JP2013535192A - Adccおよびcdc機能ならびに改善されたグリコシル化プロファイルを有する抗cd19抗体 - Google Patents
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Abstract
Description
-(Gal)1(GlcNAc)2(Fuc)1(NeuAc)1+(Man)3(GlcNAc)2
-(Gal)2(GlcNAc)2(Fuc)1(NeuAc)1+(Man)3(GlcNAc)2
を有する1つのFc、好ましくは2つのFcを含む。
-(Gal)1(GlcNAc)2(Fuc)1(NeuAc)1+(Man)3(GlcNAc)2
-(Gal)2(GlcNAc)2(Fuc)1(NeuAc)1+(Man)3(GlcNAc)2
を有する1つのFc、好ましくは2つのFcを含む。
-(Gal)1(GlcNAc)2(Fuc)1(NeuAc)1+(Man)3(GlcNAc)2
-(Gal)2(GlcNAc)2(Fuc)1(NeuAc)1+(Man)3(GlcNAc)2
を有する1つのFc、好ましくは2つのFcを含む。
- 1.5もしくは1%未満の、(Gal)1(GlcNAc)2(Fuc)1(NeuAc)1+(Man)3(GlcNAc)2を有する1つのFc、好ましくは2つのFcを含む抗体(典型的な範囲0.1〜1.5%)
- および/または、2もしくは1.5%未満の、好ましくは、(Gal)2(GlcNAc)2(Fuc)1(NeuAc)1+(Man)3(GlcNAc)2を有する1つのFc、好ましくは2つのFcを含む抗体(典型的な範囲0.1〜2)
を含む。
- 1.5もしくは1%未満の、(Gal)1(GlcNAc)2(Fuc)1(NeuAc)1+(Man)3(GlcNAc)2を有する1つのFc、好ましくは2つのFcを含む抗体
- および/または、2もしくは1.5%未満の、好ましくは、(Gal)2(GlcNAc)2(Fuc)1(NeuAc)1+(Man)3(GlcNAc)2を有する1つのFc、好ましくは2つのFcを含む抗体を含む。好ましい実施形態では、抗体のプールは、これらの特徴をすべて含む。一実施形態では、オリゴマンノースについての値は、少なくとも15%である。
- 1.5もしくは1%未満の、(Gal)1(GlcNAc)2(Fuc)1(NeuAc)1+(Man)3(GlcNAc)2を有する1つのFc、好ましくは2つのFcを含む抗体
- および/または、2もしくは1.5%未満の、好ましくは、(Gal)2(GlcNAc)2(Fuc)1(NeuAc)1+(Man)3(GlcNAc)2を有する1つのFc、好ましくは2つのFcを含む抗体を含む。
- 1.5もしくは1%未満の、(Gal)1(GlcNAc)2(Fuc)1(NeuAc)1+(Man)3(GlcNAc)2を有する1つのFc、好ましくは2つのFcを含む抗体
- および/または、2もしくは1.5%未満の、好ましくは、(Gal)2(GlcNAc)2(Fuc)1(NeuAc)1+(Man)3(GlcNAc)2を有する1つのFc、好ましくは2つのFcを含む抗体を含む。好ましい実施形態では、抗体のプールは、これらの特徴をすべて含む。一実施形態では、オリゴマンノースについての値は、少なくとも15%である。
アミノ酸 指標 アミノ酸 指標
イソロイシンL (+4.5) トリプトファンW (-0.9)
バリンV (+4.2) チロシンY (-1.3)
ロイシンL (+3.8) プロリンP (-1.6)
フェニルアラニン (+2.8) ヒスチジンH (-3.2)
システインC (+2.5) グルタミン酸E (-3.5)
メチオニンM (+1.9) グルタミンQ (-3.5)
アラニンA (+1.8) アスパラギン酸D (-3.5)
グリシンG (-0.4) アスパラギンN (-3.5)
トレオニンT (-0.7) リシンK (-3.9)
セリンS (-0.8) アルギニンR (-4.5)
Fc34 LPLLAL F243L/R292P/Y300L/V305L/K326A/P396L
Fc24 LPLLAAL F243L/R292P/Y300L/V305L/K326A/E333A/P396L
空のCHO dhfr-/-細胞(ATCC collectionにより購入)は、発明者らの研究所において確立した一時的トランスフェクション手順に従って、軽鎖についてのpcDNA3.3発現ベクターおよび重鎖についてのpcDNA3.3発現ベクターによりコトランスフェクトした。このMAb発現ベクターの一般的な特徴を図27に示す。空のCHO細胞は、発明者らの研究所において確立した一時的トランスフェクション手順に従って軽鎖についてのpcDNA3.3発現ベクター(Invitrogen)および重鎖についてのpcDNA3.3発現ベクター(Invitrogen)によりコトランスフェクトした。この研究のMAb発現ベクターの一般的な特徴を図27に示す。pcDNA3.3ベクターを使用することによって、哺乳動物細胞におけるこれらのキメラ抗体鎖の発現を、完全長ヒトCMV最初期プロモーター/エンハンサーによって制御した。H鎖およびL鎖の分泌は、それぞれのヒトIgHリーダー配列によって可能になった。また、3'領域において、単純ヘルペスウイルスチミジンキナーゼポリAテールは、mRNAの効率的な誘発および安定化を可能にする。MAb抗CD19の軽鎖および重鎖についてのコード領域は、TOPOクローニング部位において発現ベクターpcDNA3.3-TOPOの中に導入する。形質転換体は、正確な方向づけおよびリーディングフレームについて分析し、発現ベクターは、CHO細胞系の中にトランスフェクトされてもよい。
[参考文献]
Claims (24)
- 変異体ヒトIgG Fc領域、好ましくはIgG1 Fc領域を含むように修飾された抗CD19抗体であって、この変異体領域は、ヒトIgG Fc領域のアミノ酸位置243、292、300、305、326、および396ならびに任意選択で333のそれぞれでアミノ酸置換を含み、Fc領域におけるアミノ酸残基のナンバリングは、Kabat(登録商標)のナンバリングである、抗CD19抗体。
- 野生型げっ歯動物細胞、好ましくは野生型CHO細胞において産生される、請求項1に記載の抗体。
- (GlcNAc)2(Fuc)1+(Man)3(GlcNAc)2グリカンを有しない1つのFc、好ましくは2つのFcを有する、請求項1から2のいずれか一項に記載の抗体。
- (Gal)1(GlcNAc)2(Fuc)1+(Man)3(GlcNAc)2グリカンを有しない1つのFc、好ましくは2つのFcを有する、請求項1から3のいずれか一項に記載の抗体。
- (Man)5(GlcNAc)2グリカンを有する1つのFc、好ましくは2つのFcを含む、請求項1から3のいずれか一項に記載の抗体。
- 1つまたは2つの以下のグリカンを有する1つのFc、好ましくは2つのFcを含む、請求項1から3のいずれか一項に記載の抗体:
-(Gal)1(GlcNAc)2(Fuc)1(NeuAc)1+(Man)3(GlcNAc)2
-(Gal)2(GlcNAc)2(Fuc)1(NeuAc)1+(Man)3(GlcNAc)2。 - ADCC+およびCDC+である、請求項1から3のいずれか一項に記載の抗体。
- CD19抗原上の内部移行しないエピトープを認識し、好ましくは、VHおよびVLアミノ酸配列が以下の表に示される抗体mR005-1もしくはmR005-2のCDRを含むまたは
- Phe243がLeuによって置換され、Arg292がProによって置換され、Tyr300がLeuによって置換され、Val305がLeuによって置換され、Lys326がAlaによって置換され、Pro396がLeuによって置換され、場合により、Glu333がAlaによって置換されるFc領域を含む、請求項1から5のいずれか一項に記載の抗体。
- キメラ抗体、ヒト化抗体、完全ヒト抗体、二特異性抗体、抗体薬物コンジュゲート、または抗体断片である、請求項1から6のいずれか一項に記載の抗体。
- プログラム細胞死を引き起こす、請求項1から7のいずれか一項に記載の抗体。
- 癌を治療する方法における使用のための、請求項1から8のいずれか一項に記載の抗体。
- 不応性または再発性の抗CD20抗体治療患者の癌を治療する方法における使用のための、請求項1から9のいずれか一項に記載の抗体。
- 15%以下の、(GlcNAc)2(Fuc)1+(Man)3(GlcNAc)2グリカンを有する1つのFc、好ましくは2つのFcを含む抗体および/または20%以下の、(Gal)1(GlcNAc)2(Fuc)1+(Man)3(GlcNAc)2グリカンを有する1つのFc、好ましくは2つのFcを含む抗体を含む、請求項1から10のいずれか一項に記載の抗体のプール。
- 少なくとも15、20、30、40、または50%の、(Man)5(GlcNAc)2グリカンを有する1つのFc、好ましくは2つのFcを含む抗体を含む、請求項15に記載の抗体のプール。
- - 1.5もしくは1%未満の、(Gal)1(GlcNAc)2(Fuc)1(NeuAc)1+(Man)3(GlcNAc)2を有する1つのFc、好ましくは2つのFcを含む抗体
- および/または2もしくは1.5%未満の、(Gal)2(GlcNAc)2(Fuc)1(NeuAc)1+(Man)3(GlcNAc)2を有する1つのFc、好ましくは2つのFcを含む抗体を含む、請求項15または16に記載の抗体のプール。 - 請求項1から13のいずれか一項に記載の抗体および生理学的に許容できるビヒクルまたは賦形剤および、場合により、CD19とは異なる腫瘍抗原に向けられる抗体、好ましくはCD20に向けられる抗体を含む医薬組成物。
- 癌または自己免疫性疾患を治療するための方法における使用のための、請求項16に記載の組成物。
- 不応性または再発性の抗CD20抗体治療患者の癌の治療における使用のための抗腫瘍医薬または抗腫瘍治療としての使用のための、請求項10に記載の組成物。
- 他の抗癌作用物質を含む、請求項14、15、または16に記載の組成物。
- Phe243がLeuによって置換され、Arg292がProによって置換され、Tyr300がLeuによって置換され、Val305がLeuによって置換され、Lys326がAlaによって置換され、Pro396がLeuによって置換され、場合により、Glu333がAlaによって置換されている変異体Fc領域をコードする核酸配列。
- VH核酸配列が配列番号30もしくは配列番号34に示される、またはより好ましくは、核酸配列が配列番号30もしくは配列番号34を含む抗体mR005-1またはmR005-2のVH CDRならびに配列番号1、3に示されるアミノ酸位置243、292、300、305、326、および396ならびに任意選択で333のそれぞれでアミノ酸置換を含むヒトFc領域を含有するポリペプチドをコードする核酸配列を含む発現ベクター。
- VL核酸配列が配列番号32もしくは配列番号36に示される、またはより好ましくは、核酸配列が配列番号32もしくは配列番号36を含む抗体mR005-1またはmR005-2のVL CDRならびにヒトカッパ領域を含有するポリペプチドをコードする核酸配列を含む発現ベクター。
- 宿主細胞が、好ましくは野生型CHO細胞である、請求項13および/または14に記載のベクターを含有する宿主細胞。
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