SA111320880B1 - عملية لتصنيع دِجاريليكس ومركباته الوسطية - Google Patents
عملية لتصنيع دِجاريليكس ومركباته الوسطية Download PDFInfo
- Publication number
- SA111320880B1 SA111320880B1 SA111320880A SA111320880A SA111320880B1 SA 111320880 B1 SA111320880 B1 SA 111320880B1 SA 111320880 A SA111320880 A SA 111320880A SA 111320880 A SA111320880 A SA 111320880A SA 111320880 B1 SA111320880 B1 SA 111320880B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- amino
- aas
- protecting group
- formula
- ble
- Prior art date
Links
- MEUCPCLKGZSHTA-XYAYPHGZSA-N degarelix Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(NC(=O)[C@H]2NC(=O)NC(=O)C2)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(NC(N)=O)C=C1 MEUCPCLKGZSHTA-XYAYPHGZSA-N 0.000 title claims abstract description 45
- 108010052004 acetyl-2-naphthylalanyl-3-chlorophenylalanyl-1-oxohexadecyl-seryl-4-aminophenylalanyl(hydroorotyl)-4-aminophenylalanyl(carbamoyl)-leucyl-ILys-prolyl-alaninamide Proteins 0.000 title claims abstract description 44
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 44
- 229960002272 degarelix Drugs 0.000 title claims abstract description 43
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title abstract description 25
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 41
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 30
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 30
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims abstract description 23
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 19
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims abstract description 19
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 18
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 claims abstract description 18
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 17
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 7
- -1 t-butyloxycarbonyl Chemical group 0.000 claims description 40
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 26
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 18
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 13
- 230000004992 fission Effects 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 7
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 claims description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 7
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 5
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 claims description 5
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 claims description 2
- 230000008021 deposition Effects 0.000 claims 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 claims 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 claims 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 abstract description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 abstract description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 abstract description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 34
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 29
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 29
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 22
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 20
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 11
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 11
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 10
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 9
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 9
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 7
- 229940035638 gonadotropin-releasing hormone Drugs 0.000 description 7
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 6
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 6
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 6
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 5
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 5
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- CMUHFUGDYMFHEI-QMMMGPOBSA-N 4-amino-L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N)C=C1 CMUHFUGDYMFHEI-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- URKWHOVNPHQQTM-OAHLLOKOSA-N (2r)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-naphthalen-2-ylpropanoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)=CC=C21 URKWHOVNPHQQTM-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 2
- PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tripropyl-1,3,5,2$l^{5},4$l^{5},6$l^{5}-trioxatriphosphinane 2,4,6-trioxide Chemical compound CCCP1(=O)OP(=O)(CCC)OP(=O)(CCC)O1 PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N Fluoroform Chemical compound FC(F)F XPDWGBQVDMORPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000022120 Jeavons syndrome Diseases 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VIHYIVKEECZGOU-UHFFFAOYSA-N N-acetylimidazole Chemical compound CC(=O)N1C=CN=C1 VIHYIVKEECZGOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- MBRRYUQWSOODEO-LBPRGKRZSA-N benzyl (2s)-2-amino-4-methylpentanoate Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 MBRRYUQWSOODEO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000562 conjugate Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- KJOZJSGOIJQCGA-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound ClCCl.OC(=O)C(F)(F)F KJOZJSGOIJQCGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 229940121381 gonadotrophin releasing hormone (gnrh) antagonists Drugs 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000863 peptide conjugate Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- IVRIRQXJSNCSPQ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl carbonochloridate Chemical compound CC(C)OC(Cl)=O IVRIRQXJSNCSPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- SZYVQXVHHSCJMM-FYZOBXCZSA-N (2r)-2-(pyridin-3-ylamino)propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)[C@@H](C)NC1=CC=CN=C1 SZYVQXVHHSCJMM-FYZOBXCZSA-N 0.000 description 1
- HQMLIDZJXVVKCW-UWTATZPHSA-N (2r)-2-aminopropanamide Chemical compound C[C@@H](N)C(N)=O HQMLIDZJXVVKCW-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- FIAINKIUSZGVGX-HSHFZTNMSA-N (2r)-2-aminopropanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C[C@@H](N)C(N)=O FIAINKIUSZGVGX-HSHFZTNMSA-N 0.000 description 1
- BETBOAZCLSJOBQ-LLVKDONJSA-N (2r)-3-(4-chlorophenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](C(O)=O)CC1=CC=C(Cl)C=C1 BETBOAZCLSJOBQ-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- ZQEBQGAAWMOMAI-ZETCQYMHSA-N (2s)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O ZQEBQGAAWMOMAI-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- RWLSBXBFZHDHHX-VIFPVBQESA-N (2s)-2-(naphthalen-2-ylamino)propanoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(N[C@@H](C)C(O)=O)=CC=C21 RWLSBXBFZHDHHX-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- TXDGEONUWGOCJG-LBPRGKRZSA-N (2s)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 TXDGEONUWGOCJG-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQQIKLQRQQTNGR-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfinyl-2-[(2-methylsulfinylphenyl)methoxymethyl]benzene Chemical compound CS(=O)C1=CC=CC=C1COCC1=CC=CC=C1S(C)=O SQQIKLQRQQTNGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNENVASJJIUNER-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tricyclohexyloxy-1,3,5,2,4,6-trioxatriborinane Chemical compound C1CCCCC1OB1OB(OC2CCCCC2)OB(OC2CCCCC2)O1 GNENVASJJIUNER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006282 2-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WUEAMTVQNGYLRI-UHFFFAOYSA-N 2-dichlorophosphoryl-1,3,5-tri(propan-2-yl)benzene Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=C(P(Cl)(Cl)=O)C(C(C)C)=C1 WUEAMTVQNGYLRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGOLNIXAPIAKFM-UHFFFAOYSA-N 2-isocyanato-2-methylpropane Chemical compound CC(C)(C)N=C=O MGOLNIXAPIAKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZCYLJGNWDVJRA-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1-hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(O)N=NC2=C1 TZCYLJGNWDVJRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGLHXBNHKQAROV-UHFFFAOYSA-N 9-methoxy-9h-fluorene Chemical class C1=CC=C2C(OC)C3=CC=CC=C3C2=C1 JGLHXBNHKQAROV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150059939 AAP2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150018711 AASS gene Proteins 0.000 description 1
- 241001501536 Alethe Species 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 241000024188 Andala Species 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101100512078 Caenorhabditis elegans lys-1 gene Proteins 0.000 description 1
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000187656 Eucalyptus cornuta Species 0.000 description 1
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 1
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N Heroin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 102000008238 LHRH Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010021290 LHRH Receptors Proteins 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 1
- ATIPDCIQTUXABX-UWVGGRQHSA-N Lys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN ATIPDCIQTUXABX-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- 102100026933 Myelin-associated neurite-outgrowth inhibitor Human genes 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 1
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010317 ablation therapy Methods 0.000 description 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 125000005076 adamantyloxycarbonyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)OC(=O)* 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVYVHAPFRUEAJN-UHFFFAOYSA-N anisole;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.COC1=CC=CC=C1 NVYVHAPFRUEAJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229940127233 azaline B Drugs 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N benzyl carbamate Chemical class NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000009920 chelation Effects 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004803 chlorobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002603 chloroethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])Cl 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000002474 gonadorelin antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 1
- 229940094892 gonadotropins Drugs 0.000 description 1
- 208000024798 heartburn Diseases 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYJRVVFAAIUVDH-UHFFFAOYSA-N ipa isopropanol Chemical compound CC(C)O.CC(C)O SYJRVVFAAIUVDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001909 leucine group Chemical group [H]N(*)C(C(*)=O)C([H])([H])C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 1
- FRKDEDBRSLDGIX-UHFFFAOYSA-N methanesulfonate;piperidin-1-ium Chemical compound CS([O-])(=O)=O.C1CC[NH2+]CC1 FRKDEDBRSLDGIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N n',n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CN(C)CCN DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVKFRMCSXWQSNT-UHFFFAOYSA-N n,n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CNCCNC KVKFRMCSXWQSNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M n-tert-butylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)NC([O-])=O XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L sodium sulphate Substances [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005147 toluenesulfonyl group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)*)C 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/08—Linear peptides containing only normal peptide links having 12 to 20 amino acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
- C07K1/02—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length in solution
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
- C07K1/02—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length in solution
- C07K1/023—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length in solution using racemisation inhibiting agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
- C07K1/02—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length in solution
- C07K1/026—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length in solution by fragment condensation in solution
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
- C07K1/06—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length using protecting groups or activating agents
- C07K1/061—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length using protecting groups or activating agents using protecting groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
- C07K1/06—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length using protecting groups or activating agents
- C07K1/08—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length using protecting groups or activating agents using activating agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
- C07K1/10—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length using coupling agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/081—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing O or S as heteroatoms, e.g. Cys, Ser
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/0812—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0815—Tripeptides with the first amino acid being basic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/23—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH]; Related peptides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
الملخص: يتعلق الاختراع الحالي بعملية تصنيع في الطور السائل liquid phase أو محلول لتحضير decapeptide Degarelix ، والمادة المُنتجة المحمية الخاصة به، ومركبات وسيطة أخرى مفيدة. يتعلق الاختراع أيضاً polypeptides مفيدة في عملية التصنيع في الطور السائل liquid phase وبتنقية Degarelix نفسه. يمكن الحصول على Degarelix بواسطة إخضاع مادة منتجة للـ Degarelix وفقاً للصيغة II:أو ملح أو ذوابة منه، إلى عملية معالجة بعامل انشطار cleaving agent في مذيب عضوي organic solvent ، حيث تكونP1 عبارة عن مجموعات حماية من amino ؛ يفضل acetyl ؛ تكون P4 عبارة عن مجموعات حماية من hydrogen أو hydroxyl ، يفضل مجموعة حماية من hydroxyl ؛ تكون P6 عبارة عن مجموعات حماية من hydrogen أو amino ؛ يفضل مجموعات حماية من amino ؛ وتكون P8 عبارة عن مجموعة حماية من amino .
Description
vy - عملية لتصنيع دجاريليكس ومركباته الوسطية
Process for the manufacture of degarelix and its intermediates الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الحالي بعملية تصنيع في الطور السائتل Sf) liquid phase محلول) لتحضير decapeptide Degarelix ؛ والمادة المُنتجة المحمية الخاصة بهاء ومركبات وسيطة أخرى مفيدة. يتعلق الاختراع أيضاً 595 مفيدة في lee التصنيع في الطور السائل liquid phase © وبتتقية Degarelix نفسه. يعتبر سرطان البروستاتا Prostate cancer هو السبب الرئيسي في المرض والوفاة بالنسبة للرجال في البلاد الصناعية. يعتبر Degarelix ؛ المعروف أيضاً ب (FE200486 هو الجيل الثالث لمضاد gonadotropin releasing hormone (GnRH) LULLED لمُوَجْهَةٍ العْدَدِ Gala) مستقبل للهزمونُ (معيق (GnRH وقد تم تطويره مؤخراً والموافقة عليه لمرضى سرطان Prostate cancer Gling ll Ye الذين في حاجة إلى علاج استئصال الإندروجين androgen ablation therapy راجع صفحات ارقام 5 الى oVY ء العدد A ؛ المجلد 4 ؛ دورية بعنوان Doehn + ٠٠١١ Drugs واخرين » الطلب الدولي رقم .٠448545574 ويعمل Degarelix بواسطة الإعاقة المباشرة والتنافسية لمستقبلات GnRH في الغدة النخامية؛ ومتل مضادات ال gonadotropin releasing hormone (GnRH) الأخرى؛ لا يتسبب في المحاكاة الأولية لإنتاج هُرْمونٌ مُلوتّن عبر تحت المهاد-الغدة النخامية- Vo الغدد التناسلية؛ وبالتالي لا يتسبب في اندفاع هرمون testosterone أو الوهج السريري clinical flare
- 0 راجع صفحات ؟ الى OY ؛ عدد 9 لعام 0٠ ¢ دورية بعنوان Cancer Management and ٠ Research 780006 و راجع صفحات ae) ٠٠١6-٠٠١١ > ) مجلد اف عام YorA ¢ Urology واخؤين و ) عدد (VE مجلد 4 + عام Yo ef ؛ دورية بعنوان » EF. » Drugs واخرين © و Degarelix عبارة عن decapeptide خطي تخليقي synthetic linear decapeptide يحتوي على سبعة أحماض أمينية غير طبيعية؛ تكون خمسة منها عبارة عن أحماض أمينية - D ويكون به عشرة Sha كيرالية في السلسلة الرئيسية لل decapeptide decapeptide . يكون لوحدة saad الأميني amino acid البنائية في الموضع © في المتوالية مركز كيرالي إضافي في استبدال ALL الجاتبية الذي يوفر إجمالي ١١ مركز كيرالي. يكون رقم تسجيل ال T=YA=YY 0/15 CAS (خالي ge Vo القاعدة) ويكون متوفر تجارياً بالعلامة التجارية Firmagon™ يتم التعبير كيميائياً عن مادة العقار ب : D-Alaninamide, N-acetyl-3-(2-naphthalenyl)-D-alanyl-4-chloro-D-phenylalanyl-3-(3- pyridinyl)-D-alanyl-L-seryl-4-[[[(4S)-hexahydro-2,6-dioxo-4- pyrimidinyl]carbonylJamino]-L-phenylalanyl-4-[(aminocarbonyl)amino]-D- phenylalanyl-L- leucyl-N6-(1-methylethyl)-L-lysyl-L-prolyl- 1 ويتم التعبير عنها بواسطة الصيغة الكيميائية التالية (وتتم الإشارة إليها أيضا بالصيغة 1(
ا On MN Hs J ci NH a 21 o NS OH J 9 م ) H in 9 HO LE Le ° تال 3 ~N 1 Ny N MH م ص H 0 & H N ب 6 H 0 H 0 TOF yt اح ا Se, 0 ب ٍ NH H : N. 0 و oN NH ب 0 يمكن أيضاً التعبير عن الصيغة البنائية لل Degarelix في صورة: Ac-D-2N al-D-4Cpa-D-3 Pal- Se r-4Aph (L -Hor )-D-4Aph (Cbm )-Leu-Lys(i Pr }-Pro-D-Ala-N 2 حيث تكون Ac عبارة عن acetyl « وتكون 2Nal عبارة عن 2-naphthylalanine « وتكون 4Cpa © عبارة عن 4-aminophenylalanine ؛ وتكون 3Pal عبارة عن pyridylalanine—3 « وتكون Ser عبارة عن serine » وتكون 4Aph عبارة عن 4-aminophenylalanine » وتكون Hor عبارة عن hydroorotyl + وتكون Cbm عبارة عن carbamoyl « وتكون Leu عبارة عن leucine » وتكون (iPr)Lys عبارة عن Né6-isopropyllysine » وتكون Pro عبارة عن proline وتكون Ala عبارة عن alanine . Ye وبهدف وصف J لاختراع الحالي ¢ ستتم J لإشارة باختصار إلى كل حمض أميني في Degarelix كما تكون Ble AA; عن 2Nal-D ورهشه ble عن 0-0م40؛ ble AAss عن 3Pal-D وبهح عبارة عن Ble AAs (Ser عن Ble AAs «(Hor-L)}4Aph عن «(Com)Aph—D ربهذ عبارة عن AAgs Leu عبارة عن AAgs «(iPr)Lys عبارة عن Pro وورهح عبارة عن Ala=D
بالتالي؛ على سبيل JG) يمكن التعبير عن Degarelix في صورة عذ-رخذ - و رهد -رتتل ويمكن التعبير عن عخ-(1-ل212-(4008-71-(1-1و56-30 tetrapeptide في صورة عخذ-رخخ - بهم ويمكن_ التعبير عن —Ala=D~Pro—(iPr)Lys—Leu—(Cbm)4Aph~D—(Hor-L)4Aph hexapeptide NH في صورة مغذ - و هذ -يتل1ا. © تم تخليق Degarelix مسبقاً بواسطة طريقة تخليق في الطور الصلب -solid phase peptide
synthesis (SPPS) باستخدام t-butyloxycarbonyl (Boc) .كما هو وارد في الطلب الدولي رقم 1174/4 راجع صفحات 407-457 ؛ العدد ££ ء عام ٠١٠٠م ؛ جورنال ميدمكال اند ض كيمستري + جيانج واخرين ؛ بشكل أساسي؛ يتم أولاً إقران 0-فلم المحمية ب 808 براتتج في CH,CL/dimethylformamide باستخدام diisopropylcarbodiimide (Dle) و
| activating or coupling في صورة عوامل تنشيط أو إقران l-hydroxybenzotriazole (HOB) Ve تتم مواصلة عملية التخليق بواسطة الغسل» إزالة ¢ resin ب Ala=D بمجرد إقران ال . 5 تتم . decapeptide البنائية التالية حتى إكتمال amino acid لأميني ١ العائق ثم إقران وحدة الحمض في 4Aph=D في الموضع © وذ 4Aph الأولية ل amino حماية السلسلة الجانبية لمجموعات و60 على الترتيب قبل Hor—L عندما تتم إضافتها وتعديلها بواسطة Fmoc بواسطة ١ الموضع
No إضافة الحمض الأميني amino acid التالي في السلسلة. ويتطلب ذلك خطوات إضافية تتمثل أولاً في Alf) حماية السلسلة الجانبية باستخدام piperdine ؛ وتفاعل مجموعة amino الحرةٍ الجديدة على peptidoresin و باستخدام tert-butyl isocyanate or L-hydroorotic aes ¢ والتأكد من اكتمال التفاعل باستخدام اختبار ninhydrin ثم peptidoresin Jue قبل إضافة وحدة الحمض الأميني amino acid البنائية التالية (راجع أيضاً صفحات 715-756 عدد 9 ؛ مجلد FY عام
ف 1 م دورية بعنوان Drugs of the Future » 50:56:8 واخرين . وعلى الرغم من توفير طريقة
تخليق الببتيد في طور صلد Boc-solid phase peptide synthesis (SPPS) كميات كافية من Degarelix حتى الآن» إلا أن الطلب المتزايد على polypeptide المذكور يشير إلى أن الكميات الأكبر تكون مطلوبة. لا تكون «Boc-solid phase peptide synthesis (SPPS) التي تتطلب اشطار HF مناسبة للتخليق الصناعي على نطاق واسع. وبالتأكيد؛ يشير الطلب الدولي رقم 4/54 4117 © إلى أن تخليق الببتيد في طور solid phase peptide synthesis (SPPS) aba لا يكون مناسباً إلا ض للكميات المحدودة التي تصل إلى ١ كجم فقط بينما يكون تخليق محلول peptide التقليدي؛ أو تخليق بيبتيد في الطور السائل liquid phase peptide synthesis (LPPS) ؛ مفضلاً لكميات أكبر من المنتج. لا يحدد الطلب الدولي رقم 4/978 7 كيفية إجراء Adee التخليق المذكورة. وعلى الرغم من الإشارة إلى وجود عملية تخليق peptide في الطور السائل liquid phase لل Degarelix Degarelix) Assessment Report for Firmagon™ :EMEA Report] ٠ ): [EMEA/CHMP/635761/2008-Ref.Doc إلا أنه لم يتم نشر تفاصيل عن هذه العملية Ale تتعلق وثائق الطلبات الدولية أرقام 4977/5١ و4/15 1147 بعمليات في الطور السائل liquid 6 لتحضر peptides نشطة بيولوجياً. ويتعلق الطلب الدولي رقم 2/94 71 بشكل محدد بعملية تخليق في الطور السائل liquid phase Yo لديكا peptides لها نشاط مشابه لمضادات -gonadotropin releasing hormone (GnRH) يوضح الطلب الدولي رقم 719746/489 عدد من القيود المتاصلة لطريقة تخليق الببتيد في طور صلد solid phase peptide synthesis (SPPS) لإنتاج مضادات gonadotropin releasing hormone (GnRH) تشتمل على سعة محدودة من الراتنج» وكمية كبيرة زائدة من مواد التفاعل والأحماض الأمينية المطلوبة؛ بالإضافة إلى الحاجة إلى حماية كل السلاسل الجانبية التفاعلية Jie مجموعة
Vv — hydroxy في «Ser مجموعات amino العطرية في ¢Aph—Ds Aph مجموعة propylamino—i—¢ في -(Pr-i)Lys يقترح الطلب الدولي رقم 77974/99 عملية في الطور السائل liquid phase تتضمن أولاً تحضير شظايا peptide المركزية للموضعين © و ل decapeptide به سلاسل جانبية مطورة بالكامل ثم © تجميع peptide خلال نموذج تجميع الشظية "4-1-6" أو ©+-»-ء' أو ©+-؛-. على سبيل المثال»؛ في عملية تحضير مضاد <Azaline B GnRH يتم إقران tetrapeptide مع hexapeptide للحصول على decapeptide المطلوب ٠ وعندما تتم محاولة تتفيذ نموذج تجميع الشظية نفسه على Degarelix ؛ تحدث عملية تحويل الحمض الأميني (AA4) amino acid Ser إلى مركب راسيمي ويؤدي إلى نسبة شوائب تصل إلى حوالي 778 من .1-©88. وتنتقل هذه الشوائب إلى decapeptide ٠ النهائي ويكون من الصعب إزالته. علاوة على ذلك؛ Laie يتم تحضير AA;—AA; tetrapeptide بإضافة وحدة Ser إلى tetrapeptide رهه-يهم متبوعة بالإجراء الذي تم وصفه في الطلب الدولي رقم : VY (YATE Jaa يمكن إزالة tetrabutylammonium fons الناتجة من تحليل مجموعة ester oll benzyl بالكامل أثناء العمليات اللاحقة وتم نقلها خلال المنتج النهائي. وقد تمت ملاحظة ٠ أيضاً أنه في dle تخليق Degarelix ؛ تعمل مجموعة hydroorotyl=L على sale) الترتيب للحصول على نظير Lexie hydantoinacetyl يتم إقران L-dihydroorotic acid مع 4Amp لتحضير AAs وقد تم الآن التغلب على هذه المشكلات بالإضافة إلى مشكلات أخرى مع عملية تخليق Degarelix في طور المحلول ويتم الكشف عن عملية تخليق polypeptide طور المحلول لل decapeptide ٠ المذكور وذلك لأول مرة.
AN —- ا الو صف العام للاختراع تم الآن التغلب على مشكلات طرق تخليق الببتيد في solid phase peptide synthesis la sh (SPPS) لتحضير Degarelix وعيوب طرق الطريقة كما تم وصفه في الطلبات الدولية أرقام 12974/44549774 وتعتبر موضوع هذا الاختراع. © بصفة عامة؛ يتعلق الاختراع الحالي بعملية تخليق في الطور السائل liquid phase لل decapeptide . degarelix في أحد الجوانب» يتعلق الاختراع عملية تحضير Degarelix في الطور السائل liquid phase له الصيغة Ac-AAT-AAT0-NH2 أو ملح أو ذوابة مقبولة صيدلانياً منه. حيث تشتمل العملية على خطوة إخضاع مادة منتجة لل iy Degarelix للصيغة العامة 11» أو : cleaving agent بعامل انشطار dallas ملح أو ذوابة منه لعملية ٠
N NHPg J _ 0 NH بطو Lak Lond Lond
PHN! ‘Nw Ns Nu 0 ١ لك ا — oo 5 NH © “بض 7 جح —~ 7 ° م Moy o Np َ NH 0 وبالتالي يتطابق المركب الذي له الصيغة 11 مع (P )لهفتهه تممنهدل P 4)-AAs-AA6( P 6)-AArAAg(P g)-AAg-AAIO-N H2 (II)
١ _ حيث تكون AA JAA; مماثلة للصيغة (I) تكون Py عبارة عن مجموعات حماية من amino أو acetyl ؛ تكون Py عبارة عن مجموعة حماية من hydrogen أو hydroxyl ؛ يفضل مجموعة حماية من hydroxyl ¢ © وم« عبارة عن مجموعات حماية من hydrogen أو amino ¢ يفضل مجموعات حماية من amino ¢ Py عبارة عن مجموعة حماية من ٠ amino على نحو مفضل» تكون مجموعة الحماية Py في حالة تواجدهاء متعامدة على Py أي يمكن شطر مجموعتي الحماية على حدة.
٠ في نموذج (inde تكون PI عبارة عن acetyl ؛ وتكون كل من PA و78 عبارة عن مجموعات حماية يمكن شطرها في خطوة واحدة؛ وتكون P6 عبارة عن hydrogen أو مجموعة حماية يمكن شطرها مع مجموعات الحماية P85 PA يفضل شطر مجموعات الحماية عن طريقة dallas المادة المنتجة التي لها الصيغة ]1 مع trifluoroacetic acid (TFA) ويفضل بشكل خاص أن تكون PA و76 و 08 عبارة عن مجموعات حماية يتم اختيارها من -tert-butyl (tBu) و
Py مادة منتجة لها الصيغة ]1 حيث تكون ald ويفضل بشكل t-butyloxycarbonyl (Boe) | ٠ t- ووط عبارة عن tert-butyl (tBu) أو hydrogen عبارة عن Pgs ٠» tert-butyl (tBu) عبارة عن . butyloxycarbonyl (Boc)
— ١٠١ يتم liquid phase Jill يتعلق الاختراع الحالي أيضاً بعملية لتصنيع مركب وسيط في الطور التعبير عنه بواسطة الصيغة )11( أو ملح أو ذوابة مقبولة صيدلانياً منه؛ حيث تشتمل العملية على (II) أول يتم التعبير عنه بواسطة الصيغة polypeptide خطوة إقران {P1)AA-AAS-AA; (il) (Iv) ثاني يتم التعبير عنه بواسطة الصيغة polypeptide أو ملح منه؛ مع 5
AA4(Pa)-AAs-AAG(Pg)~AA~AAg(Ps)-AAg-AA0-NH, (IV) ؛ وبشكل peptide أو ملح منه؛ في وسط من مادة تفاعل سائلة في وجود مادة تفاعل لإقران يتم التعبير decapeptide ؛ للحصول على organic amine اختياري في قاعدة من الأمين العضوي و7 مماثلة للصيغة Pg 5 «Psy إلى شط AA; في هذه الحالة تكون .(I1) بواسطة الصيغة aie (ث1). ٠ أملاح فلز Jie والأملاح القاعدية hydrochlorides تشتمل الأملاح على أملاح حمضية مثل أملاح وأملاح alkaline earth metal salts أملاح فلز أرضي قلوي ¢ alkali metal salts قلوي ٠ ammonium عن (Iv) الثاني الذي يتم التعبير عنه بواسطة الصيغة polypeptide للاختراع؛ يتم تحضير as, (Iva) من المركب التالي Py طريق التخلص من مجموعة الحماية VO (Pn)AAL(Pa)—AAs-AAG(Pe)-AAT~AAg(Ps)-AAg-AA1-NH, (IVa) عن الطرف 17 وبشكل مفضل أكثر amino عبارة عن مجموعة حماية من Py يفضل أن تكون مثل hydrogenation hydrogenation مجموعة حماية يمكن التخلص منها بواسطة . benzyloxycarbonyl
١١ - - يمكن الحصول على المركب الذي له الصيغة (IVa) عن طريق إقران polypeptide يتم التعبير عنه بواسطة الصيغة (V) مع polypeptide يتم التعبير عنه بواسطة الصيغة (VI) 4)-AAs-AA6(P 6)-AAT(V) مهدو (P AAS(P8)-AAg-AAIO-NH2 (VI) © أو أملاح من هذه المركبات؛ حيث تكون AAs إلى Pas Pus AA و76 Pgs مماثلة للصيغة -(Iva) يتعلق الاختراع أيضاً polypeptides يتم التعبير عنها بواسطة الصيغة (1) إلى (VI) والتي تكون مفيدة في عمليات التصنيع في الطور liquid phase Jalal الخاصة بالاختراع. i ح مختصر للرسومات ٠ شكل ١ عبارة عن مخطط سير لتخليط المشتقات AA, 3 AA; لتخليق peptide . JSG عبارة عن مخطط سير لتخليق مشتق من بهذ - يذخ لتخليق peptide . شكل عبارة عن مخطط سير لتخليق Ac رخذ بغطط. شكل £ عبارة عن مخطط سير لتخليق مشتق من عمفخذ-بهط. شكل 0 عبارة عن مخطط سير لتخليق مشتق من AAAAs ٠ شكل ١ عبارة عن مخطط سير لتخليق 7-بهذ-بهح. شكل Ble ١ عن مخطط سير لتخليق AA —AAg شكل مو عبارة عن مخطط سير لتخليق 7-مهذ-ورهط.
١١" - - شكل ٠١ عبارة عن مخطط سير لتخليق 7-بفلخ- ورهطط. شكل ١١ عبارة عن مخطط سير لتخليق المادة المنتجة التي لها الصيغة JI ١١ (Ka عبارة عن مخطط سير لتخليق Degarelix .من المادة المنتجة التي لها الصيغة I وعمليتي التنقية والتجفيف بالتجميد. © الوصف التفصيلي : سيتم الآن وصف الاختراع الحالي بالتفصيل. خطوة نزع الحماية : في جانب أول ؛ يتعلق الاختراع الحالي بعملية تحضير Degarelix في الطور السائل liquid phase له الصيغة عد - ره - و رهه - ترا أو ملح أو ذوابة مقبولة صيدلانياً منه. تشتمل العملية على خطوة شطر مجموعات الحماية (Pg) (Pe) ¢(Ps) في Als تواجدهاء من —AAs—(Ps)AA;—AA3—AA~AA(P))) 11 وفقاً للصيغة Degarelix المادة المنتجة لل Yo ملح أو ذوابة منه؛ في محلول عضوي يشتمل Se (NH2~AA10-AAs=(Ps)AAs—AA;~(Ps)AAs مذاب فيه. cleaving agent انشطار Jale على المادة المنتجة
P; وتكون «(I) رفخ إلى وخ الموجودة في الصيغة 11 نفس المعنى كما في الصيغة J يكون . acetyl يفضل » acetyl أو amino عبارة عن مجموعات حماية من VO تكون Pg عبارة عن مجموعة حماية من amino . بشكل مفضل؛ تكونو7 عبارة عن أي مجموعة حماية ذات سلسلة جانبية معروفة في المجال مثل تلك التي تم وصفها في:
١١“ -
Vol. «Biology «Structure <Analysis :The Peptides كل Gross & J. Meienhofer . (198 1 «N.Y. ¢Academic Press) Protection of Functional Groups in Peptide Synthesis:3 : تشتمل الأمثلة المناسبة على : Jue بها استبدال»؛ «9-fluorenylmethyloxycarbonyl (Fmoc), benzyloxycarbonyl (Cbz or Z) 2-bromo-benzyloxycarbonyl (2-Br-Z), 2-chlorobenzyloxycarbonyl (2-CI-Z), p- © chlorobenzyloxycarbonyl, p-6nitrobenzyloxycarbonyl, pbromobenzyloxycarbonyl,and p- methoxybenzyloxycarbonyl, o-chlorobenzyloxycarbonyl,2,4- dichlorobenzyloxycarbonyl, 2,6-dichlorobenzyloxycarbonyl : Jie ¢ aliphatic urethane لأليفاتي ١ وما شابه؛ مجموعات حماية من نوع اليوريثين t-butyloxycarbonyl (Boc), t-amyloxycarbonyl isopropyloxycarbonyl, 2-(p-biphenylyl)- Yo isopropyloxycarbonyl : Jie ¢ cycloalkyl urethane gsi وما شابه؛ مجموعات حماية من cyclopentyloxycarbonyl, adamantyloxycarbonyl and cyclohexyloxycarbonyl,
Tta), toluenesulfonyl Jallyloxycarbonyl (Alloc) acetyl (Ac), benzoyl (Bz), trifluoroacetyl (Tos), benzyl (Bn), triphenylmethyl (Trt), o-nitrophenyl-sulfenyl (Nps t-butyl- Vo dimethylsilyloxycarbonyl, [2-(3,S-dimethoxyphenyl)-propyl-2-oxycarbonylJ (Ddz trichloroethyloxycarbonyl (Troc), biphenylylisopropyloxycarbonyl (Bpoc), and =2,2,2, o- nitrobenzyloxycarbonyl
- ١٠ وتكون مجموعات الحماية المفضلة هي 20006؛ Boe s و Alloc وتكون Boc هي الأكثر تفضيلاً. تكون Py عبارة عن مجموعة حماية من hydrogen أو hydroxyl ؛ يفضل مجموعة حماية من «hydroxyl يفضل أن تكون مجموعة hydroxyl ل (P4) Ser عبارة عن 0 م0 alkyl (مثل P- مثل benzyl ether « benzyl « trityl «(Ac) acetyl ¢( cyclohexyl «¢ tert-butyl
P- ¢ P-nitrobenzyl أخرى_ بها استبدال مثل benzyl أو مركبات + methoxybenzyl © tri(Ci - + 2,6-dichlorobenzyl, tetrahydropyranyl o-chlorobenzyl ¢ chlorobenzyl 0-3 Cé6}alkylsilyl, 2-methoxyethoxymethyl (MEM), 4-dimethylcarbamoylbenzyl .phenoxyacetyl ethers وتكون مفضلة بشكل خاص «9-fluorenylmethyl ethers 3 benzyl + tert-butyl وتكون tert- bul ٠ هي الأكثر تفضيلاً. تكون Ble Pg عن مجموعات حماية من hydrogen أو amino ؛ يفضل مجموعات حماية من amino . تشتمل مجموعات الحماية المفضلة على alkyl Co Cs (مثل tert-butyl ؛ ¢ P-methoxybenzyl fie benzyl ether ¢ benzyl « trityl (عخ)ء acetyl «(cyclohexyl o-chlorobenzyl « P-chlorobenzyl » P-nitrobenzyl (ie أخرى بها استبدال benzyl مركبات tri(C1-C6)alkylsilyl, 2-methoxyethoxymethyl » 2,6-dichlorobenzyl, tetrahydropyranyl 5 ٠ .o-phenoxyacetyl ethers 3 (MEM), 4-dimethylcarbamoylbenzyl وتكون مفضلة بشكل 9-fluorenylmethyl ethers 5 benzyl ¢ tert-butyl ala » وتكون tert- ض butyl مفضلة بشكل خاص.
Yo _ — يعتمد عامل الانشطار المستخدم لإزالة مجموعات الحماية على طبيعة مجموعة الحماية وتكون معروفة جيداً في المجال. تتمثل عوامل الانشطار المفضلة لمجموعة الحماية من Py hydroxyl الخاصة ب Ser في: ؟ «HCI « trifluoracetic acid (TFA) أو methanesulfonic acid ؛ وبشكل محدد t-butyl ether © كمجموعة حماية «HF «C—Pd[H, ٠ أو trifluoromethane-sulfonic acid + وبشكل محدد ل benzyl ether كمجموعة حماية؛ و anisol/SiCly ٠ ¢ وبشكل محدد 2-(methylsulfinyl)benzylether كمجموعة حماية؛ تتمثل عوامل الانشطار المفضلة لمجموعة حماية من Ps amino في: trifluoracetic acid * 0 ٠ + 1101 أو methanesulfonic acid ¢ وبشكل محدد ل tert-butyl كربامات كمجموعة حماية HF «C-Pd/H, ٠٠ أى trifluoromethane-sulfonic acid » وبشكل محدد benzyl carbamates كمجموعة حماية؛ و Piperidine * ؛ و 031 5 (DEA وبشكل محدد ل 110002 كمجموعة حماية. Ve تشتمل المذيبات المفضلة على HF «EtOH ¢ dioxane 01100 «DMF (DCM نقي و17. وتكون ظروف J لانشطار المختلفة مفضلة بشكل خاص كما هو مشار إليه في جدول :١
- ١١ - جدول 1: ظروف | لانشطار تفاعل للانشطار مذيب sole [dc sana مجموعة حماية محمية الخصار | اس ااا
DCM TFA OH- t-Butyl ethers and t-Bu dioxane HCI esters
DCM methanesulfonic acid ١ — 4 001 +l [EtOH Pd-C/H, -ورو | Benzyl ethers and Bzl
HF esters as DCM - نقي DC Trifluoromethane 3 sulfonic acid CO.H
TFA anisol [siCl, OH- 4-(Methylsulfinyl)- MsOb benzyl ether
H,0 AcOH Zn CO,H- Esters 2.2, 2. Tri- Tee chloro ethyl / ماء [EtOH Pd-C/H, NH, | benzyloxycarbonyl| 2 f cy
HF
DCM حمض Trifluoromethane نقي sulfonic acid
DCM TFA NHo— tert-Butoxy- Boc dioxane HCI 0 carbonyl
DCM methanesulfonic acid piperidine DBU (1,8- NH,~ 9- Fmoc dimethvif dimethylformamide “| Fluorenylmethoxy- ime orm on ا —diazabicyclo[5.4.0 piperidine carbonyl undec-7 -en e) DEA ((diethylamine
NH,—
THF TFA OH- TERT-butyl- TBDMS ساعة YA 10 :١:7( نقي أو 200 | TFSMA J HF | op- | ovelohexyl ارأ وفكته cyclohexyl
DCM (CHx
ا ١١ ل المرجع: 2009 (by Albert Isidro-Llobet) 109 «Chem.
Rev. 2465-2504 بصورة نمطية؛ تتم إذابة المادة المنتجة التي لها الصيغة ]1 في عامل انشطار cleaving agent ¢ يفضل drifluoroacetic acid (TFA) مع أو بدون مذيب إضافي» في درجة حرارة الغرفة ٠ إلى Yo م) لمدة تتراوح من ٠١ إلى ٠١ ساعة؛ يفضل YE ساعة. بعد إزالة مجموعة الحماية (يفضل © أن تكون نسبة التحويل > 795 من الناتج؛ وبشكل مفضل أكثر > 799)؛ بعد ذلك يفضل صب
Degarelix الخام في محلول منظم من الماء - ethanol للحصول على محلول منظم من Degarelix الخام لعملية التنقية التالية. يفضل أن يتراوح الرقم الهيدروجيني pH من JY 4؛ وبشكل مفضل أكثر من 1,9 إلى 70 ويشكل أكثر تفضيلاً *. تم توضيح نماذج محددة لخطوة نزع الحماية في شكل VY ومثال 4 (راجع الخطوة .)١١
٠ التنقية والتجفيف بالتبريد يتم على نحو مفضل تنقية محلول من Degarelix الخام باستخدام تفنيات الكروماتوجراف متل الكروماتوجراف التحضيري في الطور العكسي .reverse phase chromatography (RPC) بعد ذلك يفضل تجفيف المنتج الذي تم الحصول عليه بالتبريد. إقران ؟ + لا
٠ في جانب AT يتعلق الاختراع الحالي أيضاً عملية تصنيع مركب وسيط في طور السائل يتم التعبير عنه بواسطة الصيغة )11( أو ملح أو ذوابة مقبولة cate apa حيث تشتمل العملية على خطوة إقران polypeptide أول يتم التعبير عنه بواسطة الصيغة (I)
(P1)AA-AA-AA; (117)
١٠8 - — أو ملح منه؛ مع polypeptide ثاني يتم التعبير عنه بواسطة الصيغة (IV) (IV) و أ -ورخرخ -وخرخ - (و ١ |وخرخؤبخرخ-(و ")يبطخ-يضخ- (و ١ ) مخلظ أو ملح منه؛ في وسط من مادة تفاعل سائلة في وجود مادة تفاعل لإقران peptide وبشكل اختياري قاعدة عضوية من الأمين ¢ للحصول على decapeptide يتم التعبير عنه بواسطة الصيغة (Il) في © هذه الحالة تكون ره إلى ونشش؛ و Pgs Pos Pas مماثلة للصيغة (!1). تشتمل الأملاح على أملاح حمضية Jie أملاح hydrochlorides والأملاح القاعدية متل أملاح فلز قلوي alkali metal salts ¢ أملاح فلز أرضي 55%( alkaline earth metal salts وأملاح ammonium . يتم إجراء تفاعل الإقران في محلول عضوي حيث يكون اثنين من sales peptides إقران للبتيد وبشكل اختياري قاعدة عضوية من الأمين مذابة فيه. يمكن Lad أن تكون مادة إضافة لإقران peptide ٠ و/أو أمين عضوي organic amine متواجدة. يمكن أن يكون المذيب العضوي؛ مادة تفاعل لإقران peptide ؛ مادة إضافة لإقران peptide وقاعدة الأمين العضوي organic amine من النوع المعروف في المجال لتخليق بيبتيد في الطور السائل liquid phase peptide synthesis (LPPS) تتمثل المذيبات العضوية organic solvents النمطية في «(N-methyl pyrrolidone) NMP «THF «DMSO (DMF «DCM Yo وخلائط متها. ويتمثل المذيب المفضل في DMSO وتكون مواد التفاعل لإقران peptide النمطية عبارة عن واحدة أو أكثر من: 0-(7-azabenzotriazol-1-yl)-11,3,3- tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU), 0- (benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3- tetramethyluronium hexafluorophosphate (HBTU), 0-
- ١٠١ - (benzotriazol-1-yl)-L1,3,3- tetramethyluronium tetrafluoroborate (TBTU), benzotriazole- l-yl-oxytris(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate (BOP), benzotriazole-1- yl-oxy-trispyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate (PyBOP), N,N-bis-{2-ox0-3- oxazolidinyl)phosphonic dichloride (BOP-Cll, bromo-tris-pyrrolidino-phosphonium hexafluorophosphate (PyBroP), iso-butylchloroformate (IBCF), 1,3 © dicyclohexylcarbodiimide (DCC), 1,3-diisopropyl-carbodiimide (DIC), 1- (dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride (WSCDI), N- ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydroquinoline (EEDQ), isopropylchloroformate (IPCF), 2-(5-norbornen-2,3-dicarboximido)-L1,3,3- tetramethyluronium tetrafluoroborate (TNTU), propane phosphonic acid anhydride (PPAA) and 2-succinimido-1,1,3,3- Ve tetramethyluronium tetrafluoroborate (TSTU). بدون أمين عضوي.في نموذج DCC يفضل استخدام DCC يتمثل عامل الإقران المفضل في بكمية DCC يفضل استخدام .DMSO في توليفة مع DCC مفضل بشكل خاص؛ يتم استخدام tetrapeptide مكافئ بالنسبة ١٠,6 إلى ٠,4 ويفضل بشكل خاص oY إلى ٠,7 تتراوح من ؛ الذي يفضل استخدامه diisopropyl-carbodiimide (DIC) يتمثل عامل إقران مفضل آخر في Vo بشكل اختياري مع أملاح » 6- chloro-1-hydroxy-1H-benzotriazole (HOBt ) في توليفة مع . copper salts التحاس : النمطية في peptide تتمتل مواد الإضافة لإقران
7١ = 1-hydroxy-1H-benzotriazole (HOBtL 6-chloro-HOBt + و 1-hydroxy-7-azabenzotriazole .(HOAY) تتمثل المواد القاعدية من الأمين العضوي organic amine النمطية في TEA (DIPEA «(NMM .collidine © يفضل إجراء تفاعل الإقران باستخدام DMSO كمذيب 5 DCC كعامل إقران. تم توضيح النماذج المحددة لخطوة الإقران في شكل ١١ ومثال 4 (راجع الخطوة .)١١ تخليق heptapeptide المركب الذي له الصيغة (IV أي AA4(P4)-AAs-AA6(P6)-AAT-AAS(PS)-AAg-AAIO- 2 + يفضل الحصول عليه عن طريق التخلص من مجموعة الحماية Py للصيغة التالية Iva 0٠ (PNJAAL(P4)-AAs-AAg(Pc}~AA~AA(Ps)-AAg-AA1-NH; (IVa) وعلى الرغم من AAs إلى ورف Pas و76 5 Py يكون لها نفس المعنى المذكور أعلاه؛ تكون Pr عبارة عن مجموعة حماية من amino عند الطرف .N في نموذج مفضل؛ تكون Py عبارة عن مجموعة حماية يمكن التخلص منها بواسطة hydrogenation ؛ على سبيل المثال باستخدام محفز (C/Pd Ji) palladium hydrogen ٠5 تتمثل مجموعة الحماية Py الأكثر تفضيلاً في benzyloxycarbonyl )2 .تم توضيح النماذج المحددة لخطوة الاستبعاد في ١١ (Ka ومثال ؛ (راجع الخطوة (VY . يمكن الحصول على المركب الذي له الصيغة (IVa) عن طريق إقران
polypeptide يتم التعبير عنه بواسطة الصيغة (V) معع polypeptide يتم التعبير عنه بواسطة (VI) الصيغة (PN)AA4(P 4)-AAs-AA6( P 6)-AA7(V)
AAs(Ps)-AAg-AAIO-NH2 (VI) . أو أملاح من مركب واحد من هذه المركبات أو كلاهماء حيث تكون AAs إلى ورخف Pos Pas Pg مماثلة للصيغة (IVa) يتم إجراء تفاعل الإقران في محلول عضوي حيث يكون اثنين من ومادة إقران للبتيد مذابة فيه. يمكن أيضاً أن تكون مادة إضافة لإقران PEPTIDE و/أو أمين عضوي متواجدة. يمكن استخدام نفس مواد التفاعل لإقران peptide ¢ المذيبات العضوية؛ مواد ٠ الإضافة لإقران peptide ومركبات الأمين العضوية organic amine كما تم وصفه أعلاه. في نموذج Junie يتم استخدام DOC كمادة تفاعل للإقران» بشكل اختياري مع أسيتات إيثيل كمذيب. تخليق tetrapeptide له الصيغة V في نموذج مفضل؛ يتم تحضير tetrapeptide له الصيغة «V أي 7ه -(6)60 هه هه -(44)04ه4 0107 ؛ بواسطة عملية تشتمل على الخطوات التالية: ٠ () توفير (PN2)AAS-AAG(P6)-AAT(PC) ؛ حيث Peis لها نفس المعنى المذكور أعلاه في الصيغة 178» تكون (Pro) عبارة عن مجموعة حماية من amino عن الطرف hydrogen sl N وتكون Ble (Po) عن مجموعة حماية من carboxyl عند الطرف © Whi Sa بواسطة hydrogenation ¢ (ب) A) مجموعة حماية من ((PNy) amino في حالة تواجدها؛
H- للحصول على hydrogenationhydrogenating H-AAs-AA6(P6)-AA7(Pc) هدرجة (7) 5¢ AAS-AA6(P6)-AAT 6 تفاعل reacting H-AAs-AA6(P6)-AA7 مع استر منشط من )4 (PN)AA4(P للحصول على (PN)AA4(P4)-AAs-AA6(PG)-AAT حيث تكون (Py) عبارة عن مجموعة حماية من hydrogen sf hydroxyl © ¢ تكونم7 عبارة عن hydrogen أو de gana حماية من amino وتكون ¢ hydrogenation عبارة عن مجموعة حماية يمكن التخلص منها على نحو مفضل بواسطة Py على سبيل المثال باستخدام محفز -(C/Pd Ji) palladium 5 hydrogen تتمتل مجموعة الحماية الأكثر تفضيلاً Py في benzyloxycarbonyl (2). يتمثل الاستر المنشط المفضل ل (PN)AA4(P4) في -4-nitrophenyl ester (ONp) “AAs للحصول على AA-AAS في المركب الوسيط benzyl ester ولهذا السببء يفضل؛ إزالة ٠ ثم serine as tetrapeptide Jeli غير المحمية عن الطرفين 17- و©-. يتم بعد ذلك AA, -(ONp—(tBu)Ser-Z تنشيطه مسبقاً (متل
Degarelix تصنيع ؛ تكون خطوة نزع الحماية التي تمت مناقشتها Degarelix وبالتالي يتعلق الاختراع الحالي بتصنيع أعلاه خطوة أساسية في عملية التصنيع. في نموذج مفضل؛ تتبع خطوة نزع الحماية المذكورة عملية الإقران ؟ + 7 التي تمت مناقشتها أعلاه. في نموذج مفضل أيضاً؛ تتبع عملية الإقران © + لا عملية تخليق heptapeptide التي تمت مناقشتها أعلاه؛ أي تشتمل العملية على الخطوات التالية: { تخليق AA4(P4)-AAS-AA6(P6)-AATAAG(Pg)-AAg-AAIO-NH2 ؛ أو ملح أو ذوابة منه؛
AA4(P4)-AAs-AA6(P6)-AATAAg(P)-AAg-AAIO-NH2 and (PL)AAr AAr ب) إقران (PDAAI-AA2-AA3-AA4(P4}-AAs-AAG(P6)-AArAAg(pE)-AAg- و للحصول على AA3
AAIO-NH2) ؛ أو ملح أو ذوابة منه؛
ج) نزع حماية (PDAAI-AArAA3-AA4(P4)-AAS-AAG(P6)-AATAAg(Pg)-AAg-AAIO- NH2) © ؛ أو ملح أو ذوابة منه للحصول على Degarelix ؛ أو ذوابة أو ملح منه.
يكون ل AA إلى AAS و Py y Pos Pas نفس المعنى المذكور أعلاه.
في نموذج مفضل بشكل خاص؛
٠ تكون Py عبارة عن acetyl ؛
trifluoroacetic acid (TFA) عبارة عن مجموعة حماية قابلة للانشطار بواسطة Py تكون ٠ : ¢ tert-butyl (tBu) ويفضل ٠
trifluoroacetic للانشطار بواسطة ALE أو مجموعة حماية hydrogen عن Ble Ps تكون ٠
cacid (TFA) ويفضل tert-butyl (tBu) ؛
trifluoroacetic acid (TFA) للانشطار بواسطة ALE عبارة عن مجموعة حماية Pyros ٠
يفضل .Boc No في النموذج الأكثر Slain يتم إنتاج heptapeptide باستخدام طريقة تخليق 16012060006 التي
تم وصفها أعلاه. علاوة على ذلك يفضل أن يتبع خطوة نزع الحماية طرق التنقية والتجفيف
بالتجميد التي تم وصفها أعلاه.
في عملية تخليق Degarelix أو المواد المنتجة ad وبشكل محدد في كل الخطوات التي تشتمل على ببتيد مع شق hydroorotyl ¢ يفضل الحفاظ على الرقم الهيدروجيني pH عند أقل من 4 يفضل أقل من Ajo ويفضل أيضاً Ji من 8. من المفضل استخدام قاعدة ضعيفة Jie 11011003 لضبط الرقم الهيدروجيني pH . من المفضل بشكل خاص أن يتم إجراء جميع عمليات الاستخلاص التي © تتم بعد خطوات الإقران في رقم هيدروجيني pH يتراوح من * إلى 9؛ يفضل Ye إلى + (راجع الخطوات 76 ٠١ oY و١١ في ein التجارب). من المفضل أيضاً إضافة كحول أليفاتي به من 4 إلى © ذرات كربون n-butanol Jie أو 2-butanol قبل خطوةٍ الاستخلاص أو الغسل. المركبات الوسيطة يتعلق الاختراع أيضاً 00100065 يتم التعبير عنها بواسطة الصيغة (I) إلى Als (VI) تكون Vo مفيدة في lee التصنيع في الطور السائل liquid phase الخاصة بالاختراع. النماذج المفضلة التي لها الصيغة (I) N NHPg ™[ jo jl ابت OP, > La J Ln i Re, 0 1 يي بدلا 1 دب اليم Nd 1 6 I nN 8 o f 2 ألم CECT 7 ا © 0ت ما انأ ان NY KH 0 (Il) 11112 -ورفخ-وخذ-(و ٠)أيهضبغخخ-(و 5 )مخض وذخ (ء 7 ابض ف يرغط رخف خدل٠) جدول ١
Yo - — شف | © | © | " |" تشتمل النماذج المفضلة على أملاح من هذه المركبات. Cl 0 / 0 i 4 يل ; ب PMN. OH 2 لم 0 02 0 J 7 (PnJAAL-AA-AA; (mn) جدول ؟ IIIb
و NEP,
NH سه "رصم -
OF, one
H } H pH ف Aah ai 8 ° 0 - 1 i i H i : 0 0 EN Ma PL أن roth 7 بل مالم “YY ~ NH 0 {Pu} AAP2)-AAS-AAGPe)-AA~AAG(Ps)-AAY-AA;;-NH, {Iv) جدول ء ل > | .لج " Tus
١ - ل تشتمل النماذج المفضلة على أملاح من هذه المركبات. نماذج مفضلة لها الصيغة (V) Ny NHP, NH : لم . 0 £ 0 H § H PHN 4 NA AAA i 5 14 oT === NH NO NH a {(Pr)AAL(P)-AAG-AAG(PE I-AA; (V) جدول © شف | »© | [ow "ب © تشتمل النماذج المفضلة على أملاح وذوابات من هذه المركبات.
YA — — / ب Py 0 HT 8 a : N So ٍْ NH, 0 H | 0 AAg(Ps)-AAg-AA.o-NH; {vi} جدول 1 on في Alla عدم وجود مجموعة حماية؛ تكون المجموعة الوظيفية هي المجموعة منزوعة الحماية Jie) (NH< © تشتمل النماذج المفضلة على أملاح من هذه المركبات. جزء التجارب المواد المستخدمة في جزء التجارب ثم توضيح المواد المستخدمة في ea التجارب كما بلي .
المركبات الكيميائية:
Acetonitrile C2ZH3N n-Butanol C4HIOO 2-Butanol C4HIOO
Isopropanol (isopropanol) C3HgO ©
Butyl acetate CSH120 2
Ethanol, 99.9% C2H60
Methanol CH40
Heptane C7H16
Purified water H20 ٠
Ethyl acetate C3Hg02
Acetic acid C2H402
Ammonium acetate C2ZH7N02
Acetyl imidazole CSH6N20
Triethylamine C6HISN ٠
N-Methylmorpholine CSHIINO
N-Methylpyrrolidone CsHgNO
N,N'-Dicyclohexylcarbodiimide C13H22N2
Dicyclohexylamine C12H23N
N,N'-Diisopropylcarbodiimide 071114212 ٠
N,N-Dimethylethylenediamine C4H12N
N,N-Dimethylformamide C3H7NO
- Yr. =
Dimethyl sulphoxide C2H60S
I-Hydroxybenzotriazole COHSN30 p-Nitrophenol C6HsNO3
N-Hydroxysuccinimide C4HsNO3
I[sobutyl chloroformate CsHgCI02 ©
Sodium chloride NaCI
Sodium hydroxide, aqueous NaOH (aq) 22 1520(;8
Hydrochloric acid, aqueous HCI (aq) ٠ . Phosphoric acid H3P04
Sodium hydrogen sulphate NaHS04
Sodium hydrogencarbonate NaHC03
Methanesulphonic acid CH4S03 : Trifluoroacetic acid 02117302 ٠
Palladium on charcoal, 5% Pd-C
Hydrogen H2
Toluene C7Hg
١ - المواد البادئة:
Boc-D-4Cpa-OH Cy4H15NO; N-t-Butyloxycarbonyl-D-4- chlorophenylalanine
Boc-D-2Nal-OH بلاطن N-t-Butyloxycarbonyl-D-2- naphtylalanine
H-D-3Pal-OH x 2HCI فيليا رثاو D-3-Pyridylalanine hydrochloride
N-a-t-Butyloxycarbonyl-N-4-(t-
Boc-D-4Aph(tBuCbm)-OH C;5H29N305 Butylcarbamoyl)D- 4-
Aminophenylalanine
N-a-t-Butyloxyca rbonyl-N-4-( L -Hyd
Boc-4Aph{L-Hor}-OH CygHyaN4 05 roorotyl)-4-Aminophenylalanine
Leucine benzyl ester p-tosylate
H-Leu-OBzl x TOS CzoHa7NOs tert-butyl~O~ benzyloxycarbonyl—N serine—
Z-Ser(tBu)-OH CgH1sNOs; proline— t-butyloxycarbonyl-N
Boc-Pro-OH CygH NO, D-Alaninamide hydrochloride
H-D-Ala-NH; x HCl C3HCINO- N-a-Benzyloxycarbonyl-N-£-t- butyloxycarbonyl-N-£-isopropyl-Iysine
Z-Lys(iPr,Boc)-OH x DCHA CisHe7N30; dicyclohexylamine salt
YY - -— مثال :١ تخليق المركب الوسيط Ac(1-3)ONa: Ac-D-2Nal-D-4Cpa-D-3Pal-ONa تنشيط Boc-D-4Cpa-OH والعزل الخطوة ١ (خطوة التفاعل) تمت إذابة Y94,Y0) OH-4Cpa—D-Boc جم) في 10011 (7,07 كجم)؛ تم تقليب الخليط وتمت © إضافة +,YA£) HOSu كجم) 5 ١,114( diisopropyl-carbodiimide (DIC) كجم)؛ وتم التقليب في dap حرارة صفر م لمدة ساعة. تم ترشيح الراسب وغسله باستخدام POH تجفيف المادة الصلب في ظل ضغط منخفض للحصول على [1]0Su—4Cpa—D-—Boc تنشيط Boc-D-2Nal-OH والعزل الخطوة ؟ (خطوة التفاعل) IBC في 173011 )0,0 كجم) وتمت إضافة (a> ¥Y0,YA) OH-2Nal-D-Boc تمت إذابة ٠ جم). ١1 Y) NMM (p> yov,. V) بعد (a> YY) €) كجم) و1108 ١,١( iPrOH 5 (i تمت إضافة خليط من الماء (7؛ ملي جم)؛ وتم تقليب الخليط لمدة V0) )) NMM م مع كمية إضافية من ٠١- التبريد إلى درجة حرارة دقيقة. Va Jb لتر) وتم ترشيح الراسب»؛ وغسله باستخدام 10011 وتجفيفه في +,AY) تمت إضافة الماء VO
[2]0Su—2Nal-D-Boc ضغط منخفض للحصول على
- YY -
Boc(2-3)OH: Boc-D-4Cpa-D-3Pal-OH تخليق الخطوة ؟ (خطوة التفاعل) +,Y4V) [1] OSu=4Cpa—D-Boc كجم) +,Y0V) HCI ١ X OH-3Pal-D-H تمت إذابة كجم) من الخطوة ١ في Y,YY) DMSO لتر) وتمت إضافة YIAA) NMM جم). تم تقليب © الخليط في درجة حرارة ١٠م لمدة + ساعات. تمت إضافة الماء ١7( لتر) وتم ضبط الرقم الهيدروجيني pH بإضافة HCI عند رقم هيدروجيني pH يبلغ 4,75. تم ترشيح الراسب؛ وتشتيته في الماء. بعد ذلك تم ترشيح الملاط الذي تم الحصول عليه وغسله بالماء. تم تجفيف المادة الصلب في ظل ضغط منخفض للحصول على [3]JOH-3Pal-D—4Cpa—D-Boc تخليق المركب الوسيط Ac(1-3)ONa: Ac-D-2Nal-D-4Cpa-D-3Pal-ONa[7] (مركب له الصيغة ٠ ع11) الخطوة ؛ (خطوة التفاعل) تمت إذابة ££V,4Y) [3] OH-3Pal-D—4Cpa~D-Boc جم) الذي تم الحصول عليه في الخطوة ¥ في خليط من 80018 (4.© لتر) 5 TY) AcOH ملي لتر)ء تم تبريد الخليط في درجة حرارة ٠م بعد إضافة TYY,VY) MSA جم). تم إكمال التفاعل في درجة حرارة ١٠م لمدة ساعتين ٠ وتمت إضافة TEA إلى المحلول (aa VYVEYA) للحصول على —3Pal-D~4Cpa—D-H
[4]oH تمت إضافة £1Y,£¢) [2] OSu=2Nal-D-Boc جم) الذي تم الحصول عليه في الخطوة إلى 11- ©0-وم0-40-لو011-30 ]4[ وتم تقليبه لمدة YE ساعة في درجة حرارة 7 م. تمت إضافة Yo
٠4
NH; مائي (4 19 لتر) n-butanol s )0,£ لتر)ء وتم تقليب الخليط في درجة حرارة to م لمدة
ساعة. تم غسل المحلول باستخدام:
٠ ماء
clef عند رقم هيدروجيني aly pH 9,5 (تم ضبط الرقم الهيدروجيني pH أثناء التقليب
© باستخدام NaOH مائي)
٠ ماء
تمت إضافة AcOH )0,€ لتر) الطور العضوي phase عن«عع:موتم تركيز المحلول حتى تم
الحصول على زيت في Jb ضغط منخفض. تمت sale) إذابة الزيت في AcOH )0,£ لتر) وتمت
إعادة تركيزه في ظل ضغط منخفض للحصول على [SJOH-3Pal-D—4Cpa—D—2Nal-D-Boc ٠ في صورة زيت.
VA) AcOH (A ٠.0 9( في ماء [5] OH-3Pal-D~4Cpa—D—2Nal~D-Boc تمت إذابة
لتر). تمت إضافة TYY,VY) MSA جم) وتم تقليب الخليط عند درجة حرارة أقل من YO م لمدة
ساعتين. تمت معادلة المحلول باستخدام TEA (79749,176 جم). تم تركيز المحلول في ظل ضغط
منخفض حتى تم الحصول على زيت. تمت sale] إذابة الزيت في Y,0) toluene لتر) وتمت sale) VO تركيزه في ظل ضغط منخفض حتى تم الحصول على زيت. تم تكرار الخطوة الأخيرة للحصول على
0-1 -لو0-211-وم07-4-لو6[011-20].
تمت إذابة OH-3Pal-D—4Cpa—D—2Nal-D-H ]6[ في (AY, ) toluene وتمت إضافة
محلول من acetyl ايميدازول ) ١٠ جم) في ٠ °) toluene لتر). ثم تقليب المحلول في
درجة حرارة Yo م لمدة ساعتين؛ وتمت إضافة الماء (0.1 لتر).
Yo _— — تمت إضافة n-butanol )0,£ لتر) وتم Jue الخليط العضوي في درجة حرارة 0 م باستخدام: 0٠ 11801750 مائي ؟ methanol وما ء عند رقم هيدروجيني pH حمضي يبلغ 0,0 (تم ضبط الرقم الهيدروجيني pH
أثناء التقليب باستخدام NaOH مائي)
methanol ٠١ © وماء عند رقم هيدروجيني pH يبلغ ١١ (تم ضبط الرقم الهيدروجيني pH أثناء التقليب باستخدام NaOH مائي)
NaCl /٠١و methanol * ماني إلى الطور العضوي organic phase الذي تم تقليبه الذي تم الحصول عليه من عمليات الاستخلاص؛ تمت إضافة ١ °) heptane لتر) في درجة حرارة ٠ 7 م لمدة ساعة؛ as تقليب المعلق ٠ الناتج في درجة حرارة ٠ "م لمدة ساعة.تم عزل الراسب pd fill وتم تعليقه في heptane )0,¥ لتر).تم ترشيح المعلق Ba أخرى. تم تكرار خطوة الغسل الأخيرة ب heptane وخطوة الترشيح. بعد ذلك تم تجفيف المادة الصلبة في ظل ضغط منخفض للحصول على ~4Cpa—D-2Nal-D-Ac
.[7JONa-3Pal-D kev أوصاف المركبات الوسيطة ]7[ ONa(3-1)Ac الخطوة £ المركب الوسيط No مراقبة الجودة معيار القبول أبيض مائل إلى الصُفرة بعض الشيء (الفحص النظري)" Gand الوصف
١ ١ - - التعريف ٠,4 £ OAV” )١( دالتون (148)" التعريف 2Nal' (Y) حار 4Cpa ,”حار "(AAA) ٠1-51 3Pal النقاء الكيرالي 2Nal-L > أل 4Cpa-L > لاك (MS-GC) 77.٠0 > 3Pal-L النقاء > (HPLC) النسبة المئثوية للمساحة) © مثال ؟: Galas المركب الرسيط 011)7-4(2 ~D—(Hor—L)4Aph—(tBu)Ser~Z :DCHA X OH-Leu—(tBuCbm)4Aph ل DCHA [51] تخليق المركب الوسيط OBzl-Leu—(tBuCbm)4Aph—D~Boc :0Bzl(7-6)Boc الخطوة © (خطوة التفاعل) تمت إذابة (pa YV4,£0) OH—(tBuCbm)4Aph—D-Boc في +,V1) NMP لتر) AcOEts ٠ )£8 كجم). بعد التبريد إلى درجة حرارة ca f= تمت إضافة 10+,Y) IBC جم) NMM ٠١٠١( جم)؛ وتم تقليب المحلول في درجة حرارة Y= م لمدة 0,+ ساعة للحصول على ~D-Boc [8]OAct—(tBuCbm)4Aph تمت إذابة 1208-10-11 (a £9),AA) OBzl x في NMP )11,0( وتمت إضافة AcOEt (pas YY) متبوعاً ب VY, E) NMM جم). بعد ذلك تم نقل هذا المحلول إلى —D-Boc OAct—(tBuCbm)4Aph ٠ ]8[ وتم التقليب في درجة حرارة a v= لمدة ساعة. بعد ذلك؛ تمت إضافة الماء ١,5( لتر). تم غسل خليط التفاعل في درجة حرارة 7١ م باستخدام: ole ٠ عند رقم هيدروجيني pH يبلغ Ao (تم ضبط الرقم الهيدروجيني pH أثناء التقليب باستخدام NaOH مائي)
YY - — cleo عند رقم هيدروجيني pH يبلغ 7,0 (تم ضبط الرقم الهيدروجيني pH أثناء التقليب باستخدام HCI ماثي) ٠ ماء تم تركيز الطور العضوي organic phase في ظل ضغط منخفض حتى تم الحصول على زيث. © تمت sale) إذابة الزيت في AcOEt )1+ كجم) وتمت sale) تركيزه في ظل ضغط منخفض حتى تم الحصول على زيت.تمت إذابة الزيت المتبقي في AcOEt )1,+ كجم). تمت إضافة heptane )10,0 لتر) أثناء التقليب عند درجة حرارة Ye م. تم cull Je بالترشيح؛ وغسله باستخدام 6 ثم تم تجفيفه في ظل ضغط منخفض للحصول على ~Leu—(tBuCbm)4Aph-D-Boc 91021]. ٠ تخليق OBzl-Leu~(tBuCbm)4Aph—D—(Hor-L)4Aph—Boc :0Bzl=(7-5)-Boc الخطوة 1 (خطوة التفاعل) تمت إذابة OBzl-Leu—(tBuCbm)4Aph—~D~Boc ]9[ (لا 07 جم) من الخطوة © في AcOEt )1,0 كجم). تمت إضافة TAY) MSA جم)ء وتم تقليبه في درجة حرارة أقل من ١م لمدة 0 ساعات؛ وتمت إضافة TEA (5031 جم). تم إضافة dimethylformamide (777,» كجم) تبعه ٠١١( TEA ٠ جم) و1424 ©Y) جم) للحصول على .[10]OBzI-Leu—(tBuCbm)4Aph—D-H تمت إذابة 1Y£,£71) OH—(Hor-L)4Aph~Boc جم) في ٠.٠ 5( dimethylformamide كجم) AcOEt ) ,7 كجم). Cad إضافة Y) NMM (p> ١١6 ) IBC 7 ا جم)؛ وتم التقليب في درجة حرارة ٠١- م لمدة 0+ ساعة. للحصول على [1JOAct—(Hor-L)4Aph—Boc
م١ تمت إضافة OBzl-Leu—(tBuCbm)4Aph—-D—H ]10[ إلى OAct—(Hor-L)4Aph—Boc ]11[ وتم التقليب في درجة حرارة -١٠م لمدة 1,0 ساعة. بعد ذلك؛ تمت إضافة AcOEt )0,8 كجم) n-butanol ) لتر). تم Jue الطور العضوي organic phase في درجة حرارة ٠ م باستخدام : © = 289 من و1101100 مائي عند رقم هيدروجيني pH يبلغ حوالي A (تم ضبط الرقم الهيدروجيني pH أثناء التقليب باستخدام NaHCO; مائي) 2٠ 0٠ من NaCl مائي عند رقم هيدروجيني pH يبلغ Y,0 (تم ضبط الرقم الهيدروجيني PH أثناء التقليب باستخدام HPO, مائي) تمت إضافة dimethylformamide )4,+ لتر) إلى الطور العضوي organic phase » الذي تم Vo تركيزه بعد ذلك في Jb ضغط منخفض حتى تم الحصول على زيت. تم صب المحلول في ماء (A Y¢ ) أثنا ء التقليب ٠ ثم Jie الراسب على وحدة ترشيح؛ وغسله بالما es ثم تجفيف المادة الصلب في ظل ضغط منخفض للحصول على ~Leu—(tBuCbm)4Aph—D—(Hor-L)4Aph—Boc 1]2121]. تخليق المركب الوسيط : Z(4-7)OH x DCHA: Z-Ser(tBu)-4Aph(L-Hor)-D-4Aph(tBuCbm)-LeuOH Ye x DCHA (مركب له الصيغة (Va .
Yq - — الخطوة ١ (خطوة التفاعل) تمت إضافة AAC, 7( [12] OBzl-Leu—(tBuCbm)4Aph—D—(Hor-L)4Aph—Boc جم) من الخطوة + إلى خليط من AcOEt; (p> 971,١( MSA ( ,ا كجم) 5 (AY) 2-butanol وتم تقليب الخليط الناتج في درجة حرارة صفر م لمدة 6 ساعات. بعد ذلك تمت معادلة MSA باستخدام TEA © (9,0 50 جم). تمت إضافة 75 من 6/90 AAC) جم) مشتت في ١( 2-butanol لتر) تمت
هدرجة 0208608000:زاالخليط تحت ضغط في درجة Hla تبلغ 7 م لمدة ؟ ساعات. بعد ld تم ترشيح 0/00؛ وغسله باستخدام 2-butanol للحصول على محلول يحتوي على —L)4Aph-H OH-Leu—(tBuCbm)4Aph—D—(Hor [13]. تمت إذابة OH-(Bu)Ser—Z (417,5 جم) في (A Y,0) MeCN وتم تبريد المحلول إلى درجة حرارة =0 م . تمت إضافة HONp )14° =(
٠ يتبعه (ea YVA,0) DCC وتم تقليب الخليط في درجة حرارة ١7م لمدة YE ساعة. بعد ذلك تم ترشيح الخليط» وغسله باستخدام MeCN للحصول على ONp—(tBu)Ser-Z [14]. تمت إضافة £,Y0) dimethylformamides «(a> ٠ 47( 41 كجم) 5 ONp—(tBu)Ser-Z ]14[ إلى محلول من OH-Leu—(tBuCbm)4Aph—D—(Hor-L)4Aph—H ]13[ وتم ترك الخليط مع التقليب في درجة حرارة ١7م لمدة © أيام.
VO تتم Jue الخليط الناتج باستخدام: 118017٠0٠٠ مائي عند رقم هيدروجيني aly pH ©,7 (تم ضبط الرقم الهيدروجيني pH أثناء التقليب باستخدام 1101 مائي) dy sb ٠ هيدروجيني pH حمضي (رقم هيدروجيني pH يبلغ (Y.0 (تم ضبط الرقم الهيدروجيني 11م أثناء التقلبب باستخدام HOI مائي)
في ال ٠ 9/0 من و1141100 مائي ٠ 20 من NaCI مائي ob) هيدروجيني pH يبلغ (Y,0 (تم ضبط الرقم الهيدروجيني pH أثناء التقليب باستخدام HCI مائي) 2٠٠ من 11801 مائي © إلى الطور العضوي Sled!) organic phase تمت إضافة YAY) DCHA جم) وتم تركيز الطور
العضوي organic phase في ظل ضغط منخفض حتى تم الحصول على زيت. تمت sale) إذابة cal في 10011 7,١6( كجم) وتمت إعادة تركيزه في ظل ضغط منخفض حتى تم الحصول على زيت. تمت إعادة إذابة الزيت المتبقي في 10011 )£ VV كجم) وأثناء التقليب تم صب المحلول في 1 )7,0 كجم). تمت متابعة التقليب في درجة حرارة a Yo لمدة ساعة حتى الترسيب ثم تم
٠ عزل الراسب بالترشيح؛ وغسله باستخدام 00168م. تم تجفيف المادة الصلبة في db ضغط منخفض في درجة حرارة ٠ م لمدة at 30°C for 30 hoursielas 7١ للحصول على —(tBu)Ser-Z x DCHA-Leu—(tBuCbm)4Aph—D—(Hor—L)4Aph 15[1011]. يكون نقاء المركب الوسيط .(HPLC) 780 > ]15[011 x DCHA(7-¢)Z الخطوة ١ المركب الوسيط OH(7-£)Z ]15[
- مراقبة الجودة معيار القبول الوصف "مسحوق أبيض مائل إلى الصُفرة (الفحص النظري)" التعريف )1( "7,0 = +f دالتون "(MS) التعريف ) ¥ ( Ser’ حار (AAA) Y,Y—+,% Leu «Y,Y=Y,A 4Aph
النقاء 4Aph-D ¢/Y,+ > 86-0 sll حاف (MS=GC) /+,Y > Leu=D النقاء )1( OH DCHA(7-4)Z [( hydantoinacetyl) 4Aph’] > .75 من (HPLC) النسبة المئوية للمساحة) النقاء (HPLC) 7860 > (Y) النسبة المئوية للمساحة) © مثال ؟: تخليق المركب الوسيط NHy~Ala~D~Pro—(Boc «iPr)Lys—H :NH;(10—8)H ]211[ تخليق NH;~Ala—D—Pro—Boc :NHz(10—9)Boc الخطوة A (خطوة التفاعل) تمت إذابة ٠٠ Y) OH-Pro—Boc جم) في 10011 (1,7 كجم).تم تبريد خليط التفاعل إلى درجة حرارة 0 م. تمت إضافة IBC )£72 ) جم) و1024 ٠١,7( جم) وتم تقليب الخليط في ٠ درجة حرارة ao لمدة 0,+ ساعة للحصول على [16]OAct—Pro—Boc تم تعليق HCI X NHy~Ala~D—H (07,؛ ١١ جم) في خليط من V,0V) iPrOH كجم) NMMs YoY ) جم). تمت إضافة المعلق إلى OAct—Pro—Boc ]16[ ثم ترك خليط التفاعل مع التقليب في درجة حرارة ١٠م لمدة lela تمت إضافة DMEDA )14,1 ملي لتر). تم ترشيح الخليط» وتم تركيز ناتج الترشيح في ظل ضغط منخفض حتى تم الحصول على زيت. تمت إعادة ١ إذابة الزيت وتمت sale) تركيزه باستخدام 2016م 1,١709( كجم). تمت إذابة الزيت المتبقي في خليط من AcOEt (1,8 كجم) n-butanol )1,+ لتر). تم غسل الطور العضوي organic phase باستخدام:
0٠ 2150 من NaCI مائي عند رقم هيدروجيني pH يبلغ ©,7 (تم ضبط الرقم الهيدروجيني PH أثناء التقليب باستخدام 1101 مائي) 08 216 من NACE مائي عند رقم هيدروجيني pH يبلغ 9,4 (تم ضبط الرقم الهيدروجيني PH أثناء التقليب باستخدام NaOH مائي) © "تم تركيز الطور العضوي organic phase في bia Jb منخفض؛ واعادة إذابته في AcOEt (p28), 0 A) وتمت إعادة تركيزه حتى تم الحصول على زيت. تمت إضافة خليط من AcOEt (77,» كجم) (A +,V0) heptane y في درجة حرارة 7 م وتقليبه لمدة VT ساعة. تم ترشيح الراإسب الناتج وغسله باستخدام خليط من heptane 5 ACOEt على وحدة ترشيح. بعد ذلك تم تجفيف المادة الصلبة في ظل ضغط منخفض للحصول على —Pro-Boc [17INH,~Ala-D ٠ تخليق المركب الوسيط 111:)10-8(11: Sj) NHy~Ala—D-Pro—(Boc «iPr)Lys—H له الصيغة (Via الخطوة 4 (خطوة التفاعل) تمت إذابة م0-00-80-ول4/-1112 ]17[ 7٠7,895( جم) من الخطوة A في خليط من MSA ©YA,1Y) ٠ جم) و0131 VAC) ,+ كجم) وتم تقليب المحلول في درجة حرارة £0 م لمدة ساعة. بعد ذلك تمت معادلة الخليط باستخدام (pa 07,14( TEA للحصول على —Ala=D-Pro—H [18]NH,
— م١ — كجم) وغسله VY) AcOEt في (a> 1+Y,AY) DCHA X OH—(Boc «iPr)Lys=Z تم تعليق . باستخدام من 1101180 مائي 2017 ٠ ماء ٠ من ]1180 مائي 20٠5 ٠١ ©
تمت إضافة الطور العضوي OH—(Boc «iPr)Lys=Z J organic phase ]19[ الذي تم الحصول عليه من عمليات الاستخلاص إلى NH2-Ala—D-Pro—H [18]. تمت إضافة : YAY,VS) 1-hydroxy-1H-benzotriazole (HOB) جم) (ax 777,0( DCCy المذاب في AOE )70 ,+ كجم)؛ وتم تقليب الخليط في درجة حرارة 7١ م لمدة 0,+ ساعة. بعد ذلك؛ تمت
٠ إضافة الماء ١7( لتر). تم ترشيح الخليط وغسله باستخدام -ACOBt تم تركيز نواتج الترشيح المجمعة في ظل ضغط منخفض حتى تم الحصول على زيت. تمت إذابة الزيت في AcOEt )4,+ (ps ¢ وترشيحه وثم غسل المحلول باستخدام : cle ٠ عند رقم هيدروجيني pH يبلغ 7,59 (تم ضبط الرقم الهيدروجيني 11م أثناء التقليب باستخدام HCI مائي)
gle * ٠ عند رقم هيدروجيني pH يبلغ 4 (تم ضبط الرقم الهيدروجيني 11م أثناء التقليب باستخدام 3 مائي) 118017٠ 0٠ مائي عند رقم هيدروجيني pH يبلغ 7 (تم ضبط الرقم الهيدروجيني pH أثناء التقليب باستخدام HCI مائي أو NaOH مائي)
تم 385 الطور العضوي organic phase في ظل ضغط منخفض للحصول على «iPro)Lys—Z
.[20]NH,~Ala—D—Pro—(Boc
تمت إذابة NH;~Ala—D—Pro—(Boc «iPro)Lys—Z ]20[ في ethanol )€ ,+ كجم) وتمت
إضافة ماء )410 (A و75 من 0/08 )00 جم). تم تحويل الملاط إلى حمض إلى رقم
© هيدروجيني pH يبلغ Y,0 وذلك بإضافة 6 مولار من HOT وهدرجته عند درجة حرارة 7١ م. بعد
انتهاء التفاعل تمت إزالة المحفز بالترشيح وتم رفع الرقم الهيدروجيني 11م إلى 7,٠ بإضافة 737
من NaOH بعد ذلك تمت إزالة ethanol بالتبخير في ظطل ضغط منخفض. تمت إضافة n-
١( butanol لتر) إلى الطور المائي الناتج وتم ضبط الرقم الهيدروجيني 11م إلى رقم هيدروجيني
gs pH تبلغ قيمته 9 باستخدام NaOH مائي وبدأت عملية الاستخلاص. تم تكرار هذه الخطوة. ٠ .تم تركيز الأطوار العضوية المجمعة في ظل ضغط منخفض حتى تم الحصول على زيت.
تمت إذابة cull في AcOBU )10+ لتر)» وتركيزه في Jb ضغط منخفض في درجة حرارة ١7م
وتمت إعادة إذابته في 0030م )1,0 لتر). بعد ذلك؛ تمت إضافة dap (UY) heptane
حرارة ٠ م لمدة ساعة.
تم ترك المعلق مع التقليب في درجة حرارة صفرام لمدة 17 ساعة. تم Jie الراسب بالترشيح ٠ وغسله باستخدام heptane . وأخيراً؛ تم تجفيف المادة الصلبة في ظل ضغط منخفض للحصول
على .[21]NH,~Ala=D~Pro—(Boc «iPr)Lys—H يبلغ نقاء المركب الوسيط 21[1111:)10-8(11]
(HPLC) 740 >
الخطوة 4 المركب الوسيط NH2(10-8)H ]21[
to _— - مراقبة الجودة معيار القبول الوصف "مسحوق أبيض مائل إلى الصفرة بعض الشي ع (الفحص التظري)" التعريف ١,4 + 7 )١( دالتون "(MS) التعريف (iPr)Lys" (Y) تحاراكت YY —+,% Ala ¢),Y=+,4 Pro (ههم)' © التقاء الكيرالي (iPr)Lys—D > ب لصحم > ادا تحمل > 70.5 00- (MS النقاء > 790 (HPLC) النسبة المئوية للمساحة) مثال ؛: تكثيف الأجزاء للوصول إلى المركب الوسيط النهائي (مركب له الصيغة (I المركب الوسيط ~Leu~(tBuCbm)4Aph—D—(Hor—L)4Aph—(tBu)Ser-Z :NH,(10-¢)Z «iPr)Lys ٠ 806)-0-0:0-ماه-11112 ]22[ (مركب له الصيغة (IVg الخطوة ٠١ (خطوة التفاعل) تمت إذابة DCHA X OH-Leu—(tBuCbm)4Aph-D—(Hor-L)4Aph—(tBu)Ser-Z ]15[ (p> VOY, EY) من الخطوة ١ في dimethylformamide )),¥ كجم). بعد ذلك؛ تمت إضافة -1 ١١7 ) hydroxy-1H-benzotriazole (HOBt جم) مع AcOEt )1,4 كجم) “Hs ht 1,0) [21] NH,~Ala—D—Pro—(Boc«iPr)Lys ١ جم) من الخطوة 9 عند إذابة كل المواد الصلبة تمت إضافة MSA )97,0 جم). تم تبريد المحلول إلى درجة حرارة J من # ام وتمت إذابة 7٠ 4,5( DCC جم) في 800138 AVY) كجم). تم رفع درجة الحرارة إلى a Yo واستمر
التفاعل لمدة 74 ساعة. تبلغ نسبة تحويل —(tBuCbm)4Aph—D~(Hor—L)4Aph—(tBu)Ser—Z (HPLC) 795 > [15] DCHA X OH-Leu تمت إضافة AcOEt )40,£ كجم) وماء )0,0 لتر) 6 وثم تقليب oad وتم ترشيحه. أثناء olan) تمت إضافة JAR من NaHCO; (مائي)
Yo) لتر) إلى ناتج الترشيح. تم فصل الأطوار ثم تم غسل الطبقة العضوية باستخدام: ©« 7,58 من NaHCO; : . ماء عند رقم هيدروجيني pH يبلغ 7 (تم ضبط الرقم الهيدروجيني pH أثناء التقليب باستخدام HCI مائي) * ماء تم تركيز الطور العضوي organic phase النهائي في ظل ضغط منخفض حتى تم الحصول على ٠ زيت. تمت sale) تركيز الزيت باستخدام EtOH )0+£,+ كجم) ولاحقاً باستخدام AcOEt (45,» كجم). تمت إذابة الزيت المتبقي في 12011 (400.© كجم)؛ وتمت إضافة AcOEt (40, كجم) AcOBu )1,£ لتر). تمت إضافة المحلول إلى heptane (77,6 لتر) في درجة حرارة ١٠م لمدة ساعة. بعد ذلك؛ تم ترشيح الراسب؛ وغسله باستخدام heptane . تم تجفيف المادة الصلبة في Jb ضغط منخفض بحد أقصى للحصول على —D—(Hor-L)4Aph—(tBu)Ser—Z [22]NH;-Ala-D-Pro—(Boc ¢iPr)Lys—Leu—(tBuCbm)4Aph ٠ تبلغ نسبة _النقاء ل 2- NH;~Ala—D—Pro—(Boc:iPr)Lys—Leu—(tBuCbm)4Aph—D—(Hor—L)4Aph~(tBu)Ser (HPLC) V+ > [22] المركب الوسيط النهائي —(tBu)Ser-3Pal-D-4Cpa~D—2Nal-D-Ac :NHy(10-[)Ac [24]NH,~Ala~D~-Pro—(Boc «iPr)Lys—Leu—(tBuCbm)4Aph—D—(Hor—L)4Aph
TVA
(خطوة التفاعل) ١١ الخطوة ~Pro—(Boc ¢iPr)Lys—Leu—(tBuCbm)4Aph—D—(Hor~L)4Aph—(tBu)Ser-Z تمت إضافة كجم) وماء ٠,948( 84011 إلى خليط من ٠١ جم) من الخطوة ٠ 5,19/( [22] ©0-ماخ-ي111< جم). تمت هدرجة 7١١( 6/00 وتم تقليبه حتى يتجانس المحلول. تمت إضافة 725 من (ALYY) عند 0,¥( باستخدام pH في درجة حرارة ١٠م مع ضبط الرقم الهيدروجيني bdalhydrogenation © مائي. HC
NaOH باستخدام (FA عند الرقم pH المحفز بالترشيح وتم ضبط الرقم الهيدروجيني Al) تمت مائي. تم تركيز ناتج الترشيح في ظطل ضغط منخفض حتى تم الحصول على زيت. تمت إضافة كجم) إلى ©,%) AcOEt كجم) إلى الزيت وتمت إعادة تركيزه. بعد ذلك؛ تمت إضافة £,Y) EtOH الزيت وتمت إعادة تركيزه وتم تكرار هذه العملية مرة أخرى للحصول على ٠ —Ala~D—Pro—(Boc ¢iPr)Lys—Leu—(tBuCbm)4Aph—D—(Hor-L)4Aph—(tBu)Ser—H [23INH, —Pro—(Boc «iPr)Lys—Leu—(tBuCbm)4Aph—D—(Hor—L)4Aph—(tBu)Ser~H تم تشتيت جم) وتم تبريد 197,15( NHOBt كجم)؛ تمت إضافة ),) Y0) AcOEt في [23] NHy~Ala-D
[7] تمت إذابة فخ -0-لو0-2<1-وم0-4-لو0112-320 a jim الخليط إلى درجة حرارة ٠ لتر)؛ وتم خلط هذا المحلول مع الملاط الذي Y,0) DMSO جم) من الخطوة ؛ في 114,00) —Pro—(Boc ¢iPr)Lys—Leu~(tBuCbm)4Aph—D—(Hor—L)4Aph—(tBu)Ser-H يحتروي على جم) في 26016 )£0,+ كجم). تم تقليب الخليط 70 9,0) DCC وتمت إذابة [23] NHy=Ala=D (HPLC) 795 > ]23[ في درجة حرارة 0 م لمدة ؛ 7 ساعة. تبلغ نسبة تحويل
tA — — تمت إضافة ele )+10 ملي لتر) DMSO )0,+ لتر) وتمث متابعة التقليب في درجة حرارة ١٠م لمدة تزيد عن ؟ ساعات. تم ترشيح الراسب؛ وغسله باستخدام خليط من AcOEt و01450. تم تجميع نواتج الترشيح؛ وتمت إضافة VY) n-butanol لتر). تم غسل المحلول العضوي باستخدام: *ماء عند رقم هيدروجيني aly pH 7,5 (تم ضبط الرقم الهيدروجيني pH أثناء التقليب باستخدام © :1106 مائي) NaHCO; Ze (مائي) NaCI ٠ مائي (تمت معادلة الرقم الهيدروجيني pH في الخليط إلى رقم تبلغ قيمته ٠,7؛ عند الضرورة؛ أثناء التقليب باستخدام HCI مائي) تمت إضافة €,Y0) dimethylformamide كجم) وتم تركيز الطور العضوي organic phase في ٠ ظل ضغط منخفض حتى تم الحصول على زيت. تمت إضافة الزيت ببطء إلى الماء (0© لتر) في درجة حرارة ١٠م لمدة ساعة مع التقليب بقوة. تم عزل الراسب على وحدة ترشيح؛ وغسله مرتين بالماء. بعد ذلك تم تجفيف المادة الصلبة في ظل hia منخفض للحصول على —2Nal~D-Ac «iPr)Lys—Leu—(tBuCbm)4Aph—D—(Hor~L)4Aph—(tBu)Ser—3Pal-D~-4Cpa~—D 306)- J[24]NH,~Ala~D~Pro المركب الوسيط النهائي]. تبلغ نسبة نقاء ]24[ > 7910 (HPLC) yo مثال 10 نزع حماية المركب الوسيط النهائي NH(10-1)Ac للحصول على Degarelix الخام ]25[ الخطوة 12 (خطوة التفاعل) تمت إذابة :
_ tq _
—Leu—(tBuCbm)4Aph—D—(Hor—L)4Aph=(tBu)Ser—3Pal-D—4Cpa—D~2Nal-D~Ac
NHy~Ala=D~Pro—(Boc «iPr)Lys ]24[ (مركب له الصيغة YA£€,09) (IIb جم) من الخطوة
١١ في (pS Y AY) trifluoroacetic acid (TFA) في درجة ha 7 م. تم تقليب المحلول في
درجة حرارة ١7م (إزالة ¥ مجموعات حماية) لمدة Ve ساعة. تبلغ نسبة تحويل ]24[ > 739
(HPLC) ©
بعد ذلك تم خلط خليط التفاعل مع محلول بارد (أقل من ٠١ م) من الماء VE) لتر)ء 5 ACONHy
)),14 كجم)؛ ١8,4( AcOH لتر) V£,0Y) EtOH كجم). وأثناء خلط المحلولين تم الحفاظ
على درجة الحرارة عند أقل من Yo م. تم ضبط الرقم الهيدروجيني pH للمحلول النهائي عند رقم
—2Nal-D—of Ac أو بل80011؛ عند الضرورة؛ للحصول على المحلول TFA باستخدام ¥ aly —Ala—D~Pro—(iPr)Lys—Leu—(Cbm)4Aph—D—(Hor~L)4Aph—Ser—3Pal-D—4Cpa—D ٠
Degarelix] [25]NH; الخام].
الخطوة VY (التنقية والتجفيف بالتجميد)
تم ضخ محلول من Degarelix الخام خلال عمود في الطور العكسي. يتم فصل Degarelix تتابعياً
من العمود باستخدام كمية متدرجة من TFA 7+, VY/EIOH في ماء. تتم تنقية الأجزاء التي يبلغ Veo تقاءها > 90[ على عمود في الطور العكسي باستخدام كمية متدرجة من ACOH 7) [EtOH في
ماء. تم تجميد الأجزاء عالية النقاء بالتجميد.
Claims (1)
- .ل - عناصر الحمابة-١ ١ عملية لتصنيع decapeptide في الطور السائل liquid phase يتم التعبير عنه بواسطة الصيغة X 0{i ¥ راا!|-ورفذوذذ-(و 7 إوفخلو7)-رغشخ(و 0 إمخخزء )خشف( !إمغخلوة)-يغف يفف خخلوم)؛ حيث تكون Ble AA; عن © Nal ويشه عبارة عن AAs s 4Cpa— D عبارة عن (3Pal-D Ble AAyy © عن Ser ووه عبارة عن o(Hor-L)4Aph ومهه عبارة عن «(Cbm)Aph—D 1 وبهه عبارة عن Leu ويه Ble عن «(iPr)Lys ووه عبارة عن Pro وورهه عبارة عن م0- ‘Ala V¢ acetyl أو amino عبارة عن مجموعات حماية من Pp تكون A4 تكون Ble Py عن مجموعة حماية من hydrogen أو hydroxyl ؛ يفضل مجموعة حماية من hydroxyl ٠ ¢ .١١ تكون Ble Pg عن مجموعات حماية من 1570:0860 أو amino ¢ يفضل مجموعات حماية من amino VY ¢ وتكون Pg عبارة عن مجموعة حماية من amino ¢ ١ أو ملح أو ذوابة مقبولة صيدلانياً منه؛ حيث تشتمل العملية على خطوة إقران polypeptide أول يتم 1 التعبير عنه بواسطة الصيغة (III) Vo )111( وفضخ مهم - غشخغلوط) 11 أو ملح منه؛ مع polypeptide ثاني يتم التعبير عنه بواسطة الصيغة (IV) (IV) VY واءالا-و رفخ -يوضخ -(و 5 إمفخسبخخ-(و 7أوخلخ-يضخل AAP ٠8 أو ملح منه؛ في وسط من مادة Jeli سائلة في وجود sale تفاعل لإقران peptide .١ه - YY العملية وفقاً لعنصر الحماية Cuno) تكون Py عبارة عن acetyl ؛ Pos عبارة عن مجموعة حماية من Py ¢ hydroxyl عبارة عن مجموعات حماية من hydrogen أو Pgs amino عبارة عن ¥ مجموعة حماية من amino . ١ *- عملية سائلة لتحضير Degarelix حيث تشتمل على عملية وفقاً لعنصر الحماية ١ أو 7ء Y حيث تكون تليها عملية تشتمل على خطوة تعريض decapeptide الذي تمثله الصيغة 17 أو أحد ¥ أملاحه أو ذواباته للمعالجة بعامل انشطار لإزالة المجموعات الحامية Pg و و وو . ١ +؛- العملية وفقاً لعنصر الحماية ١ء أو 7؛ أو ؟ حيث تكون Pr عبارة عن Ph acetyl عبارة عن tBu) وم عبارة عن hydrogen أو tert-butyl ¢ و78 عبارة عن .t-butyloxycarbonyl glee -٠* ١ لتحضير polypeptide يتم التعبير عنه بواسطة الصيغة (IV) {IV) Y و4 ا١-ورغضضيفخ-(و ١ |ومضخ-بخفخ- (و )يغ -وخخ رهد (وظ) Cus ¥؛ . تكون Ble Py عن مجموعة حماية من hydrogen أو hydroxyl ؛ يفضل مجموعة حماية من hydroxyl © ؛ 1 تتكون Ble Po عن مجموعات حماية من hydrogen أو amino ¢ يفضل مجموعات حماية من amino VY ¢ A وتكون Ble Py عن مجموعة حماية من amino ¢ 4 عن طريق إقران polypeptide يتم التعبير عنه بواسطة الصيغة (V) + أو ملح أو ذوابة منه؛ مع polypeptide ٠١ يتم التعبير عنه بواسطة الصيغة (71)؛ أو ملح أو ذوابة منه؛لان -(Pu) ااامطخز ' أوخرخ فطخل أيهم (, ١١١ )71 وا ل!-ورضخ-وخخ-(وطإوهم yy ثم إزالة مجموعة نزع الحماية Py تكون حيث به إلى ورشطء؛ Pg g Psy Py مماثلة لتلك الواردة 4 في عنصر الحماية )© وتكون Ble Py عن مجموعة حماية يمكن Ll بواسطة الهدرجة -hydrogenation yo-١ ١ العملية وفقاً لعنصر الحماية © حيث تكون Py عبارة عن benzyloxycarbonyl تتم إزالته " بواسطة هدرجة hydrogenation المركب (:ظ)بهذ(ءط)-مهذ- مغضخل(:) -بخذ- مطخل(وط)- ¥ فخ ورهخ- 11117 في وجود محفز .C[Pd١ 7- العملية وفقاً لأي من عنصري الحماية © Tf حيث تكون متبوعة بعملية وفقاً لأي من " عناصر الحماية ١ إلى .٠١ +- عملية لإنتاج مركب من (:<)بغهخل(:7)-مبغهد-بخهدل(و7)-بهخ Cun تكون AAG بهذ Pes Bis Y مماثلة لتلك الواردة في عنصر الحماية ١؛ وتكون Pry عبارة عن مجموعة حماية يمكن ¥ (إزالتها بواسطة الهدرجة hydrogenation حيث تشتمل العملية الخطوات التالية:؛ () ((P)AAT(Pe)AA6—AAs(Pro) Lisi حيث يكون ل Pe نفس المعنى المذكور أعلاه؛ وتكون Ble (Pn) © عن مجموعة حماية من amino عن الطرف hydrogen AN + وتكون (Po) عبارة 1 عن مجموعة حماية من carboxyl عند الطرف © يمكن شطرها بواسطة الهدرجة thydrogenation V (ب) إزالة مجموعة حماية من (PN) amino في Ala تواجدها؛~(Ps)AAs—AAs~H للحصول على (Pc)AA7~(Ps)AAs—AAs—hydrogenation هدرجة (z) A SAA; 4٠ )3( تفاعل AAT (Ps)AA—AAsH مع استر منشط من (P4)AAL(P) للحصول على- سحن١١ (([ظ)بخذل(ط) هد (AA; (Pe) AAs حيث يكون ل AA, نفس المعنى المذكور أعلاه؛ وتكون (Ps) ٠ عبارة عن مجموعة حماية من hydroxyl أو hydrogen ؛ وتكون Py عبارة عن مجموعة VY حماية يمكن التخلص منها على نحو مفضل بواسطة الهدرجة hydrogenationV¢dle -4 ١ لتحضير محلول degarelix ؛ حيث تشتمل على عملية وفقاً لأي من عناصر الحماية + تليها عملية وفقاً لأي من عناصر الحماية من ١ إلى 4.PH الهيدروجيني Bll العملية وفقاً لأي من عناصر الحماية السابقة؛ حيث يتم الحفاظ على -٠١ ١ A من 9؛ ويفضل أقل من Jil عند Y-١١ ١ مركبات Sy polypeptide التعبير Wie بواسطة الصيغ التالية:١ بهغذز(رط)احغه هدل(٠)-بغذ-بهخدل(:ط)- بغذ- «فشخوتلاو (Ps)AAs—AA;~ (Ps)AA—AAs— (Ps)AA, (Px) <بوخشط و هه - يتا ¢ («ظإبهد (:ط) هف هدلو7)-رهه بهخل(و7)-وهخ- ,هخ - رتل٠ (:0)رهذ-رفغذ-بغد-بغه(7) حهذد-مهغد(ء)-بغد -بهدل(:)-بغف و رهد -يتت أو أملاح أو ذواباتء3Pal-D ويهه عبارة عن «4Cpa—D عبارة عن AAs 2Nal-D عبارة عن AA; حيث تكون Y ¢(Cbm)Aph—D ومغهذ عبارة عن «(Hor—L)4Aph عن Ble ووه Ser وبهه عبارة عن A -7 وورهه عبارة عن Pro ووه عبارة عن «(iPr)Lys عبارة عن AAgs Leu عبارة عن AA; 4 tAla ٠١١ تكون ,© عبارة عن مجموعات حماية من amino أو acetyl ؛of — - ١" تكون Py عبارة عن مجموعة حماية من hydrogen أو hydroxyl ¢ يفضل مجموعة حماية من hydroxyl ٠١ ¢ ٠4 تكون Pg عبارة عن مجموعات حماية من hydrogen أو amino ¢ يفضل مجموعات حماية من amino ٠ ؛ V1 وتكون Ble Pg عن مجموعة حماية من amino وتكون Py عبارة عن مجموعة حماية.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP10189032A EP2447276A1 (en) | 2010-10-27 | 2010-10-27 | Process for the manufacture of Degarelix and its intermediates |
| US40930410P | 2010-11-02 | 2010-11-02 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA111320880B1 true SA111320880B1 (ar) | 2015-03-30 |
Family
ID=43531147
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA111320880A SA111320880B1 (ar) | 2010-10-27 | 2011-10-26 | عملية لتصنيع دِجاريليكس ومركباته الوسطية |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US9090656B2 (ar) |
| EP (2) | EP2447276A1 (ar) |
| JP (1) | JP6007187B2 (ar) |
| KR (1) | KR101904808B1 (ar) |
| CN (1) | CN103180335B (ar) |
| AU (1) | AU2011322618B2 (ar) |
| BR (1) | BR112013010360B1 (ar) |
| CA (1) | CA2815270A1 (ar) |
| DK (1) | DK2632935T3 (ar) |
| ES (1) | ES2606753T3 (ar) |
| HR (1) | HRP20161315T1 (ar) |
| HU (1) | HUE030184T2 (ar) |
| IL (1) | IL225687A (ar) |
| JO (1) | JO3243B1 (ar) |
| LT (1) | LT2632935T (ar) |
| MX (1) | MX343058B (ar) |
| NZ (1) | NZ609064A (ar) |
| PL (1) | PL2632935T3 (ar) |
| PT (1) | PT2632935T (ar) |
| RS (1) | RS55193B1 (ar) |
| RU (1) | RU2602042C2 (ar) |
| SA (1) | SA111320880B1 (ar) |
| SI (1) | SI2632935T1 (ar) |
| TW (1) | TWI515201B (ar) |
| WO (1) | WO2012055905A1 (ar) |
| ZA (1) | ZA201302670B (ar) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0117057D0 (en) * | 2001-07-12 | 2001-09-05 | Ferring Bv | Pharmaceutical composition |
| JOP20090061B1 (ar) | 2008-02-11 | 2021-08-17 | Ferring Int Center Sa | طريقة معالجة سرطان البروستاتا بمضادات الهرمونات التناسلية GnRH |
| CN105663059A (zh) * | 2009-05-01 | 2016-06-15 | 辉凌公司 | 用于治疗前列腺癌的组合物 |
| US20110039787A1 (en) * | 2009-07-06 | 2011-02-17 | Ferring International Center S.A. | Compositions, kits and methods for treating benign prostate hyperplasia |
| EP2632934B1 (en) | 2010-10-27 | 2016-11-30 | Ferring B.V. | Process for the manufacture of degarelix and its intermediates |
| EP2447276A1 (en) | 2010-10-27 | 2012-05-02 | Ferring B.V. | Process for the manufacture of Degarelix and its intermediates |
| JO3755B1 (ar) | 2011-01-26 | 2021-01-31 | Ferring Bv | تركيبات تستوستيرون |
| TWI580443B (zh) | 2012-06-01 | 2017-05-01 | 菲瑞茵公司 | 地蓋瑞利（ｄｅｇａｒｅｌｉｘ）之製備技術 |
| CN103992378A (zh) * | 2013-11-01 | 2014-08-20 | 杭州诺泰制药技术有限公司 | 一种制备醋酸地加瑞克的方法 |
| CN106589071B (zh) * | 2016-12-12 | 2020-09-08 | 江苏诺泰澳赛诺生物制药股份有限公司 | 一种地加瑞克的合成方法 |
| CN109748954B (zh) * | 2017-11-06 | 2022-03-01 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 一种地加瑞克的纯化方法 |
| CN107955061B (zh) * | 2017-11-15 | 2021-07-30 | 连云港恒运药业有限公司 | 地加瑞克关键中间体的制备方法 |
| CN109929007B (zh) * | 2017-12-15 | 2023-07-28 | 连云港恒运药业有限公司 | 地加瑞克关键二肽中间体的制备方法 |
| CN110330552B (zh) * | 2019-08-14 | 2021-03-16 | 凯莱英生命科学技术(天津)有限公司 | 醋酸地加瑞克的合成方法 |
Family Cites Families (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3773919A (en) | 1969-10-23 | 1973-11-20 | Du Pont | Polylactide-drug mixtures |
| EP0002749B2 (en) | 1977-12-26 | 1987-08-12 | IHARA CHEMICAL INDUSTRY Co., Ltd. | Process for producing aromatic monocarboxylic acid |
| WO1992019651A1 (en) | 1991-04-25 | 1992-11-12 | Romano Deghenghi | Luteinizing hormone releasing hormone antagonist peptides |
| EP0556034B2 (en) | 1992-02-12 | 2004-07-21 | Daikyo Gomu Seiko Ltd. | A medical instrument |
| SI9300468A (en) | 1992-10-14 | 1994-06-30 | Hoffmann La Roche | Injectable composition for the sustained release of biologically active compounds |
| US5506207A (en) | 1994-03-18 | 1996-04-09 | The Salk Institute For Biological Studies | GNRH antagonists XIII |
| US5595760A (en) | 1994-09-02 | 1997-01-21 | Delab | Sustained release of peptides from pharmaceutical compositions |
| US5710246A (en) | 1996-03-19 | 1998-01-20 | Abbott Laboratories | Process for intermediates for the synthesis of LHRH antagonists |
| US5710247A (en) * | 1996-03-19 | 1998-01-20 | Abbott Laboratories | Process and intermediates for the synthesis of LHRH antagonists |
| US5860957A (en) | 1997-02-07 | 1999-01-19 | Sarcos, Inc. | Multipathway electronically-controlled drug delivery system |
| US5925730A (en) | 1997-04-11 | 1999-07-20 | Ferring Bv | GnRH antagonists |
| US5821230A (en) | 1997-04-11 | 1998-10-13 | Ferring Bv | GnRH antagonist decapeptides |
| WO1999026964A1 (en) | 1997-11-20 | 1999-06-03 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | LIQUID PHASE PROCESS FOR THE PREPARATION OF GnRH PEPTIDES |
| FR2776520B1 (fr) | 1998-03-25 | 2000-05-05 | Sod Conseils Rech Applic | Nouvelles compositions pharmaceutiques destinees a la liberation prolongee de peptides et leur procede de preparation |
| US20040198706A1 (en) | 2003-03-11 | 2004-10-07 | Carrara Dario Norberto R. | Methods and formulations for transdermal or transmucosal application of active agents |
| US20020103131A1 (en) | 2001-01-26 | 2002-08-01 | Jacobson Jill D. | Prevention of diabetes by administration of GnRH antagonists |
| GB0117057D0 (en) | 2001-07-12 | 2001-09-05 | Ferring Bv | Pharmaceutical composition |
| SE0104463D0 (sv) * | 2001-12-29 | 2001-12-29 | Carlbiotech Ltd As | Mellanprodukter för syntes af LHRH-antagonister, sätt att framställa dem och sätt för framställning av LHRH-antagonister |
| CN1411803A (zh) | 2002-08-29 | 2003-04-23 | 四川大学 | 制备前体脂质体的方法及其装置 |
| AR042815A1 (es) | 2002-12-26 | 2005-07-06 | Alza Corp | Dispositivo de suministro de agente activo que tiene miembros compuestos |
| EP1674082A1 (de) | 2004-12-22 | 2006-06-28 | Zentaris GmbH | Verfahren zur Herstellung von sterilen Suspensionen oder Lyophilisaten schwerlöslicher basischer Peptidkomplexe, diese enthaltende pharmazeutische Formulierungen sowie ihre Verwendung als Arzneimittel |
| WO2007130809A2 (en) | 2006-05-06 | 2007-11-15 | Volodymyr Brodskyy | An automatic injectable drug mixing device |
| GB0616111D0 (en) * | 2006-06-16 | 2006-09-20 | Ardana Bioscience Ltd | Agents, methods and uses |
| EP1891964A1 (en) | 2006-08-08 | 2008-02-27 | AEterna Zentaris GmbH | Application of initial doses of LHRH analogues and maintenance doses of LHRH antagonists for the treatment of hormone-dependent cancers and corresponding pharmaceutical kits |
| EP1967202A1 (en) | 2007-03-05 | 2008-09-10 | AEterna Zentaris GmbH | Use of LHRH Antagonists for the Treatment of Lower Urinary Tract Symptoms, in particular Overactive Bladder and/or Detrusor Overactivity |
| IL182922A0 (en) | 2007-05-02 | 2007-09-20 | Medimop Medical Projects Ltd | Automatic liquid drug reconstitution apparatus |
| US8105292B2 (en) | 2008-02-11 | 2012-01-31 | Safety Syringes, Inc. | Reconstitution means for safety device |
| JOP20090061B1 (ar) | 2008-02-11 | 2021-08-17 | Ferring Int Center Sa | طريقة معالجة سرطان البروستاتا بمضادات الهرمونات التناسلية GnRH |
| DK2421887T3 (en) * | 2009-04-24 | 2015-07-27 | Polypeptide Laboratories As | A process for the preparation of degarelix |
| CN105663059A (zh) | 2009-05-01 | 2016-06-15 | 辉凌公司 | 用于治疗前列腺癌的组合物 |
| TW201043221A (en) | 2009-05-06 | 2010-12-16 | Ferring Int Ct Sa | Kit and method for preparation of a Degarelix solution |
| US20110039787A1 (en) | 2009-07-06 | 2011-02-17 | Ferring International Center S.A. | Compositions, kits and methods for treating benign prostate hyperplasia |
| EP2632934B1 (en) | 2010-10-27 | 2016-11-30 | Ferring B.V. | Process for the manufacture of degarelix and its intermediates |
| EP2447276A1 (en) | 2010-10-27 | 2012-05-02 | Ferring B.V. | Process for the manufacture of Degarelix and its intermediates |
| JO3755B1 (ar) | 2011-01-26 | 2021-01-31 | Ferring Bv | تركيبات تستوستيرون |
| JP6376975B2 (ja) | 2011-07-15 | 2018-08-22 | フェリング ベスローテン フェンノートシャップ | ピコスルファート組成物が投与される結腸内視鏡検査の時間調整をする方法 |
-
2010
- 2010-10-27 EP EP10189032A patent/EP2447276A1/en not_active Ceased
-
2011
- 2011-10-24 JO JOP/2011/0318A patent/JO3243B1/ar active
- 2011-10-26 KR KR1020137010251A patent/KR101904808B1/ko active IP Right Grant
- 2011-10-26 WO PCT/EP2011/068735 patent/WO2012055905A1/en active Application Filing
- 2011-10-26 CA CA2815270A patent/CA2815270A1/en not_active Abandoned
- 2011-10-26 RS RS20160822A patent/RS55193B1/sr unknown
- 2011-10-26 PL PL11776745T patent/PL2632935T3/pl unknown
- 2011-10-26 CN CN201180051147.8A patent/CN103180335B/zh active Active
- 2011-10-26 DK DK11776745.9T patent/DK2632935T3/en active
- 2011-10-26 SI SI201130984A patent/SI2632935T1/sl unknown
- 2011-10-26 AU AU2011322618A patent/AU2011322618B2/en active Active
- 2011-10-26 RU RU2013118446/04A patent/RU2602042C2/ru active
- 2011-10-26 MX MX2013004320A patent/MX343058B/es active IP Right Grant
- 2011-10-26 ES ES11776745.9T patent/ES2606753T3/es active Active
- 2011-10-26 NZ NZ609064A patent/NZ609064A/en unknown
- 2011-10-26 JP JP2013535414A patent/JP6007187B2/ja active Active
- 2011-10-26 US US13/881,744 patent/US9090656B2/en active Active
- 2011-10-26 LT LTEP11776745.9T patent/LT2632935T/lt unknown
- 2011-10-26 TW TW100138937A patent/TWI515201B/zh active
- 2011-10-26 EP EP11776745.9A patent/EP2632935B1/en active Active
- 2011-10-26 HU HUE11776745A patent/HUE030184T2/en unknown
- 2011-10-26 BR BR112013010360-4A patent/BR112013010360B1/pt active IP Right Grant
- 2011-10-26 SA SA111320880A patent/SA111320880B1/ar unknown
- 2011-10-26 PT PT117767459T patent/PT2632935T/pt unknown
-
2013
- 2013-04-10 IL IL225687A patent/IL225687A/en active IP Right Grant
- 2013-04-12 ZA ZA2013/02670A patent/ZA201302670B/en unknown
-
2015
- 2015-06-23 US US14/747,218 patent/US9822146B2/en active Active
-
2016
- 2016-10-11 HR HRP20161315TT patent/HRP20161315T1/hr unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SA111320880B1 (ar) | عملية لتصنيع دِجاريليكس ومركباته الوسطية | |
| US8828938B2 (en) | Method for the manufacture of degarelix | |
| EP2632934B1 (en) | Process for the manufacture of degarelix and its intermediates | |
| EP3438121B1 (en) | Liquid phase synthesis method for oxytocin using polypeptides | |
| EP3390427B1 (en) | Process for the manufacture of degarelix and its intermediates | |
| KR20100036326A (ko) | 프람린타이드의 생산 방법 | |
| EP3478704A1 (en) | Process for preparation of icatibant acetate | |
| WO2017175107A1 (en) | Process for preparation of octreotide acetate | |
| CN106518963A (zh) | Auristatin衍生物及其与接头片段的合成方法 |