−AA5−AA6(P6)−AA7−AA8(P8)−AA9−AA10−NH 2 またはその塩もしくは溶媒和物を得るステップ;
c)(P1)AA1−AA2−AA3−AA4(P4)−AA5−AA6(P6)−AA7−AA8(P8)−AA9−AA10−NH2またはその塩もしくは溶媒和物を脱保護してデガレリクスまたはその溶媒和物もしくは塩を得るステップ
を含む。
・P1はアセチルであり;
・P4はTFAにより切断可能な保護基、好ましくはtBuであり;
・P6は水素またはTFAにより切断可能な保護基、好ましくはtBuであり;
・P8はTFAにより切断可能な保護基、好ましくはBocである。
本発明はまた、本発明の液相製造法に有用な式(II)〜(VI)により表されるポリペプチドに関する。
実験の部で使用する物質
実験の部で使用する物質を以下に列挙する。
アンモニア水NH3(aq)
アセトニトリルC2H3N
n−ブタノールC4H10O
2−ブタノールC4H10O
イソプロパノール(イソプロパノール)C3H8O
酢酸ブチルC5H12O2
エタノール、99.9%C2H6O
メタノールCH4O
ヘプタンC7H16
精製水H2O
酢酸エチルC3H8O2
酢酸C2H4O2
酢酸アンモニウムC2H7NO2
アセチルイミダゾールC5H6N2O
トリエチルアミンC6H15N
N−メチルモルホリンC5H11NO
N−メチルピロリドンC5H9NO
N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミドC13H22N2
ジシクロヘキシルアミンC12H23N
N,N’−ジイソプロピルカルボジイミドC7H14N2
N,N−ジメチルエチレンジアミンC4H12N
N,N−ジメチルホルムアミドC3H7NO
ジメチルスルホキシドC2H6OS
1−ヒドロキシベンゾトリアゾールC6H5N3O
p−ニトロフェノールC6H5NO3
N−ヒドロキシサクシニミドC4H5NO3
クロロギ酸イソブチルC5H9ClO2
塩化ナトリウムNaCl
水酸化ナトリウム、NaOH水溶液(aq)
塩酸、HCl水溶液(aq)
リン酸H3PO4
硫酸水素ナトリウムNaHSO4
炭酸水素ナトリウムNaHCO3
メタンスルホン酸CH4SO3
トリフルオロ酢酸C2HF3O2
パラジウム炭素、5%Pd−C
水素H2
トルエンC7H8
N−t−ブチルオキシカルボニル−D−4−クロロフェニルアラニン Boc−D−4Cpa−OH C14H18NO4
N−t−ブチルオキシカルボニル−D−2−ナフチルアラニン Boc−D−2Nal−OH C18H21NO4
D−3−ピリジルアラニン塩酸塩 H−D−3Pal−OH×2HCl C8H12Cl2N2O2
N−α−t−ブチルオキシカルボニル−N−4−(t−ブチルカルバモイル)−D−4−アミノフェニルアラニン Boc−D−4Aph(tBuCbm)−OH C19H29N3O5
N−α−t−ブチルオキシカルボニル−N−4−(L−ヒドロオロチル)−4−アミノフェニルアラニン Boc−4Aph(L−Hor)−OH C19H24N4O7
p−トシル酸ロイシンベンジルエステル H−Leu−OBzl×TOS C20H27NO5
N−ベンジルオキシカルボニル−O−t−ブチル−セリン Z−Ser(tBu)−OH C8H15NO5
N−t−ブチルオキシカルボニル−プロリン Boc−Pro−OH C10H17NO4
D−アラニンアミド塩酸塩 H−D−Ala−NH2×HCl C3H8ClNO2
N−α−ベンジルオキシカルボニル−N−ε−t−ブチルオキシカルボニル−N−ε−イソプロピル−リジン、ジシクロヘキシルアミン塩 Z−Lys(iPr、Boc)−OH×DCHA C34H57N3O6
Boc−D−4Cpa−OHの活性化および単離
ステップ1(反応ステップ)
Boc−D−4Cpa−OH(299.75g)をiPrOH(3.53kg)に溶解し、混合物を攪拌し、HOSu(0.184kg)およびDIC(0.164kg)を添加し、0℃で1時間攪拌する。沈殿を濾過して、iPrOHで洗浄する。固体を減圧下で乾燥させてBoc−D−4Cpa−OSu[1]を得る。
ステップ2(反応ステップ)
Boc−D−2Nal−OH(315.38g)をiPrOH(5.35kg)に溶解し、IBC(157.07g)およびNMM(116.7g)を添加する。追加のNMM(10.11g)と共に−10℃に冷却した後、水(42mL)、iPrOH(1.1kg)およびHOSu(230.14g)の混合物を添加し、混合物を30分間攪拌する。水(0.82L)を添加し、沈殿を濾過し、iPrOHで洗浄し、減圧下で乾燥させてBoc−D−2Nal−OSu[2]を得る。
ステップ3(反応ステップ)
H−D−3Pal−OH×2HCl(0.251kg)およびステップ1からのBoc−D−4Cpa−OSu[1](0.397kg)をDMSO(3.33L)に溶解し、NMM(318.8g)を添加する。混合物を20℃で6時間攪拌する。水(17L)を添加し、HClを添加することによりpHをpH4.25に調整する。沈殿を濾過し、水に分散させる。次いで、得られたスラリーを濾過し、水で洗浄する。固体を減圧下で乾燥させてBoc−D−4Cpa−D−3Pal−OH[3]を得る。
ステップ4(反応ステップ)
ステップ3からのBoc−D−4Cpa−D−3Pal−OH[3](447.93g)をAcOEt(3.4L)およびAcOH(675mL)の混合物に溶解し、混合物を5℃に冷却し、その後MSA(672.77g)を添加する。反応を10℃で2時間継続し、この溶液にTFA(1214.28g)を添加してH−D−4Cpa−D−3Pal−OH[4]を得る。
ステップ2からのBoc−D−2Nal−OSu[2](412.44g)をH−D−4Cpa−D−3Pal−OH[4]に添加し、20℃で24時間攪拌する。25%NH3水(0.154L)およびn−ブタノール(4.5L)を添加し、混合物を45℃で1時間攪拌する。
溶液を、
・水
・pH9.5の水(NaOH水溶液を用い攪拌しながらpHを調整する)
・水
で洗浄する。
AcOH(4.5L)を有機相に添加し、溶液を減圧下で油状に濃縮する。油状物質をAcOH(4.5L)に再溶解し、減圧下で再濃縮して油状のBoc−D−2Nal−D−4Cpa−D−3Pal−OH[5]を得る。
Boc−D−2Nal−D−4Cpa−D−3Pal−OH[5]を水(0.09L)およびAcOH(1.8L)に溶解する。MSA(672.77g)を添加し、混合物を35℃未満で2時間攪拌する。溶液をTEA(779.16g)で中和する。溶液を減圧下で油状に濃縮する。油状物質をトルエン(2.5L)に再溶解し、減圧下で油状に再濃縮する。最後のステップを繰り返してH−D−2Nal−D−4Cpa−D−3Pal−OH[6]を得る。
H−D−2Nal−D−4Cpa−D−3Pal−OH[6]をトルエン(2.0L)に溶解し、アセチルイミダゾール(132.14g)をトルエン(0.25L)に溶解した溶液を添加する。溶液を20℃で2時間攪拌し、水(0.1L)を添加する。
n−ブタノール(4.5L)を添加し、有機混合物を35℃にて
・5%NaCl水溶液
・酸性pH5.5のメタノールおよび水(NaOH水溶液を用い攪拌しながらpHを調整する)
・pH11のメタノールおよび水(NaOH水溶液を用い攪拌しながらpHを調整する)
・メタノールおよび10%NaCl水溶液
で洗浄する。
抽出した有機相を攪拌しながら、そこへヘプタン(15L)を20℃で1時間添加し、得られた懸濁液を20℃で1時間攪拌しながら放置する。沈殿を濾過により単離し、ヘプタン(3.5L)に懸濁する。懸濁液を再度濾過する。ヘプタンによる最後の洗浄ステップおよび濾過を繰り返す。次いで、固体を減圧下で乾燥させてAc−D−2Nal−D−4Cpa−D−3Pal−ONa[7]を得る。
ステップ4 中間体Ac(1−3)ONa[7]
品質管理 許容基準
性状 「白色からわずかに黄色の粉末(目視検査)」
同定(1) 「587.2±0.4Da(MS)」
同定(2) 「2Nal0.9〜1.1、4Cpa0.9〜1.1、3Pal0.9〜1.1(AAA)」
キラル純度 L−2Nal≦1.3%、L−4Cpa≦0.7%、L−3Pal≦2.0%(GC−MS)
純度 ≧90%(HPLC、面積%)
中間体Boc(6−7)OBzl:Boc−D−4Aph(tBuCbm)−Leu−OBzlの合成
ステップ5(反応ステップ)
Boc−D−4Aph(tBuCbm)−OH(379.45g)をNMP(0.76L)およびAcOEt(4.4kg)に溶解する。−4℃で冷却した後、IBC(150.2g)およびNMM(101.1g)を添加し、溶液を−7℃で0.5時間攪拌してBoc−D−4Aph(tBuCbm)−OAct[8]を得る。
H−Leu−OBzl×TOS(491.88g)をNMP(1.5L)に溶解し、AcOEt(2.7kg)を添加し、引き続いてNMM(126.4g)を添加する。その後この溶液をBoc−D−4Aph(tBuCbm)−OAct[8]に移し、−10℃で1時間攪拌する。次いで、水(0.5L)を添加する。
反応混合物を20℃にて
・pH8.5の水(NaOH水溶液を用い攪拌しながらpHを調整する)
・pH2.0の水(HCl水溶液を用い攪拌しながらpHを調整する)
・水
で洗浄する。
ステップ6(反応ステップ)
ステップ5からのBoc−D−4Aph(tBuCbm)−Leu−OBzl[9](582.7g)をAcOEt(3.15kg)に溶解する。MSA(481g)を添加し、15℃未満で5時間攪拌し、TEA(406g)を添加する。DMF(0.333kg)を添加し、引き続いてTEA(101g)およびNMM(51g)を添加してH−D−4Aph(tBuCbm)−Leu−OBzl[10]を得る。
Boc−4Aph(L−Hor)−OH(462.46g)をDMF(2.09kg)およびAcOEt(1.44kg)に溶解する。IBC(150.24g)およびNMM(111.27g)を添加し、−10℃で0.5時間攪拌してBoc−4Aph(L−Hor)−OAct[11]を得る。
H−D−4Aph(tBuCbm)−Leu−OBzl[10]をBoc−4Aph(L−Hor)−OAct[11]に添加し、−10℃で1.5時間攪拌する。次いで、AcOEt(5.4kg)およびn−ブタノール(6.0L)を添加する。
有機相を20℃で
・約pH8の5%NaHCO3水溶液(NaHCO3水溶液を用い攪拌しながらpHを調整する)
・pH2.5の10%NaCl水溶液(H3PO4水溶液を用い攪拌しながらpHを調整する)
で洗浄する。
ステップ7(反応ステップ)
ステップ6からのBoc−4Aph(L−Hor)−D−4Aph(tBuCbm)−Leu−OBzl[12](885.02g)をMSA(961.1g)およびAcOEt(7.2kg)の混合物に添加し、2−ブタノール(2L)を添加し、得られた混合物を0℃で6時間攪拌する。次いで、MSAをTEA(909.0g)で中和する。
2−ブタノール(1L)に分散した5%Pd/C(88.5g)を添加し、混合物に減圧下20℃で3時間水素付加する。次いで、Pd/Cを濾過し、2−ブタノールで洗浄してH−4Aph(L−Hor)−D−4Aph(tBuCbm)−Leu−OH[13]を含む溶液を得る。
Z−Ser(tBu)−OH(413.5g)をMeCN(2.5L)に溶解し、溶液を−5℃に冷却する。HONp(195g)を添加し、引き続いてDCC(278.5g)を添加し、混合物を20℃で24時間攪拌する。次いで、混合物を濾過し、MeCNで洗浄してZ−Ser(tBu)−ONp[14]を得る。NMM(354.2g)、DMF(4.75kg)およびZ−Ser(tBu)−ONp[14]をH−4Aph(L−Hor)−D−4Aph(tBuCbm)−Leu−OH[13]の溶液に添加し、混合物を20℃で3日間攪拌しながら放置する。
得られた混合物を
・pH2.5の10%NaCl水溶液(HCl水溶液を用い攪拌しながらpHを調整する)
・酸性pH(pH2.5)の水(HCl水溶液を用い攪拌しながらpHを調整する)
・7.5%NaHCO3水溶液
・pH2.5の5%NaCl水溶液(HCl水溶液を用い攪拌しながらpHを調整する)
・10%NaCl水溶液
で洗浄する。
品質管理 許容基準
性状 「白色から黄色の粉末(目視検査)」
同定(1) 「972.5±0.4Da(MS)」
同定(2) 「Ser0.9〜1.1、4Aph1.8〜2.2、Leu0.9〜1.1(AAA)」
キラル純度 D−Ser≦2.0%、D−4Aph47〜53%、D−Leu≦0.7%(GC−MS)
純度(1) [4Aph5(ヒダントインアセチル)]Z(4−7)OH DCHA≦0.5%(HPLC、面積%)
純度(2) ≧80%(HPLC、面積%)
Boc(9−10)NH2:Boc−Pro−D−Ala−NH2の合成
ステップ8(反応ステップ)
Boc−Pro−OH(226.02g)をiPrOH(1.73kg)に溶解する。反応混合物を−5℃に冷却する。IBC(143.4g)およびNMM(106.2g)を添加し、混合物を5℃で0.5時間攪拌してBoc−Pro−OAct[16]を得る。
H−D−Ala−NH2×HCl(124.57g)をiPrOH(1.57kg)およびNMM(106.2g)の混合物に懸濁する。懸濁液をBoc−Pro−OAct[16]に添加する。反応混合物を10℃で3時間攪拌しながら放置する。次いで、DMEDA(10.6ml)を添加する。混合物を濾過し、濾液を減圧下で油状に濃縮する。油状物質をAcOEt(1.125kg)で再溶解および再濃縮する。
残留油をAcOEt(1.8kg)およびn−ブタノール(0.6L)の混合物に溶解する。有機相を
・pH2.5の15%NaCl水溶液(HCl水溶液を用いて攪拌しながらpHを調整する)
・pH9.5の15%NaCl水溶液(NaOH水溶液を用いて攪拌しながらpHを調整する)
で洗浄する。
有機相を減圧下で濃縮し、AcOEt(1.08kg)に再溶解し、油状に再濃縮する。
AcOEt(0.33kg)およびヘプタン(0.75L)の混合物を20℃で添加し、16時間攪拌する。得られた沈殿を濾過し、フィルター上にてAcOEtおよびヘプタンの混合物で洗浄する。次いで、固体を減圧下で乾燥させてBoc−Pro−D−Ala−NH2[17]を得る。
ステップ9(反応ステップ)
ステップ8からのBoc−Pro−D−Ala−NH2[17](313.89g)をMSA(528.61g)およびiPrOH(0.785kg)の混合物に溶解し、溶液を45℃で1時間攪拌する。次いで、混合物をTEA(607.14g)で中和してH−Pro−D−Ala−NH2[18]を得る。
Z−Lys(iPr、Boc)−OH×DCHA(603.83g)をAcOEt(1.17kg)に懸濁し、
・12%NaHSO4水溶液
・水
・15%NaCl水溶液
で洗浄する。
抽出したZ−Lys(iPr、Boc)−OH[19]の有機相をH−Pro−D−Ala−NH2[18]に添加する。AcOEt(0.135kg)に溶解したHOBt(183.79g)およびDCC(227.0g)を添加し、混合物を20℃で0.5時間攪拌する。次いで、水(0.2L)を添加する。混合物を濾過し、AcOEtで洗浄する。合わせた濾液を減圧下で油状に濃縮する。油状物質をAcOEt(0.9kg)に溶解し、濾過し、溶液を
・pH2.5の水(HCl水溶液を用い攪拌しながらpHを調整する)
・pH9の水(NaOH水溶液を用い攪拌しながらpHを調整する)
・pH7の10%NaCl水溶液(HCl水溶液またはNaOH水溶液を用い攪拌しながらpHを調整する)
で洗浄する。
有機相を減圧下で濃縮してZ−Lys(iPr、Boc)−Pro−D−Ala−NH2[20]を得る。
Z−Lys(iPr、Boc)−Pro−D−Ala−NH2[20]をエタノール(0.04kg)および水(0.5L)に溶解し、5%Pd/C(50g)を添加する。6MのHClを添加することによりスラリーをpH2.5に酸性化し、20℃で水素付加する。反応完了後、触媒を濾過により除去し、32%NaOHを添加することによりpHをpH7.0に上げる。その後、エタノールを減圧下で蒸発により除去する。n−ブタノール(1L)を得られた水相に添加し、NaOH水溶液でpHをアルカリ性pH9に調整し、抽出を開始する。このステップを繰り返す。合わせた有機相を減圧下で油状に濃縮する。
油状物質をAcOBu(0.5L)に溶解し、減圧下20℃で濃縮し、AcOBu(0.5L)に再溶解する。次いで、ヘプタン(2L)を50℃で1時間かけて添加する。懸濁液を0℃で16時間攪拌しながら放置する。沈殿を濾過により単離し、ヘプタンで洗浄する。最後に、固体を減圧下で乾燥させてH−Lys(iPr、Boc)−Pro−D−Ala−NH2[21]を得る。中間体H(8−10)NH2[21]の純度は95%以上である(HPLC)。
品質管理 許容基準
性状 「白色からわずかに黄色の粉末(目視検査)」
同定(1) 「456.3±0.4Da(MS)」
同定(2) 「Lys(iPr)0.9〜1.1、Pro0.9〜1.1、Ala0.9〜1.1(AAA)」
キラル純度 D−Lys(iPr)≦0.3%、D−Pro≦0.3%、L−Ala≦0.5%(GC−MS)
純度 ≧95%(HPLC、面積%)
中間体Z(4−10)NH2:Z−Ser(tBu)−4Aph(L−Hor)−D−4Aph(tBuCbm)−Leu−Lys(iPr、Boc)−Pro−D−Ala−NH2[22](式IVgの化合物)
ステップ10(反応ステップ)
ステップ7からのZ−Ser(tBu)−4Aph(L−Hor)−D−4Aph(tBuCbm)−Leu−OH×DCHA[15](1153.41g)をDMF(2.1kg)に溶解する。次いで、HOBt(153.2g)をAcOEt(6.9kg)およびステップ9からのH−Lys(iPr、Boc)−Pro−D−Ala−NH2[21](569.5g)と共に添加する。全固体が溶解したら、MSA(96.1g)を添加する。溶液を5℃未満に冷却し、AcOEt(0.810kg)に溶解したDCC(309.5g)を添加する。温度を20℃に上げ、反応を24時間継続する。Z−Ser(tBu)−4Aph(L−Hor)−D−4Aph(tBuCbm)−Leu−OH×DCHA[15]の転換は96%以上である(HPLC)。AcOEt(4.95kg)および水(5.5L)を添加し、混合物を攪拌し、濾過する。攪拌しながら、7.5%NaHCO3(aq)(35L)を濾液に添加する。相を分離し、有機層を
・7.5%NaHCO3
・pH3の水(HCl水溶液を用い攪拌しながらpHを調整する)
・水
でさらに洗浄する。
最終有機相を減圧下で油状に濃縮する。油状物質をEtOH(0.405kg)、その後AcOEt(0.45kg)で再濃縮する。残存している油状物質をEtOH(0.405kg)に溶解し、AcOEt(0.45kg)およびAcOBu(4.6L)を添加する。溶液を20℃で1時間かけてヘプタン(27.6L)に添加する。次いで、沈殿を濾過し、ヘプタンで洗浄する。固体を減圧下で最大限に乾燥させてZ−Ser(tBu)−4Aph(L−Hor)−D−4Aph(tBuCbm)−Leu−Lys(iPr、Boc)−Pro−D−Ala−NH2[22]を得る。Z−Ser(tBu)−4Aph(L−Hor)−D−4Aph(tBuCbm)−Leu−Lys(iPr、Boc)−Pro−D−Ala−NH2[22]の純度は70%以上である(HPLC)。
ステップ11(反応ステップ)
ステップ10からのZ−Ser(tBu)−4Aph(L−Hor)−D−4Aph(tBuCbm)−Leu−Lys(iPr、Boc)−Pro−D−Ala−NH2[22](1409.67g)をEtOH(10.98kg)および水(3.2L)の混合物に添加し、溶液が均質になるまで攪拌する。5%Pd/C(211g)を添加する。HCl水溶液によりpH2.5にpH制御しながら20℃で混合物に水素付加する。
触媒を濾過により除去し、NaOH水溶液によりpHをpH3.8に調整する。濾液を減圧下で油状に濃縮する。EtOH(4.7kg)を油状物質に添加し、再濃縮する。次いで、AcOEt(5.4kg)を油状物質に添加し、再濃縮し、この工程を再度繰り返してH−Ser(tBu)−4Aph(L−Hor)−D−4Aph(tBuCbm)−Leu−Lys(iPr、Boc)−Pro−D−Ala−NH2[23]を得る。
H−Ser(tBu)−4Aph(L−Hor)−D−4Aph(tBuCbm)−Leu−Lys(iPr、Boc)−Pro−D−Ala−NH2[23]をAcOEt(1.125kg)に分散させ、次いで、HOBt(153.16g)を添加し、混合物を0℃に冷却する。ステップ4からのAc−D−2Nal−D−4Cpa−D−3Pal−ONa[7](609.05g)をDMSO(2.5L)に溶解し、この溶液をH−Ser(tBu)−4Aph(L−Hor)−D−4Aph(tBuCbm)−Leu−Lys(iPr、Boc)−Pro−D−Ala−NH2[23]を含むスラリーと混合し、AcOEt(0.45kg)に溶解したDCC(309.5g)を添加する。混合物を5℃で24時間攪拌する。[23]の転換は96%以上である(HPLC)。
水(150mL)およびDMSO(0.5L)を添加し、攪拌を20℃で3時間より長く継続する。沈殿を濾過し、AcOEtおよびDMSOの混合物で洗浄する。濾液を合わせて、n−ブタノール(17L)を添加する。有機溶液を
・pH2.5の水(HCl水溶液を用い攪拌しながらpHを調整する)
・7%NaHCO3(aq)
・10%NaCl水溶液(必要に応じて、HCl水溶液を用い攪拌しながら混合物のpHをpH7.0に中和する)
で洗浄する。
ステップ12(反応ステップ)
ステップ11からのAc−D−2Nal−D−4Cpa−D−3Pal−Ser(tBu)−4Aph(L−Hor)−D−4Aph(tBuCbm)−Leu−Lys(iPr、Boc)−Pro−D−Ala−NH2[24](式IIbの化合物)(1844.59g)を20℃でTFA(28.3kg)に溶解する。溶液を20℃で24時間攪拌する(3個の保護基の除去)。[24]の転換は99%以上である(HPLC)。
粗製デガレリクスの溶液を、逆相カラムを通して吸い上げる。デガレリクスをEtOH/水中0.12%TFAの勾配によりカラムから溶離する。純度95%以上の分画をEtOH/水中1%AcOHの勾配を使用して逆相カラムで再精製する。高純度の分画を凍結乾燥する。
Claims (13)
- 式Ac−AA1−AA10−NH2(式中、AA1はD−2Nalであり、AA2はD−4Cpaであり、AA3はD−3Palであり、AA4はSerであり、AA5は4Aph(L−Hor)であり、AA6はD−Aph(Cbm)であり、AA7はLeuであり、AA8はLys(iPr)であり、AA9はProであり、AA10はD−Alaである)を有するデガレリクスまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を調製する液相法であって、
式IIのデガレリクス前駆体:
P1はアミノ保護基または好ましくはアセチルであり;
P4は水素またはヒドロキシル保護基、好ましくはヒドロキシル保護基であり;
P6は水素またはアミノ保護基、好ましくはアミノ保護基であり;
P8はアミノ保護基である)
またはその塩もしくは溶媒和物を切断試薬による処理に供するステップを含む、液相法。 - P1がアセチルであり、P4がヒドロキシル保護基であり、P6が水素またはアミノ保護基であり、P8がアミノ保護基である、請求項1に記載の方法。
- P1がアセチルであり、P4がtBuであり、P6が水素またはtBuであり、P8がBocである、請求項2に記載の方法。
- 式(II):
(P1)AA1−AA2−AA3−(P4)AA4(P4)−AA5−(P6)AA6(P6)−AA7−(P8)AA8(P8)−AA9−AA10−NH2 (II)
(式中、AA1はD−2Nalであり、AA2はD−4Cpaであり、AA3はD−3Palであり、AA4はSerであり、AA5は4Aph(L−Hor)であり、AA6はD−Aph(Cbm)であり、AA7はLeuであり、AA8はLys(iPr)であり、AA9はProであり、AA10はD−Alaであり;
P1はアミノ保護基またはアセチルであり;
P4は水素またはヒドロキシル保護基、好ましくはヒドロキシル保護基であり;
P6は水素またはアミノ保護基、好ましくはアミノ保護基であり;
P8はアミノ保護基である)
により表されるデカペプチドまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を液相製造する方法であって、
ペプチドカップリング試薬の存在下で、液体試薬媒体中、式(III):
(P1)AA1−AA2−AA3 (III)
により表される第1のポリペプチドまたはその塩を、式(IV):
AA4(P4)−AA5−AA6(P6)−AA7−AA8(P8)−AA9−AA10−NH2 (IV)
により表される第2のポリペプチドまたはその塩とカップリングするステップ
を含む、方法。 - P1がアセチルであり、P4がヒドロキシル保護基であり、P6が水素またはアミノ保護基であり、P8がアミノ保護基である、請求項4に記載の方法。
- 請求項1から3のいずれか一項に記載の方法が引き続いて行われる、請求項4または5に記載の方法。
- 式(IV):
(P4)AA4−AA5−AA6(P6)−AA7−AA8(P8)−AA9−AA10−NH2 (IV)
(式中、
P4は水素またはヒドロキシル保護基、好ましくはヒドロキシル保護基であり;
P6は水素またはアミノ保護基、好ましくはアミノ保護基であり;
P8はアミノ保護基である)
により表されるポリペプチドを調製する方法であって、
式(V):
(PN)AA4(P4)−AA5−AA6(P6)−AA7 (V)
により表されるポリペプチドまたはその塩もしくは溶媒和物を、式(VI):
AA8(P8)−AA9−AA10−NH2 (VI)
により表されるポリペプチドまたはその塩もしくは溶媒和物とカップリングし、
次いで、脱保護基PNを除去する(式中、AA4〜AA10、P4、P6およびP8は請求項1と同じであり、PNは水素付加により除去することができる保護基である)
ことにより調製する、方法。 - PNが、Pd/C触媒の存在下で、化合物(PN)AA4(P4)−AA5−AA6(P6)−AA7−AA8(P8)−AA9−AA10−NH2に水素付加することにより除去されるベンジルオキシカルボニルである、請求項7に記載の方法。
- 請求項4から6のいずれか一項に記載の方法が引き続いて行われる、請求項7または8に記載の方法。
- (PN)AA4(P4)−AA5−AA6(P6)−AA7(式中、AA4〜AA7、P4およびP6は請求項1と同じであり、PNは水素付加により除去することができる保護基である)の化合物を製造する方法であって、
以下のステップ:
(a)(PN2)AA5−AA6(P6)−AA7(PC)(式中、P6は請求項1と同じであり、(PN2)はN末端アミノ保護基または水素であり、(PC)は水素付加により切断することができるC末端カルボニル保護基である)を用意するステップ;
(b)アミノ保護基(PN2)が存在する場合、そのアミノ保護基(PN2)を除去するステップ;
(c)H−AA5−AA6(P6)−AA7(PC)に水素付加してH−AA5−AA6(P6)−AA7を得るステップ;および
(d)H−AA5−AA6(P6)−AA7に(PN)AA4(P4)の活性化エステルを反応させて、(PN)AA4(P4)−AA5−AA6(P6)−AA7(式中、AA4は請求項1と同じであり、(P4)はヒドロキシル保護基または水素であり、PNは好ましくは水素付加により除去することができる保護基である)を得るステップ;
を含む、方法。 - デガレリクス溶液が請求項1から3のいずれか一項に記載の方法により得られる、請求項10に記載の方法。
- pHが9未満、好ましくは8未満に保たれる、請求項1から11のいずれか一項に記載の方法。
- 以下の式:
(P1)AA1−AA2−AA3、
AA4(P4)−AA5−AA6(P6)−AA7−AA8(P8)−AA9−AA10−NH2、
(PN)AA4(P4)−AA5−AA6(P6)−AA7−AA8(P8)−AA9−AA10−NH2、
(PN)AA4(P4)−AA5−AA6(P6)−AA7、
AA8(P8)−AA9−AA10−NH2、
(P1)AA1−AA2−AA3−AA4(P4)−AA5−AA6(P6)−AA7−AA8(P8)−AA9−AA10−NH2
により表されるポリペプチド化合物
(式中、AA1はD−2Nalであり、AA2はD−4Cpaであり、AA3はD−3Palであり、AA4はSerであり、AA5は4Aph(L−Hor)であり、AA6はD−Aph(Cbm)であり、AA7はLeuであり、AA8はLys(iPr)であり、AA9はProであり、AA10はD−Alaであり;
P1はアミノ保護基またはアセチルであり;
P4は水素またはヒドロキシル保護基、好ましくはヒドロキシル保護基であり;
P6は水素またはアミノ保護基、好ましくはアミノ保護基であり;
P8はアミノ保護基であり、PNは保護基である)
または塩もしくは溶媒和物。
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