JP2013528591A - インダゾール - Google Patents

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Abstract

種々の基が本明細書において定義される、癌を治療するために有用な式（Ｉ）のインダゾールが本明細書において開示される。

Description

本発明は、ＥＺＨ２を阻害し、したがって癌細胞の増殖を阻害し及び／又はアポトーシスを誘発するために有用な置換されたインダゾールに関する。
後成的改変は、細胞増殖、分化、及び細胞生存を含む多くの細胞過程の調節において重要な役割を演ずる。全体的後成的改変は、癌において共通であり、ＤＮＡの全体的変化及び／又はヒストンメチル化、非コードＲＮＡの調節異常及び癌遺伝子、腫瘍抑制因子及びシグナル伝達経路の異常な活性化又は不活性化をもたらすヌクレオソームのリモデリングを含む。しかしながら、癌で生ずる遺伝的変異と異なり、これらの後成的変化は、関与する酵素の選択的阻害により逆行させることができる。ヒストン又はＤＮＡのメチル化に関与する数種のメチラーゼが癌において調節不全であることが知られている。したがって、特定のメチラーゼの選択的阻害剤は癌などの増殖性疾患の治療に有用であろう。
ＥＺＨ２（ｚｅｓｔｅ相同体２の増強剤；ヒトＥＺＨ２遺伝子：Ｃａｒｄｏｓｏ， Ｃ， ｅｔ ａｌ； Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊ ｏｆ Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ， Ｖｏｌ． ８， Ｎｏ． ３ Ｐａｇｅｓ １７４−１８０， ２０００は、ヒストンＨ３のリシン２７をトリ−メチル化することにより（Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３）標的遺伝子の発現を停止するように機能するポリコーム抑制複合体２（ＰＲＣ２）の触媒的サブユニットである。ヒストンＨ３は、真核細胞の細胞クロマチンの構造に関与する５つの主要なヒストンタンパク質の１つである。主要な球状ドメイン及び長いＮ末端尾部を特色として、ヒストンはヌクレオソームの構造、即ち「弦上のビーズ」構造で巻いている。ヒストンタンパク質は翻訳後に高度に改変されている。しかしながらヒストンＨ３は、５つのヒストンの中で最も大きく改変されている。用語「ヒストンＨ３」は、単独では、配列変種又は改変状態の間で区別がつかないことで目的は多義である。ヒストンＨ３はその配列変種及び可変の改変状態が遺伝子の動的且つ長期調節において役割を演ずると考えられる、後成学の新興の分野における重要なタンパク質である。
増大したＥＺＨ２発現は、前立腺、乳房、皮膚、膀胱、肝臓、膵、頭頸部のものを含む多数の固形腫瘍で観察されており、癌の攻撃性、転移及び不良な転帰と関連する（Ｖａｒａｍｂａｌｌｙ ｅｔ ａｌ．， ２００２； Ｋｌｅｅｒ ｅｔ ａｌ．， ２００３； Ｂｒｅｕｅｒ ｅｔ ａｌ．， ２００４； Ｂａｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．， ２００５； Ｗｅｉｋｅｒｔ ｅｔ ａｌ．， ２００５； Ｓｕｄｏ ｅｔ ａｌ．， ２００５； Ｂａｃｈｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．， ２００６）。例えば、高いレベルのＥＺＨ２を示す腫瘍においては前立腺切除後の再発リスクはより大きく、ＥＺＨ２レベルが高い乳癌患者においては転移が増大し、無病生存期間はより短く及び死亡が増加する（Ｖａｒａｍｂａｌｌｙ ｅｔ ａｌ．， ２００２； Ｋｌｅｅｒ ｅｔ ａｌ．， ２００３）。より最近になって、ＵＴＸ（ｕｂｉｑｕｉｔｏｕｓｌｙ ｔｒａｎｓｃｒｉｂｅｄ ｔｅｔｒａｔｒｉｃｏｐｅｐｔｉｘｅ ｒｅｐｅａｔｓ Ｘ）、ＥＺＨ２に対抗して機能するＨ３Ｋ２７デメチラーゼにおける不活性化変異が、複数の固形腫瘍及び血液腫瘍のタイプ（腎癌、膠芽細胞腫、食道癌、乳癌、大腸癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、多発性骨髄腫、及び慢性骨髄性白血病腫瘍を含む）において同定され、低ＵＴＸレベルが乳癌における低い生存率と関係しており、ＵＴＸ機能の損耗がＨ３Ｋ２７ｍｅ３の増加及び標的遺伝子の抑制をもたらすことを示唆する（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，２０１０）。これらのデータが一緒になって、Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３レベルの上昇は多くの腫瘍のタイプにおける癌の攻撃性の原因となること、及びＥＺＨ２活性の阻害が治療に益し得ることを示唆する。
多数の研究により、ｓｉＲＮＡ若しくはｓｈＲＮＡによるＥＺＨ２の直接ノックダウン又はＳＡＨヒドロラーゼ阻害剤３−デアザンプラノシンＡ（ＤＺＮｅｐ）を用いる治療によるＥＺＨ２の間接的損耗が、癌細胞ラインの増殖及びインビトロの侵襲及びインビボにおける腫瘍の成長を減少させることが報告されている（Ｇｏｎｚａｌｅｚ ｅｔ ａｌ．，２００８，ＧＢＭ ２００９）。異常なＥＺＨ２活性が癌の進行をもたらす詳細な機構は知られていないが、多くのＥＺＨ２標的遺伝子は、腫瘍抑制因子機能の低下が最も重要な機構であることを示唆する腫瘍抑制因子である。それに加えて、不死化した又は第一期の上皮の細胞におけるＥＺＨ２過剰発現は固定に依存しない独立した成長及び侵襲を促進し、ＥＺＨ２の触媒的活性を必要とする（Ｋｌｅｅｒ ｅｔ ａｌ．，２００３；Ｃａｏ ｅｔ ａｌ．，２００８）。
したがって、ＥＺＨ２活性の阻害が細胞の増殖及び侵襲を減少させることを示唆する強力な証拠がある。したがって、ＥＺＨ２活性を阻害する化合物は癌の治療のために有用であろう。本発明のインダゾールはそのような治療を提供する。
第１の態様において、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2013528591
 （式中、
Ｘ及びＺは、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、非置換の若しくは置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、非置換の若しくは置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル若しくは−（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、非置換の若しくは置換された（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、非置換の若しくは置換された（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル若しくは−（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ６−Ｃ１０）ビシクロアルキル、非置換の若しくは置換されたヘテロシクロアルキル、非置換の若しくは置換されたヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル若しくは−（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、非置換の若しくは置換されたアリール、非置換の若しくは置換されたアリール−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル若しくは−（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、非置換の若しくは置換されたヘテロアリール、非置換の若しくは置換されたヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル若しくは−（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、ハロ、シアノ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、及び−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂからなる群から独立に選択され；
ＹはＨ又はハロであり；
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、非置換の若しくは置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、非置換の若しくは置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル若しくは−（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、非置換の若しくは置換された（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、非置換の若しくは置換された（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル若しくは−（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、非置換の若しくは置換された（Ｃ６−Ｃ１０）ビシクロアルキル、非置換の若しくは置換されたヘテロシクロアルキル又は−（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、非置換の若しくは置換されたヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、非置換の若しくは置換されたアリール、非置換の若しくは置換されたアリール−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル若しくは−（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、非置換の若しくは置換されたヘテロアリール、非置換の若しくは置換されたヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル若しくは−（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＮＲａＲｂであり；
Ｒ３は、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、−ＮＲａＲｂ、又はハロであり；
Ｒ６は、水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、−Ｂ（ＯＨ）２、置換又は非置換の（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、非置換の若しくは置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、非置換の若しくは置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、非置換の若しくは置換された（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、非置換の若しくは置換された（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）ビシクロアルキル、非置換の若しくは置換されたヘテロシクロアルキル、非置換の若しくは置換されたヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、非置換の若しくは置換されたアリール、非置換の若しくは置換されたアリール−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、非置換の若しくは置換されたヘテロアリール、非置換の若しくは置換されたヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、シアノ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂからなる群から選択され；
ここで、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基はいずれも、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｒｃ）１−２、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｒｃ）１−２、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｒｃ）１−２、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ヘテロシクロアルキル、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、シアノ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ，−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、及びヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から独立に選択される１、２若しくは３個の基により置換されていてもよく；
ここで、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、又はヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルのアリール又はヘテロアリール部分はいずれも、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、シアノ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、及び−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂからなる群から独立に選択される１、２又は３この基により置換されていてもよく；
Ｒａ及びＲｂは、各々独立に水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ６−Ｃ１０）ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールであって、前記（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル，アリール若しくはヘテロアリール基は、ハロ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮＨ２，−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２，−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、又は−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）から独立に選択される１、２若しくは３個の基により置換されていてもよく；
各Ｒｃは、独立に（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、又は−ＣＯ２Ｒａであり；
あるいは、Ｒａ及びＲｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素、窒素、及び硫黄から選択されるヘテロ原子をさらに含有していてもよい５〜８員の飽和した又は不飽和の環を表し、前記環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ、ヒドロキシル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、及び（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択される１、２若しくは３個の基により置換されていてもよく、前記環は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリール環と融合していてもよく；
あるいは、Ｒａ及びＲｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール環と融合していてもよい６〜１０員の架橋した二環式環系を表す）
の化合物又はその塩に関する。
本発明の他の態様は、例示された化合物に関する。
さらに、本発明は癌を治療する方法に関する。
本発明の他の態様は、式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬製剤である。
第４の態様において、式（Ｉ）の化合物及び／又はその薬学的に許容される塩又は溶媒和物の、癌細胞におけるアポトーシスの誘発などＥＺＨ２の阻害により媒介される障害の治療に使用するための製剤における使用が提供される。
第５の態様において、本発明の式（Ｉ）の化合物と他の有効成分とを共投与する方法が提供される。
発明の具体的説明
不確かさを避けるために、特に断らない限り、用語「置換された」は、１個若しくは複数の定義された基により置換されていることを意味する。基が多数の代替基から選択され得る場合には、選択される基は同じであっても異なっていてもよい。
用語「独立に」は、２個以上の置換基が多数の可能な置換基から選択される場合に、これらの置換基が同じであっても異なっていてもよいことを意味する。
「有効量」は、例えば研究者又は臨床医により求められている組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的応答を引き出すと思われる薬剤又は医薬の量を意味する。さらに、用語「治療的有効量」は、そのような量を受けなかった対応する対象者と比較して、疾患、障害、又は副作用の向上した治療、治癒、予防、又は改善、又は疾患又は障害の進行速度の低下を生ずる任意の量を意味する。この用語は正常な生理学的機能を増強するのに有効な量もその範囲に含む。
本明細書において使用する用語「アルキル」は、特定の数の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖炭化水素基を指し、したがって、例えば、本明細書において使用する、用語「Ｃ１−Ｃ８アルキル」は、少なくとも１から８個までの炭素原子を有するアルキル基をそれぞれ指す。本発明において有用なそのような分岐又は直鎖アルキル基の例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、イソブチル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル及び最後の５つのノルマルアルカンの分岐類似体が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書において使用する用語「アルコキシ」は、アルキルの上の定義による−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３及び−Ｃ（ＣＨ３）３等を含む−Ｏ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）を意味する。
本明細書において使用する用語「アルキルチオ」は、上のアルキルの定義による−ＳＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＨ３等を含む−Ｓ（Ｃ１−Ｃ８アルキル）を意味する。
用語「アシルオキシ」は、アルキルの上の定義による−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル等を意味する。
「アシルアミノ」は、アルキルの上の定義による−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ８アルキル等を意味する。
「アリールオキシ」は、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（置換されたアリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）又は−Ｏ（置換されたヘテロアリール）を意味する。
「アリールアミノ」は、−ＮＨ（アリール）、−ＮＨ（置換されたアリール）、−ＮＨ（ヘテロアリール）又は−ＮＨ（置換されたヘテロアリール）等を意味する。
用語「アルケニル」（又は「アルケニレン」）が使用される場合、それは特定の数の炭素原子及び少なくとも１から５個までの炭素炭素二重結合を含む直鎖又は分岐炭化水素鎖を指して使用される。例としてエテニル（又はエテニレン）及びプロペニル（又はプロペニレン）が挙げられる。
用語「アルキニル」（又は「アルキニレン」）が使用される場合、それは特定の数の炭素原子及び少なくとも１から５個までの炭素炭素三重結合を含む直鎖又は分岐炭化水素鎖を指す。例としてエチニル（又はエチニレン）及びプロピニル（又はプロピニレン）が挙げられる。
「ハロアルキル」は、１個若しくは複数のハロ置換基、適当には１から６個の置換基で置換されたアルキル基を指す。ハロアルキルはトリフルオロメチルを含む。
「シクロアルキル」が使用される場合、それは特定の数の炭素原子を含む非芳香族、飽和環状炭化水素環を指して使用される。したがって、例えば、用語「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル」は、３から８個の炭素原子を有する非芳香族環状炭化水素環を指す。本発明において有用な典型的な「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル」基として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル」は特定の数の炭素原子及び３個までの炭素炭素二重結合を有する非芳香族の単環式炭素環を指す。「シクロアルケニル」は例としてシクロペンテニル及びシクロヘキセニルを含む。
「Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル」が使用される場合、それは、飽和しているか、又は１以上の不飽和度を有し及びＯ、Ｓ及びＮから独立に選択される１個若しくは複数ヘテロ原子置換を含む特定の数の環原子を含む非芳香族ヘテロシクロ環を指す。そのような環は、１つ又は複数の他の「ヘテロシクロ」環（単数又は複数）又はシクロアルキル環（単数又は複数）と融合していてもよい。例は本明細書において下に示す。
「アリール」は、置換されていてもよい単環式の又は６から１４個の炭素原子を有し且つヒュッケル則に従う少なくとも１種の芳香環を有する多炭素環を有する融合していないか又は融合した基を指す。アリール基の例は、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル等、さらに下で例示するものである。
「ヘテロアリール」は、置換されていてもよい芳香族単環式環又は多炭素環式の融合した環系であって、少なくとも１種の環がヒュッケル則に従い、特定の数の環原子を有し、その環がＮ、Ｏ及びＳから独立に選択される少なくとも１種のヘテロ原子を含む環系を指す。「ヘテロアリール」基の例は本明細書において下に示す。
用語「していてもよい」は、その前に記載される事象（単数又は複数）が起こることも又は起こらないこともあることを意味し、起こる事象及び起こらない事象（単数又は複数）の両方を含む。
本明細書において、用語「薬学的に許容される塩」は、対象の化合物の所望の生物学的活性を保持して、且つ望ましくない毒物学的効果は最小である塩を指す。これらの薬学的に許容される塩は、化合物の最終的な単離及び精製中にその場で調製することもでき、又はその遊離酸若しくは遊離塩基の形態にある精製された化合物とそれぞれ適当な塩基若しくは酸とを別々に反応させることにより調製することもできる。
本明細書において定義した式（Ｉ）の一般構造により包含される化合物は癌細胞におけるアポトーシスを誘発するために有用であると考えられるが、これらの化合物の幾つかは他のものより活性である。その性質で、以下のサブグループが、療法において使用するために、他の療法より良い選択であり得ることを示唆する大きい効能又は他の性質を有すると考えられるある種の化合物の範囲を定める。これらのサブグループは以下のように表される。
サブグループＡ
Ｘ及びＺが、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲａＲｂ、−ＯＲａからなる群から選択され；
ＹはＨ又はＦであり；
Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ３は、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、−ＮＲａＲｂ、及びハロからなる群から選択され；
Ｒ６は、水素、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アシルアミノ、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、及び−ＮＲａＳＯ２Ｒｂからなる群から選択され；
ここで、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルは、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル基はいずれも、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｒｃ）１−２、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｒｃ）１−２、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｒｃ）１−２、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ヘテロシクロアルキル、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、シアノ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、及びヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択される１、２若しくは３個の基により置換されていてもよく；
各Ｒｃは、独立に（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、若しくは−ＣＯ２Ｒａであり；
Ｒａ及びＲｂは、各々独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ６−Ｃ１０）ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールであって、前記（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル，アリール若しくはヘテロアリール基は、ハロ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２，−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、及び−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）から独立に選択される１、２若しくは３個の基により置換されていてもよく；
あるいは、Ｒａ及びＲｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素、窒素、及び硫黄から選択される追加のヘテロ原子を含有していてもよい５〜８員の飽和若しくは不飽和環を表し、前記環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ、ヒドロキシル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、及び（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択される１、２若しくは３個の基により置換されていてもよく、前記環は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、若しくはヘテロアリール環と融合していてもよく；
あるいは、Ｒａ及びＲｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、６〜１０員の架橋した二環式環系を表し、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール環と融合していてもよい。この特定のサブグループＡにおけるアリール若しくはヘテロアリール基は、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、フェニル、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、テトラジン、キノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、及びナフチリジン又は以下のよう他のアリール若しくはヘテロアリール基：
Figure 2013528591
 （式（１）において、ＡはＯ、ＮＨ、又はＳであり；ＢはＣＨ又はＮであり、及びＣは水素又はＣ１−Ｃ８アルキルである）；又は
Figure 2013528591
 （式（２）において、
ＤはＮ又は水素若しくはＣ１−Ｃ８アルキルで置換されていてもよいＣである）；又は
Figure 2013528591
 （式（３）において、
ＥはＮＨ又はＣＨ２であり；ＦはＯ又はＣＯであり；及びＧはＮＨ又はＣＨ２である）；又は
Figure 2013528591
 （式（４）において、
ＪはＯ、Ｓ又はＣＯである）；又は
Figure 2013528591
 （（５）において、ＱはＣＨ又はＮであり；ＭはＣＨ又はＮであり；及びＬ／（５）は、水素、ハロ、アミノ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ，−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＲａであって、
ここで、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基はいずれも、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、シアノ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂから独立に選択される１、２若しくは３個の基により置換されていてもよく；Ｒａ及びＲｂは上で定義した通りである）；又は
Figure 2013528591
 （式６において、Ｌ／（６）はＮＨ又はＣＨ２である）；又は
Figure 2013528591
 （７において、
Ｍ／（７）は水素、ハロ、アミノ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ，−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＲａであって、
ここで、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル基はいずれも、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、シアノ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂから独立に選択される１、２若しくは３個の基により置換されていてもよく；Ｒａ及びＲｂは上で定義した通りである）；又は
Figure 2013528591
 （式（８）において、
ＰはＣＨ２、ＮＨ、Ｏ、又はＳであり；Ｑ／（８）はＣＨ又はＮであり；及びはｎは０〜２である）；又は
Figure 2013528591
 （式（９）において、
Ｓ／（９）及びＴ（９）はＣであり、あるいは、Ｓ／（９）はＣであり、かつ、Ｔ（９）はＮであり、あるいは、Ｓ／（９）はＮであり、かつ、Ｔ／（９）はＣであり；
Ｒは水素、アミノ、メチル、トリフルオロメチル、ハロであり；
Ｕは、水素、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ，−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＯＲａ、４−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）であって、
ここで、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基はいずれも、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、シアノ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ，−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂから独立に選択される１、２若しくは３個の基により置換されていてもよく；Ｒａ及びＲｂは上で定義した通りである）
からなる群から独立に選択される。
サブグループＢ
Ｘ及びＺは、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲａＲｂ、及び−ＯＲａからなる群から独立に選択され；
ＹはＨであり；
Ｒ１は（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ３は、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル又はハロであり；
Ｒ６は、水素、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アシルアミノ、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、又は−ＮＲａＳＯ２Ｒｂであり；
ここで、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル基はいずれも、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、シアノ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、及びヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択される１、２若しくは３個の基により置換されていてもよく；
Ｒａ及びＲｂは、各々独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ６−Ｃ１０）ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールであって、前記（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル，アリール若しくはヘテロアリール基は、ハロ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮＨ２，−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、及び−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）から独立に選択される１、２若しくは３個の基により置換されていてもよく；
あるいは、Ｒａ及びＲｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素、窒素、及び硫黄から選択される追加のヘテロ原子を含んでいてもよい５〜８員の飽和した又は不飽和の環を表し、前記環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ、ヒドロキシル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、及び（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択される１、２若しくは３個の基により置換されていてもよく、前記環は、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール環と融合していてもよく；
あるいは、Ｒａ及びＲｂは、それらが結合している窒素と一緒になって６〜１０員の架橋した二環式環系を表し、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール環と融合していてもよい。この定義におけるアリール及びヘテロアリールは、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、フェニル、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、テトラジン、キノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、及びナフチリジン又は以下のような他のアリール若しくはヘテロアリール基：
Figure 2013528591
 （式中、ＡはＯ、ＮＨ、又はＳであり；ＢはＣＨ又はＮであり、及びＣは水素又はＣ１−Ｃ８アルキルである）；又は
Figure 2013528591
 （式（２）において，ＤはＮ、又は水素若しくはＣ１−Ｃ８アルキルで置換されていてもよいＣであり；又は
Figure 2013528591
 （式（３）において、ＥはＮＨ又はＣＨ２であり；ＦはＯ又はＣＯであり；及びＧはＮＨ又はＣＨ２である）、又は
Figure 2013528591
 （式（４）中、ＪはＯ、Ｓ又はＣＯである）；又は
Figure 2013528591
 （（５）中、
ＱはＣＨ又はＮであり；
ＭはＣＨ又はＮであり；及び
Ｌ／（５）は、水素、ハロ、アミノ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ，−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＲａであり、
ここで、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基はいずれも、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、シアノ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂから独立に選択される１、２若しくは３個の基により置換されていてもよく；Ｒａ及びＲｂ上で定義した通りである）；又は
Figure 2013528591
 （式６において、Ｌ／（６）はＮＨ又はＣＨ２である）；又は
Figure 2013528591
 （式中、
Ｍ／（７）は、水素、ハロ、アミノ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ，−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＲａであり、
ここで、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル基はいずれも、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、シアノ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂから独立に選択される１、２若しくは３個の基により置換されていてもよく；Ｒａ及びＲｂは上で定義した通りである）；又は
Figure 2013528591
 （式（８）において、ＰはＣＨ２、ＮＨ、Ｏ、又はＳであり；Ｑ／（８）はＣＨ又はＮであり；及びｎは０〜２である）；又は
Figure 2013528591
 （式（９）において、
Ｓ／（９）及びＴ（９）はＣであり、あるいは、Ｓ／（９）はＣであり、かつ、Ｔ（９）はＮであり、あるいは、Ｓ／（９）はＮであり、かつ、Ｔ／（９）はＣであり；
Ｒは水素、アミノ、メチル、トリフルオロメチル、ハロであり；
Ｕは、水素、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ，−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＯＲａ、４−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）であって、
ここで、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基はいずれも、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、シアノ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ，−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂから独立に選択される１、２若しくは３個の基により置換されていてもよく、Ｒａ及びＲｂ上で定義した通りである）
からなる群から選択される。
サブグループＣ
Ｘは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、トリフルオロメチル、テトラヒドロピラン、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、又はベンジルであり；
ＹはＨであり；
Ｚは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、又はベンジルであり；
Ｒ１は、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、（１−メチルエチル）シクロプロピル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロイオフェン−３−イル、１−Ｍｅ−ピペリジン−４−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−プロパンアミニル、ベンジル、又は４−ピリジルであり；
Ｒ３はＨ、メチル、又はＢｒであり；及び
Ｒ６は、メチル、ビス（１，１−ジメチルエチル）、ビス（１−メチルエチル）、シクロプロピル、プロピル、ジメチルアミノ、エチルアミノ、（２−ヒドロキシエチル）アミノ、２−プロペン−１−イルアミノ、１−ピペラジニル、１−ピペリジニル、４−モルホリニル、４−ピペリジニルアミノ、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ、フェニルアミノ、（フェニルメチル）アミノ、（４−ピリジニルメチル）アミノ、［２−（２−ピリジニルアミノ）エチル］アミノ、２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ、４−ピリジニルアミノ、４−（アミノカルボニル）フェニル］アミノ、３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル、４−ピリジニルエチニル、フェニルエチニル、２−フラニル、３−チエニル；１Ｈ−ピラゾル−４−イル、１Ｈ−インダゾル−５−イル、１Ｈ−インダゾル−６−イル、３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾル−５−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−５−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−５−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−６−イル、２，１，３−ベンゾオキサジアゾル−５−イル、２−アミノ−６−キナゾリニル、２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル、２−アミノ−５−ピリミジニル、７−オキソ−１，５，６，７−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル、フェニル、２−メチルフェニル、２−ニトロフェニル、２−フェニルエチル、３−アミノフェニル、４−アミノフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−（メチルオキシ）フェニル、３−（アセチルアミノ）フェニル、４−（アセチルアミノ）フェニル、４−（アミノカルボニル）フェニル、４−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）フェニル、４−（アミノスルホニル）フェニル、４−（メチルスルホニル）フェニル、４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］フェニル、４−［（メチルアミノ）カルボニル］フェニル、４−［（メチルアミノ）スルホニル］フェニル、４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、２−（４−モルホリニル）−４−ピリジニル、２−アミノ−４−ピリジニル、５−（メチルオキシ）−３−ピリジニル、５−（メチルスルホニル）−３−ピリジニル、５−［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］−６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル、５−［（フェニルスルホニル）アミノ］−３−ピリジニル、６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル、６−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル、６−（アセチルアミノ）−３−ピリジニル、６−（ジメチルアミノ）−３−ピリジニル、６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル、６−［（メチルアミノ）カルボニル］−３−ピリジニル、６−［（メチルアミノ）スルホニル］−３−ピリジニル、６−メチル−３−ピリジニル、４−ピリジニルオキシである。
一態様において、本発明は、例示された化合物にも関する。
個々の化合物は下で詳述する例に見出すことができる。
本明細書において使用する用語「共投与する」及びそれらの派生語は、癌、癌若しくは癌療法の副作用、又は何か他の疾患のいずれを治療するにしても、１種又は複数種の追加の薬学的に活性な化合物の同時投与又は任意の様式の別々の逐次投与のどちらかを意味する。投与が同時でなければ、化合物を互いに近接した時に投与することが好ましい。さらに、化合物を同じ投与形態で投与するかどうかは問題ではなく、例えば一方の化合物を局所的に投与して、他の化合物を経口的に投与することもできる。
ある実施態様において、式Ｉの化合物は、酸性官能基で、塩を形成するために十分酸性なものを含有することができる。代表的塩は、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、及び亜鉛塩などの薬学的に許容される金属塩；ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、及び亜鉛などの薬学的に許容される金属カチオンの炭酸塩及び重炭酸塩；メチルアミン、エチルアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、及びシクロヘキシルアミンなどの脂肪族アミン、芳香族アミン、脂肪族ジアミン、及びヒドロキシアルキルアミンを含む薬学的に許容される有機、第二級、及び第三級アミンの炭酸塩及び重炭酸塩を含む。
ある実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、塩基性官能基を含むことがあり、それ故適当な酸で処理することにより薬学的に許容される酸添加塩を形成することができる。適当な酸は、薬学的に許容される無機酸及び薬学的に許容される有機酸を含む。代表的な薬学的に許容される酸添加塩として、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硝酸メチル、硫酸塩、重硫酸塩、スルファミン酸塩、リン酸塩、酢酸塩、ヒドロキシ酢酸塩、フェニル酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、イソ酪酸塩、吉相酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、アクリレート、フマル酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、サリチル酸塩、ｐ−アミノサリチル酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、ヘプタン酸塩、フタル酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、マンデル酸塩、タンニン酸塩、ギ酸塩、ステアリン酸塩、アスコルビン酸塩、パルミチン酸塩、オレイン酸塩、ピルビン酸塩、パモン酸塩、マロン塩、ラウリン酸塩、グルタル酸塩、グルタメート、エストレート、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、エタンスルホン酸塩（エシル酸塩）、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、ｐ−アミノベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩（トシレート）及びナフタレン−２−スルホン酸塩が挙げられる。
本明細書中に記載した化合物の全ての互変異性形は、それらの混合物を含めて、本発明の範囲内に包含されることが意図される。一般的に、本明細書中で実例を挙げた化合物は式（ＩＡ）の互変異性体の構造に基づいて命名してある。本発明の名指した化合物に関するいかなる参照も名指された化合物の全ての互変異性体及び名指された化合物の互変異性体の任意の混合物を包含することが意図されることは理解されるべきである。
式（Ｉ）の化合物は、結晶形又は非結晶形に調製することができ、及び、結晶性であれば、場合により、例えば水和物として溶媒和することができる。本発明は、化学量論の溶媒和物（例えば水和物）並びに可変量の溶媒（例えば水）を含有する化合物をその範囲内に含む。
本明細書中に記載したある種の化合物は、１個若しくは複数のキラル原子を含むことができ、又は言い換えれば２つのエナンチオマーとして存在することができる。下で特許請求する化合物は、エナンチオマーの混合物並びに精製されたエナンチオマー又はエナンチオマーに富む混合物を含む。式（Ｉ）で表されるか又は下で請求される化合物の個々の異性体も、並びに全体的に又は部分的に平衡している任意のそれらの混合物も本発明の範囲内に含まれる。本発明は、請求される化合物の個々の異性体を、１つ又は複数のキラル中心が反転しているそれらの異性体との混合物としても包含する。
異なる異性体形態がある場合、それらは、他方から従来の方法により分離若しくは分割された一方であることもでき、又は任意の所与の異性体を従来の合成方法により又は立体特異的合成若しくは不斉合成により得ることができる。
療法において使用するために、式（Ｉ）の化合物、並びに塩、溶媒和物等を、混じり物のない、即ち追加の担体のない製剤として投与することも可能であるが、それより普通の実施法は担体又は希釈剤と調合して有効成分を提供することである。したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物及び塩、溶媒和物等と、１種又は複数種の薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤とを含む医薬組成物をさらに提供する。式（Ｉ）の化合物及び塩、溶媒和物その他は上記の通りである。担体（単数又は複数）、希釈剤（単数又は複数）又は賦形剤（単数又は複数）は、剤形の他の成分と適合性であるという意味で許容されなければならず、且つそれを受ける人に有害であってはならない。本発明の他の態様により、式（Ｉ）の化合物、又は塩、溶媒和物その他と１種若しくは複数種の薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤との混合を含む、薬学的剤形を調製するプロセスも提供される。
最終の脱保護段階に先立って作製することができる式（Ｉ）の化合物のある種の保護された誘導体は、その状態では薬理学的活性を有し得ないが、ある段階で、経口的に又は非経口的に投与してその後体内で代謝されて薬学的に活性な本発明の化合物を形成することができることは当業者により認識されるであろう。それ故そのような誘導体は「プロドラッグ」と言うことができる。さらに、ある種の本発明の化合物は、本発明の他の化合物のプロドラッグとして作用することができる。本発明の化合物の全ての保護された誘導体及びプロドラッグは、本発明の範囲内に含まれる。当業者に「前駆部分（pro-moiety)」として知られるある部分を、適当な官能基に（そのような官能基が本発明の化合物中に存在する場合には）置くことができることは、当業者によりさらに認識されるであろう。本発明の化合物のための好ましいプロドラッグとして、エステル、炭酸エステル、ヘミエステル、リン酸エステル、硝酸エステル、硫酸エステル、スルホキシド、アミド、カルバメート、アゾ化合物、ホスファミド、グリコシド、エーテル、アセタール及びケタールが挙げられる。
治療
本発明の化合物及び組成物は細胞増殖疾患を治療するために使用される。本明細書で提供される方法及び組成物により治療することができる病態として、癌（下でさらに論ずる）、自己免疫疾患、真菌障害、関節炎、移植拒絶、炎症性腸疾患、外科手術、血管形成術等を含むがこれらに限定されない医学的処置後に誘発された増殖が挙げられるが、これらに限定されない。幾つかの場合に、細胞は過度又は過小増殖の状態（異常な状態）にはなくてしかもなお治療が必要なことが認識される。例えば、創傷治癒中、細胞は「正常に」増殖することはできるが、増殖の増大が望ましいことがある。したがって、一つの実施態様において、本発明は、これらの障害又は状態のいずれか１つに悩まされ又はさし迫った苦痛のある細胞又は個体への適用を含む。
本発明で提供される組成物及び方法は、前立腺、乳房、脳、皮膚、子宮頸部、精巣の癌などの腫瘍を含む癌の治療のために特に有用であると思われる。それらは転移性又は悪性の腫瘍の治療に特に有用である。より特定すれば、本発明の組成物及び方法により治療することができる癌として、星細胞系、乳房、子宮頸部、結直腸、子宮内膜、食道、胃、頭部及び頸部、肝細胞、喉頭、肺、口腔、卵巣、前立腺及び甲状腺の癌及び肉腫などの腫瘍のタイプが挙げられるが、これらに限定されない。さらに特定して、これらの化合物は、心臓の肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫及び奇形腫；肺：気管支原性癌（扁平上皮細胞癌、未分化小細胞癌、未分化大細胞癌、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；胃腸：食道（扁平上皮細胞癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵（管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリン産生腫瘍、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、尿細管腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；泌尿生殖器：腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍（腎芽腫）、リンパ腫、白血病）、膀胱及び尿道（扁平上皮細胞癌、移行性細胞癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、精巣癌（精上皮腫、奇形腫、胚性癌、奇形癌腫、絨毛上皮腫、肉腫、間質性細胞癌、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝細胞癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；胆管：胆嚢癌、膨大部癌、胆管癌；骨：骨肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性の線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網細胞肉腫）、多発性骨髄腫、悪性の巨細胞腫瘍脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨症）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨腫及び巨細胞腫瘍；神経系：頭蓋骨（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫（松果体腫）、膠芽細胞腫多形、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、脊髄神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）；婦人科：子宮（子宮体癌）、子宮頸部（子宮頸部癌、前腫瘍子宮頸部異形成）、卵巣（卵巣癌（漿液嚢胞腺癌、粘液性の嚢胞腺癌、未分類癌）、顆粒膜腱鞘細胞腫瘍、セルトリ・ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮細胞癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮細胞癌、ブドウ状肉腫（胚性横紋筋肉腫）、輸卵管（癌）；血液系：血液（骨髄腫白血病（急性及び慢性）、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫）；皮膚：悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；及び副腎：神経芽細胞腫を治療することができる。したがって、本明細書で使用する用語「癌性細胞」は、上で確認した状態の又はそれと関係するいずれか１つに罹っている細胞を含む。
本発明の化合物は、他の治療薬、特に該化合物の活性を増強し又は廃棄時を延ばすことができる作用剤と組み合わせるか又は共投与することができる。本発明の組合せ療法は、少なくとも１種の本発明の化合物の投与及び少なくとも１種の他の治療方法の使用を含む。一つの実施態様において、本発明の組合せ療法は、少なくとも１種の本発明の化合物の投与及び外科的療法を含む。一つの実施態様において、本発明の組合せ療法は、少なくとも１種の本発明の化合物の投与及び放射線療法を含む。一つの実施態様において、本発明の組合せ療法は、少なくとも１種の本発明の化合物の投与及び少なくとも１種の支持療法薬（例えば、少なくとも１種の抗嘔吐薬）を含む。一つの実施態様において、本発明の組合せ療法は、少なくとも１種の本発明の化合物の投与及び少なくとも１種の他の化学療法剤を含む。特定の１実施態様において、本発明は、少なくとも１種の本発明の化合物の投与及び少なくとも１種の抗新生物薬を含む。さらに他の実施態様において、本発明は、この開示のＥＺＨ２阻害剤がそれ自体有効でないか又は顕著に有効ではないが、他の療法と組み合わせた場合に、単独療法で有効でも有効でなくても、組合せは有用な治療結果を提供する治療投与計画を含む。
本明細書において使用する用語「共投与する」及びそれらの派生語によりなる本明細書中に記載したＥＺＨ２阻害化合物と癌の治療に有用であることが知られているさらなる有効成分若しくは成分との同時投与又は化学療法と放射線治療とを含む別々の逐次投与の任意の様式のいずれかを意味する。本明細書において使用するさらなる有効成分又は成分という用語は、癌の治療が必要な患者に投与したときに有利な性質を示すことが知られている任意の化合物又は治療薬を含む。投与が同時でなければ、化合物を互いに近接した時に投与することが好ましい。さらに、化合物を同じ投与形態で投与するかどうかは問題ではなく、例えば一方の化合物を局所的に投与して他の化合物を経口的に投与することができる。
典型的には、治療される感受性の腫瘍に対して活性を有する任意の抗新生物薬は、本発明における特定の癌の治療において共投与することができる。そのような作用薬の例は、Ｃａｎｃｅｒ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ｂｙ Ｖ．Ｔ． Ｄｅｖｉｔａ ａｎｄ Ｓ． Ｈｅｌｌｍａｎ（ｅｄｉｔｏｒｓ）， ６ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｆｅｂｒｕａｒｙ １５， ２００１）， Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓに見出すことができる。当業者はどの作用薬の組合せが有用であるかを、関与する薬剤及び癌の特定の特性に基づいて見分けることができるであろう。本発明において有用な典型的な抗新生物薬として、ジテルペノイド及びビンカアルカロイドなどの抗微小管剤；白金配位錯体；ナイトロジェンマスタード、オキサザホスホリン、アルキルスルホネート、ニトロソウレア、及びトリアゼンなどのアルキル化剤；アントラサイクリン、アクチノマイシン及びブレオマイシンなどの抗生物質；エピポドフィロトキシンなどのトポイソメラーゼＩＩ阻害剤；プリン及びピリミジン類似体及び抗葉酸化合物などの抗代謝物；カンプトテンシンなどのトポイソメラーゼＩ阻害剤；ホルモン及びホルモンの類似体；アザシチジン及びデシタビンなどのＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤；シグナル形質導入経路阻害剤；非受容体チロシンキナーゼ血管新生阻害剤；免疫治療薬；アポトーシス促進剤；及び細胞サイクルシグナル伝達阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。
典型的には、治療される感受性新生物に対して活性を有する任意の化学療法剤は、本発明の化合物との組合せで利用することができるが、但し、特定の作用薬が本発明の化合物を使用する療法と臨床的に適合性であることが条件である。本発明において有用な典型的な抗新生物薬として、アルキル化剤、抗代謝物、抗腫瘍抗生物質、抗有糸分裂作用薬、ヌクレオシド類似体、トポイソメラーゼＩ及びＩＩ阻害剤、ホルモン及びホルモンの類似体；レチノイド、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；細胞成長又は成長因子機能の阻害剤を含むシグナル形質導入経路阻害剤、血管新生阻害剤、及びセリン／トレオニン又は他のキナーゼ阻害剤；サイクリン依存性キナーゼ阻害剤；アンチセンス療法及びモノクローナルを含む免疫治療薬、ワクチン又は他の生物学的作用薬が挙げられるが、これらに限定されない。
ヌクレオシド類似体はデオキシヌクレオチド三リン酸に変換されてシトシンの代わりに複製ＤＮＡ中に組み込まれるこれらの化合物である。ＤＮＡメチルトランスフェラーゼは、改変された塩基に共有結合で結合して活性な酵素を生じ、ＤＮＡメチル化を減少させる。ヌクレオシド類似体の例として、骨髄異形成障害の治療のために使用されるアザシチジン及びデシタビンが挙げられる。ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤としては、皮膚Ｔ細胞リンパ腫の治療ためのボリノスタットが含まれる。ＨＤＡＣはクロマチンをヒストンの脱アセチル化により改変する。それに加えて、それらは、多数の転写因子及びシグナル伝達分子を含む種々の基質を有する。他のＨＤＡＣ阻害剤は開発中である。
シグナル形質導入経路阻害剤は、細胞内変化を喚起する化学過程を遮断又は阻害するこれらの阻害剤である。本明細書において使用するようにこの変化は、細胞増殖又は分化又は生存である。本発明において有用なシグナル形質導入経路阻害剤として、受容体チロシンキナーゼ、非受容体チロシンキナーゼ、ＳＨ２／ＳＨ３ドメイン遮断薬、セリン／トレオニンキナーゼ、ホスファチジルイノシトール−３−ＯＨキナーゼ、ミオイノシトールシグナル伝達、及びＲａｓ癌遺伝子の阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。シグナル形質導入経路阻害剤は、上記の組成物及び方法において本発明の化合物との組合せで使用することができる。
受容体キナーゼ血管新生阻害剤も本発明において用途を見出すことができる。ＶＥＧＦＲ及びＴＩＥ−２に関係する血管新生の阻害剤は、シグナル形質導入阻害剤に関連して上で論じてある（両方とも受容体チロシンキナーゼである）。他の阻害剤は、本発明の化合物との組合せで使用することができる。例えば、ＶＥＧＦＲ（受容体チロシンキナーゼ）を認識しないがリガンドに結合する抗ＶＥＧＦ抗体；血管新生を阻害するインテグリンの低分子阻害剤（α、β３）；エンドスタチン及びアンジオスタチン（非室温Ｋ）も、本発明の化合物との組合せで有用であることを証明することができる。ＶＥＧＦＲ抗体の一例はベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標））である。
成長因子受容体の数種の阻害剤が開発中であり、リガンドアンタゴニスト、抗体、チロシンキナーゼ阻害剤、抗センスオリゴヌクレオチド及びアプタマーを含む。これらの成長因子受容体阻害剤の任意のものを、本明細書中に記載した組成物及び方法／使用のいずれかで本発明の化合物と組み合わせて使用することができる。トラツツマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））は成長因子機能の抗ｅｒｂＢ２抗体阻害剤の例である。成長因子機能の抗ｅｒｂＢ１抗体阻害剤の一例はセツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（商標）、Ｃ２２５）である。ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））はＶＥＧＦＲを指向するモノクローナル抗体の例である。上皮性成長因子受容体の低分子阻害剤の例として、ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ（商標））及びエルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標））挙げられるが、これらに限定されない。イマチニブメシル酸塩（グリベック（登録商標））はＰＤＧＦＲ阻害剤の一例である。ＶＥＧＦＲ阻害剤の例として、パゾパニブ、ＺＤ６４７４、ＡＺＤ２１７１、ＰＴＫ７８７、スニチニブ及びソラフェニブが挙げられる。
抗微小管又は抗有糸分裂の作用薬は、Ｍ期即ち細胞サイクル有糸分裂期中の腫瘍細胞の微小管に対して活性な期特異的作用薬である。抗微小管作用薬の例として、ジテルペノイド及びビンカアルカロイドが挙げられるが、これらに限定されない。
天然の供給源から誘導されるジテルペノイドは、細胞サイクルのＧ２／Ｍ期で作用する期特異的抗癌剤である。ジテルペノイドはこのタンパク質に結合することにより微小管のβ−チューブリンサブユニットを安定化すると考えられている。次に該タンパク質の分解が阻害され、有糸分裂が停止して細胞死が続いて起こるように思われる。ジテルペノイドの例として、パクリタキセル及びその類似体ドセタキセルが挙げられるが、これらに限定されない。
パクリタキセル、５β，２０−エポキシ−１，２α，４，７β，１０β，１３α−ヘキサ−ヒドロキシタキサ−１１−エン−９−オン４，１０−ジアセテート２−ベンゾエートと（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ベンゾイル−３−フェニルイソセリンの１３−エステル；タイヘイヨウイチイ（Pacific yew tree Taxus brevifolia）から単離した天然のジテルペン生成物であり、注射用溶液タキソール（登録商標）として市販されている。それはテルペンのタキサンファミリーのメンバーである。それは最初１９７１年にＷａｎｉ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ，Ｓｏｃ．，９３：２３２５．（１９７１）により単離され、彼らはその構造を化学的及びＸ線結晶学的方法によりキャラクタライズした。その活性の１つの機構は、パクリタキセルのチューブリンに結合して、それにより癌細胞の成長を阻害するする能力に関係する。Ｓｃｈｉｆｆ ｅｔ ａｌ．， ＰｒＣ．Ｎａｔｌ，Ａｃａｄ，Ｓｃｉ． ＵＳＡ， ７７：１５６１−１５６５（１９８０）； Ｓｃｈｉｆｆ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ， ２７７：６６５−６６７（１９７９）； Ｋμｍａｒ， Ｊ． Ｂｉｏｌ， Ｃｈｅｍ， ２５６： １０４３５−１０４４１（１９８１）。幾つかのパクリタキセル誘導体の合成及び抗癌活性の総説については、Ｄ．Ｇ．Ｉ．Ｋｉｎｇｓｔｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ｓｔｕｄｉｅｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｖｏｌ． ２６， ｅｎｔｉｔｌｅｄ 「Ｎｅｗ ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９８６」， Ａｔｔａｕｒ−Ｒａｈｍａｎ， Ｐ．Ｗ． Ｌｅ Ｑｕｅｓｎｅ， Ｅｄｓ．（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ， Ａｍｓｔｅｒｄａｍ， １９８６） ｐｐ ２１９−２３５を参照されたい。
パクリタキセルは、難治性卵巣癌の治療における臨床用途について（Ｍａｒｋｍａｎ ｅｔ ａｌ．， Ｙａｌｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， ６４：５８３， １９９１； ＭｃＧｕｉｒｅ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｎ． ｌｎｔｅｒｎ， Ｍｅｄ．， １１１：２７３，１９８９）及び乳癌の治療について（Ｈｏｌｍｅｓ ｅｔ ａｌ．， Ｊ．Ｎａｔ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．， ８３：１７９７，１９９１．）米国で承認された。パリタキセルは、皮膚（Ｅｉｎｚｉｇ ｅｔ． ａｌ．， Ｐｒｏｃ．Ａｍ． Ｓｏｃ． Ｃｌｉｎ． Ｏｎｃｏｌ．， ２０：４６）及び頭部及び頸部癌（Ｆｏｒａｓｔｉｒｅ ｅｔ． ａｌ．， Ｓｅｍ． Ｏｎｃｏｌ．， ２０：５６， １９９０）における新生物の治療のための有望な候補である。該化合物は多嚢胞性腎疾患（Ｗｏｏ ｅｔ． ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ， ３６８：７５０． １９９４）、肺癌及びマラリアの治療についても可能性を示す。パクリタキセルを用いる患者の治療は、閾値濃度（５０ｎＭ）を超える投薬期間に関係する（Ｋｅａｒｎｓ， Ｃ．Ｍ． ｅｔ． ａｌ．， Ｓｅｍｉｎａｒｓ ｉｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ， ３（６） ｐ．１６−２３， １９９５）骨髄抑制を生ずる（ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅａｇｅｓ， Ｉｇｎｏｆｆ， Ｒ．Ｊ． ｅｔ． ａｌ， Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ＰＣｋｅｔ Ｇｕｉｄｅ， １９９８）。
ドセタキセル、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−カルボキシ−３−フェニルイソセリン−エン−ｔｅｒｔ−ブチルエステルと５β−２０−エポキシ−１，２α，４，７β，１０β，１３α−ヘキサヒドロキシタキサ−１１−エン−９−オン４−アセテート２−ベンゾエート・三水和物の１３−エステルは、ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）として注射用溶液で市販されている。ドセタキセルは乳癌の治療のために指示される。ドセタキセルは、セイヨウイチイの木の針葉から抽出した天然前駆体、１０−デアセチル−バッカチンＩＩＩを使用して調製されたパクリタキセルの半合成誘導体ｑ．ｖ．である。ドセタキセルの用量を制限する毒性は好中球減少症である。
ビンカアルカロイドは、ツルニチソウという植物に由来する細胞期特異的抗新生物薬である。ビンカアルカロイドは、細胞サイクルのＭ期（有糸分裂）でチューブリン特異的に結合することにより作用する。その結果として、結合されたチューブリン分子は微小管に重合することができない。有糸分裂は、中期で停止して細胞死が続いて起こると考えられる。ビンカアルカロイドの例として、ビンブラスチン、ビンクリスチン、及びビノレルビンが挙げられるが、これらに限定されない。
ビンブラスチン、ビンカロイコブラスチン硫酸塩は、ＶＥＬＢＡＮ（登録商標）として注射用溶液で市販されている。それは種々の固形腫瘍の第二選択療法としての指示は可能であるが、精巣癌及びホジキン病を含む種々のリンパ腫；及びリンパ球性及び組織球性リンパ腫の治療において主として指示される。骨髄抑制がビンブラスチンの用量制限副作用である。
ビンクリスチン、ビンカロイコブラスチン、２２−オキソ−、硫酸塩は、ＯＮＣＯＶＩＮ（登録商標）として注射用溶液で市販されている。ビンクリスチンは急性白血病の治療のために指示され、ホジキン及び非ホジキン悪性リンパ腫のための治療投薬計画における用途も見出された。脱毛症及び神経学的影響がビンクリスチンの最も一般的な副作用であり、それより程度は低いが骨髄抑制及び胃腸粘膜炎も起こる。
ビノレルビン酒石酸塩（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥ（登録商標））の注射用溶液として市販されているビノレルビン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−Ｃ’−ノルビンカロイコブラスチン［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）−２，３−ジヒドロキシブタンジオエート（１：２）（塩）］は、半合成ビンカアルカロイドである。ビノレルビンは、単剤として又はシスプラチンなどの他の化学療法剤との組合せで、種々の固形腫瘍、特に非小細胞肺癌、進行乳房癌、及びホルモン不応性前立腺癌の治療に指示される。骨髄抑制がビノレルビンの最も一般的な用量制限副作用である。
白金配位錯体は非期特異的抗癌剤であり、ＤＮＡと相互作用する。白金錯体は腫瘍細胞に入り込み、アクア化されてＤＮＡと分子内及び分子間架橋を形成し、腫瘍に対して有害な生物学的効果を惹起する。白金配位錯体の例として、シスプラチン及びカルボプラチンが挙げられるが、これらに限定されない。
シスプラチン、ｃｉｓ−ジアンミンジクロロ白金、ＰＬＡＴＩＮＯＬ（登録商標）として注射用溶液で市販されている。シスプラチンは、転移性精巣癌及び卵巣癌及び進行膀胱癌の治療に主として指示される。シスプラチンの主な用量制限副作用は、水分補給及び利尿により制御できる腎毒性、並びに聴器毒性である。
カルボプラチン、白金、ジアンミン［１，１−シクロブタン−ジカルボキシレート（２−）−Ｏ，Ｏ’］は、ＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮ（登録商標）として注射用溶液で市販されている。カルボプラチンは進行卵巣癌の第１の及び第２選択の治療において主として指示される。骨髄抑制がカルボプラチンの用量制限毒性である。
アルキル化剤は非期特異的抗癌剤であり且つ強い親電子剤である。典型的には、アルキル化剤は、アルキル化によりＤＮＡ分子のホスフェート、アミノ、スルフヒドリル、ヒドロキシル、カルボキシル、及びイミダゾール基などの求核部分を通してＤＮＡと共有結合を形成する。そのようなアルキル化が核酸機能を攪乱して細胞死をもたらす。アルキル化剤の例として、シクロホスファミド、メルファラン、及びクロラムブシルなどのナイトロジェンマスタード；ブスルファンなどのアルキルスルホネート；カルムスチンなどのニトロソウレア；及びデカルバジンなどのトリアゼンが挙げられるが、こられに限定されない。
シクロホスファミド、２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］テトラヒドロ−２Ｈ−１，３，２−オキサザホスホリン２−オキシド一水和物は、注射用溶液又は錠剤としてＣＹＴＯＸＡＮ（登録商標）の名で市販されている。シクロホスファミドは、単剤として又は他の化学療法剤との組合せで、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、及び白血病の治療の治療に指示される。脱毛症、吐き気、嘔吐及び白血球減少症がシクロホスファミドの最も一般的な用量制限副作用である。
メルファラン、４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−Ｌ−フェニルアラニンは、注射用溶液又は錠剤としてＡＬＫＥＲＡＮ（登録商標）の名で市販されている。メルファランは、多発性骨髄腫及び卵巣の切除不能の上皮癌の一時抑えの治療のために指示される。骨髄抑制がメルファランの最も一般的な用量制限副作用である。
クロラムブシル、４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］ベンゼンブタン酸は、ＬＥＵＫＥＲＡＮ（登録商標）錠剤として市販されている。クロラムブシルは、慢性リンパ性白血病、並びにリンパ肉腫、巨大濾胞性リンパ腫、及びホジキン病などの悪性リンパ腫の一時抑えの治療のために指示される。骨髄抑制がクロラムブシルの最も一般的な用量制限副作用である。
ブスルファン、１，４−ブタンジオールジメタンスルホネートは、ＭＹＬＥＲＡＮ（登録商標）錠剤として市販されている。ブスルファンは、慢性骨髄性白血病の一時抑えの治療のために指示される。骨髄抑制がブスルファンの最も一般的な用量制限副作用である。
カルムスチン、１，３−［ビス（２−クロロエチル）−１−ニトロソウレアは、凍結乾燥した材料の単独のバイアルでＢｉＣＮＵ（登録商標）として市販されている。カルムスチンは、単剤として又は他の作用薬との組合せで脳腫瘍、多発性骨髄腫、ホジキン病、及び非ホジキンリンパ腫のための一時抑えの治療のために指示される。遅発骨髄抑制がカルムスチンの最も一般的な用量制限副作用である。
デカルバジン、５−（３，３−ジメチル−１−トリアゼノ）−イミダゾール−４−カルボキサミドは、材料の単独バイアルとしてＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ（登録商標）として市販されている。デカルバジンは、転移性悪性黒色腫の治療のため及び他の作用薬との組合せでホジキン病の第２選択の治療のために指示される。吐き気、嘔吐、及び食欲不振がデカルバジンの最も一般的な用量制限副作用である。
抗生物質抗新生物薬は、非期特異的作用薬であり、ＤＮＡに結合又はインターカレートする。典型的には、そのような作用の結果、安定なＤＮＡ錯体又は鎖の破断が生じて、核酸の正常な機能が乱れ、細胞死に至る。抗生物質抗新生物薬の例として、ダクチノマイシンなどのアクチノマイシン、ダウノルビシン及びドキソルビシンなどのアントロサイクリン；及びブレオマイシンが挙げられるが、これらに限定されない。
アクチノマイシンＤとしても知られるダクチノマイシンは、注射用形態でＣＯＳＭＥＧＥＮ（登録商標）として市販されている。ダクチノマイシンは、ウィルムス腫瘍及び横紋筋肉腫の治療のために指示される。吐き気、嘔吐、及び食欲不振がダクチノマイシンの最も一般的な用量制限副作用である。
ダウノルビシン、（８Ｓ−ｃｉｓ−）−８−アセチル−１０−［（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル）オキシ］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１−メトキシ−５，１２ナフタセンジオン塩酸塩は、リポソームの注射用形態でＤＡＵＮＯＸＯＭＥ（登録商標）として又は注射用にＣＥＲＵＢＩＤＩＮＥ（登録商標）として市販されている。ダウノルビシンは、急性非リンパ球性白血病及び進行したＨＩＶ関連カポジ肉腫の治療に置いて寛解誘導のために指示される。骨髄抑制がダウノルビシンの最も一般的な用量制限副作用である。
ドキソルビシン、（８Ｓ，１０Ｓ）−１０−［（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｌ−リキソ−ヘキソピラノシル）オキシ］−８−グリコロイル、７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１−メトキシ−５，１２ナフタセンジオン塩酸塩は、注射用形態でＲＵＢＥＸ（登録商標）又はＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮＲＤＦ（登録商標）として市販されている。ドキソルビシンは、主として急性リンパ芽球性白血病及び急性骨髄芽球性白血病の治療のために指示されるが、一部の固形腫瘍及びリンパ腫の治療においても有用な成分である。骨髄抑制がドキソルビシンの最も一般的な用量制限副作用である。
Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ ｖｅｒｔｉｃｉｌｌｕｓ株から分離された細胞傷害性グリコペプチド抗生物質の混合物であるブレオマイシンは、ＢＬＥＮＯＸＡＮＥ（登録商標）として市販されている。ブレオマイシンは、単剤として又は他の作用薬との組合せで、扁平上皮細胞癌、リンパ腫、及び精巣癌の一時抑えの治療として指示される。肺及び皮膚の毒性がブレオマイシンの最も一般的な用量制限副作用である。
トポイソメラーゼＩＩ阻害剤として、エピポドフィロトキシンが挙げられるが、これに限定されない。
エピポドフィロトキシンは、マンダラゲという植物に由来する期特異的抗新生物薬である。エピポドフィロトキシンは、典型的にはトポイソメラーゼＩＩ及びＤＮＡとの３元コンプレックスを形成することにより細胞サイクルのＳ及びＧ２期に細胞に効果を及ぼしてＤＮＡ鎖破断を惹起する。鎖破断は蓄積し続いて細胞死が起こる。エピポドフィロトキシンの例として、エトポシド及びテニポシドが挙げられるが、これらに限定されない。
エトポシド、４’−デメチル−エピポドフィロトキシン９［４，６−０−（Ｒ）−エチリデン−β−Ｄ−グルコピラノシド］は、注射用溶液又はカプセルでＶｅＰＥＳＩＤ（登録商標）として市販されており、一般にＶＰ−１６として知られている。エトポシドは、単剤として又は他の化学療剤との組合せで精巣癌及び非小細胞肺癌の治療において指示される。骨髄抑制が最も一般的な副作用である。白血球減少症の発生率は血小板減少症より大きくなる傾向がある。
テニポシド、４’−デメチル−エピポドフィロトキシン９［４，６−０−（Ｒ）−チエニリデン−β−Ｄ−グルコピラノシド］は、注射用溶液でＶＵＭＯＮ（登録商標）として市販されており、一般にＶＭ−２６として知られている。テニポシドは、単剤として又は他の化学療剤との組合せで小児の急性白血病の治療に指示される。骨髄抑制がテニポシドの最も一般的な用量制限副作用である。テニポシドは白血球減少症及び血小板減少症の両方を誘発し得る。
代謝拮抗剤の新生物の作用薬は、期特異的抗新生物薬であり、ＤＮＡ合成を阻害するか又はプリン又はピリミジン塩基合成を阻害することにより細胞サイクルのＳ期（ＤＮＡ合成）で作用してそれによりＤＮＡ合成を制限する。その結果として、Ｓ期は進行せず続いて細胞死が起こる。代謝拮抗剤抗新生物薬の例として、フルオロウラシル、メトトレキセート、シタラビン、メルカプトプリン、チオグアニン、及びゲムシタビンが挙げられるが、これらに限定されない。
５−フルオロウラシル、５−フルオロ−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオンは、フルオロウラシルとして市販されている。５−フルオロウラシルを投与するとチミジレート合成を阻害して、さらにＲＮＡ及びＤＮＡの両方に組み込まれる。その結果は、典型的には細胞死である。５−フルオロウラシルは、単剤として又は他の化学療剤との組合せで乳房、大腸、直腸、胃及び膵の癌の治療に指示される。骨髄抑制及び粘膜炎が５−フルオロウラシルの用量制限副作用である。他のフルオロピリミジン類似体には、５−フルオロデオキシウリジン（フロクスウリジン）及び５−フルオロデオキシウリジン一リン酸が含まれる。
シタラビン、４−アミノ−１−β−Ｄ−アラビノフラノシル−２（１Ｈ）−ピリミジノンは、市販のＣＹＴＯＳＡＲ−Ｕ（登録商標）として市販されており、一般にＡｒａ−Ｃとして知られている。シタラビンはＤＮＡ鎖伸張を阻害する成長中のＤＮＡ鎖中にシタラビンを末端で組み込むことによりＳ期で細胞期特異性を示すと考えられる。シタラビンは、単剤として又は他の化学療剤との組合せで急性白血病の治療において指示される。他のシチジン類似体として、５−アザシチジン及び２’，２’−ジフルオロデオキシシチジン（ゲムシタビン）が挙げられる。シタラビンは白血球減少症、血小板減少症、及び粘膜炎を誘発する。
メルカプトプリン、１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−チオン一水和物は、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬ（登録商標）として市販されている。メルカプトプリンは、未だ解明されていない機構によりＤＮＡ合成を阻害することによってＳ期に細胞期特異性を示す。メルカプトプリンは、単剤として又は他の化学療剤との組合せで急性白血病の治療に指示される。骨髄抑制及び胃腸粘膜炎が高い用量におけるメルカプトプリン予想される副作用である。有用なメルカプトプリン類似体はアザチオプリンである。
チオグアニン、２−アミノ−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−チオンは、ＴＡＢＬＯＩＤ（登録商標）として市販されている。チオグアニンは、未だ解明されていない機構によってＤＮＡ合成を阻害することによりＳ期に細胞期特異性を示す。チオグアニンは単剤として又は他の化学療剤との組合せで急性白血病の治療に指示される。白血球減少症、血小板減少症、及び貧血を含む骨髄抑制が、チオグアニン投与の最も一般的な用量制限副作用である。しかしながら、胃腸副作用が起こり、用量が制限されることがある。他のプリン類似体として、ペントスタチン、エリトロヒドロキシノニルアデニン、フルダラビンホスフェート、及びクラドリビンが挙げられる。
ゲムシタビン、２’−デオキシ−２’、２’−ジフルオロシチジン一塩酸塩（β−異性体）は、ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）として市販されている。ゲムシタビンは、Ｇ１／Ｓ境界を通して細胞の進行を阻止することによりＳ期に細胞期特異性を示す。ゲムシタビンは、シスプラチンと組み合わせて局所的に進行した非小細胞肺癌の治療に、及び単独で局所的に進行した膵癌の治療に指示される。白血球減少症、血小板減少症、及び貧血を含む骨髄抑制が、ゲムシタビン投与の最も一般的な用量制限副作用である。
メトトレキセート、Ｎ−［４［［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）メチル］メチルアミノ］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸は、メトトレキセートナトリウムとして市販されている。メトトレキセートは、プリンヌクレオチド及びチミジレートの合成に必要なジヒドロ葉酸レダクターゼの阻害により、ＤＮＡ合成、修復及び／又は複製を阻害することにより細胞期に特異的な効果をＳ期に示す。メトトレキセートは、単剤として又は他の化学療剤との組合せで絨毛上皮腫、髄膜白血病、非ホジキンリンパ腫、及び乳房、頭部、頸部、卵巣及び膀胱の癌の治療に指示される。骨髄抑制（白血球減少症、血小板減少症、及び貧血）及び粘膜炎がメトトレキセート投与の予想される副作用である。
カンプトテシン及びカンプトテシン誘導体を含むカンプトテシンは、入手可能又はトポイソメラーゼＩ阻害剤として開発中である。カンプトテシンの細胞傷害活性は、そのトポイソメラーゼＩ阻害活性と関係すると考えられる。カンプトテシンの例として、イリノテカン、トポテカン、及び下で記載する７−（４−メチルピペラジノ−メチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０−カンプトテシンの種々の光学的形態が挙げられるが、これらに限定されない。
イリノテカンＨＣｌ、（４Ｓ）−４，１１−ジエチル−４−ヒドロキシ−９−［（４−ピペリジノピペリジノ）カルボニルオキシ］−１Ｈ−ピラノ［３’，４’，６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン塩酸塩は、注射用溶液ＣＡＭＰＴＯＳＡＲ（登録商標）として市販されている。
イリノテカンは、カンプトテシンの誘導体であり、その活性な代謝物ＳＮ−３８とともに、トポイソメラーゼＩ−ＤＮＡコンプレックスに結合する。トポイソメラーゼＩ：ＤＮＡ：イリノテカン又はＳＮ−３８３元コンプレックスと複製酵素との相互作用により惹起される修復不能の二重鎖破断の結果として細胞傷害性が起こると考えられる。イリノテカンは、大腸又は直腸の転移性癌の治療のために指示される。イリノテカンＨＣｌの用量制限副作用は、好中球減少症、及び下痢を含むＧＩへの影響を含む骨髄抑制である。
トポテカンＨＣｌ、（Ｓ）−１０−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−エチル−４，９−ジヒドロキシ−１Ｈ−ピラノ［３’，４’，６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４−（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン・一塩酸塩は、注射用溶液ＨＹＣＡＭＴＩＮ（登録商標）として市販されている。トポテカンはカンプトテシンの誘導体であり、トポイソメラーゼＩ−ＤＮＡコンプレックスに結合してＤＮＡ分子の捻り歪みに応答してトポイソメラーゼＩにより惹起された一本鎖破断の再連結を防止する。トポテカンは、卵巣癌及び小細胞肺癌の転移性癌の第２選択の治療のために指示される。トポテカンＨＣｌの用量制限副作用は骨髄抑制、主として好中球減少症である。
医薬組成物は、単位用量当たり所定量の有効成分を含有する単位剤形で提供される。そのような単位は、治療される条件、投与経路並びに患者の年齢、体重及び状態に応じて、例えば、０．５ｍｇから１ｇ、好ましくは１ｍｇから７００ｍｇ、より好ましくは５ｍｇから１００ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含有することができ、又は医薬組成物を、単位用量当たり所定量の有効成分を含有する単位剤形で提供することもできる。好ましい単位投薬組成物は、有効成分の本明細書において上で挙げた毎日の用量若しくは細分用量を含有するもの、又はそれらを適当に分割したものである。さらに、そのような医薬組成物は、製薬技術において周知の任意の方法により調製することができる。
医薬組成物は、任意の適当な経路、例えば経口（バッカル又は舌下を含む）、直腸、経鼻、局所（バッカル、舌下又は経皮を含む）、膣内又は非経口的（皮下、筋肉内、静脈内又は皮内を含む）経路による投与に適合させることができる。そのような組成物は、製薬の技術分野において知られた任意の方法により、例えば式（Ｉ）の化合物を担体（単数又は複数）又は賦形剤（単数又は複数）と配合することにより調製することができる。
経口投与に適合させた医薬組成物は、カプセル又は錠剤；散剤又は顆粒；水性若しくは非水性液体中の溶液又は懸濁液；食用発泡剤又はホイップ；又は水中油液体エマルション又は油中水液体エマルションなどの離散的ユニットとして提供することができる。
カプセルは、上記のように粉末混合物を調製して形成されたゼラチンの鞘に充填することにより作製される。コロイダルシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム又は固体ポリエチレングリコールなどの滑沢剤及び潤滑剤を、充填操作前に粉末混合物に添加することができる。カプセルが摂取されるときの医薬の利用しやすさを改善するために、寒天、炭酸カルシウム又は炭酸ナトリウムなどの崩壊剤又は可溶化剤を添加することもできる。
それに加えて、所望の又は必要な場合には、適当な結合剤、潤滑剤、崩壊剤及び着色剤も混合物中に混入することができる。適当な結合剤として、デンプン、ゼラチン、天然糖類、例えばグルコース又はβ−ラクトースなど、トウモロコシ甘味剤、天然及び合成ガム例えばアラビアゴム、トラガカント又はアルギン酸ナトリウムなど、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックス等が挙げられる。これらの投与形態で使用される潤滑剤として、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等が挙げられる。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等が挙げられるが、これらに限定されない。錠剤は、例えば、粉末混合物の調製、顆粒化又は強打（slugging）、潤滑剤及び崩壊剤の添加及び錠剤への圧縮により剤形化される。粉末混合物は、化合物を、希釈剤又は上記のような基剤、及び場合により、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、又はポリビニルピロリドンなどの結合剤、パラフィンなどの溶解遅延剤、第四級塩などの再吸収促進剤及び／又はベントナイト、カオリン又はジリン酸カルシウムなどの吸収剤と混合し、適当に粉砕することにより調製される。粉末混合物は、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク又は鉱油を添加して錠剤成形鋳型により顆粒化することができる。潤滑された混合物は次に錠剤に圧縮される。本発明の化合物も、自由に流動する不活性担体と配合して、顆粒化又はスラッギングステップを通らずに直接錠剤に圧縮することができる。シェラックのシールコート、蔗糖又はポリマー材料のコーティング及びワックスの光沢剤コーティングからなる透明又は不透明な保護コーティングを提供することができる。これらのコーティングに加えて、異なった単位調剤を識別するために染料を添加することができる。
溶液、シロップ及びエリキシルなどの経口液剤は、所与量が所定の量の式（Ｉ）の化合物を含有するように投薬単位形態で調製することができる。シロップは、化合物を適当に着香した水溶液中に溶解することにより調製することができる。一方、エリキシルは無毒性のアルコール性ビヒクルにより調製される。懸濁液は、化合物を無毒性ビヒクル中に分散することにより剤形化することができる。エトキシル化イソステアリルアルコール及びポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤及び乳化剤、防腐剤、ペパーミントオイルなどの香味添加剤又は天然甘味剤又はサッカリン若しくは他の人工甘味剤等も添加することができる。
適当であれば、経口投与のための投薬単位の医薬組成物はマイクロカプセル化することができる。この剤形は、例えば、粒子状材料をコーティングするか、ポリマー、ワックス等に封入することにより放出を長引かせるか又は持続させるように調製することもできる。
直腸投与に適合させた医薬組成物は、坐剤又は浣腸剤として提供することができる。
膣内投与に適合させた医薬組成物は、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、発泡体又はスプレー剤形として提供することができる。
非経口的投与のために適合させた薬学的剤形として、抗酸化剤、緩衝剤、制菌剤及び目的の受容者の血液と等張にする溶質を含有してもよい水性及び非水性滅菌注射溶液；並びに懸濁剤及び増粘剤を含んでもよい水性及び非水性滅菌懸濁液が含まれる。医薬組成物は、単位用量又は複数回使用の容器、例えば封じたアンプル及びバイアルで提供することができ、注射のためには滅菌液体担体、例えば水を使用直前に添加するだけでよい凍結乾燥状態で貯蔵することができる。即時調合注射溶液及び懸濁液は滅菌散剤、顆粒及び錠剤から調製することもできる。
具体的に上で簡単に述べた成分に加えて、医薬組成物は、問題の剤形のタイプに関して従来の当技術分野において伝統的な他の作用薬を含むこともでき、例えば経口投与に適した剤形は着香剤を含むことができることが理解されるべきである。
本発明の化合物の治療的有効量は、例えば、意図される受容者の年齢及び体重、治療が必要な詳細な状態及びその重症度、剤形の性質、及び投与経路を含む多数の要因に依存し、最終的には薬物療法を処方する治療者の裁量にかかるであろう。しかしながら、貧血の治療のための有効量の式（Ｉ）の化合物は、一般的に１日当たり０．００１から１００ｍｇ／ｋｇ（受容者の体重）の範囲内、適当には１日当たり０．０１から１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内であろう。７０ｋｇの成長した哺乳動物について、実際の１日当たりの量は適当には７から７００ｍｇであると思われ、この量を、１日当たりの単回投薬で又は合計が同じであるように数回の（２、３、４、５又は６など）細分した毎日の用量で与えることができる。塩又は溶媒和物その他の有効量は有効量の式（Ｉ）の化合物自体の部分として決定することができる。上で挙げた場合と異なる状態の治療についても同様な投薬が適当であろうと予想される。
化学的背景
本発明の化合物は、標準的な化学的方法を含む種々の方法により作製することができる。任意の前に定義された可変部（variable）は特に断らない限り前に定義された意味を継続して有するであろう。代表的な一般的合成方法を下で説明して、次に調製された特定の本発明の化合物を例に挙げる。
一般式（Ｉ）の化合物は、以下の合成スキームにより部分的に説明するような有機合成の当技術分野において知られた方法により調製することができる。下に記載するスキームの全てにおいて、感受性又は反応性の基のための保護基を、化学の一般的原理により必要な場合に使用することは十分理解される。保護基は、有機合成の標準的方法（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ（１９９１） Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ）にしたがって扱う。これらの基は、業者に自明の方法を使用して化合物合成の適当な段階で除去する。プロセス並びに反応条件の選択及びそれらを実行する順序は、式（Ｉ）の化合物の調製に適したものであるべきである。当業者は、立体中心が式（Ｉ）の化合物中に存在するかどうかを理解するであろう。したがって、本発明は、可能な立体異性体を両方とも含み、またラセミ化合物だけでなく個々のエナンチオマーも同様に含む。本発明の化合物の完全に又は部分的に重水素化された形態も本発明に含まれる。化合物を単一のエナンチオマーとして望む場合には、それは立体特異的合成により又は最終生成物又は任意の都合のよい中間体の分割により得ることができる。最終生成物、中間体、又は出発原料の分割は、当技術分野において知られた任意の適当な方法により実施することができる。例えば、Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｂｙ Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ， Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ， ａｎｄ Ｌ．Ｎ．Ｍａｎｄｅｒ（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， １９９４）を参照されたい。
本発明の化合物は、スキーム１〜５に描いたようにして調製した。スキーム１〜５に示したＸ、Ｙ、Ｚ及び種々のＲ基などの置換基は、本明細書における上と同じ定義を有する。言及した溶媒及び条件は例示であって限定することは意図されない。
スキーム１
Figure 2013528591
スキーム１に、式（ＶＩ）の化合物を調製する経路を例示する。式（Ｉ）の化合物は市販されており、水素化ナトリウム、ＤＭＦ、及び適当なハロゲン化アルキルを使用してアルキル化し、Ｎ１／Ｎ２でアルキル化された位置異性体の混合物を得、それをクロマトグラフィーにより分離して完全にキャラクタライズした。式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物に標準的塩基触媒による加水分解により変換した。式（ＩＩＩ）の化合物を、ＥＤＣ、ＨＯＡＴ、Ｎ−メチルモルホリン及びＤＭＳＯを使用して、室温で３〜４８時間攪拌することにより、式（ＩＶ）の置換されたアミノメチルピリドンで処理して式（Ｖ）の化合物を得た。式（Ｖ）の化合物を当業者に知られた標準的方法を使用して（即ちパラジウム、銅により媒介されるカップリング）６位で置換して、式（ＶＩ）の化合物を得た。
スキーム２
Figure 2013528591
式（ＶＩ）の化合物もスキーム２に描いたようにして調製した。この実施態様において、式（ＩＩ）の化合物を、当業者に知られた標準的方法（即ちパラジウム、銅媒介クロスカップリング、求核置換）を使用して６位で置換し、式（ＶＩＩ）の化合物を得、次にそれを標準的塩基触媒加水分解により式（ＶＩＩＩ）の化合物に変換した。式（ＶＩＩＩ）の化合物の式（ＩＶ）の置換されたアミノメチルピリドンによる処理を、ＥＤＣ、ＨＯＡＴ、Ｎ−メチルモルホリン、及びＤＭＳＯを使用して室温で３〜４８時間攪拌することにより行い、式（ＶＩ）の化合物を得た。Ｒ６＝スルホンアミドである式（ＶＩ）の化合物は、出発原料として６位がニトロ置換された化合物が使用された式（ＩＩ）の化合物から調製した。ニトロ基の標準的還元条件により変換してＲ６＝ＮＨ２である式（ＶＩＩ）の化合物を得た。アミンと推定される中間体を標準条件下にスルホニル塩化物で処理して、Ｒ６＝スルホンアミドである式（ＶＩＩ）の化合物を得た。
スキーム３
Figure 2013528591
スキーム３に、式（ＸＶ）の化合物を調製する経路を例示する。市販の式（ＩＸ）の化合物、を、式（Ｘ）の化合物に、亜硝酸ナトリウム、６Ｎ ＨＣｌ、水を使用し、室温で４８時間攪拌して変換した。（Ｘ）をハロゲン化アルキルで塩基性条件下に処理して式（ＸＩ）の化合物を得た。式（ＸＩ）の化合物を、典型的にはＷｏｌｆｆ−Ｋｉｓｃｈｎｅｒ媒介還元条件下でシアノ水素化ホウ素ナトリウムを還元剤として使用して式（ＸＩＩ）の化合物に変換した。式（ＸＩＩ）の化合物を、標準的塩基触媒加水分解により式（ＸＩＩＩ）の化合物に変換した。式（ＸＩＩＩ）の化合物を式（ＩＶ）の置換されたアミノメチルピリドンで、ＥＤＣ、ＨＯＡＴ、Ｎ−メチルモルホリン、及びＤＭＳＯを使用し、室温で３〜４８時間攪拌して処理し、式（ＸＩＶ）の化合物を得た。式（ＸＩＶ）の化合物を、当業者に知られた標準的方法を使用して（即ちパラジウム、銅媒介クロスカップリング）６位で置換し、式（ＸＶ）の化合物を得た。
スキーム４
Figure 2013528591
式（ＸＶ）の化合物は、スキーム４に描いたようにしても調製した。この実施態様において、式（ＸＩＩ）の化合物を、当業者に知られた標準的方法を使用して（即ちパラジウム、銅、媒介クロスカップリング、求核置換）６位で置換して、式（ＸＶＩ）の化合物を得、次にそれを標準的塩基触媒加水分解により式（ＸＶＩＩ）の化合物に変換した。式（ＸＶＩＩ）の化合物を、式（ＩＶ）の置換されたアミノメチルピリドンで、ＥＤＣ、ＨＯＡＴ、Ｎ−メチルモルホリン、及びＤＭＳＯを使用して室温で３〜４８時間攪拌して処理し、式（ＸＶ）の化合物を得た。
スキーム５
Figure 2013528591
スキーム５に、式（ＩＶ）の化合物を合成する方法を例示する。式（ＸＶＩＩＩ）の化合物とシアノアセトアミドとを、触媒量のピペリジンを含むエタノール中で還流下に、典型的には３０分間加熱し、式（ＸＸ）の化合物を得る。あるいは、式（ＸＩＸ）の化合物をシアノアセトアミドで、ＤＭＳＯ中室温で過剰のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドを用いて酸素雰囲気下で約９０分間処理しても、式（ＸＸ）の化合物が得られる。位置異性体混合物は分離可能であり、個々の化合物の位置の化学的帰属は、２Ｄ Ｈ ＮＭＲ技法により確定することができる。市販されていない式（ＸＶＩＩＩ）及び（ＸＩＸ）の化合物は、当業者に知られた標準的方法を使用して調製し、本明細書中に記載した。式（ＸＸ）の化合物は、酢酸ナトリウム、パラジウム炭素、及び酸化白金を使用する水素化、又はヨウ素若しくはＮｉＣｌ２・６Ｈ２ＯのどちらかとＮａＢＨ４を使用する還元条件のいずれかにより、式（Ｖ）の化合物に変換した。
一般的実験方法
以下の略号は実験の部全体を通して使用し、以下の意味を有する。
ａｑ 水性
ＢＩＮＡＰ ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ブナフチル
ｃａ． およそ
ＣＤＣｌ３−ｄ クロロホルム−ｄ
ＣＤ３ＯＤ−ｄ４ メタノール−ｄ４
Ｃｓ２ＣＯ３ 炭酸セシウム
ＣＨＣｌ３ クロロホルム
ＡＣＮ アセトニトリル
ＣＨ３ＣＮ アセトニトリル
Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標） Ｃｅｌｉｔｅ Ｃｏｒｐ．の登録商標。珪藻土のブランド
ＤＢＵ １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン
ＤＣＥ ジクロロエタン
ＤＣＭ 塩化メチレン
ＤＭＥ １，２ジメトキシエタン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＩＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＳＯ−ｄ６ ジメチルスルホキシド−ｄ６
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥＤＣ １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ｈ 時間（単数又は複数）
１Ｈ ＮＭＲ プロトン核磁気共鳴
ＨＣｌ 塩酸
ＨＯＡＴ １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ 高い性能液体クロマトグラフィー
ＩＰＡ ２−プロパノール
Ｋ２ＣＯ３ 炭酸カリウム
ＫＯＨ 水酸化カリウム
ＬＣ／ＭＳ 液体クロマトグラフィー／質量分析法
ＭｇＳＯ４ 硫酸マグネシウム
ＭｅＯＨ メタノール
ｍｉｎ 分（単数又は複数）
ＭＴＢＥ メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＭＳ 質量分析法
ＮａＯＨ 水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４ 硫酸ナトリウム
ＮＨ４ＯＨ 水酸化アンモニウム
ＮＭＭ ４−メチルモルホリン
ＮＭＰ Ｎ−メチル−２−ピロリドン
Ｐｄ／Ｃ パラジウム（１０重量％）炭素
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２ １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−塩化パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体
Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４ テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
ＲＴ 室温
ＳＣｌ２ 塩化チオニル
ＳＰｈｏｓ ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
以下の指針は、本明細書中に記載した全ての実験手順に適用される。全ての反応は、特に断らない限りオーブンで乾燥したガラス器具を使用して窒素の陽圧下で実施した。表示した温度は外温（即ち浴温）であり、近似値である。空気及び湿気に敏感な液体は注射器により移した。試薬は受け入れたままで使用した。利用した溶媒は、供給業者により「無水」と記載されたものであった。溶液中の試薬について記載したモル濃度は近似値であり、対応する標準に対して予め滴定せずに使用した。全ての反応は、特に断らない限り攪拌棒により攪拌した。加熱は、特に断らない限り、シリコーンオイルを入れた加熱浴を使用して実施した。マイクロ波照射（０〜４００Ｗ、２．４５ＧＨｚ）により実施した反応は、Ｂｉｏｔａｇｅのマイクロ波ＥＸＰバイアル（０．２〜２０ｍＬ）及びセプタム及びキャップを備えたＢｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（商標）２．０装置を使用して行った。溶媒及びイオン電荷に基づく利用した照射レベル（即ち高、中、低）は、供給業者の規格に基づいた。−７０℃未満の温度への冷却は、ドライアイス／アセトン又はドライアイス／２−プロパノールを使用して実施した。乾燥剤として使用した硫酸マグネシウム及び硫酸ナトリウムは、無水規格であり、互換的に使用した。「真空で」又は「減圧下で」除去されと記載された溶媒は、ロータリーエバポレーターにより除去した。
分取用順相シリカゲルクロマトグラフィーは、ＲｅｄｉＳｅｐ又はＩＳＣＯ Ｇｏｌｄシリカゲルカートリッジ（４ｇ〜３３０ｇ）を備えたＴｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｃｏｍｐａｎｉｏｎの装置、又はＳＦ２５シリカゲルカートリッジ（４ｇ〜３００ｇ）を備えたＡｎａｌｏｇｉｘ ＩＦ２８０装置又はＨＰシリカゲルカートリッジ（１０ｇ〜１００ｇ）を備えたＢｉｏｔａｇｅ ＳＰ１の装置のいずれかを使用して実施した。逆相ＨＰＬＣによる精製は、特に断らない限り、固相としてＹＭＣ−ｐａｃｋカラム（ＯＤＳ−Ａ７５×３０ｍｍ）を使用して実施した。特に断らない限り、２５ｍＬ／分のＡ（０．１％ＴＦＡアセトニトリル）：Ｂ（０．１％ＴＦＡ水）の移動相を、Ａが１０〜８０％のグラジエント（１０分）で２１４ｎｍにおけるＵＶ検出を用いて利用した。
ＡＰＥ Ｓｃｉｅｘ ＡＰＩ １５０単収斂四極子質量分析計（ＰＥＳｃｉｅｘ、Ｔｈｏｒｎｈｉｌｌ、Ｏｎｔａｒｉｏ、カナダ）を、エレクトロスプレーイオン化の陽イオン検出モードで使用して作動させた。噴霧ガスはゼロ空気発生器（Ｂａｌｓｔｏｎ Ｉｎｃ．、Ｈａｖｅｒｈｉｌｌ、ＭＡ、ＵＳＡ）から発生させて６５ｐｓｉで送達し、カーテンガスはデュワー液体窒素容器から５０ｐｓｉで送達した高純度窒素である。エレクトロスプレーニードルに印加した電圧は４．８ｋＶであった。オリフィスを２５Ｖに設定し、０．２ａｍｕの質量段階を使用して０．５ｓｃａｎ／ｓｅｃの速度で質量分析計を走査し、プロファイルデータを集めた。
方法Ａ ＬＣＭＳ：Ｖａｌｃｏの１０口の注射バルブ中への注射を実施するハミルトンの１０μＬ注射器を備えたＣＴＣ ＰＡＬオートサンプラー（ＬＥＡＰ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｃａｒｒｂｏｒｏ、ＮＣ）を使用して試料を質量分析計中に導入した。ＨＰＬＣポンプはＳｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ−１０ＡＤｖｐ（Ｓｈｉｍａｄｚｕ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｃｏｌｕｍｂｉａ、ＭＤ）であり、０．３ｍＬ／分の３．２分間で４．５％Ａから９０％Ｂの線形グラジエント、０．４分間保持で作動した。移動相は容器Ａ中の１００％（０．０２％ＴＦＡＨ２Ｏ）及び容器Ｂ中の１００％（ＣＨ３ＣＮ０．０１８％ＴＦＡ）を含む。固定相はＡｑｕａｓｉｌ（Ｃ１８）であり、カラムの寸法は１ｍｍ×４０ｍｍであった。検出は、２１４ｎｍにおけるＵＶ、蒸発光散乱（ＥＬＳＤ）及びＭＳにより行った。
方法Ｂ ＬＣＭＳ：別法として、ＬＣ／ＭＳを備えたＡｇｉｌｅｎｔ １１００分析ＨＰＬＣ装置を使用して、１ｍＬ／分及び２．２分で５％Ａから１００％Ｂへの線形グラジエント、０．４分保持で作動させた。移動相は容器Ａ中の１００％（０．０２％ＴＦＡのＨ２Ｏ）及び容器Ｂ中の１００％（０．０１８％ＴＦＡのＣＨ３ＣＮ）を含んだ。固定相は、実質サイズが３．５μｍのＺｏｂａｘ（Ｃ８）及びカラム寸法は２．１ｍｍ×５０ｍｍであった。検出は２１４ｎｍにおけるＵＶ、蒸発光散乱（ＥＬＳＤ）及びＭＳにより行った。
方法Ｃ ＬＣＭＳ：別法として、（５０×４．６ｍｍ、５μｍ）の毛細管カラムを備えたＭＤＳＳＣＩＥＸ ＡＰＩ２０００を使用した。ＨＰＬＣはＺｏｒｂａｘ ＳＢ−Ｃ１８カラム（５０×４．６ｍｍ、１．８μｍ）を備えたＡｇｉｌｅｎｔ−１２００シリーズＵＰＬＣ装置で行い、ＣＨ３ＣＮ：酢酸アンモニウム緩衝液で溶出した。反応はマイクロ波（ＣＥＭ、Ｄｉｓｃｏｖｅｒ）を用いて実施した。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、重水素化ＤＭＳＯを使用し（特に断らない限り）、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ ４００ＭＨｚ装置を使用して取り、再処理にはＡＣＤ Ｓｐｅｃｔ ｍａｎａｇｅｒ ｖ．１０を使用して４００ＭＨｚで記録した。多重度は：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｑｕｉｎｔ＝五重線、ｓｘｔ＝六重線、ｍ＝多重線、ｄｄ＝二重線の二重、ｄｔ＝三重線の二重、その他であり、ｂｒ広幅シグナルを示す。
分析用ＨＰＬＣ：生成物は、４．５×７５ｍｍ Ｚｏｒｂａｘ ＸＤＢ−Ｃ１８カラム（３．５μｍ）を備えたＡｇｉｌｅｎｔ １１００分析用クロマトグラフィー装置により、２ｍＬ／分で４分の、Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸）中５％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）から９５％ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸）へのグラジエント及び１分保持で分析した。
実施例１
６−クロロ−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2013528591
ａ） メチル６−クロロ−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキシレート
Figure 2013528591
 メチル６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキシレート（０．４１０ｇ、１．９４７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解して氷浴中に入れ、１５分間攪拌した。水素化ナトリウム（０．１０１ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を加え、内容物を１５分間攪拌し、次に２−ヨードプロパン（０．３８９ｍＬ、３．８９ｍｍｏｌ）を加えた。内容物を攪拌しながら室温に加温した。室温で２時間攪拌した後、一さじの炭酸ナトリウム、次に０．４ｍＬのメチルヨウ化物を加えた。室温でさらに１時間攪拌した後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌで希釈し次にＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物残渣を最小量のＤＣＭに溶解し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：ヘキサン中３〜２０％酢酸エチル）により精製した。表題化合物は、クロマトグラフィーにより分離された極性の小さい２種の生成物であり、収集して０．２２ｇ（収率４５％）あった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ １．４５−１．５２（ｍ、６Ｈ）、３．９３−３．９９（ｍ、３Ｈ）、５．１１（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．５７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝１．７７Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）。
ｂ） ６−クロロ−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸
Figure 2013528591
 メチル６−クロロ−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキシレート（０．２２ｇ、０．８７１ｍｍｏｌ）をメタノール（６ｍＬ）及びＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、続いてＮａＯＨ（１．４５１ｍＬ、４．３５ｍｍｏｌ）を注射器により添加した。内容物を室温で３時間間攪拌した。揮発性物質を真空で除去し、内容物を水で希釈し、次に１Ｍ ＨＣｌの添加によりゆっくりと酸性化してｐＨを４〜５にした（固体沈殿が生じた）。次に内容物をＥｔＯＡｃ（３回）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。収集した固体を高真空下で２時間間乾燥し、収集して０．１９ｇ（９０％）であった。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ １．４７（ｄ、Ｊ＝６．５７Ｈｚ、６Ｈ）５．０９（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．５７Ｈｚ、１Ｈ）７．７０（ｄ、Ｊ＝１．５２Ｈｚ、１Ｈ）８．２５（ｓ、１Ｈ）８．４０（ｓ、１Ｈ）、１３．５４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。
ｃ） ６−クロロ−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（．１０ｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）、３−（アミノメチル）−６−メチル−４−プロピル−２（１Ｈ）−ピリジノン（０．１０９ｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０．０８０ｇ、０．５８７ｍｍｏｌ）、次にＥＤＣ（０．１１２ｇ、０．５８７ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（４．０ｍＬ）に加えた。Ｎ−メチルモルホリン（０．１８４ｍＬ、１．６７６ｍｍｏｌ）を注射器により速やかに加えた。内容物を室温で終夜攪拌し、追加のＨＯＡＴ及びＥＤＣを加え、内容物をさらに６時間間攪拌した。内容物を４５ｍＬの氷水上にゆっくり注ぐと、固体の沈殿が起こった。内容物を１０分間攪拌し、次にさらに１０分間放置した。内容物を濾過し、収集した固体を約５ｍＬの水で洗浄した。固体を１５分間風乾した。次に真空乾燥機中４５℃で２４時間間乾燥した。表題化合物を白色固体（０．１６０ｇ、９３％収率）として収集した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ ０．８９（ｔ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ、３Ｈ）１．４２−１．５８（ｍ、８Ｈ）２．１４（ｓ、３Ｈ）２．５２−２．５８（ｍ、１Ｈ）４．３６（ｄ、Ｊ＝５．０５Ｈｚ、２Ｈ）５．０４（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．５７Ｈｚ、１Ｈ）５．９１（ｓ、１Ｈ）７．５９（ｄ、Ｊ＝１．５２Ｈｚ、１Ｈ）８．０６（ｓ、１Ｈ）８．３８（ｓ、１Ｈ）８．６１（ｔ、Ｊ＝４．８０Ｈｚ、１Ｈ）１１．５４（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ４００．９。
実施例２
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−フルオロ−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2013528591
ａ） メチル６−フルオロ−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキシレート
Figure 2013528591
 表題化合物を実施例１（ステップａ）について記載したのと同じ様式で、メチル６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキシレート（．５００ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（０．１２９ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）、及び２−ヨードプロパン（０．３８６ｍＬ、３．８６ｍｍｏｌ）から調製した。生成物を黄色固体（０．３２ｇ、５２％）として収集した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ １．４８（ｄ、Ｊ＝６．５７Ｈｚ、６Ｈ）３．９６（ｓ、３Ｈ）５．０４（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．５７Ｈｚ、１Ｈ）７．６１（ｄｄ、Ｊ＝９．６０、２．２７Ｈｚ、１Ｈ）８．０３（ｄｔ、Ｊ＝８．４６、１．２０Ｈｚ、１Ｈ）８．４１（ｓ、１Ｈ）。
ｂ） ６−フルオロ−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸
Figure 2013528591
表題化合物を実施例１（ステップｂ）について記載したのと同じ様式でメチル６−フルオロ−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキシレート（０．３１ｇ、１．３１２ｍｍｏｌ）及びＮａＯＨ（１．７５０ｍＬ、５．２５ｍｍｏｌ）から調製した。生成物を黄色固体（０．２７ｇ、８９％）として収集した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ １．４８（ｄ、Ｊ＝６．５７Ｈｚ、６Ｈ）、５．０３（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．６３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄｄ、Ｊ＝９．６０、２．２７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄｄ、Ｊ＝９．３５、１．２６Ｈｚ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ），１３．５１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）
表題化合物を、実施例１（ステップｃ）について記載したのと同じ様式で、６−フルオロ−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（．０８５ｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチル−２（１Ｈ）−ピリジノン（０．１０８ｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０．０７８ｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０．１１０ｇ、０．５７４ｍｍｏｌ）、及びＮ−メチルモルホリン（０．２１０ｍＬ、１．９１３ｍｍｏｌ）から調製した。生成物を白色固体（１１７ｍｇ、８２％）として収集した。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ １．４２−１．５０（ｍ、６Ｈ）２．０９−２．１７（ｍ、３Ｈ）２．２１（ｓ、３Ｈ）４．３４（ｄ、Ｊ＝５．０５Ｈｚ、２Ｈ）４．９８（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．５７Ｈｚ、１Ｈ）、５．８８（ｓ、１Ｈ）７．４６（ｄｄ、Ｊ＝９．９８、２．１５Ｈｚ、１Ｈ）７．７８（ｄｄ、Ｊ＝９．６０、１．２６Ｈｚ、１Ｈ）８．３６（ｓ、１Ｈ）８．５６（ｔ、Ｊ＝４．９３Ｈｚ、１Ｈ）１１．５３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ３５７．２
実施例３
６−ブロモ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2013528591
ａ）メチル６−ブロモ−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキシレート
Figure 2013528591
メチル６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキシレート（１．２５ｇ、４．９０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ｍＬ）中の冷却した（０℃）溶液に、水素化ナトリウム（０．２１６ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５分間攪拌し、次に２−ブロモプロパン（０．９２０ｍＬ、９．８０ｍｍｏｌ）を加え、反応液が室温に温まるに任せた。反応液を終夜室温に保った。内容物を約１／２容に濃縮し、次に飽和ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）中に攪拌しながら注いだ。内容物をエーテル（２×）で抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮し、橙色残渣（１．５５ｇ粗）を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：ヘキサン中５〜２５％酢酸エチル）により精製し、メチル６−ブロモ−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキシレート（０．６０ｇ、４０％収率）及びメチル６−ブロモ−２−（１−メチルエチル）−２Ｈ−インダゾール−４−カルボキシレート（０．６５ｇ、４３％収率）を得た。両生成物を単離してメチル６−ブロモ−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキシレートを次のステップのために取った。１−アルキル化され異性体のデータ： １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δｐｐｍ ８．４８（ｓ、１Ｈ）８．０２（ｄ、Ｊ＝１．５２Ｈｚ、１Ｈ）７．８５（ｓ、１Ｈ）４．８３（ｄｔ、Ｊ＝１３．３３、６．６０Ｈｚ、１Ｈ）４．０４（ｓ、３Ｈ）１．６３（ｓ、３Ｈ）１．６１（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ２９７．５／２９９．５。２−アルキル化され異性体についてのデータ： １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ ８．７２（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．９６（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、１．５７（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ２９７．５／２９９．５。
ｂ） ６−ブロモ−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸
Figure 2013528591
６−ブロモ−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキシレート（０．５８ｇ、１．９５２ｍｍｏｌ）のメタノール（１２ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の溶液に、３Ｎ ＮａＯＨ（３．２５ｍＬ、９．７６ｍｍｏｌ）を注射器により加えて３時間室温で攪拌した。揮発性物質を真空で除去し、次に水で希釈し、１Ｎ ＨＣｌでゆっくりｐＨ４〜５に酸性化した。内容物を２０％ＴＨＦ／ＥｔＯＡｃ（３回）で抽出し。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮して、６−ブロモ−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（０．５２ｇ、９４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ ｐｐｍ １３．５４（ｓ、１Ｈ）８．３６−８．４３（ｍ、２Ｈ）７．８２（ｄ、Ｊ＝１．５２Ｈｚ、１Ｈ）５．１１（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．５７Ｈｚ、１Ｈ）１．４８（ｓ、３Ｈ）１．４７（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ２８３．４／２８５．２
ｃ） ６−ブロモ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2013528591
６−ブロモ−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（０．５２ｇ、１．８３７ｍｍｏｌ）、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチル−２（１Ｈ）−ピリジノン（０．４８５ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０．３７５ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（０．５２８ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド（１５ｍＬ）中の混合物に、Ｎ−メチルモルホリン（０．６０６ｍＬ、５．５１ｍｍｏｌ）を注射器により加えた。反応混合物を室温で４８時間間攪拌した。内容物をゆっくりと２００ｍＬの水に入れて希釈し、１０分間攪拌し、次に２０分間静置した。懸濁液を濾過した。収集した固体を約５０ｍＬの水で洗浄し、濾過して、１５分間風乾し、次に真空乾燥機中で乾燥して表題化合物（０．６７ｇ、８５％）を得、それをさらに精製せずに使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ １．４５（ｄ、Ｊ＝６．５７Ｈｚ、６Ｈ）２．１２（ｓ、３Ｈ）２．２０（ｓ、３Ｈ）４．３３（ｄ、Ｊ＝５．０５Ｈｚ、２Ｈ）５．０５（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．５７Ｈｚ、１Ｈ）５．８９（ｓ、１Ｈ）７．７１（ｄ、Ｊ＝１．２６Ｈｚ、１Ｈ）８．２０（ｓ、１Ｈ）８．３７（ｓ、１Ｈ）８．６２（ｔ、Ｊ＝４．６７Ｈｚ、１Ｈ）１１．５４（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１７．１。
実施例４
６−ブロモ−Ｎ−（（４−エチル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2013528591
２５ｍＬの密封可能なチューブ中に窒素下で６−ブロモ−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（４００ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）及び３−（アミノメチル）−４−エチル−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノンＨＣｌ（４０１ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中で配合した。１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（３０８ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を窒素を用いて１０分間脱ガスした。Ｎ−メチルモルホリン（０．６４ｍｌ、５．７９ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（４３３ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を加え、容器を封じて混合物を、室温で２日間攪拌した。混合物を１０ｍＬの氷水上に注ぐと、固体が析出した。１０％Ｋ２ＣＯ３を加えてｐＨを約８〜９に調節し、内容物を１０分間攪拌し、それからさらに１０分間放置した。固体を濾過して風乾した。ＤＭＦを若干の水とともに加え、沈殿した固体を濾過した。ＤＣＭを加えて、内容物をＳｉＯ２クロマトグラフィー（溶出剤：グラジエント ０から８０：２０：２ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製した。生成物を収集し若干のヘキサンを加えたＥｔＯＡｃ中に懸濁した。沈殿した固体濾過して乾燥し、表題化合物を白色固体（５０４ｍｇ、８２％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ １１．５４（ｓ、１Ｈ）８．６３（ｔ、Ｊ＝４．８０Ｈｚ、１Ｈ）８．３７（ｓ、１Ｈ）８．２０（ｓ、１Ｈ）７．７０（ｄ、Ｊ＝１．２６Ｈｚ、１Ｈ）５．９３（ｓ、１Ｈ）５．０６（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．５７Ｈｚ、１Ｈ）４．３７（ｓ、１Ｈ）４．３５（ｓ、１Ｈ）２．５２−２．５８（ｍ、２Ｈ）２．１４（ｓ、３Ｈ）１．４７（ｓ、３Ｈ）１．４５（ｓ、３Ｈ）１．１０（ｔ、Ｊ＝７．５８Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４３１．０／４３３．０
実施例５
６−ブロモ−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−｛［６−メチル−２−オキソ−４−（フェニルメチル）−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］メチル｝−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2013528591
表題化合物は、６−ブロモ−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（１００ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）及び３−（アミノメチル）−６−メチル−４−（フェニルメチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン（１２９ｍｇ、０．５６５ｍｍｏｌ）から、反応攪拌時間は１２時間で、実施例４について記載したのと同じ様式で調製した。生成物を白色固体（１３０ｍｇ、７１％）として収集した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ １１．６１（ｓ、１Ｈ）、８．６９（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．１７−７．２６（ｍ、６Ｈ）、５．８１（ｓ、１Ｈ）、５．０４（ｍ、２Ｈ）、４．４２（ｓ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、２Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、１．４５（ｄ、６Ｈ）； ＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ４９５．０。
実施例６
６−ブロモ−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４，４’−ビピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2013528591
反応バイアルに、６−ブロモ−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（９０ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）、３−（アミノメチル）−６−メチル−４，４’−ビピリジン−２（１Ｈ）オン（１０３ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（６４．９ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（９１ｍｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（１０ｍＬ）を加え、続いてＮ−メチルモルホリン（０．１４０ｍＬ、１．２７２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応内容物を室温で１２時間攪拌し、その後、アミン、ＥＤＣ、及びＨＯＡｔを各２０ｍｇ追加した。さらに２時間間攪拌した後、反応混合物を氷水（１０ｍＬ）に注いで、２０分間攪拌し、１０分間放置して濾過した。収集した固体を水（１０ｍＬ）ですすぎ、次に逆相ＨＰＬＣ（１０〜９０％アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡ）により精製した。生成物分画をＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）処理して、ＥｔＯＡｃで抽出し、水から蒸発させて、最終生成物を白色固体（６９ｍｇ、４３％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ １１．９５（ｓ、１Ｈ）、８．６３−８．６５（ｄ、２Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、２Ｈ）、６．００（ｓ、１Ｈ）、５．０２（ｍ、２Ｈ）、４．１５（ｓ、２Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、１．４５（ｄ、６Ｈ）； ＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８１．８。
実施例７
１−（１−メチルエチル）−Ｎ−｛［６−メチル−２−オキソ−４−（フェニルメチル）−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］メチル｝−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2013528591
乾燥した５０ｍＬ丸底フラスコに、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０２０ｇ、９．６３μｍｏｌ）を入れ、続いてＮ２で脱ガスした。約５ｍＬのＥｔＯＨを加え、次に６−ブロモ−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−｛［６−メチル−２−オキソ−４−（フェニルメチル）−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］メチル｝−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド（．０９５ｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）及びエタノール（５ｍＬ）及びＴＨＦ（１ｍＬ）を加えた。次にトリエチルアミン（０．０８１ｍＬ、０．５７８ｍｍｏｌ）を注射器により加えた。混合物を水素雰囲気下で（風船）６時間攪拌した。混合物を窒素でパージし、次にＤＣＭ（１０ｍＬ）及び少量のセライトで希釈し、１０分間攪拌後、次に内容物を分析規格セライトに通して濾過し、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、ＥｔＯＨで、次にＤＣＭで洗浄した。濾液を真空で濃縮し高真空下で終夜乾燥した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：ジクロロメタン中１０％メタノールの５〜５０％及びジクロロメタンのグラジエント）により精製した。最終生成物をＭＴＢＥから濃縮し、真空乾燥機中４５℃で１８時間乾燥した。表題化合物を白色固体（０．７５ｇ、９２％収率）として収集した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ １．４８（ｄ、Ｊ＝６．５７Ｈｚ、６Ｈ）２．１０（ｓ、３Ｈ）３．９８（ｓ、２Ｈ）４．４３（ｄ、Ｊ＝５．０５Ｈｚ、２Ｈ）５．０３（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．６３Ｈｚ、１Ｈ）５．８１（ｓ、１Ｈ）７．１５−７．３１（ｍ、５Ｈ）７．３９（ｔ、Ｊ＝７．７１Ｈｚ、１Ｈ）７．５２（ｄ、Ｊ＝６．８２Ｈｚ、１Ｈ）７．８５（ｄ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ、１Ｈ）８．３４（ｓ、１Ｈ）８．５０（ｔ、Ｊ＝５．０５Ｈｚ、１Ｈ）１１．６１（ｓ、１Ｈ）； ＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１５．０。
実施例８
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2013528591
６−ブロモ−Ｎ−（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）エタンアミン（８４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２付加物（７．８ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）をジオキサン／水（３ｍｌ：１ｍｌ）中窒素下で１０分間攪拌した。重炭酸ナトリウム（４８．３ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加えて、不溶性混合物にマイクロ波を１００℃で２０分間照射した。反応混合物を蒸発させて、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：１）に溶解し、シリカゲルに予備吸収してシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ；グラジエント ＤＣＭ中０から８０：２０：２）を使用して精製した。単離された生成物を熱ＤＭＳＯ／ＭｅＯＨに溶解し、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ添加水中ＭｅＣＮ２５〜８０％グラジエント）を使用して精製した。合わせた生成物分画の溶媒の大部分を蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、析出した固体を濾過し、１５分間風乾し、真空乾燥機中で終夜乾燥した。生成物を白色固体（５６ｍｇ、５６％）として収集した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ １１．５４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）８．６４（ｔ、Ｊ＝４．８０Ｈｚ、１Ｈ）８．３５（ｓ、１Ｈ）８．０５（ｓ、１Ｈ）７．８１−７．８４（ｍ、２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−６−［４−（１−ピペラジニル）フェニル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2013528591
表題化合物を、実施例８について記載したのと同じ様式で、６−ブロモ−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド（８０ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）及び［４−（１−ピペラジニル）フェニル］ボロン酸（５９ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）から調製した。生成物を白色固体（３４ｍｇ、３５％）として収集した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ １１．５３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）８．６６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）８．３３（ｓ、１Ｈ）８．００（ｓ、１Ｈ）７．８２（ｓ、１Ｈ）７．７３−７．７６（ｍ、１Ｈ）７．７２（ｓ、１Ｈ）７．０１−７．０９（ｍ、２Ｈ）５．８９（ｓ、１Ｈ）５．１４（ｄｔ、Ｊ＝１３．３３、６．６０Ｈｚ、１Ｈ）４．３９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）４．３８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）３．３８−３．５２（ｍ、４Ｈ）３．０９−３．１４（ｍ、１Ｈ）３．００−３．０９（ｍ、３Ｈ）２．８１−２．９０（ｍ、１Ｈ）２．２１（ｓ、３Ｈ）２．１３（ｓ、３Ｈ）１．５０（ｓ、３Ｈ）１．４８（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４９９．４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１０
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−６−［６−（１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2013528591
表題化合物を、実施例８について記載したのと同じ様式で、６−ブロモ−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−メチル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド（９０ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）及び１−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ピリジニル］ピペラジン（９４ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）から調製した。ＨＰＬＣ精製から得られた生成物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で処理して、析出した固体を濾過した。生成物をＭｅＯＨから蒸発させ、エーテル次にＣＨ３ＣＮを加えて粉砕した。真空乾燥機中で終夜乾燥した後、最終生成物を白色固体（８７ｍｇ、７８％）として収集した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ １１．５３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）８．５９−８．６７（ｍ、２Ｈ）８．５４（ｓ、１Ｈ）８．３５（ｓ、１Ｈ）８．０２−８．０９（ｍ、２Ｈ）７．８４（ｓ、１Ｈ）６．９４（ｄ、Ｊ＝９．０９Ｈｚ、１Ｈ）５．８９（ｓ、１Ｈ）５．１４（ｄｔ、Ｊ＝１３．０７、６．４７Ｈｚ、１Ｈ）４．３９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）４．３８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）３．４１−３．４７（ｍ、４Ｈ）３．１７（ｓ、１Ｈ）２．２２（ｓ、３Ｈ）２．１３（ｓ、３Ｈ）１．５０（ｓ、３Ｈ）１．４９（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５００．４［Ｍ＋Ｈ］＋ 注：幾つかのｐｉｐｅｒｉｎｚｙｌのプロトン原子は水のピークの下に隠れる。
実施例１１
６−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−｛［６−メチル−４−（１−メチルエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］メチル｝−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2013528591
表題化合物を、実施例８について記載したのと同じ様式で、６−ブロモ−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−｛［６−メチル−４−（１−メチルエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］メチル｝−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド（９０ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）及びジメチル｛［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチル｝アミン（９０ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）から調製した。生成物を白色固体（５４ｍｇ、４９％）として収集した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ １１．４８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）８．６９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）８．３７（ｓ、１Ｈ）８．１０（ｓ、１Ｈ）７．８６（ｓ、１Ｈ）７．８２（ｓ、１Ｈ）７．８０（ｓ、１Ｈ）７．４２（ｓ、１Ｈ）７．４０（ｓ、１Ｈ）６．０２（ｓ、１Ｈ）５．１７（ｄｔ、Ｊ＝１３．１４、６．５７Ｈｚ、１Ｈ）４．４７（ｄ、Ｊ＝４．８０Ｈｚ、２Ｈ）３．４４（ｓ、２Ｈ）３．２４（ｄｔ、Ｊ＝１３．７１、６．９２Ｈｚ、１Ｈ）２．１７（ｓ、６Ｈ）２．１５（ｓ、３Ｈ）１．５１（ｓ、３Ｈ）１．４９（ｓ、３Ｈ）１．１１（ｓ、３Ｈ）１．０９（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５００．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１２ １−イソプロピル−Ｎ−（（４−イソプロピル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2013528591
２５ｍＬの密閉可能なチューブ中で窒素下にジオキサン／水（３ｍＬ：１ｍＬ）中で、６−ブロモ−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−｛［６−メチル−４−（１−メチルエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］メチル｝−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド（９０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、｛１−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ピリジニル］ピペラジン（８８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を配合した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２付加物（４．９５ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を窒素で１０分間脱ガスした。重炭酸ナトリウム（５０．９ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を加えて容器を封じ、不溶性混合物をマイクロ波により１００℃で２０分間加熱した。冷却して、いかなる析出した固体も濾過した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：１）を加え、内容物をシリカゲルに予め吸収させて、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（溶出剤：グラジエント ０から８０：２０：２ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製した。収集した生成物を次に逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ添加水中１５％から８０％のＣＨ３ＣＮ）によりさらに精製すると、生成物がＴＦＡ塩として得られた。ＣＨ３ＣＮを蒸発させ、水層に飽和重炭酸ナトリウム溶液を、続いてＤＣＭ／イソプロパノール（７０：３０）を加えた。有機層を分離して、水性層をＤＣＭ／イソプロパノール（７０：３０）でさらに抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。ＤＭＦを若干の水とともに加え、終夜静置した後、沈殿した固体を濾過した。ＥｔＯＡｃを若干のヘキサンとともに加え、内容物を超音波処理して、沈殿した固体を濾過して乾燥し、表題化合物を純白でない固体（２９．５ｍｇ、２６％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ １１．５４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）８．５９−８．６８（ｍ、２Ｈ）８．３５（ｓ、１Ｈ）８．００−８．１２（ｍ、２Ｈ）７．８３（ｓ、１Ｈ）６．９２（ｄ、Ｊ＝８．８４Ｈｚ、１Ｈ）６．０３（ｓ、１Ｈ）５．１３（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．６３Ｈｚ、１Ｈ）４．４７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）４．４６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）３．４２−３．５６（ｍ、４Ｈ）３．２０−３．２７（ｍ、１Ｈ）２．７６−２．８５（ｍ、４Ｈ）２．１６（ｓ、３Ｈ）１．５０（ｓ、３Ｈ）１．４９（ｓ、３Ｈ）１．１１（ｓ、３Ｈ）１．０９（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１３
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2013528591
２５ｍＬの密閉可能なチューブ中の窒素下で、６−ブロモ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド（１１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（８２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）をジオキサン／水（３ｍＬ：１ｍＬ）中で配合した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２付加物（１０．８ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を加えて生じた混合物を窒素で１０分間脱ガスした。重炭酸ナトリウム（６６．４ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を加え、容器を封じて、不溶性混合物をマイクロ波により１００℃で２０分間加熱した。混合物を蒸発させ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：１）を加え、内容物をシリカゲルに予め吸収させて、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（溶出剤：グラジエント ０から８０：２０：２ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製した。収集した生成物を若干のヘキサン中に懸濁し、ＥｔＯＡｃを加えた、それを超音波処理して、沈殿した固体を濾過した。アセトニトリルを加え、沈殿した固体を濾過し、アセトニトリル／エーテル（２：８）でさらに洗浄し乾燥して、表題化合物を純白でない固体（８４ｍｇ、７６％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ １１．５４（ｓ、１Ｈ）８．４８（ｔ、Ｊ＝４．９３Ｈｚ、１Ｈ）８．３１（ｓ、１Ｈ）８．２６（ｓ、１Ｈ）８．０４（ｓ、１Ｈ）８．０３（ｓ、１Ｈ）７．８１（ｄ、Ｊ＝１．０１Ｈｚ、１Ｈ）５．９０（ｓ、１Ｈ）５．０６（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．５７Ｈｚ、１Ｈ）４．３９（ｓ、１Ｈ）４．３８（ｓ、１Ｈ）３．９０（ｓ、３Ｈ）２．２３（ｓ、３Ｈ）２．１３（ｓ、３Ｈ）１．５０（ｓ、３Ｈ）１．４８（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４１９．０
実施例１４
６−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）−Ｎ−（（４−エチル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2013528591
窒素下の２５ｍＬの密閉可能なチューブ中で、６−ブロモ−Ｎ−［（４−エチル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド（９０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ジメチル｛［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチル｝アミンＨＣｌ（９３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をジオキサン／水（３ｍＬ：１ｍＬ）中で配合した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２付加物（８．５２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加えて生じた混合物を窒素で１０分間脱ガスした。重炭酸ナトリウム（５２．６ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加え、容器を封じて、不溶性混合物をマイクロ波により１１０℃で２０分間加熱した。混合物を蒸発させ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：１）を加えて、内容物をシリカゲルに予め吸収させて、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（溶出剤：グラジエント ０から８０：２０：２ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製した。収集した生成物を、さらに逆相ＨＰＬＣ（ＴＦＡを０．１％添加した水中１５％から８０％ＣＨ３ＣＮ）により精製して、ＴＦＡ塩を得た。ＣＨ３ＣＮを蒸発させ、飽和重炭酸ナトリウム溶液を水層にＥｔＯＡｃとともに加えた。有機層を分離して水性層を、ＥｔＯＡｃ、ＤＣＭ及びＤＣＭ／イソプロパノール（８：２）でさらに抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。固体をエーテル中で粉砕し乾燥して、表題化合物を純白でない固体（４０ｍｇ、３８％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ １１．５４（ｓ、１Ｈ）８．６７（ｔ、Ｊ＝４．９３Ｈｚ、１Ｈ）８．３８（ｓ、１Ｈ）８．１１（ｓ、１Ｈ）７．８６（ｓ、１Ｈ）７．８２（ｓ、１Ｈ）７．８０（ｓ、１Ｈ）７．４２（ｓ、１Ｈ）７．４０（ｓ、１Ｈ）５．９３（ｓ、１Ｈ）５．１７（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．５７Ｈｚ、１Ｈ）４．４３（ｓ、１Ｈ）４．４１（ｓ、１Ｈ）３．４４（ｓ、２Ｈ）２．５７（ｑ、Ｊ＝７．５８Ｈｚ、２Ｈ）２．１７（ｓ、６Ｈ）２．１４（ｓ、３Ｈ）、１．５１（ｓ、３Ｈ）１．４９（ｓ、３Ｈ）１．１０（ｔ、Ｊ＝７．５８Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４８６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５
１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−［６−（１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2013528591
表題化合物を、実施例８について記載したのと同じ様式で、６−ブロモ−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド（９０ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）及び１−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ピリジニル］ピペラジン（８８ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）から調製した。最終生成物を白色固体（９１ｍｇ、８３％）として収集した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ １１．５４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）８．６５（ｄ、Ｊ＝２．５３Ｈｚ、１Ｈ）８．６１（ｔ、Ｊ＝４．８０Ｈｚ、１Ｈ）８．３６（ｓ、１Ｈ）８．０３−８．０７（ｍ、２Ｈ）７．８３（ｓ、１Ｈ）６．９２（ｄ、Ｊ＝９．０９Ｈｚ、１Ｈ）５．９２（ｓ、１Ｈ）５．１４（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．６３Ｈｚ、１Ｈ）４．４２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）４．４１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）３．４５−３．５１（ｍ、４Ｈ）２．７５−２．８４（ｍ、４Ｈ）２．５４（ｍ、２Ｈ）２．１４（ｓ、３Ｈ）１．５１−１．５８（ｍ、２Ｈ）１．５０（ｓ、３Ｈ）１．４９（ｓ、３Ｈ）０．８８（ｔ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５２８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６
Ｎ−（（４−エチル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−６−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2013528591
窒素下の２５ｍＬの密閉可能なチューブ中で、６−ブロモ−Ｎ−［（４−エチル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド（９０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ピリジニル］ピペラジン（９５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をジオキサン／水（３ｍＬ：１ｍＬ）中で配合した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２付加物（８．５２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加えて生じた混合物を窒素で１０分間脱ガスした。重炭酸ナトリウム（５２．６ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加えて容器を封じ、不溶性混合物をマイクロ波により１１０℃で２０分間加熱した。混合物を蒸発させ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：１）を加えて、内容物をシリカゲルに予め吸収させて、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（溶出剤：グラジエント ０から８０：２０：２ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製した。収集した生成物をさらに逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを添加した水中１５％から８０％ＣＨ３ＣＮ）により精製するとＴＦＡ塩が得られた。ＣＨ３ＣＮを蒸発させ、飽和重炭酸ナトリウム溶液を水層にＥｔＯＡｃとともに加えた。有機層を分離して水性層をＥｔＯＡｃ、ＤＣＭ及びＤＣＭ／イソプロパノール（８：２）でさらに抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。ＥｔＯＡｃを若干のヘキサンとともに加え、内容物を超音波処理し、次に終夜室温で静置した。沈殿した固体を濾過して乾燥し、表題化合物（８４ｍｇ、７６％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ １１．５４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）８．６５（ｄ、Ｊ＝２．２７Ｈｚ、１Ｈ）８．６２（ｔ、Ｊ＝４．８０Ｈｚ、１Ｈ）８．３６（ｓ、１Ｈ）８．０４−８．０８（ｍ、２Ｈ）７．８２−７．８５（ｍ、１Ｈ）６．９７（ｄ、Ｊ＝８．８４Ｈｚ、１Ｈ）５．９４（ｓ、１Ｈ）５．１４（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．５７Ｈｚ、１Ｈ）４．４２（ｓ、１Ｈ）４．４１（ｓ、１Ｈ）３．５２−３．５９（ｍ、４Ｈ）２．５６（ｑ、Ｊ＝７．５８Ｈｚ、２Ｈ）２．３９−２．４４（ｍ、４Ｈ）２．２３（ｓ、３Ｈ）２．１４（ｓ、３Ｈ）１．５０（ｓ、３Ｈ）１．４９（ｓ、３Ｈ）１．１０（ｔ、Ｊ＝７．５８Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４８６．３
実施例１７
１−イソプロピル−Ｎ−（（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2013528591
窒素下の２５ｍＬの密閉可能なチューブ中で、６−ブロモ−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン（６４．２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をジオキサン／水（３ｍＬ：１ｍＬ）中で配合した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２付加物（９．２ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を加えて、生じた混合物を窒素で１０分間脱ガスした。重炭酸ナトリウム（５６．６ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を加えて容器を封じ、不溶性混合物をマイクロ波により１１０℃で２０分間加熱した。混合物を蒸発させ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：１）を加え、内容物をシリカゲルに予め吸収させてＳｉＯ２クロマトグラフィー（溶出剤：グラジエント ０から８０：２０：２ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製した。収集した生成物を２〜３滴のＥｔＯＨ及び若干のヘキサンとともにアセトニトリル中に懸濁した。内容物を超音波処理して、沈殿した固体を濾過して乾燥し、表題化合物を純白でない固体（４４ｍｇ、４２％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ １１．５５（ｓ、１Ｈ）９．２１（ｓ、２Ｈ）８．６３（ｔ、Ｊ＝４．８０Ｈｚ、１Ｈ）８．４３（ｓ、１Ｈ）８．３２（ｓ、１Ｈ）７．９４−７．９６（ｍ、１Ｈ）５．９２（ｓ、１Ｈ）５．１７（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．６３Ｈｚ、１Ｈ）４．４３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）４．４２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）２．６９（ｓ、３Ｈ）２．５２−２．５６（ｍ、２Ｈ）２．１４（ｓ、３Ｈ）１．４９−１．５５（ｍ、８Ｈ）０．８８（ｔ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４５９．２
実施例１８
６−［６−（ジメチルアミノ）−３−ピリジニル］−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2013528591
表題化合物を、実施例１３について記載したのと同じ様式で、６−ブロモ−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）及び［６−（ジメチルアミノ）−３−ピリジニル］ボロン酸（４９ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）から調製した。最終生成物を白色固体（４９ｍｇ、４４％）として収集した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ １１．５５（ｓ、１Ｈ）８．５７−８．６５（ｍ、２Ｈ）８．３５（ｓ、１Ｈ）８．０１−８．０６（ｍ、２Ｈ）７．８３（ｓ、１Ｈ）６．７６（ｄ、Ｊ＝８．８４Ｈｚ、１Ｈ）５．９２（ｓ、１Ｈ）５．１３（ｄｔ、Ｊ＝１３．１４、６．５７Ｈｚ、１Ｈ）４．４２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）４．４１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）３．０９（ｓ、６Ｈ）２．５４（ｍ、２Ｈ）２．１４（ｓ、３Ｈ）１．５１−１．５８（ｍ、２Ｈ）１．５０（ｓ、３Ｈ）１．４９（ｓ、３Ｈ）０．８８（ｔ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４８７．４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１９
１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−［６−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2013528591
表題化合物を、実施例８について記載したのと同じ様式で、６−ブロモ−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）及び［６−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル］ボロン酸（７０ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）から調製した。最終生成物を白色固体（９８ｍｇ、８１％）として収集した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ １１．４６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）８．６８（ｄ、Ｊ＝２．５３Ｈｚ、２Ｈ）８．３７（ｓ、１Ｈ）８．０７−８．１２（ｍ、２Ｈ）７．８４（ｄ、Ｊ＝１．０１Ｈｚ、１Ｈ）６．９８（ｄ、Ｊ＝８．８４Ｈｚ、１Ｈ）５．９１（ｓ、１Ｈ）５．１４（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．５７Ｈｚ、１Ｈ）４．４２（ｄ、Ｊ＝４．８０Ｈｚ、２Ｈ）３．７１−３．７６（ｍ、４Ｈ）３．５０−３．５６（ｍ、４Ｈ）２．５２−２．５６（ｍ、２Ｈ）２．１３（ｓ、３Ｈ）１．５１−１．５８（ｍ、２Ｈ）１．５１（ｓ、３Ｈ）１．４９（ｓ、３Ｈ）０．８８（ｔ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５２９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２０
６−（２−アミノ−５−ピリミジニル）−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2013528591
表題化合物を、実施例７５について記載したのと同じ様式で、６−ブロモ−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）及び５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ピリミジンアミン（７５ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）から調製した。最終生成物を白色固体（８７ｍｇ、８２％）として収集した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ １１．５４（ｓ、１Ｈ）８．７８（ｓ、２Ｈ）８．５９（ｔ、Ｊ＝４．８０Ｈｚ、１Ｈ）８．３７（ｓ、１Ｈ）８．１１（ｓ、１Ｈ）７．８２（ｓ、１Ｈ）６．８７（ｓ、２Ｈ）５．９１（ｓ、１Ｈ）５．１４（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．５７Ｈｚ、１Ｈ）４．４２（ｓ、１Ｈ）４．４１（ｓ、１Ｈ）２．５２−２．５７（ｍ、２Ｈ）２．１３（ｓ、３Ｈ）１．５１−１．５８（ｍ、２Ｈ）１．５０（ｓ、３Ｈ）１．４９（ｓ、３Ｈ）０．８８（ｔ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４６０．７
実施例２１
６−（６−アミノ−３−ピリジニル）−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2013528591
表題化合物を、実施例７５について記載したのと同じ様式で、６−ブロモ−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）及び５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ピリジンアミン（７５ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）から調製した。最終生成物を白色固体（６０ｍｇ、５７％）として収集した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ １１．５５（ｓ、１Ｈ）８．６１（ｔ、Ｊ＝４．９３Ｈｚ、１Ｈ）８．４５（ｄ、Ｊ＝２．２７Ｈｚ、１Ｈ）８．３４（ｓ、１Ｈ）８．００（ｓ、１Ｈ）７．９０（ｄｄ、Ｊ＝８．５９、２．５３Ｈｚ、１Ｈ）７．７８（ｓ、１Ｈ）６．５５（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、１Ｈ）６．１０−６．１７（ｍ、２Ｈ）５．９１（ｓ、１Ｈ）５．１３（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．５７Ｈｚ、１Ｈ）４．４２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）４．４１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）２．５２−２．５６（ｍ、２Ｈ）２．１３（ｓ、３Ｈ）１．５１−１．５７（ｍ、２Ｈ）１．５０（ｓ、３Ｈ）１．４８（ｓ、３Ｈ）０．８８（ｔ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４５９．２
実施例２２
１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−（５−ピリミジニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2013528591
表題化合物を、実施例７５について記載したのと同じ様式で、６−ブロモ−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）及び５−ピリミジニルボロン酸（４２ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）から調製した。最終生成物を白色固体（７７ｍｇ、７５％）として収集した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ １１．５５（ｓ、１Ｈ）９．３５（ｓ、２Ｈ）９．２１−９．２６（ｍ、１Ｈ）８．６３（ｔ、Ｊ＝４．９３Ｈｚ、１Ｈ）８．４５（ｓ、１Ｈ）８．３８（ｓ、１Ｈ）７．９９（ｄ、Ｊ＝１．２６Ｈｚ、１Ｈ）５．９２（ｓ、１Ｈ）５．１８（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．５７Ｈｚ、１Ｈ）４．４４（ｓ、１Ｈ）４．４２（ｓ、１Ｈ）２．５２−２．５６（ｍ、２Ｈ）２．１３（ｓ、３Ｈ）１．５２−１．５６（ｍ、４Ｈ）１．４８−１．５２（ｍ、４Ｈ）０．８８（ｔ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４４５．２
実施例２３
１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−［６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2013528591
表題化合物を、実施例７５について記載したのと同じ様式で、６−ブロモ−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）及び［６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］ボロン酸（５２ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）から調製した。最終生成物を白色固体（７２ｍｇ、６７％）として収集した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ １１．５５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）８．６８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）８．６２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）８．３９（ｓ、１Ｈ）８．２１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）８．１４（ｓ、１Ｈ）７．８６（ｓ、１Ｈ）６．９７（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、１Ｈ）５．９２（ｓ、１Ｈ）５．０９−５．２１（ｍ、１Ｈ）４．３７−４．４８（ｍ、２Ｈ）３．９２（ｓ、３Ｈ）２．５４（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）２．１４（ｓ、３Ｈ）１．５５（ｍ、２Ｈ）１．５１（ｂｒ．ｓ．、３Ｈ）１．５０（ｂｒ．ｓ．、３Ｈ）０．８８（ｔ、Ｊ＝７．２０Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４７４．０
実施例２４
１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−［６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2013528591
表題化合物を、実施例８について記載したのと同じ様式で、６−ブロモ−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド（９０ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）及び１−メチル［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ピリジニル］ピペラジン（９２ｍｇ、０．３０３ｍｍｏｌ）から調製した。最終生成物を淡褐色固体（５４ｍｇ、４９％）として収集した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ １１．５４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）８．６５（ｄ、Ｊ＝２．２７Ｈｚ、１Ｈ）８．６１（ｔ、Ｊ＝４．８０Ｈｚ、１Ｈ）８．３６（ｓ、１Ｈ）８．０４−８．０８（ｍ、２Ｈ）７．８３（ｓ、１Ｈ）６．９６（ｄ、Ｊ＝９．０９Ｈｚ、１Ｈ）５．９２（ｓ、１Ｈ）５．１４（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．５７Ｈｚ、１Ｈ）４．４２（ｄ、Ｊ＝４．８０Ｈｚ、２Ｈ）３．５３−３．５９（ｍ、４Ｈ）２．５３−２．６１（ｍ、２Ｈ）２．４０−２．４５（ｍ、４Ｈ）２．２３（ｓ、３Ｈ）２．１４（ｓ、３Ｈ）１．５１−１．５８（ｍ、２Ｈ）１．５０（ｓ、３Ｈ）１．４９（ｓ、３Ｈ）０．８８（ｔ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５
１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−（２−メチル−３−ピリジニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2013528591
表題化合物を、実施例８について記載したのと同じ様式で、６−ブロモ−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）及び（２−メチル−３−ピリジニル）ボロン酸（４６ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）から調製した。生成物を白色固体（６８ｍｇ、６６％）として収集した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ １１．４４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）８．５７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）８．５０（ｄｄ、Ｊ＝４．９３、１．６４Ｈｚ、１Ｈ）８．４３（ｓ、１Ｈ）７．９０（ｓ、１Ｈ）７．７３（ｄｄ、Ｊ＝７．７１、１．６４Ｈｚ、１Ｈ）７．５９（ｄ、Ｊ＝１．２６Ｈｚ、１Ｈ）７．３４（ｄｄ、Ｊ＝７．３３、４．８０Ｈｚ、１Ｈ）５．９０（ｓ、１Ｈ）５．１０（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．５７Ｈｚ、１Ｈ）４．４０（ｓ、１Ｈ）４．３８（ｓ、１Ｈ）２．４６（ｓ、３Ｈ）２．１２（ｓ、３Ｈ）１．５０−１．５８（ｍ、２Ｈ）１．５０（ｓ、３Ｈ）１．４８（ｓ、３Ｈ）０．８８（ｔ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４５８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２６
１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−（６−メチル−３−ピリジニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2013528591
表題化合物を、実施例８について記載したのと同じ様式で、６−ブロモ−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）及び（６−メチル−３−ピリジニル）ボロン酸（４６ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）から調製した。生成物を白色固体（９９ｍｇ、９４％）として収集した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ １１．４７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）８．９６（ｄ、Ｊ＝２．０２Ｈｚ、１Ｈ）８．６７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）８．４０（ｓ、１Ｈ）８．２０（ｓ、１Ｈ）８．１７（ｄｄ、Ｊ＝８．０８、２．５３Ｈｚ、１Ｈ）７．８９（ｓ、１Ｈ）７．３９（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、１Ｈ）５．９１（ｓ、１Ｈ）５．１８（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．５７Ｈｚ、１Ｈ）４．４３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）４．４２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）２．５２−２．５８（ｍ、５Ｈ）２．１３（ｓ、３Ｈ）１．５２−１．５８（ｍ、２Ｈ）１．５２（ｓ、３Ｈ）１．５０（ｓ、３Ｈ）０．８８（ｔ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４５８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２７
６−［６−（ジメチルアミノ）−３−ピリジニル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2013528591
表題化合物を、実施例８について記載したのと同じ様式で、６−ブロモ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド（１１０ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）及び［６−（ジメチルアミノ）−３−ピリジニル］ボロン酸（６６ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）から調製した。生成物を白色固体（３３ｍｇ、２７％）として収集した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ １１．５４（ｓ、１Ｈ）８．６４（ｄ、Ｊ＝２．２７Ｈｚ、１Ｈ）８．６０（ｔ、Ｊ＝４．８０Ｈｚ、１Ｈ）８．３５（ｓ、１Ｈ）８．０２−８．０６（ｍ、２Ｈ）７．８４（ｓ、１Ｈ）６．７７（ｄ、Ｊ＝８．８４Ｈｚ、１Ｈ）５．８９（ｓ、１Ｈ）５．１３（ｄｔ、Ｊ＝１３．１４、６．５７Ｈｚ、１Ｈ）４．３９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）４．３８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）３．０９（ｓ、６Ｈ）２．２２（ｓ、３Ｈ）２．１３（ｓ、３Ｈ）１．５０（ｓ、３Ｈ）１．４９（ｓ、３Ｈ） ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２８
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−６−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2013528591
表題化合物を、実施例８について記載したのと同じ様式で、６−ブロモ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド（１１０ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）及び［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］ボロン酸（７５ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）から調製した。生成物を固体（７５ｍｇ、５７％）として収集した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ １１．５４（ｓ、１Ｈ）９．３０（ｄ、Ｊ＝２．０２Ｈｚ、１Ｈ）８．６６（ｔ、Ｊ＝４．９３Ｈｚ、１Ｈ）８．５８（ｄｄ、Ｊ＝８．０８、２．０２Ｈｚ、１Ｈ）８．４５（ｓ、１Ｈ）８．３８（ｓ、１Ｈ）８．０７（ｄ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ、１Ｈ）７．９８−８．０１（ｍ、１Ｈ）５．９０（ｓ、１Ｈ）５．２０（ｄｔ、Ｊ＝１３．１４、６．５７Ｈｚ、１Ｈ）４．４１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）４．４０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）２．２２（ｓ、３Ｈ）２．１３（ｓ、３Ｈ）１．５３（ｓ、３Ｈ）１．５１（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２９
６−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2013528591
表題化合物を、実施例１２について記載したのと同じ様式で、６−ブロモ−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−メチル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）及びジメチル｛［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メチル｝アミン（９３ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）から調製した。ＨＰＬＣ精製から得られた生成物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で処理して析出した固体を濾過し、１５分間風乾した。次に生成物を最初ＥｔＯＡｃ（ＥｔＯＨを含む）、次にヘキサン中で粉砕した。次に固体をＭｅＯＨから濃縮し、エーテルを加えて粉砕し、次に真空乾燥機中で終夜乾燥した。生成物を白色固体（５６ｍｇ、５６％）として収集した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ １１．５３（ｓ、１Ｈ）８．６６（ｔ、Ｊ＝４．９３Ｈｚ、１Ｈ）８．３７（ｓ、１Ｈ）８．０９（ｓ、１Ｈ）７．８３（ｓ、１Ｈ）７．７１−７．７６（ｍ、２Ｈ）７．４６（ｔ、Ｊ＝７．９６Ｈｚ、１Ｈ）７．３３（ｄ、Ｊ＝７．５８Ｈｚ、１Ｈ）５．８９（ｓ、１Ｈ）５．１９（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．６３Ｈｚ、１Ｈ）４．４０（ｓ、１Ｈ）４．３９（ｓ、１Ｈ）３．４９（ｓ、２Ｈ）２．２２（ｓ、３Ｈ）２．１９（ｓ、６Ｈ）２．１２（ｓ、３Ｈ）１．５１（ｓ、３Ｈ）１．４９（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３０
６−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2013528591
表題化合物を、実施例１２について記載したのと同じ様式で、６−ブロモ−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−メチル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）及びジメチル｛［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−３−イル）フェニル］メチル｝アミン（９３ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）から調製した。ＨＰＬＣ精製から得られた生成物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で処理して、析出した固体を濾過し、１５分間風乾した。次に生成物を最初ＥｔＯＡｃ、次にヘキサン中で粉砕した。固体をアセトニトリルで洗浄し、濾過し、次に真空乾燥機中で終夜乾燥した。生成物を白色固体（８０ｍｇ、６９％）として収集した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ １１．５３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）８．６５（ｔ、Ｊ＝４．９３Ｈｚ、１Ｈ）８．３８（ｓ、１Ｈ）８．１１（ｓ、１Ｈ）７．８７（ｄ、Ｊ＝１．０１Ｈｚ、１Ｈ）７．８３（ｓ、１Ｈ）７．８１（ｓ、１Ｈ）７．４２（ｓ、１Ｈ）７．４０（ｓ、１Ｈ）５．８９（ｓ、１Ｈ）５．１２−５．２１（ｍ、１Ｈ）４．４０（ｓ、１Ｈ）４．３９（ｓ、１Ｈ）３．４４（ｓ、２Ｈ）２．２２（ｓ、３Ｈ）２．１７（ｓ、６Ｈ）２．１２（ｓ、３Ｈ）１．５１（ｓ、３Ｈ）１．４９（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７２．２
実施例３１
Ｎ−（（１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソ−４−プロピルピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−６−（チオフェン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2013528591
６−ブロモ−Ｎ−（（１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソ−４−プロピルピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド（０．２ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）の攪拌されている溶液に、４，４，５，５−テトラメチル−２−（チオフェン−３−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（０．１１３ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を、続いてＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．０６ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５分間攪拌した。水（２ｍＬ）に溶解した炭酸ナトリウム（０．１１９ｇ、０．９４０ｍｍｏｌ）を加え、内容物を１２０℃で３時間攪拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、塩水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して真空で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：４％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物を純白でない固体（７５ｍｇ、３８％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：−０．８８３（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．４９１−１．５５０（ｍ、８Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）、２．５０１（ｓ、２Ｈ）、４．４１９（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、２Ｈ）、５．１３０（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．９１２（ｓ、１Ｈ）、７．６９１（ｓ、１Ｈ）、７．７６６（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３０（ｓ、１Ｈ）、８．０４１（ｓ、１Ｈ）、８．１７１（ｓ、１Ｈ）、８．３５３（ｓ、１Ｈ）、８．５６３（ｓ、１Ｈ）、１１．５３０（ｓ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４４９．０９。
実施例３２
１−イソプロピル−Ｎ−（（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（チオフェン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2013528591
表題化合物を、６−ブロモ−Ｎ−（（１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソ−４−プロピルピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド（０．２ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及び２−（フラン−３−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．１ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）から、実施例３１について記載したのと同じ様式で調製した。生成物を純白でない固体（５５ｍｇ、２５％）として収集した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ ０．８９６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．４８３−１．５７６（ｍ、８Ｈ）、２．１３８（ｓ、３Ｈ）、２．５３３（ｓ、２Ｈ）、４．４０８（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．０７６−５．１４０（ｍ、１Ｈ）、５．９１５（ｓ、１Ｈ）、６．６５６（ｓ、１Ｈ）、７．１０５（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１４（ｓ、１Ｈ）、７．９０９（ｓ、１Ｈ）、８．０９２（ｓ、１Ｈ）、８．３４０（ｓ、１Ｈ）、８．５７３（ｓ、１Ｈ）、１１．５４０（ｓ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４３３．１
実施例３３
６−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
Figure 2013528591
耐圧ガラスチューブに、６−ブロモ−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル）フェニルボロン酸ピナコールエステル塩酸塩（１７０ｍｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（３００ｍｇ、１．４１３ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１２ｍＬ）及び水（３ｍＬ）を加えた。懸濁液を攪拌してＮ２でパージし、次にＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２付加物（５０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物に蓋をして１１０℃で４時間攪拌した。暗黒色の反応混合物を蒸発乾固した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：ＣＨ２Ｃｌ２中０から７０％の２０％（ＭｅＯＨ中５％ＮＨ４ＯＨ）／ＣＨ２Ｃｌ２））により精製した。純粋な分画を合わせて蒸発乾固し、生成物を非常に暗い黒褐色固体として得た。固体をＣＨ２Ｃｌ２中に取り込み、Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ Ｓｉ−チオール（２ｇ、１．４６ｍＭｏｌ／ｇ）で処理した。ロータリーエバポレーター（非真空）で３０分攪拌後、混合物をセライトパッドに通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、蒸発乾固した。淡黄色に着色した固体を少量のＭｅＯＨに取り込み、６Ｎ ＨＣｌ（２００μＬ）で処理して再び蒸発乾固した。残渣を少量のＭｅＯＨ溶解し、Ｅｔ２Ｏで沈殿させ、粉砕し、濾過して真空下で乾燥し、生成物６−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド塩酸塩を淡黄褐色固体（２０５ｍｇ、８５％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ＝１１．６０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１０．８１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．６９（ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、５．９４（ｓ、１Ｈ）、５．１８（ｄｔ、Ｊ＝６．７、１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．３４（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．７２（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、６Ｈ）、２．５８−２．５２（ｍ、２Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）、１．５９−１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）、０．８９（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ５００．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３４
６−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
Figure 2013528591
表題化合物を、実施例３３について記載したのと同じ様式で、６−ブロモ−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）、３−（Ｎ，Ｎジメチルアミノメチル）フェニルボロン酸ピナコールエステル塩酸塩（１７０ｍｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（３００ｍｇ、１．４１３ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１２ｍＬ）、水（３ｍＬ）、及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２付加物（５０ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を使用して調製した。生成物を淡黄褐色固体（２０４ｍｇ、８５％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ＝１１．６７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、１０．９７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．６８（ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、８．００−７．９４（ｍ、１Ｈ）、７．９２（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５−７．５３（ｍ、２Ｈ）、５．９６（ｓ、１Ｈ）、５．１８（ｄｔ、Ｊ＝６．６、１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．４３（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．３８（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．７４（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、６Ｈ）、２．６１−２．５２（ｍ、２Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）、１．５９−１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．５１（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）、０．９０（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ５００．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３５
Ｎ−（（１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソ−４−プロピルピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−６−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2013528591
ａ）メチル１−イソプロピル−６−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキシレート
Figure 2013528591
メチル６−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキシレート、１（０．８ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中の攪拌されている溶液に、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．５７６ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（０．５６７ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）水溶液（８ｍＬ）を加えた。反応混合物をアルゴンガスで３０分間脱ガスした。生じた混合物に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．１１０ｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流しながら３時間加熱した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮し、８００ｍｇの粗生成物を得た。粗成化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、表題化合物を蒼白の液体（３７５ｍｇ、４７％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ＝２８３．１１。
ｂ）１−イソプロピル−６−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸
Figure 2013528591
メチル１−イソプロピル−６−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキシレート（７５０ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）中の攪拌されている溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３３０ｍｇ、７．８５ｍｍｏｌ）を加えて生じた混合物を８０℃で８時間還流した。ＴＨＦを減圧下で留去し、水性層を０℃で１０％ＨＣｌにより酸性化した（ｐＨ約５に）。沈殿した固体を濾過により収集し乾燥して、表題化合物１−イソプロピル−６−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸を純白でない固体（５４０ｍｇ、７６％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝２７１．０９。
ｃ） Ｎ−（（１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソ−４−プロピルピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−６−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
Ｎ−（（１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソ−４−プロピルピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−６−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド（５５０ｍｇ、２．０３７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中の攪拌されている溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（４６６ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３７４ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．８ｍＬ、１０．１８ｍｍｏｌ）を加えて、内容物を室温で１５分間攪拌した。生じた混合物に、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）オン（３３８ｍｇ、２．０３７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２０ｍＬ）で洗浄した。ＤＣＭ層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮し、２００ｍｇの粗生成物を得た。粗生成物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、濾過し、乾燥して、Ｎ−（（１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソ−４−プロピルピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−６−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミドを純白でない固体（８０ｍｇ、１０％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ ０．９０７−０．８７１（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ）、１．５５−１．４８（ｍ、８Ｈ）、２．１３４（ｓ、３Ｈ）、２．５５５（ｓ、２Ｈ）、４．４１７−４．４０６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．４Ｈｚ）、５．０５９（ｍ、１Ｈ）、５．９１３（ｓ、１Ｈ）、７．８３０（ｓ、１Ｈ）、８．０４７（ｓ、１Ｈ）、８．０８０（ｓ、１Ｈ）、８．３０６（ｓ、２Ｈ）、８．４６２（ｓ、１Ｈ）、１１．５３（ｓ、１Ｈ）、１３（ｂｓ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝４３３．１７。
実施例３６
Ｎ−（（１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソ−４−プロピルピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2013528591
ａ）メチル１−イソプロピル−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキシレート
Figure 2013528591
表題化合物を、実施例３５（ステップａ）について記載したのと同じ様式で、メチル６−ブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキシレート（１ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）及び５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．９８ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）から、反応混合物を１００℃で５時間攪拌して調製した。生成物を純白でない固体（６００ｍｇ、５３％）として収集した。ＬＣＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ：３３３．０８。
ｂ） １−イソプロピル−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸
Figure 2013528591
表題化合物を、実施例３５（ステップｂ）について記載したのと同じ様式で、メチル１−イソプロピル−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキシレート１（０．６ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．２２ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）から、混合物を８０℃で５時間加熱して調製した。生成物を純白でない固体（０．５ｇ、８７．７％）として収集した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ １．５３０（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）、５．１９９−５．２６５（ｍ、１Ｈ）、６．５５２（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５０（ｔ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、８．３２８（ｓ、１Ｈ）、８．３８３（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．４０１（ｓ、１Ｈ）、８．６７１（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、 １Ｈ）、１１．７７（ｂｒｓ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３２１．２４．
ｃ）Ｎ−（（１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソ−４−プロピルピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
表題化合物を、実施例３５（ステップｃ）について記載したのと同じ様式で、１−イソプロピル−３−メチル−６−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸及び３−（アミノメチル）−６−メチル−４−プロピルピリジン−２（１Ｈ）オン（０．２８ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製し、生成物を純白でない固体（２００ｍｇ、２６％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ ０．８８６（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．５１３（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、８Ｈ）、２．１３１（ｓ、３Ｈ）、２．５５２（ｓ、２Ｈ）、４．４３１（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．１５３−５．２１６（ｍ、１Ｈ）、５．９１１（ｓ、１Ｈ）、６．５３５（ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、２Ｈ）、７．５３５（ｓ、１Ｈ）、７．９３０（ｓ、１Ｈ）、８．１７４（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、２Ｈ）、８．６５６（ｓ、１Ｈ）、８．７３０（ｓ、１Ｈ）、１１．５２６（ｂｒｓ、１Ｈ）、１１．７５６（ｂｒｓ、１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４８３．１９。
実施例３７
６−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１−イソプロピル−Ｎ−（（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2013528591
ａ）メチル６−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキシレート
Figure 2013528591
１０ｍＬのマイクロ波チューブに、メチル６−ブロモ−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．６７３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ピペリジンアミン（９５ｍｇ、０．７４０ｍｍｏｌ）、トルエン（３ｍＬ）、及び炭酸セシウム（３２９ｍｇ、１．０１０ｍｍｏｌ）を加えて、混合物をＮ２で泡立てることにより５分間脱ガスした。ＢＩＮＡＰ（６２．９ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（３０．８ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を加えた。チューブを封じて混合物を１１５℃で攪拌しながら１５時間加熱した。混合物をメタノール（５ｍＬ）で希釈して濾過した。濾液を濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣを使用して精製し、５８ｍｇの生成物を純白でない固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ １．４５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、６Ｈ）、１．５４−１．６１（ｍ、２Ｈ）、１．８７−１．９６（ｍ、２Ｈ）、２．３１（ｍ、６Ｈ）、２．８０〜２．８３（ｍ、２Ｈ）、３．８３−３．８６（ｍ、２Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、４．９８−５．０４（ｍ、１Ｈ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４５．２
ｂ）６−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸
Figure 2013528591
メチル６−ブロモ−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（５２０ｍｇ、１．６７６ｍｍｏｌ）のメタノール（８ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（３．００ｍＬ）中の溶液に、水酸化ナトリウム（２．７９ｍＬ、８．３８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を終夜攪拌した。混合物を濃縮して有機溶媒を除去し水（５ｍＬ）で希釈した。水溶液を１Ｎ ＨＣｌを使用して約ｐＨ３に酸性化し、沈殿を濾過により収集し高真空下で乾燥して、４８０ｍｇの生成物を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ １．４５−１．４６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、６Ｈ）、１．７５−１．７８（ｍ、２Ｈ）、２．１０〜２．１２（ｍ、２Ｈ）、２．８０〜２．８９（ｍ、８Ｈ）、３．３５−３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．９７−４．００（ｍ、２Ｈ）、４．９７−５．０４（ｍ、１Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９６．３
ｃ） ６−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１−イソプロピル−Ｎ−（（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
６−［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（３４ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）中の溶液に、３−（アミノメチル）−６−メチル−４−プロピル−２（１Ｈ）−ピリジノン（２９．０ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．０４５ｍＬ、０．４１２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（２８．０ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（３９．５ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を４８時間攪拌した。混合物を、逆相ＨＰＬＣを使用して精製し、表題化合物を淡黄色固体（３４ｍｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ ０．７７−０．９６（ｍ、３Ｈ）、１．４３（ｄ、Ｊ＝６．５７Ｈｚ、６Ｈ）、１．４６−１．６６（ｍ、４Ｈ）、１．８９（ｍ、２Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）、２．３１（ｓ、６Ｈ）、２．３３（ｍ、２Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、２．６５−２．８４（ｍ、２Ｈ）、３．８６（ｍ。２Ｈ）、４．３８（ｍ、２Ｈ）、４．８５−５．０４（ｍ、１Ｈ）、５．９１（ｓ、１Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｍ、１Ｈ）、８．１５（ｍ、１Ｈ）、８．２５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．４４（ｔ、Ｊ＝４．９３Ｈｚ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９３．２
実施例３８
６−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−１−イソプロピル−Ｎ−（（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2013528591
ａ） メチル６−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキシレート
Figure 2013528591
１０ｍＬのマイクロ波チューブに、メチル６−ブロモ−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．８４１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（４−ピペリジニル）メタンアミン（１３２ｍｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）、トルエン（３ｍＬ）、及び炭酸セシウム（４１１ｍｇ、１．２６２ｍｍｏｌ）を加えて、混合物にＮ２を５分間通じて泡立てることにより脱ガスした。ＢＩＮＡＰ（７９ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（３８．５ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を加えた。チューブを封じて、混合物を１１５℃で攪拌しながら１５時間加熱した。混合物をメタノール（５ｍＬ）で希釈して濾過した。濾液を濃縮し、残渣を逆相ＨＰＬＣ使用して精製し、３５ｍｇの生成物を純白でない固体として得た。ＬＣＭＳＭＨ＋＝３５９．３
ｂ）６−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸
Figure 2013528591
表題化合物を、実施例３７（ステップｂ）について記載した手順を使用して調製した。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ １．２６−１．２９（ｍ、２Ｈ）、１．４３−１．４５（ｍ、６Ｈ）、２．２７−２．３０（ｍ、８Ｈ）、２．７６−２．７８（ｍ、２Ｈ）、３．７７−３．８１（ｍ、２Ｈ）、３．９７−４．００（ｍ、２Ｈ）、４．９７−５．０３（ｍ、１Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４５．２
ｃ）６−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−１−イソプロピル−Ｎ−（（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
表題化合物を、実施例３７（ステップｃ）について記載した手順を使用して、６−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸及び３−（アミノメチル）−６−メチル−４−プロピル−２（１Ｈ）−ピリジノンから調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ ０．８９（ｔ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ、３Ｈ）、１．１４−１．３２（ｍ、２Ｈ）、１．４２（ｍ、６Ｈ）、１．４５−１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．５７−１．６８（ｍ、１Ｈ）、１．７２−１．８９（ｍ、３Ｈ）、２．０３−２．２１（ｍ、１２Ｈ）、２．６３−２．７９（ｍ、２Ｈ）、３．５４−３．６６（ｍ、１Ｈ）、３．８１（ｍ、２Ｈ）、４．３７（ｄ、Ｊ＝４．８０Ｈｚ、２Ｈ）、４．９４（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．６３Ｈｚ、１Ｈ）、５．９１（ｓ、１Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝１．７７Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｔ、Ｊ＝５．０５Ｈｚ、２Ｈ）、１１．２４−１１．８０（ｍ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０７．１
実施例３９
Ｎ−（（４−エチル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−６−モルホリノ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2013528591
ａ） １−イソプロピル−６−モルホリノ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸
Figure 2013528591
窒素下の２５ｍＬの密閉可能なチューブ中で、メチル６−ブロモ−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１７８ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ−ＸＰｈｏｓプレ触媒（クロロ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］Ｐｄ（ＩＩ）・Ｍｅ−ｔ−ブチルエーテル付加物）（３４．８ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）及びモルホリン（８１ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）をジオキサン（４ｍＬ）中で配合した。生じた混合物を窒素で１０分間脱ガスした。容器を封じて混合物を９８℃で２０時間加熱した。内容物を水で希釈し、１Ｎ ＨＣｌを加えてｐＨ約３〜４に調節した。内容物をＥｔＯＡｃ及びＤＣＭ／イソプロパノール（８：２）で抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解し、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（溶出剤：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ グラジエント ０から１００％ＥｔＯＡｃ）により精製した。分画を蒸発させ固体を乾燥して、表題化合物を淡黄色固体（１１５ｍｇ、４６％）として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２９０．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ １３．１３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）８．１８（ｓ、１Ｈ）７．５６（ｄ、Ｊ＝２．０２Ｈｚ、１Ｈ）７．２６−７．２９（ｍ、１Ｈ）５．００（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．５７Ｈｚ、１Ｈ）３．７７−３．８１（ｍ、４Ｈ）３．２２−３．２６（ｍ、４Ｈ）１．４６（ｓ、３Ｈ）１．４４（ｓ、３Ｈ）
ｂ） 窒素下の２５ｍＬの密閉可能なチューブ中で、１−（１−メチルエチル）−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（５５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び３−（アミノメチル）−４−エチル−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノンＨＣｌ（５７．８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２ｍＬ）中で配合した。１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（４４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えて生じた混合物を窒素で１０分間脱ガスした。Ｎ−メチルモルホリン（０．０８８ｍｌ、０．８ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（６２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、容器を封じて、混合物を室温で終夜攪拌した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ添加水中１５％から８０％ＣＨ３ＣＮ）により精製すると、ＴＦＡ塩が得られた。ＣＨ３ＣＮ蒸発させ、飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え、沈殿した固体を濾過した。ＥｔＯＡｃを若干のヘキサンとともに加え、内容物を超音波処理した。沈殿した固体を濾過して乾燥し、表題化合物を純白でない固体（４７．５ｍｇ、５６％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ １１．４６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）８．４８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）８．１８（ｓ、１Ｈ）７．３２−７．３７（ｍ、１Ｈ）７．１０（ｓ、１Ｈ）５．９３（ｓ、１Ｈ）４．９５（ｄｔ、Ｊ＝１３．１４、６．５７Ｈｚ、１Ｈ）４．３８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）４．３７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）３．７４−３．８１（ｍ、４Ｈ）３．２０−３．２５（ｍ、４Ｈ）２．５３−２．６０（ｍ、２Ｈ）２．１４（ｓ、３Ｈ）１．４５（ｓ、３Ｈ）１．４３（ｓ、３Ｈ）１．０９（ｔ、Ｊ＝７．４５Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４３７．９
実施例４０
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−６−モルホリノ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2013528591
表題化合物を、実施例３９について記載したのと同じ様式で、１−（１−メチルエチル）−６−（４−モルホリニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（５５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び３−（アミノメチル）−４，６−ジメチル−２（１Ｈ）−ピリジノンＨＣｌ（５３．８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）から調製した。生成物を純白でない固体（４８ｍｇ、５７％）として収集した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ １１．４４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）８．４９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）８．１８（ｓ、１Ｈ）７．３５（ｄ、Ｊ＝１．７７Ｈｚ、１Ｈ）７．１０（ｓ、１Ｈ）５．８８（ｓ、１Ｈ）４．９５（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．５７Ｈｚ、１Ｈ）４．３６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）４．３４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）３．７５−３．８０（ｍ、４Ｈ）３．２１−３．２５（ｍ、４Ｈ）２．２０（ｓ、３Ｈ）２．１２（ｓ、３Ｈ）１．４４（ｓ、３Ｈ）１．４３（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４２３．９
実施例４１
Ｎ−（（４−シクロヘキシル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−シクロプロピル−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2013528591
ａ）６−ブロモ−Ｎ−（（４−シクロヘキシル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2013528591
６−ブロモ−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（２３７ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、３−（アミノメチル）−４−シクロヘキシル−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノンＴＦＡ（３７８ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１７１ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのＤＭＳＯ中で１０分間窒素下で攪拌した。Ｎ−メチルモルホリン（０．３７ｍｌ、３．３５ｍｍｏｌ）をＥＤＣ（２４１ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）とともに加え、混合物を室温で終夜攪拌した。０．２ｅｑのピリジノン、ＨＯＡｔ、ＮＭＭ及びＥＤＣを追加して、内容物を室温で終夜攪拌した。次に反応混合物を氷水上に注いだ。１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液を加えて、ｐＨ約８〜９の溶液とした。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、次に室温で３０分間放置した。沈殿した固体を濾過して風乾した。収集した固体をＥｔＯＡｃ（不溶）及びヘキサンで処理して、次に真空で濃縮した。次に単離された固体にＤＭＦを加え、続いて加熱及び超音波処理した。水を加えるとベージュ固体が析出した。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し、風乾し、真空乾燥機中で２時間乾燥した。表題化合物を固体（３０８ｍｇ、７４％）として収集した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ １１．５３（ｓ、１Ｈ）８．６３（ｔ、Ｊ＝４．８０Ｈｚ、１Ｈ）８．３７（ｓ、１Ｈ）８．２０（ｓ、１Ｈ）７．６８（ｄ、Ｊ＝１．２６Ｈｚ、１Ｈ）６．０１（ｓ、１Ｈ）５．０５（ｄｔ、Ｊ＝１３．１４、６．５７Ｈｚ、１Ｈ）４．４３（ｄ、Ｊ＝４．８０Ｈｚ、２Ｈ）２．８４（ｔ、Ｊ＝１１．２４Ｈｚ、１Ｈ）２．１５（ｓ、３Ｈ）１．７０（ｄ、Ｊ＝１３．３９Ｈｚ、２Ｈ）１．６０（ｄ、Ｊ＝１２．１３Ｈｚ、３Ｈ）１．４７（ｓ、３Ｈ）１．４５（ｓ、３Ｈ）１．４２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）１．１７−１．３９（ｍ、４Ｈ）；ＬＣＭＳ：４８５．２／４８７．２（Ｂｒパターン）。
ｂ） Ｎ−（（４−シクロヘキシル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−シクロプロピル−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
窒素下の２５ｍＬの密閉可能なチューブ中で、６−ブロモ−Ｎ−［（４−シクロヘキシル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド（９８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、２−シクロプロピル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（５０．９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をジオキサン／水（３ｍＬ：１ｍＬ）中で配合した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２付加物（８．２４ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を加えて生じた混合物を窒素で１０分間脱ガスした。重炭酸ナトリウム（５０．９ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を加え、容器を封じ、不溶性混合物をマイクロ波により１１０℃で２０分間、次に１２０℃で１５分間、次に１３０℃で１５分間加熱した。冷却して、水を加え、析出した固体を濾過した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：１）を加え、内容物をシリカゲルに予め吸収させて、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（溶出剤：グラジエント ０から８０：２０：２ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製した。収集した生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを添加した水中１５％から８０％ＣＨ３ＣＮ）によりさらに精製すると、ＴＦＡ塩が得られた。ＣＨ３ＣＮを蒸発させ、飽和重炭酸ナトリウム溶液を水層に加えて、それをさらに濃縮した。２週間静置して、沈殿した固体を濾過して乾燥し、表題化合物を明るい橙色固体（１７ｍｇ、１８％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ １１．４８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）８．４６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）８．２５（ｓ、１Ｈ）７．５７（ｓ、１Ｈ）７．１６（ｓ、１Ｈ）６．０１（ｓ、１Ｈ）４．９３−５．０４（ｍ、１Ｈ）４．４５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）４．４３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）２．８４（ｔ、Ｊ＝１１．４９Ｈｚ、１Ｈ）２．１５（ｓ、３Ｈ）２．０３−２．１０（ｍ、１Ｈ）１．６０（ｂｒ．ｓ．、５Ｈ）１．４７（ｓ、３Ｈ）１．４５（ｓ、３Ｈ）１．１６−１．４２（ｍ、５Ｈ）０．９６−１．０２（ｍ、２Ｈ）０．８０−０．８５（ｍ、２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４４７
実施例４２
６−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド
Figure 2013528591
ａ）６−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸メチルエステル及びメチル６−ブロモ−２−エチル−２Ｈ−インダゾール−４−カルボキシレート
Figure 2013528591
６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（２．５ｇ、９．８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２ｇ，１４．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中の攪拌されている懸濁液に、１−ブロモエタン（１．２８ｇ，１１．７６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。内容物を２時間５０℃で攪拌した。次に反応混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（３×３０ｍＬ）、塩水溶液（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濾過した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤： 石油エーテル中０から３０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、表題化合物６−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（７００ｍｇ、２５％）、及び望ましくない異性体６−ブロモ−２−エチル−２Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（５００ｍｇ、１８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）（１−エチル異性体）：δ １．４１−１．３７（ｔ、３Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、４．５１−４．４９（ｍ、２Ｈ）、７．８５−７．８４（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．４１−８．３９（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２８３［Ｍ＋１］、２８５．０２［Ｍ＋２］。
ｂ）６−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１、２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド
ステップ１：６−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（７００ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）中の攪拌されている溶液に、水（１５ｍＬ）中のＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３１２ｍｇ、７．４２ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を室温で４時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で洗浄した。水性層を１Ｎ ＨＣｌで酸性化した（ｐＨ約５）。沈殿した固体を濾過により収集し、乾燥して６−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸を白色固体（４５０ｍｇ、６８％）として得た。
ステップ２：６−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸、４（４５０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の攪拌されている懸濁液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（３８４ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ・Ｈ２Ｏ（３０６ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を加え、次に室温で１５分間攪拌した。生じた混合物に、ＤＩＰＥＡ（１．２ｍＬ、５．５９ｍｍｏｌ）、続いて３−アミノメチル−６−メチル−４−プロピル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（３０１ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を加え、内容物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈して、水（２×５０ｍＬ）、１０％クエン酸水溶液（２×５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×３０ｍＬ）及び塩水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。得られた固体をジエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で洗浄して、表題化合物を白色固体（２３０ｍｇ、３２％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ０．８３−０．７９δ（ｔ、３Ｈ）、１．３８（ｔ、３Ｈ）、１．５５（ｍ、２Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）、２．４９（ｓ、２Ｈ）、４．３８（ｄ、２Ｈ）、４．４３（ｍ、２Ｈ）、５．９０（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｍ、１Ｈ）、１１．５１（ｂｓ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４３１．１５。
実施例４３
６−ブロモ−Ｎ−（（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−プロピル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2013528591
ａ）６−ブロモ−１−プロピル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸メチルエステル
Figure 2013528591
表題化合物を、実施例４２（ステップａ）について記載したのと同じ様式で、６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（３．０ｇ、１１．６６ｍｍｏｌ）及び１−プロピル臭化物（１．５９ｇ、１２．９４ｍｍｏｌ）から、内容物を４０℃で３０分間加熱して調製した。得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：石油エーテル中１０％酢酸エチル）により精製し、表題化合物６−ブロモ−１−プロピル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（７００ｍｇ、２０％）及び望ましくない異性体６−ブロモ−２−プロピル−２Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸メチルエステル（７００ｍｇ、２０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：（Ｎ１−プロピル異性体）：δ ０．８３−０．８０δ（ｔ、Ｊ＝７．６、３Ｈ）、１．８４−１．８１（ｔ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．９５−３．９４（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ ３Ｈ）、４．４５−４．４３（ｔ、２Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、Ｊ＝１４Ｈｚ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝２９７．０６。
ｂ）６−ブロモ−１−プロピル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸
Figure 2013528591
表題化合物を、実施例４２（ステップｂ、パート１）について記載したのと同じ様式で６−ブロモ−１−プロピル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸、７（７００ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２９０ｍｇ、７．０７ｍｍｏｌ）から調製した。生成物を純白でない固体（６００ｍｇ、９０％）として収集した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ０．８３−０．８０δ（ｔ、３Ｈ）、１．８６−１．８１（ｍ、２Ｈ）、４．４４−４．４０（ｔ、２Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ−）：ｍ／ｚ＝２８１．１４［Ｍ−２Ｈ］。
ｃ）６−ブロモ−Ｎ−（（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−プロピル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
表題化合物を、実施例４２（ステップｂ、パート２）について記載したのと同じ様式で、６−ブロモ−１−プロピル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（３００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）及び３−アミノメチル−６−メチル−４−プロピル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１９０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物にジエチルエーテル（１０ｍＬ）及びｎ−ペンタン（１０ｍＬ）を加えて粉砕し、表題化合物を白色固体（２００ｍｇ、４２．５％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ０．８８（ｔ、３Ｈ）、０．９０（ｔ、３Ｈ）、１．４８−１．４６（ｔ、２Ｈ）、１．８６−１．８０（ｍ、２Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）、２．５０〜２．３２（ｔ、２Ｈ）、４．４０−４．３５（ｍ、４Ｈ）、５．９０（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．６２（ｓ、１Ｈ）、１１．５２（ｓ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝４４５．１７。
実施例４４
６−ブロモ−１−シクロペンチル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2013528591
ａ）メチル６−ブロモ−１−シクロペンチル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキシレート
Figure 2013528591
 ３０ｍＬのＤＭＦ中の氷冷したメチル６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキシレート（２ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）をＮａＨ（６０％、３４５ｍｇ、８．６３ｍｍｏｌ）で処理して、混合物を１時間０℃で攪拌した。次にヨードシクロペンタン（２．３１ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を加えて混合物を１００℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、反応混合物を水と酢酸エチルとに分配した。有機相を水及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して蒸発した。ヘキサンを褐色油状物に加え、それをシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、グラジエント ０から２５％）を使用して精製した。極性の低い方の生成物を蒸発させ、橙色油状物を得て、高真空で終夜乾燥した。生成物が２Ｄ Ｈ ＮＭＲにより示唆されたようにアルキル化された１−異性体であることを確認し、８０７ｍｇ（３２％）を収集した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８．４０（ｓ、１Ｈ）８．３７（ｓ、１Ｈ）７．８１（ｄ、Ｊ＝１．５２Ｈｚ、１Ｈ）５．２６（ｑｕｉｎ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、１Ｈ）３．９５（ｓ、３Ｈ）２．０８−２．１７（ｍ、２Ｈ）１．９３−２．０１（ｍ、２Ｈ）１．８２−１．９２（ｍ、２Ｈ）１．６４−１．７３（ｍ、２Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ＝３２３．３／３２５．３
ｂ）６−ブロモ−１−シクロペンチル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
ステップ１：メチル６−ブロモ−１−シクロペンチル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキシレート（１．５ｇ、４．６４ｍｍｏｌ）を、メタノール（８ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１６ｍＬ）中に懸濁し、続いて３Ｎ水酸化ナトリウム（３．０９ｍＬ、９．２８ｍｍｏｌ）を添加した。該溶液を５５℃で攪拌しながら終夜（１６時間）加熱した。有機溶媒を真空で除去し、残渣を水（２０ｍＬ）で希釈して、氷浴中で攪拌した。冷やした該水溶液に、１Ｎ ＨＣｌを沈殿が止まるまで滴下した。懸濁液を氷浴中で２０分間攪拌し、次に濾過した。固体ケーキを水で洗浄し、乾燥して、ステップ２で直接使用した。
ステップ２：６−ブロモ−１−シクロペンチル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（１．４４ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチル−２（１Ｈ）−ピリジノン塩酸塩（１．１３８ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）、Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．３３５ｇ、６．９６ｍｍｏｌ）、及び３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−オール水和物（１．０７３ｇ、６．９６ｍｍｏｌ）を、続いてＮ−メチルモルホリン（２．８２ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（８．００ｍＬ）中に懸濁した。反応混合物を室温で終夜攪拌すると、スラリーが生じた。スラリーをＤＭＳＯ（１０ｍＬ）で希釈し、氷冷１Ｎ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（５０ｍｌ）及び水（２００ｍＬ）に滴下して、３０分間急速に攪拌した。沈殿を真空濾過により収集し、水で洗浄した。ケーキを真空乾燥機中６０℃で終夜（１６時間）乾燥した。表題化合物を淡黄色〜白色固体（２．０５ｇ、９８％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．５０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．６４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝１．５２Ｈｚ、１Ｈ）、５．８９（ｓ、１Ｈ）、５．２２（ｑｕｉｎ、Ｊ＝７．０１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４（ｄ、Ｊ＝４．５５Ｈｚ、２Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）、２．０６−２．１１（ｍ、２Ｈ）、１．９１−２．０３（ｍ、２Ｈ）、１．８０−１．９１（ｍ、２Ｈ）、１．６１−１．７５（ｍ、２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４３．０。
実施例４５
６−ブロモ−１−シクロペンチル−Ｎ−（（４−エチル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2013528591
窒素下の２５ｍＬの密閉可能なチューブ中で、６−ブロモ−１−シクロペンチル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（３７０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及び３−（アミノメチル）−４−エチル−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノンＨＣｌ（３４０ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３ｍＬ）中で配合した。１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（２７７ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を加えて生じた混合物を窒素で１０分間脱ガスした。Ｎ−メチルモルホリン（０．５５ｍｌ、５ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（３９０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加えて容器を封じ、混合物を室温で終夜攪拌した。混合物を１０ｍＬの氷水上に注ぐと固体が析出した。１０％Ｋ２ＣＯ３を加えてｐＨ約８〜９に調節した。混合物を４時間攪拌し、次にさらに２時間放置した。固体を濾過して風乾した。次にＤＭＦを若干の水とともに加えた。沈殿した固体を濾過して乾燥し、表題化合物を明るい橙色固体（５１５ｍｇ、９１％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ １１．５４（ｓ、１Ｈ）８．６３（ｔ、Ｊ＝４．８０Ｈｚ、１Ｈ）８．３６（ｓ、１Ｈ）８．２０（ｓ、１Ｈ）７．７０（ｄ、Ｊ＝１．５２Ｈｚ、１Ｈ）５．９３（ｓ、１Ｈ）５．２３（ｔ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、１Ｈ）４．３６（ｓ、１Ｈ）４．３５（ｓ、１Ｈ）２．５３−２．５９（ｍ、２Ｈ）２．１４（ｓ、３Ｈ）２．０７−２．１３（ｍ、２Ｈ）１．９３−２．０１（ｍ、２Ｈ）１．８３−１．９１（ｍ、２Ｈ）１．６５−１．７３（ｍ、２Ｈ）１．１０（ｔ、Ｊ＝７．５８Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４５６．９／４５９．１
実施例４６
１−シクロペンチル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2013528591
２ｍＬのマイクロ波バイアルに、６−ブロモ−１−シクロペンチル−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）、２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリミジン（１３４ｍｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１０８ｍｇ、１．０１５ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２付加物（２７．６ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、１，２−ジメトキシエタン（１２６９μｌ）及び水（４２３μｌ）を加えた。内容物をマイクロ波反応装置中で１５０℃で３０分間照射した。反応溶液を、ワットマン０．４５〜ｌテフロンのシリンジレスフィルターデバイスを通して濾過して、ＤＭＳＯ（６ｍＬ）で希釈した。該ＤＭＳＯ溶液を、ＨＰＬＣ逆相クロマトグラフィー（ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ、３０×１００ ５μカラム、５〜３０％アセトニトリル／水０．０１％ギ酸、８分のグラジエント）により精製した。所望の生成物を含有する分画を濃縮し、Ｇｅｎｏｖａｃ ＨＴ−４装置を使用して４０℃で乾燥した。表題化合物を青白いクリーム色に着色した発泡体として得た（２８ｍｇ、収率１４．８３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ８．６２（ｓ、２Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｔ、Ｊ＝５．５６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｓ、１Ｈ）、５．９８（ｓ、１Ｈ）、５．０３（ｑｕｉｎ、Ｊ＝７．１４Ｈｚ、１Ｈ）、４．６６（ｄ、Ｊ＝５．８１Ｈｚ、２Ｈ）、３．９７（ｂｒ．ｓ．、４Ｈ）、２．６４（ｂｒ．ｓ．、４Ｈ）、２．４４（ｓ、６Ｈ）、２．１２−２．２５（ｍ、７Ｈ）、１．８９−２．０７（ｍ、２Ｈ）、１．６７−１．８５（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ５４１．５。
実施例４７〜５２を、上記と同様な様式で、６−ブロモ−１−シクロペンチル−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド及び適当なボロン酸試薬を使用して調製した。
実施例４７
１−シクロペンチル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（３−（ピロリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2013528591
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ） δ ８．３５（ｓ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝１．２６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９（ｔ、Ｊ＝７．９６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９９（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｔ、Ｊ＝２．０２Ｈｚ、１Ｈ）、６．６３（ｄｄ、Ｊ＝１．７７、８．０８Ｈｚ、１Ｈ）、６．１４（ｓ、１Ｈ）、５．２７（ｑｕｉｎ、Ｊ＝７．２６Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０（ｓ、２Ｈ）、３．３６−３．４４（ｍ、４Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、２．２７（ｓ、８Ｈ）、２．０７（ｄｔ、Ｊ＝３．３８、６．６３Ｈｚ、３Ｈ）、１．９０−２．０５（ｍ、２Ｈ）、１．７４−１．８８（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ５１０．１。
実施例４８
１−シクロペンチル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（４−メチルチオフェン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2013528591
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．５５（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｔ、Ｊ＝４．９３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝１．２６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝１．２６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９（ｔ、Ｊ＝１．２６Ｈｚ、１Ｈ）、５．９０（ｓ、１Ｈ）、５．３０（ｓ、１Ｈ）、４．３８（ｄ、Ｊ＝４．８０Ｈｚ、２Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、２．１３（ｓ、５Ｈ）、１．９５−２．０６（ｍ、Ｊ＝６．３２Ｈｚ、２Ｈ）、１．８２−１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．６４−１．７７（ｍ、Ｊ＝４．５５Ｈｚ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ４６１．１。
実施例４９
１−シクロペンチル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2013528591
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ） δ ８．９７（ｓ、２Ｈ）、８．４３（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）、６．９９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、５．３１（ｑｄ、Ｊ＝６．６９、６．８６Ｈｚ、１Ｈ）、４．７２（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、４．２１（ｂｒ．ｓ．、４Ｈ）、３．３８（ｂｒ．ｓ．、４Ｈ）、２．６９（ｓ、３Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）、２．２０−２．３２（ｍ、２Ｈ）、２．０７−２．２０（ｍ、２Ｈ）、２．０３（ｄ、Ｊ＝１８．１９Ｈｚ、２Ｈ）、１．７３−１．９０（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ５２７．２。
実施例５０
１−シクロペンチル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（３−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2013528591
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ） δ ８．３７（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝１．２６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｔ、Ｊ＝７．５８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝７．５８Ｈｚ、１Ｈ）、６．１５（ｓ、１Ｈ）、５．２８（ｑｕｉｎ、Ｊ＝７．２６Ｈｚ、１Ｈ）、４．５７−４．６２（ｍ、２Ｈ）、３．６３（ｔ、Ｊ＝６．４４Ｈｚ、２Ｈ）、２．７７−２．８５（ｍ、２Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、２．１９−２．２６（ｍ、２Ｈ）、２．０９−２．２０（ｍ、２Ｈ）、１．８７−２．０７（ｍ、４Ｈ）、１．７４−１．８７（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ４９９．５。
実施例５１
１−シクロペンチル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2013528591
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ） δ ８．３９（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、７．７９−７．８５（ｍ、２Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｔ、Ｊ＝７．９６Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｄｔ、Ｊ＝１．１７、８．２７Ｈｚ、１Ｈ）、６．１５（ｓ、１Ｈ）、５．２６−５．３５（ｍ、１Ｈ）、４．６０（ｓ、２Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、２．２４（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）、２．０９−２．２０（ｍ、２Ｈ）、１．９４−２．０７（ｍ、２Ｈ）、１．８１（ｄ、Ｊ＝４．５５Ｈｚ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ５２５．２。
実施例５２
１−シクロペンチル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2013528591
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１.５４（ｓ、１Ｈ）、８．６９（ｄ、Ｊ＝１．７７Ｈｚ、１Ｈ）、８．６１（ｔ、Ｊ＝４．９３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｄｄ、Ｊ＝２．６５、８．７２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝１．２６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、１Ｈ）、５．８９（ｓ、１Ｈ）、５．３２（ｑｕｉｎ、Ｊ＝７．１４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９（ｄ、Ｊ＝４．８０Ｈｚ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、２．１３（ｓ、５Ｈ）、１．９９（ｓ、２Ｈ）、１．８４−１．９５（ｍ、２Ｈ）、１．６５−１．７８（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７２．４。
実施例５３
１−シクロペンチル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2013528591
窒素下の２５ｍＬの密閉可能なチューブ中で、６−ブロモ−１−シクロペンチル−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び（４−フルオロフェニル）ボロン酸（４７．３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をジオキサン／水（３ｍＬ：１ｍＬ）中で配合した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２付加物（９．２ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を加えて生じた混合物を窒素で１０分間脱ガスした。重炭酸ナトリウム（５６．８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加えて容器を封じ、不溶性混合物をマイクロ波により１００℃で２０分間加熱した。冷却して水を加え、析出した固体を濾過した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：１）を加えて、内容物をシリカゲルに予め吸収させ、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（溶出剤：グラジエント ０から８０：２０：２ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製した。収集した生成物を若干のヘキサンを加えたＥｔＯＡｃ中に懸濁した。混合物を超音波処理して、沈殿した固体を濾過して乾燥し、表題化合物を淡グレーの固体（７８ｍｇ、７５％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ １１．５４（ｓ、１Ｈ）８．６４（ｔ、Ｊ＝４．８０Ｈｚ、１Ｈ）８．３７（ｓ、１Ｈ）８．１３（ｓ、１Ｈ）７．８９−７．９４（ｍ、２Ｈ）７．８５（ｓ、１Ｈ）７．３５（ｔ、Ｊ＝８．９７Ｈｚ、２Ｈ）５．８９（ｓ、１Ｈ）５．３４（ｑｕｉｎ、Ｊ＝７．１４Ｈｚ、１Ｈ）４．４０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）４．３８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）２．２２（ｓ、３Ｈ）２．１１−２．１８（ｍ、５Ｈ）１．９８−２．０６（ｍ、２Ｈ）１．８６−１．９４（ｍ、２Ｈ）１．６６−１．７５（ｍ、２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４５９．１
実施例５４
１−シクロペンチル−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2013528591
表題化合物を、実施例８について記載したのと同じ様式で、６−ブロモ−１−シクロペンチル−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）及び１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（７０ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）から調製した。生成物を白色固体（８２ｍｇ、８１％）として収集した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ １１．５３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）８．４８（ｔ、Ｊ＝４．９３Ｈｚ、１Ｈ）８．３０（ｓ、１Ｈ）８．２６（ｓ、１Ｈ）８．０４（ｓ、２Ｈ）７．８１（ｓ、１Ｈ）５．９０（ｓ、１Ｈ）５．２２（ｑｕｉｎ、Ｊ＝７．１４Ｈｚ、１Ｈ）４．３９（ｓ、１Ｈ）４．３８（ｓ、１Ｈ）３．８７−３．９２（ｍ、３Ｈ）２．２３（ｓ、３Ｈ）２．１４−２．１９（ｍ、１Ｈ）２．１３（ｓ、４Ｈ）１．９６−２．０５（ｍ、２Ｈ）１．８４−１．９４（ｍ、２Ｈ）１．６６−１．７６（ｍ、２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５５
１−シクロペンチル−Ｎ−（（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2013528591
窒素下の２５ｍＬの密閉可能なチューブ中で、６−ブロモ−１−シクロペンチル−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ピリジニル］ピペラジン（９６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をＤＭＥ／水（３ｍＬ：１ｍＬ）中で配合した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２付加物（８．７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加えて生じた混合物を窒素で１０分間脱ガスした。重炭酸ナトリウム（５３．５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加えて容器を封じ、不溶性混合物をマイクロ波により１１０℃で２０分間加熱した。混合物を蒸発させ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：１）を加えて、内容物をシリカゲルに予め吸収させ、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（溶出剤：グラジエント ０から８０：２０：２ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製した。収集した生成物を、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ添加水中１５％から８０％ＣＨ３ＣＮ）によりさらに精製するとＴＦＡ塩が得られた。ＣＨ３ＣＮを蒸発させ、飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えた。沈殿した固体を濾過して乾燥し、表題化合物を白色固体（８７ｍｇ、７１％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ １１．４５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）８．６８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）８．３９（ｓ、１Ｈ）８．２４（ｓ、１Ｈ）８．２１（ｄ、Ｊ＝５．３０Ｈｚ、１Ｈ）７．８４−７．８８（ｍ、１Ｈ）７．２０（ｓ、１Ｈ）７．１３（ｄｄ、Ｊ＝５．３１、１．２６Ｈｚ、１Ｈ）５．９１（ｓ、１Ｈ）５．３８（ｑｕｉｎ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、１Ｈ）４．４３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）４．４２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）３．５５−３．６３（ｍ、４Ｈ）２．５３−２．５６（ｍ、２Ｈ）２．４１−２．４６（ｍ、４Ｈ）２．２４（ｓ、３Ｈ）２．１２−２．２０（ｍ、５Ｈ）１．９７−２．０６（ｍ、２Ｈ）１．８６−１．９５（ｍ、２Ｈ）１．６７−１．７６（ｍ、２Ｈ）１．４８−１．５７（ｍ、２Ｈ）０．８９（ｔ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５６８．３
実施例５６
１−シクロペンチル−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−［６−（１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2013528591
表題化合物を、実施例８について記載したのと同じ様式で、６−ブロモ−１−シクロペンチル−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）及び１−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ピリジニル］ピペラジン（１９６ｍｇ、０．６７７ｍｍｏｌ）から調製した。生成物を白色固体（９２ｍｇ、３７％）として収集した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ １１．５４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）８．６４−８．６７（ｍ、１Ｈ）８．６０（ｔ、Ｊ＝４．８０Ｈｚ、１Ｈ）８．３５（ｓ、１Ｈ）８．０３−８．０９（ｍ、２Ｈ）７．８４（ｄ、Ｊ＝１．２６Ｈｚ、１Ｈ）６．８９−６．９９（ｍ、１Ｈ）５．８９（ｓ、１Ｈ）５．２７−５．３５（ｍ、１Ｈ）４．３９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）４．３８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）３．４１−３．５６（ｍ、４Ｈ）２．６９−２．９１（ｍ、４Ｈ）２．２２（ｓ、３Ｈ）２．０７−２．２０（ｍ、６Ｈ）１．９７−２．０６（ｍ、２Ｈ）１．８５−１．９３（ｍ、２Ｈ）１．６５−１．７４（ｍ、２Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５２６．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５７
１−シクロペンチル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2013528591
封管に、６−ブロモ−１−シクロペンチル−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド（．１０ｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メタンアミン（０．０８１ｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）、及びリン酸カリウム（三塩基性）（０．１９２ｇ、０．９０２ｍｍｏｌ）を、続いて１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）及び水（．５ｍＬ）を加えた。該懸濁液を攪拌しＮ２下で１０分間脱ガスし、続いてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．０１８ｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応容器を封じて攪拌しながら１００℃で（ヒートブロック）２時間加熱した。内容物を室温に冷却終夜攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、続いてシリカゲルを添加した。混合物を真空で濃縮して得られた固体を、シリカゲルクロマトグラフィー（乾燥充填、溶出剤：クロロホルム（２Ｍアンモニアを含むメタノールを１０％含有）８〜９５％及びＤＣＭのグラジエント）により精製した。収集した生成物をＤＣＭ／ＭＴＢＥから濃縮し、次に真空乾燥機中で１６時間乾燥した。表題化合物を純白でない固体（４５ｍｇ、３９％）として収集した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ １．６５−１．７６（ｍ、２Ｈ）、１．８３−１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．９７−２．０７（ｍ、２Ｈ）、２．０９−２．１９（ｍ、１１Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、３．４４（ｓ、２Ｈ）、４．３９（ｄ、Ｊ＝４．８０Ｈｚ、２Ｈ）、５．３４（ｑｕｉｎ、Ｊ＝７．１４Ｈｚ、１Ｈ）、５．８８（ｓ、１Ｈ）、７．４１（ｍ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ、２Ｈ）、７．８１（ｍ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、２Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝１．０１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）、８．６５（ｔ、Ｊ＝４．９３Ｈｚ、１Ｈ）、１１．５３（ｓ、１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４９８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５８
６−クロロ−１−シクロペンチル−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2013528591
ａ）メチル６−クロロ−１−シクロペンチル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキシレート
Figure 2013528591
メチル６−クロロ−１−シクロペンチル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキシレート（２．１ｇ、９．９７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４０ｍＬ）中に懸濁し、氷浴中に入れて、１５分間攪拌した。次に水素化ナトリウム（０．９９７ｇ、２４．９３ｍｍｏｌ）をゆっくりと５分かけて（ガス発生）加え、１５分間攪拌した。ブロモシクロペンタン（３．２１ｍＬ、２９．９ｍｍｏｌ）を注射器により一度に加え、混合物を攪拌して室温に温まるに任せた。室温で１５分攪拌した後、内容物を攪拌しながら４５℃で１６時間加熱した。内容物を室温に冷却し、次に０．５ｇの炭酸ナトリウム及び１ｍＬのヨードメタンを加えた。内容物を室温で３時間攪拌し、その後、混合物を４００ｍＬの氷／水中に攪拌しながら注いだ。５分攪拌した後、内容物をエーテル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：グラジエント ヘキサン中３〜２５％ＥｔＯＡｃ）により精製した。カラムを最初に出る生成物は所望のＮ１で置換された異性体であると決定し、乾燥（真空ポンプ、１時間）後、橙色固体（１．１１ｇ、３９％）として収集した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ １．６４−１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．８２−１．９３（ｍ、２Ｈ）、１．９４−２．０４（ｍ、２Ｈ）、２．０９−２．１９（ｍ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、５．２７（ｔ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝１．７７Ｈｚ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２７８．７［Ｍ＋Ｈ］＋
ｂ）６−クロロ−１−シクロペンチル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸
Figure 2013528591
表題化合物を、実施例１（ステップ２）について記載したのと同じ様式で、メチル６−クロロ−１−シクロペンチル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキシレート（１．１１ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）から、反応攪拌時間１２時間で調製した。生成物を０．９９ｇ（８５％）収集した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ １．６３−１．７５（ｍ、２Ｈ）１．８２−１．９３（ｍ、２Ｈ）１．９３−２．０５（ｍ、２Ｈ）２．０８−２．１９（ｍ、２Ｈ）５．２５（ｑｕｉｎ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、１Ｈ）７．６９（ｄ、Ｊ＝１．７７Ｈｚ、１Ｈ）８．２０（ｓ、１Ｈ）８．４０（ｓ、１Ｈ）１１．８８−１５．２５（ｍ、１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２６４．９［Ｍ＋Ｈ］＋
ｃ）６−クロロ−１−シクロペンチル−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
表題化合物を、実施例３について記載したのと同じ様式で（ステップｃ）ｆｒｏｍ６−クロロ−１−シクロペンチル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（．１２ｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）及び３−（アミノメチル）−４，６−ジメチル−２（１Ｈ）−ピリジノン（０．１２８ｇ、０．６８０ｍｍｏｌ）から、攪拌時間１２時間で調製した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：５〜８５％のクロロホルム（２Ｍアンモニアメタノール１０％を含有）及びジクロロメタンのグラジエント）により精製した。単離された生成物をＭＴＢＥから濃縮して純白でない固体を得、それを高真空オーブン中で６時間乾燥した。最終生成物を０．１６５ｇ（８９％）収集した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ １．６２−１．７４（ｍ、２Ｈ）１．８１−１．９１（ｍ、２Ｈ）１．９１−２．０２（ｍ、２Ｈ）２．０６−２．１７（ｍ、５Ｈ）２．２０（ｓ、３Ｈ）４．３４（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ、２Ｈ）５．１６−５．２８（ｍ、１Ｈ）５．８８（ｓ、１Ｈ）７．６０（ｄ、Ｊ＝１．５２Ｈｚ、１Ｈ）８．０５（ｓ、１Ｈ）８．３７（ｓ、１Ｈ）８．６１（ｔ、Ｊ＝４．９３Ｈｚ、１Ｈ）１１．５４（ｓ、１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３９８．８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５９
６−クロロ−１−シクロペンチル−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2013528591
表題化合物を、実施例３（ステップｃ）について記載したのと同じ様式で、６−クロロ−１−シクロペンチル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（．１２ｇ、０．４５３ｍｍｏｌ）及び３−（アミノメチル）−６−メチル−４−プロピル−２（１Ｈ）−ピリジノン（０．１２８ｇ、０．６８０ｍｍｏｌ）から調製した。最終生成物を０．１７０ｇ（８６％）収集した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ ０．８９（ｔ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ、３Ｈ）、１．４５−１．５７（ｍ、２Ｈ）、１．６１−１．７４（ｍ、２Ｈ）、１．８０−１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．９２−２．０３（ｍ、２Ｈ）、２．０５−２．１９（ｍ、５Ｈ）、４．３６（ｄ、Ｊ＝５．０５Ｈｚ、２Ｈ）、５．２１（ｔ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、１Ｈ）、５．９１（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝１．５２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）、８．６２（ｔ、Ｊ＝４．８０Ｈｚ、１Ｈ）、１１．５５（ｓ、１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４２６．７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６０
６−シアノ−１−シクロペンチル−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2013528591
６−ブロモ−１−シクロペンチル−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド（０．２５ｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（０．０６６ｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）、亜鉛（７．３７ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）、及びｄｐｐｆ（０．０６３ｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）の混合物を入れた２０ｍＬのマイクロ波バイアルに、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）（５．０ｍＬ）を加えた。懸濁液を攪拌しながら窒素下で５分間脱ガスした。次にＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．０４６ｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応内容物を封じて攪拌しながら１３５℃で（ヒートブロック）１６時間加熱した。反応混合物を冷えるに任せて室温とし、８０ｍＬの水で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ約８に調節した。内容物を３０分間攪拌し、濾過し、フィルターケーキを水で洗浄した。収集した固体を高真空下で４時間乾燥した。粗生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨに溶解し、続いてシリカゲルを添加し、真空で濃縮して乾燥した。内容物をシリカゲルクロマトグラフィー（乾燥充填；溶出剤：メタノールを１０％含むジクロロメタン２〜６５％及びジクロロメタンのグラジエント）により精製した。生成物をＭＴＢＥから濃縮し、高真空オーブン中で６時間４５℃で乾燥して、表題化合物を０．１９０ｇ（８５％）得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ １．６４−１．７５（ｍ、２Ｈ）１．８３−１．９３（ｍ、２Ｈ）１．９４−２．０６（ｍ、２Ｈ）２．１０−２．１９（ｍ、５Ｈ）２．２１（ｓ、３Ｈ）４．３５（ｄ、Ｊ＝４．８０Ｈｚ、２Ｈ）５．３１（ｔ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、１Ｈ）５．８９（ｓ、１Ｈ）７．９１（ｄ、Ｊ＝１．２６Ｈｚ、１Ｈ）８．５１（ｓ、１Ｈ）８．６０（ｓ、１Ｈ）８．６６（ｔ、Ｊ＝４．９３Ｈｚ、１Ｈ）１１．５４（ｓ、１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６１
６−（アミノメチル）−１−シクロペンチル−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2013528591
６−シアノ−１−シクロペンチル−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド（．１０ｇ、０．２５７ｍｍｏｌ）を酢酸（８ｍＬ）中に懸濁した。水素雰囲気下で内容物を入れて（５０ｐｓｉ；Ｈ−ｃｕｂｅ反応装置）、４０℃に加熱しながら流速１ｍＬ／分で２時間再循環した。次に内容物をＭｅＯＨで希釈し、真空で濃縮し、高真空下で１８時間乾燥した。粗生成物をＤＣＭに溶解し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：クロロホルム（メタノール中１０％の２Ｍアンモニアを含有）１０〜１００％及びジクロロメタンのグラジエント）により精製した。生成物をＭＴＢＥから濃縮し、真空乾燥機中４５℃で４時間乾燥した。表題化合物を６８ｍｇ（６６％）収集した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ １．６４−１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．８２−１．９３（ｍ、２Ｈ）、１．９４−２．０４（ｍ、２Ｈ）、２．０６−２．１７（ｍ、６Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、３．８５（ｓ、２Ｈ）、４．３５（ｄ、Ｊ＝５．０５Ｈｚ、２Ｈ）、５．１４（ｔ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、１Ｈ）、５．８９（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｔ、Ｊ＝５．０５Ｈｚ、１Ｈ），
；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３９４．０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６２
６−アミノ−１−シクロペンチル−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2013528591
６−ブロモ−１−シクロペンチル−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド（０．２５ｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（０．１４２ｍＬ、０．８４６ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（０．７３５ｇ、２．２５６ｍｍｏｌ）の混合物を入れた２０ｍＬのマイクロ波バイアルに、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）を加え、懸濁液を攪拌ししながらＮ２下で５分間脱ガスした。次にＸａｎｔｐｈｏｓ（０．０９８ｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）を加えて、５分間脱ガスし、次にＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０７７ｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を加えて、１分間脱ガスした。反応バイアルを封じて、混合物を攪拌しながら２時間１００℃で（ヒートブロック）加熱した。内容物を室温に冷却し、水で希釈し（８０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、セライトを通して濾過し、真空で濃縮した。粗生成物の固体をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、ＨＣｌ（０．５６４ｍＬ、１．６９２ｍｍｏｌ）で処理した。揮発性物質を真空で除去した。残渣を高真空下で乾燥し、次にＭｅＯＨ中／ＤＣＭに溶解し、続いてシリカゲルを添加した。内容物を濃縮して乾固し、高真空下で１時間乾燥した。内容物を、シリカゲルクロマトグラフィー（乾燥充填、溶出剤：３〜９５％グラジエント クロロホルム（メタノール中１０％２Ｍアンモニアを含有）及びＤＣＭ）により精製した。収集した固体を熱アセトニトリル中で粉砕し、次に冷凍庫に１５分間置いた。内容物を冷却濾過し、追加のアセトニトリルで洗浄した。表題化合物を９０ｍｇ（４１％）収集した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ １．６０−１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．７８−１．８９（ｍ、２Ｈ）、１．９１−２．００（ｍ、２Ｈ）、２．０１−２．１０（ｍ、２Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、４．３２（ｄ、Ｊ＝５．０５Ｈｚ、２Ｈ）、４．８４（ｔ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、１Ｈ）、５．４１（ｓ、２Ｈ）、５．８８（ｓ、１Ｈ）、６．６５（ｓ、１Ｈ）、６．８８（ｄ、Ｊ＝１．５２Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｔ、Ｊ＝５．１８Ｈｚ、１Ｈ）、１１．５３（ｓ、１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３７９．２［Ｍ＋Ｈ］
実施例６３
１−シクロペンチル−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−［（フェニルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2013528591
６−アミノ−１−シクロペンチル−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）、続いてピリジン（０．０３２ｍＬ、０．３９５ｍｍｏｌ）中に懸濁した。内容物を激しく攪拌し、次にベンゼンスルホニルクロリド（０．０１１ｍＬ、０．０８７ｍｍｏｌ）を加え、内容物を室温で１時間攪拌した。揮発性物質を真空で除去し、高真空１時間乾燥した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（Ａ：水＋０．１％ＴＦＡ。Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ＴＦＡで、Ｂ：１５〜７０％のグラジエント。）により精製した。生成物を水及び飽和ＮａＨＣＯ３で中和して、１０％ＴＨＦ／ＥｔＯＡｃ（熱）で２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。固体をＤＣＭから濃縮して真空乾燥機中４５℃で４時間乾燥した。表題化合物を３０ｍｇ（７２％）した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ １．６８（ｔｄ、Ｊ＝５．４９、３．４１Ｈｚ、２Ｈ）、１．７５−１．９４（ｍ、４Ｈ）、１．９９−２．１０（ｍ、２Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、４．３０（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ、２Ｈ）、４．８９−５．０４（ｍ、１Ｈ）、５．８９（ｓ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝１．５２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、７．４８−７．６３（ｍ、３Ｈ）、７．７７−７．８４（ｍ、２Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｔ、Ｊ＝５．０５Ｈｚ、１Ｈ）、１０．５６（ｓ、１Ｈ）、１１．５５（ｓ、１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５１９．２［Ｍ＋Ｈ］
実施例６４
１−シクロペンチル−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2013528591
６−ブロモ−１−シクロペンチル−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド（０．１２ｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（８．１１ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）及び亜鉛（３．５４ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）の混合物を入れた１０ｍＬのマイクロ波バイアルに、ＤＭＳＯ（２．５ｍＬ）、ＴＥＡ（０．０７５ｍＬ、０．５４１ｍｍｏｌ）、及びＤＢＵ（０．０８２ｍＬ、０．５４１ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を攪拌し、Ｎ２で５分間脱ガスした。次に２−メチル−３−ブチン−２−オール（０．１３１ｍＬ、１．３５３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．０３１ｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応バイアルを封じて攪拌ししながら８５℃で（ヒートブロック）３時間加熱した。次に混合物を水及び２０％ＴＨＦ／ＥｔＯＡｃ中に希釈した。内容物を攪拌して層を分離した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、セライトを通して濾過し、真空で濃縮した。残渣を高真空ポンプで終夜乾燥した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤： ＤＣＭ中クロロホルム（メタノール中１０％の２Ｍアンモニアを含有）５〜８０％のグラジエント）により精製した。収集した生成物を逆相ＨＰＬＣ（グラジエントＢ：１５〜７５％； Ａ：水＋０．１％ＴＦＡ。Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ＴＦＡ）により精製した。生成物を１０％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３中に懸濁した。次に０．５ｇのＳｉｌｉｃｙｃｌｅカーボネート樹脂を加えて１５分間攪拌した。１０分間放置した後、内容物を、セライトを通して濾過し真空で濃縮した。生成物をＤＣＭ及びＭＴＢＥからさらに濃縮し、次に高真空乾燥機中４５℃で終夜乾燥した。表題化合物を白色固体（３８ｍｇ、３０％）として収集した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ １．４７−１．５２（ｍ、６Ｈ）、１．６４−１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．８０−１．９１（ｍ、２Ｈ）、１．９２−２．０２（ｍ、２Ｈ）、２．０６−２．１５（ｍ、５Ｈ）、２．１８−２．２３（ｍ、３Ｈ）、４．２８−４．３８（ｍ、２Ｈ）、５．２５（ｑｕｉｎ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、１Ｈ）、５．５２（ｓ、１Ｈ）、５．８４−５．９１（ｍ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝１．０１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｔ、Ｊ＝４．９３Ｈｚ、１Ｈ）、１１．５１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４４６．９［Ｍ＋Ｈ］
実施例６５
６−ブロモ−１−シクロプロピル−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2013528591
ａ）メチル６−ブロモ−１−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキシレート
Figure 2013528591
メチル６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキシレート（１．０ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）（１４ｍＬ）に溶解して１５分間攪拌した。次にシクロプロピルボロン酸（０．６７４ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（０．８３１ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で攪拌した（懸濁液）。酢酸銅（ＩＩ）（０．７１２ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）及び２，２’−ビピリジン（０．６１２ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）をＤＣＥ（２４ｍＬ）中に懸濁し、加熱して熱懸濁液を反応混合物に加えた。内容物を攪拌しながら７０℃で終夜加熱した。室温に冷却後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ及び氷中に注いだ。次にＤＣＭを加えて１０分間攪拌した。内容物を、セライトを通して濾過し、水及びＤＣＭで洗浄した。層を分離して、水層をＤＣＭ（１×）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（３〜２５％グラジエント ヘキサン中酢酸エチル）により精製し、極性の低い方の生成物が表題化合物であると認めて、黄色固体（０．５４ｇ、４６％）として収集した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ １．１０−１．２０（ｍ、４Ｈ）、３．８１−３．９０（ｍ、１Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝１．５２Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝１．７７Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝１．０１Ｈｚ、１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２９５．１［Ｍ＋Ｈ］
ｂ）６−ブロモ−１−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキシレート６−ブロモ−１−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸
Figure 2013528591
メチル６−ブロモ−１−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキシレート（０．５４ｇ、１．８３０ｍｍｏｌ）をメタノール（１６ｍＬ）及びＴＨＦ（４ｍＬ）に室温で攪拌しながら溶解した。３Ｎ ＮａＯＨ溶液（１．８３０ｍＬ、５．４９ｍｍｏｌ）を加え、内容物を室温で２日間攪拌した。揮発性物質を真空で除去した。残渣を水で希釈して、１Ｍ ＨＣｌでゆっくりとｐＨ３〜４に酸性化しすると、固体が沈殿することが観察された。内容物をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空で固体になるまで濃縮し、それを真空下で１時間乾燥した。表題化合物を白色固体（０．４８ｇ、９１％）として収集した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ １．１０−１．１７（ｍ、４Ｈ）、３．８０−３．８９（ｍ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝１．７７Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）、１３．６０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝２８１．１［Ｍ＋Ｈ］。
ｃ）６−ブロモ−１−シクロプロピル−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
表題の化合物を、実施例３（ステップｃ）について記載したのと同じ様式で、６−ブロモ−１−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（．２２ｇ、０．７８３ｍｍｏｌ）及び３−（アミノメチル）−４，６−ジメチル−２（１Ｈ）−ピリジノン（０．２２１ｇ、１．１７４ｍｍｏｌ）から、反応攪拌時間を１２時間にして調製した。表題化合物を白色固体（０．２７ｇ、８１％）として収集した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ １．０６−１．１７（ｍ、４Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、３．７６−３．８５（ｍ、１Ｈ）、４．３３（ｄ、Ｊ＝５．０５Ｈｚ、２Ｈ）、５．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝１．５２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝１．０１Ｈｚ、１Ｈ）、８．６４（ｔ、Ｊ＝４．９３Ｈｚ、１Ｈ）、１１．５４（ｓ、１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４１４．８［Ｍ＋Ｈ］。
実施例６６
６−ブロモ−１−シクロプロピル−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2013528591
表題化合物を、実施例３（ステップｃ）について記載したのと同じ様式で、６−ブロモ−１−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（．２２ｇ、０．７８３ｍｍｏｌ）及び３−（アミノメチル）−６−メチル−４−プロピル−２（１Ｈ）−ピリジノン（０．２３６ｇ、１．０８９ｍｍｏｌ）から、反応攪拌時間を１２時間にして調製した。表題化合物を白色固体（０．３６ｇ、９１％）として収集した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ ０．８８（ｔ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ、３Ｈ）、１．０６−１．１６（ｍ、４Ｈ）、１．５０（ｓｘｔ、Ｊ＝７．５３Ｈｚ、２Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）、３．７６−３．８６（ｍ、１Ｈ）、４．３６（ｄ、Ｊ＝５．０５Ｈｚ、２Ｈ）、５．９０（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝１．５２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｔ、Ｊ＝４．８０Ｈｚ、１Ｈ）、１１．５４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４４３．０［Ｍ＋Ｈ］。
実施例６７
１−シクロプロピル−６−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2013528591
６−ブロモ−１−シクロプロピル−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド（．０７０ｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メタンアミン（０．０６０ｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）、及びリン酸カリウム（三塩基性）（０．１０７ｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）の混合物を入れた２０ｍＬのマイクロ波バイアルに、１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）及び水（０．５ｍＬ）を加えた。懸濁液を攪拌しながらＮ２下で１０分間脱ガスし（エマルション）、次にＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．０２１ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を加えた。内容物を封じて１００℃で（ヒートブロック）２時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。シリカゲルを加え、混合物を真空で濃縮して乾燥した。内容物をシリカゲルクロマトグラフィー（乾燥充填、溶出剤：８〜９５％グラジエント クロロホルム（メタノール中１０％２Ｍアンモニアを含有）及びＤＣＭ）により精製した。収集した生成物をＭＴＢＥから濃縮し、真空乾燥機中で２時間乾燥した。表題化合物を白色固体（６７ｍｇ、８１％）として収集した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ １．１２−１．２０（ｍ、４Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）、２．１５−２．２４（ｍ、９Ｈ）、３．４４（ｓ、２Ｈ）、３．８７（ｔ、Ｊ＝５．３１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８（ｄ、Ｊ＝４．８０Ｈｚ、２Ｈ）、５．８８（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｍ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ、２Ｈ）、７．８０（ｍ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、２Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）、８．６７（ｔ、Ｊ＝４．９３Ｈｚ、１Ｈ）、１１．５３（ｓ，１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４７０．３［Ｍ＋Ｈ］。
実施例６８
１−シクロプロピル−６−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2013528591
表題化合物を、実施例６７について記載したのと同じ様式で、６−ブロモ−１−シクロプロピル−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド（．０７５ｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチル−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メタンアミン（０．０６０ｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）から調製した。表題化合物を白色固体（５９ｍｇ、６９％）として収集した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ ０．８８（ｔ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ、３Ｈ）、１．１２−１．２１（ｍ、４Ｈ）、１．４５−１．５８（ｍ、２Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）、２．１８（ｓ、６Ｈ）、３．４５（ｓ、２Ｈ）、３．８８（ｑｕｉｎ、Ｊ＝５．３７Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１（ｄ、Ｊ＝５．０５Ｈｚ、２Ｈ）、５．９１（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｍ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ、２Ｈ）、７．８０（ｍ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、２Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝１．２６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、８．６８（ｔ、Ｊ＝４．９３Ｈｚ、１Ｈ）、１１．５４（ｓ、１Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４９８．４［Ｍ＋Ｈ］。
実施例６９
６−ブロモ−Ｎ−（（１，２−ジヒドロ−４，６−ジメチル−２−オキソピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2013528591
ａ）５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸
Figure 2013528591
２−メチル−３−ニトロ安息香酸（３００ｇ、１６４７ｍｍｏｌ）の濃Ｈ２ＳＯ４（１．５Ｌ）中の攪拌されている溶液に、１，３−ジブロモ−５，５ジメチル−２，４−イミダゾリジンジオン（２５８ｇ、９０６ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を室温で５時間攪拌した。反応混合物をゆっくりと氷水（４Ｌ）に加えると、固体が沈殿析出した。固体を濾別し、水（１．２Ｌ）、石油エーテル（１ｌ）で洗浄して乾燥し、表題化合物を白色固体（４１１ｇ、９６％）として得、それをさらに精製せずに使用した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）：δ ２．４４６（ｓ、３Ｈ）、８．１３６（ｓ、１Ｈ）、８．２９４（ｓ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ＝２５７．９３（Ｍ−Ｈ）−
ｂ）メチル６−ブロモ−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート
Figure 2013528591
５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロ−安息香酸（１４０ｇ、５３８．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５５０ｍｌ）中の攪拌されている溶液に、ＤＭＦ−ＤＭＡ（５９９ｍＬ、４８４６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を１１５℃で１８時間攪拌した。次に反応混合物を真空で濃縮した。残留する内容物（１７６ｇ、５３６．５ｍｍｏｌ）を酢酸（６９６ｍＬ）に溶解し、鉄（３２９．２ｇ、５９０２ｍｍｏｌ）の酢酸（１．４Ｌ）中の懸濁液に５０℃で加えた。添加完了後、反応混合物を８０〜９０℃で４時間攪拌した。次に反応混合物を、セライトパッドを通して濾過した。濾液を氷水（１Ｌ）上に注ぎ、ジエチルエーテル（３×７００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３、塩水、で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過し、真空下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：石油エーテル中１０％酢酸エチル）により精製し、表題化合物を固体（８０ｇ、５９％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ） δ：３．９８０（ｓ、３Ｈ）、７．１６８（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３４（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３４（ｓ、１Ｈ）、８．０１７（ｓ、１Ｈ）、８．３８４（ｂｒｓ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ＝２５１．９（Ｍ−Ｈ）。
ｃ）メチル６−ブロモ−３−ホルミル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキシレート
Figure 2013528591
亜硝酸ナトリウム（６８．４ｇ、９９１．３ｍｍｏｌ）の水（１４２５ｍＬ）中の攪拌されている溶液に、メチル６−ブロモ−１Ｈ−インドール−４−カルボキシレート（２０．６４ｇ、８１．２５ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物室温で１５分間攪拌した。混合物に、６Ｎ ＨＣｌ（１５９．６ｍＬ）を１時間かけてゆっくりと滴下し、次に反応混合物を室温で４８時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル中１０％ＴＨＦ（５×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濾過した。濾液を１／３容に濃縮し、冷凍庫中で４時間冷却した。沈殿した固体を濾過して冷酢酸エチルで洗浄し、高真空下で乾燥して、表題化合物を純白でない固体（１３．７ｇ、５９．６％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ ３．９０５（ｓ，３Ｈ），７．７５４（ｓ，１Ｈ），８．１８３（ｓ，１Ｈ），１０．２７４（ｓ，１Ｈ），１４．５６３（ｂｒｓ，１Ｈ）．
ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：２８１．０６［Ｍ−Ｈ］イオンが存在した。
ｄ）メチル６−ブロモ−３−ホルミル−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキシレート
Figure 2013528591
メチル６−ブロモ−３−ホルミル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキシレート１（１１．５ｇ、４０．６３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２３０ｍＬ）中の攪拌されている溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１４．０８ｇ、１０２．０２ｍｍｏｌ）を室温でアルゴン下に加え、１０分間攪拌した。次に２−ヨードプロパン（７．２４ｇ、４２．５８ｍｍｏｌ）を室温で加え、混合物を４０℃で２時間攪拌した。反応混合物を冷水で希釈し、酢酸エチル（４×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。粗生成物残渣（１２．４ｇ）を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：０〜１０％酢酸エチル：石油エーテル）により精製し、表題化合物を純白でない固体（５．５５ｇ、４２％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣＨ３，４００ＭＨｚ）：δ １．６５９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），４．０１７（ｓ，３Ｈ），４．８６２−４．９６０（ｍ，１Ｈ），７．８０７（ｓ，５１Ｈ），７．８５４（ｓ，１Ｈ），１０．３７５（ｓ，１Ｈ）．ＨＰＬＣ：９８．６６％。
ｅ）メチル６−ブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキシレート
Figure 2013528591
メチル６−ブロモ−３−ホルミル−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキシレート（４．５ｇ、１３．８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３１．５ｍＬ）中の攪拌されている溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．３４２ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、ｐ−トルエンスルホニルヒドラジド（３．３５ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）を、続いてスルホラン（３１．５ｍＬ）を加えて、反応混合物を１００℃で１時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３．４８９ｇ、５５．０ｍｍｏｌ）を小分けして２５分かけて加えた。生じた反応混合物を１００℃で２時間、次に室温で６時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（４×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、水、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。粗生成物残渣（４．４ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：０〜５％酢酸エチル：石油エーテル）により精製し、表題化合物を純白でない固体（２．９５ｇ、６８％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δ １．５５９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、２．６７４（ｓ、３Ｈ）、３．９７６（ｓ、３Ｈ）、４．６６７−４．７６７（ｍ、１Ｈ）、７．７１５（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６１（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：９８．６３％、３１３．０６［Ｍ＋Ｈ］イオンが存在した。
ｆ）６−ブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸
Figure 2013528591
メチル６−ブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキシレート（７．５ｇ、２４．１１ｍｍｏｌ）のエタノール（４００ｍＬ）中の攪拌されている溶液に、水（６０ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（１．４５ｇ、３６．１７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を還流下に６時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水で希釈し（１５０ｍＬ）、２Ｎ ＨＣｌでｐＨ約２に酸性化した。沈殿した酸を濾過により収集し、エーテル（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、６−ブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸を純白でない固体（６．８５ｇ、９５．６％）。ＬＣＭＳ（ＥＳ−）として得た。２９４．９［Ｍ−Ｈ］。
ｇ）６−ブロモ−Ｎ−（（１，２−ジヒドロ−４，６−ジメチル−２−オキソピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
６−ブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸１（６．５ｇ、２１．８８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５０ｍＬ）中の攪拌されている溶液に、を加えたＥＤＣ・ＨＣｌ（５．０１ｇ、２６．２３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３．５４５ｇ、２６．２０ｍｍｏｌ）を、続いてジイソプロピルエチルアミン（１４．１１ｇ、１０９．３７ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１５分間攪拌した。生じた混合物に、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）オン（３．３２ｇ、２１．８４ｍｍｏｌ）を、続いてＤＭＡＰ（触媒的量）を加えて、反応混合物を室温で５時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭ（３００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ溶液（２５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２５０ｍＬ）及び塩水溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して減圧下で濃縮した。残渣にジエチルエーテル（１００ｍＬ）を加えて粉砕し、濾過し、乾燥して、６−ブロモ−Ｎ−（（１，２−ジヒドロ−４，６−ジメチル−２−オキソピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミドを純白でない固体（５．５ｇ、５８％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ １．４１２（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）、２．１１２（ｓ、３Ｈ）、２．２１５（ｓ、３Ｈ）、２．３８３（ｓ、３Ｈ）、４．３１９（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．９０７−４．９７２（ｍ、１Ｈ）、５．８６４（ｓ、１Ｈ）、７．１２９（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１１（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．４７３（ｔ、Ｊ＝５Ｈｚ、１Ｈ）、１１．４７９（ｂｒｓ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４３１．０２［Ｍ＋Ｈ］．
実施例７０
６−ブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−（（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2013528591
表題化合物を、実施例３（ステップｃ）について記載したのと同じ様式で、６−ブロモ−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（０．２４ｇ、０．８０８ｍｍｏｌ）及び３−（アミノメチル）−６−メチル−４−プロピル−２（１Ｈ）−ピリジノン（０．２１９ｇ、１．０１０ｍｍｏｌ）から調製した。表題化合物を白色固体（０．３５ｇ、９２％）として収集した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ ０．９２（ｔ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ、３Ｈ）１．４１（ｄ、Ｊ＝６．５７Ｈｚ、６Ｈ）１．４９−１．６０（ｍ、２Ｈ）２．１２（ｓ、３Ｈ）２．３９（ｓ、３Ｈ）２．５３（ｓ、１Ｈ）４．３３（ｄ、Ｊ＝５．０５Ｈｚ、２Ｈ）４．８８−５．００（ｍ、１Ｈ）５．８９（ｓ、１Ｈ）７．１２（ｄ、Ｊ＝１．５２Ｈｚ、１Ｈ）８．０２（ｄ、Ｊ＝１．７７Ｈｚ、１Ｈ）８．４８（ｔ、Ｊ＝４．９３Ｈｚ、１Ｈ）１１．５０（ｓ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）：４５９．１［Ｍ＋Ｈ］。
実施例７１
１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−（（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2013528591
２５ｍＬの密閉可能なチューブ中に窒素下で、６−ブロモ−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド（８５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ピリジニル］ピペラジン（７２．９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をジオキサン／水（３ｍＬ：１ｍＬ）中で配合した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２付加物（７．６ｍｇ、０．００９３ｍｍｏｌ）を加えて生じた混合物を窒素で１０分間脱ガスした。重炭酸ナトリウム（４６．６ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えて容器を封じ、不溶性混合物をマイクロ波により１１０℃で２０分間加熱した。混合物を蒸発させ、ＤＣＭを加え、内容物を、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（溶出剤：グラジエント０から８０：２０：２ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製した。収集した生成物を若干のヘキサンを加えたＥｔＯＡｃ中に懸濁した。内容物を超音波処理して沈殿した固体を濾過した。アセトニトリルを加えて固体を粉砕し、再び濾過した。次に収集した固体を若干の水とともにＤＭＦ中に懸濁し、次に室温で終夜静置した。沈殿した固体を濾過し、ＤＣＭで洗浄して乾燥し、表題化合物を薄いグレーの固体（３４ｍｇ、３２％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ １１．５０（ｓ、１Ｈ）８．４５（ｔ、Ｊ＝４．９３Ｈｚ、１Ｈ）８．１９（ｄ、Ｊ＝５．３１Ｈｚ、１Ｈ）８．０６−８．０９（ｍ、１Ｈ）７．４０（ｓ、１Ｈ）７．１７（ｓ、１Ｈ）７．０８（ｄ、Ｊ＝５．０５Ｈｚ、１Ｈ）５．９１（ｓ、１Ｈ）５．１１（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．５７Ｈｚ、１Ｈ）４．３９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）４．３８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）３．５５−３．６２（ｍ、４Ｈ）２．５３−２．５７（ｍ、２Ｈ）２．４１−２．４６（ｍ、７Ｈ）２．２４（ｓ、３Ｈ）２．１３（ｓ、３Ｈ）１．５３−１．６１（ｍ、２Ｈ）１．４７（ｓ、３Ｈ）１．４６（ｓ、３Ｈ）０．９３（ｔ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４５９．２
実施例７２
３−メチル−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−［６−（１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2013528591
表題化合物を、実施例８について記載したのと同じ様式で、６−ブロモ−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド（６５ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）及び１−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ピリジニル］ピペラジン（６１ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）から調製した。生成物を白色固体（５４ｍｇ、４９％）として収集した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ １１．５４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）８．４９−８．６３（ｍ、２Ｈ）８．４３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）７．９７（ｄｄ、Ｊ＝８．８４、２．５３Ｈｚ、１Ｈ）７．８９（ｓ、１Ｈ）７．３２（ｓ、１Ｈ）６．８７−６．９６（ｍ、１Ｈ）５．９１（ｓ、１Ｈ）５．０３（ｄｔ、Ｊ＝１３．０７、６．４７Ｈｚ、１Ｈ）４．３８（ｄ、Ｊ＝４．５５Ｈｚ、２Ｈ）３．４０−３．６１（ｍ、５Ｈ）２．７７−２．８２（ｍ、３Ｈ）２．５３−２．５７（ｍ、２Ｈ）２．４３（ｓ、３Ｈ）２．１３（ｓ、３Ｈ）１．５３−１．６０（ｍ、２Ｈ）１．４６（ｓ、３Ｈ）１．４４（ｓ、３Ｈ）０．９３（ｔ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝５４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７３
６−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１，２−ジヒドロ−４，６−ジメチル−２−オキソピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2013528591
６−ブロモ−Ｎ−（（１，２−ジヒドロ−４，６−ジメチル−２−オキソピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド（３００ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中の攪拌されている溶液に、６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル−３−ボロン酸、１（１２７ｍｇ、０．７６５ｍｍｏｌ）を、続いて水（３ｍＬ）に溶解した炭酸ナトリウム（１８４．４ｍｇ，１．７４ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンで１時間脱ガスした。次にＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（４８．８ｍｇ，０．０６９ｍｍｏｌ）を加え、再びアルゴンで１５分間脱ガスし、１１０℃で４時間攪拌した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を水で希釈して酢酸エチル（４×９０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層分離して、冷水（２×５０ｍＬ）、塩水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮し、粗生成物（４５０ｍｇ）を得た。粗生成化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：５％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）により精製し、１００ｍｇの所望の生成物を得、それにヘキサンを加えて粉砕し、固体を濾過して乾燥し、表題化合物を純白でない固体（１００ｍｇ、３０％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ １．５５９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、２．１０２（ｓ、３Ｈ）、２．４０３（ｓ、３Ｈ）、２．５３９（ｓ、３Ｈ）、３．１２５（ｓ、６Ｈ）、４．６１６（ｓ、２Ｈ）、４．７５４−４．８２０（ｍ、１Ｈ）、５．８９３（ｓ、１Ｈ）、６．５５７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ），７．３１３（ｓ，１Ｈ），７．４０１（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４８（ｓ，１Ｈ）、７．７０７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．４３８（ｓ、１Ｈ）、１１．５０２（ｂｒｓ、１Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ中Ｄ２ＯＥｘ、４００ＭＨｚ）：δ １．５５９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、２．１１５（ｓ，３Ｈ）、２．４０８（ｓ、３Ｈ）、２．５３８（ｓ、３Ｈ）、３．１２４（ｓ、６Ｈ）、４．６１６（ｓ、２Ｈ）、４．７５４−４．８２０（ｍ、１Ｈ）、５．８９９（ｓ、１Ｈ）、６．５５７（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１８（ｓ，１Ｈ）、７．４５０（ｓ，１Ｈ）、７．７１８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．４３８（ｓ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）： ４７３．１９。
実施例７４
６−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）−Ｎ−（（１，２−ジヒドロ−４，６−ジメチル−２−オキソピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2013528591
表題化合物を、６−ブロモ−Ｎ−（（１，２−ジヒドロ−４，６−ジメチル−２−オキソピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド（５００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチル（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタンアミン（３００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）から、実施例７３について記載したのと同じ様式で、内容物を１２０℃で２時間加熱して調製した。生成物を薄赤い固体（１２０ｍｇ、２１％）として収集した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）：δｐｐｍ １．５６８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）、２．４１（ｓ、８Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、３．６７（ｓ、２Ｈ）、４．６１４（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．８９９−４．８３４（ｍ、１Ｈ）、５．９０（ｓ、１Ｈ）、７．３２６−７．３０８（ｍ、１Ｈ），７．４０８−７．３６８（ｍ、３Ｈ）、７．５５８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ、）、７．６３９（ｓ、１Ｈ）、７．６９９（ｓ、１Ｈ）、１１．１９３（ｂｒｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４８６．３１。
実施例７５
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2013528591
窒素下の２５ｍＬの密閉可能なチューブ中で、６−ブロモ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド（９０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、（４−フルオロフェニル）ボロン酸（４３．８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）をジオキサン／水（３ｍＬ：１ｍＬ）中で配合した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２付加物（５．１１ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を加えて生じた混合物を窒素で１０分間脱ガスした。重炭酸ナトリウム（５２．６ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を加えて容器を封じ、不溶性混合物をマイクロ波により１００℃で２０分間加熱した。混合物を蒸発させ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：１）を加え、内容物をシリカゲルに予め吸収させて、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（溶出剤：グラジエント ０から８０：２０：２ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製した。収集した生成物を若干のヘキサンを加えたＥｔＯＡｃ中に懸濁した。混合物を超音波処理し、沈殿した固体を濾過して乾燥し、表題化合物を白色固体（７３ｍｇ、７７％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ １１．５０（ｓ、１Ｈ）８．４６（ｔ、Ｊ＝５．０５Ｈｚ、１Ｈ）７．９４（ｄ、Ｊ＝１．２６Ｈｚ、１Ｈ）７．８３−７．８８（ｍ、２Ｈ）７．３１−７．３６（ｍ、３Ｈ）５．８８（ｓ、１Ｈ）５．０６（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．６３Ｈｚ、１Ｈ）４．３８（ｓ、１Ｈ）４．３６（ｓ、１Ｈ）２．４３（ｓ、３Ｈ）２．２４（ｓ、３Ｈ）２．１２（ｓ、３Ｈ）１．４７（ｓ、３Ｈ）１．４５（ｓ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝４４６．９
実施例７６
Ｎ−（（１，２−ジヒドロ−４，６−ジメチル−２−オキソピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−６−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2013528591
６−ブロモ−Ｎ−（（１，２−ジヒドロ−４，６−ジメチル−２−オキソピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド（０．３ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の攪拌されている溶液に、１−メチル−４−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン（０．２５ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を、続いてＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．０９７ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５分攪拌した。水（２ｍＬ）に溶解した炭酸ナトリウム（０．１８４ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を加えて生じた反応混合物を１１０℃で４時間攪拌した。次に内容物を重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を塩水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し濾過して濃縮して、粗生成物を得た。粗成化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製した。所望の生成物を痕跡量の不純物を含む純白でない固体として単離した。不純な化合物を冷水で数回洗浄し、ヘキサンを加えて粉砕し、表題化合物を純白でない固体（８０ｍｇ、２２％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ １．４４７（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）、２．１１２（ｓ、３Ｈ）、２．２３５（ｓ、６Ｈ）、２．４１１（ｓ、７Ｈ）、３．５５１（ｓ、４Ｈ）、４．３６３（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ）、４．９９１−５．０５４（ｍ、１Ｈ）、５．８７０（ｓ、１Ｈ）、６．９４２（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２１（ｓ、１Ｈ）、７．８８０（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．４０３（ｓ、１Ｈ）、８．５６９（ｓ、１Ｈ）、１１．４８３（ｂｒｓ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５２８．２９。
実施例７７
６−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）−Ｎ−（（１，２−ジヒドロ−４，６−ジメチル−２−オキソピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2013528591
表題化合物を、６−ブロモ−Ｎ−（（１，２−ジヒドロ−４，６−ジメチル−２−オキソピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド（３００ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ）及びジメチル−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジル］−アミン（１９９ｍｇ、０．７６５ｍｍｏｌ）から、実施例７３について記載したのと同じ様式で調製した。最終生成物をグレー着色した固体（８０ｍｇ、２６％）を収集した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ １．４５８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）、２．１０８（ｓ、３Ｈ）、２．１７６（ｓ、８Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、３．６７（ｓ、２Ｈ）、４．６１４（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．８９９−４．８３４（ｍ、１Ｈ）、５．９０（ｓ、１Ｈ）、７．３２６−７．３０８（ｍ、１Ｈ）、７．４０８−７．３６８（ｍ、３Ｈ）、７．５５８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３９（ｓ、１Ｈ）、７．６９９（ｓ、１Ｈ）、１１．１９３（ｂｒｓ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４８６．２０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例７８
Ｎ−（（１，２−ジヒドロ−４，６−ジメチル−２−オキソピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−６−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
Figure 2013528591
ａ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（４−（（１，２−ジヒドロ−４，６−ジメチル−２−オキソピリジン−３−イル）メチルカルバモイル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インダゾル−６−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 2013528591
６−ブロモ−Ｎ−（（１，２−ジヒドロ−４，６−ジメチル−２−オキソピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド（４００ｍｇ、０．９２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の攪拌されている溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３９７ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を、続いて水（４ｍＬ）に溶解した炭酸ナトリウム（２４６ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンで３０分間脱ガスした。ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（６５ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）を加えて混合物を再びアルゴンで１０分間脱ガスした。反応混合物を１００℃で３時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し（１００ｍＬ）、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮し、粗生成物（６５０ｍｇ）を得た。粗成化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：０〜１０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）により精製した。生成物にジエチルエーテル（１５０ｍＬ）を加えて粉砕し、表題化合物を純白でない固体（２７０ｍｇ、４７％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ １．４９８（ｓ、９Ｈ）、１．５６０（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）、２．１２８（ｓ、３Ｈ）、２．４１３（ｓ、３Ｈ）、２．５２６（ｓ、３Ｈ）、３．５７９（ｓ、８Ｈ）、４．６１０（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．７６０−４．８２４（ｍ、１Ｈ）、５．９０７（ｓ、１Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１１−７．３４６（ｍ、２Ｈ），７．４５４（ｓ、１Ｈ）、７．７３５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．４６３（ｓ、１Ｈ）、１０．９９１（ｂｒｓ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）： ６１４．２５。
ｂ）Ｎ−（（１，２−ジヒドロ−４，６−ジメチル−２−オキソピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−６−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（４−（（１，２−ジヒドロ−４，６−ジメチル−２−オキソピリジン−３−イル）メチルカルバモイル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インダゾル−６−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の攪拌されている溶液に、１，４−ジオキサン（６ｍＬ）中４ＭのＨＣｌを０℃で加え、室温で２時間攪拌した。次に反応混合物を濃縮し、トルエン（５０ｍＬ）と共沸蒸留した。残渣を減圧下で乾燥して粗生成物のＨＣｌ塩（１９５ｍｇ）を得た。残渣にジエチルエーテル（１００ｍＬ）、ＤＣＭ（１００ｍＬ）及びｎ−ヘキサン（１００ｍＬ）を加えて粉砕し、表題化合物を褐色固体（１３５ｍｇ、６０％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ １．４５４（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）、２．１１９（ｓ、３Ｈ）、２．２４４（ｓ、３Ｈ）、２．４１２（ｓ、３Ｈ）、３．２２２（ｓ、４Ｈ）、３．８３９（ｓ、４Ｈ）、４．３６９（ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、２Ｈ）、５．００５−５．０７１（ｍ、１Ｈ）、５．８８８（ｓ、１Ｈ）、７．１２５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４８（ｓ、１Ｈ）、７．９４２（ｓ、１Ｈ）、８．１５８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、８．４２９（ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．６１３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、９．１４５（ｓ、２Ｈ）、１１．５１９（ｂｒｓ、１Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）： ５１４．２４［Ｍ＋Ｈ］。
実施例７９
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−６−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2013528591
６−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド、３（２００ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）ピペラジン（１５４ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（１２３ｍｇ、１．１６０ｍｍｏｌ）の水（３ｍＬ）とＤＭＦ（１５ｍＬ）との混合物中の攪拌されている溶液を、アルゴンガスで３０分間脱ガスした。次にＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１６．２８ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃に２時間加熱した。次に反応混合物を、セライト床を通して濾過し、セライト床を氷冷水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。濾液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して濃縮し、１５０ｍｇの粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し表題化合物を純白でない固体（８５ｍｇ、３２％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ ０．８８９（ｔ、Ｊ＝１４．４Ｈｚ、３Ｈ）、１．５５４−１．４８３（ｍ、８Ｈ）、２．１３４（ｓ、３Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、４．４１１（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、２Ｈ）、５．０５９（ｍ、１Ｈ）、５．９１３（ｓ、１Ｈ）、７．８３０（ｓ、１Ｈ）、８．０４７（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｓ、１Ｈ）、８．３０６（ｓ、１Ｈ）、８．４６２（ｓ、１Ｈ）、１１．５３（ｓ、１Ｈ）、１３（ｂｒｓ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ＝５２８．２。
実施例８０
Ｎ−（（１，２−ジヒドロ−４，６−ジメチル−２−オキソピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−６−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2013528591
ａ）メチル３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−（３−ピリジニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキシレート
Figure 2013528591
メチル６−ブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキシレート（０．５ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）中の攪拌されている溶液に、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（０．３９ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を、続いてＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．２６ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５分間攪拌し、次に水（８ｍＬ）に溶解した重炭酸ナトリウム（０．４ｇ）、４．８０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１００℃で６時間攪拌した。反応混合物を水で希釈し酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を冷水（２×２５ｍＬ）、塩水溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮し、粗生成物を得た。粗成化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：１００％酢酸エチル）により精製し、表題化合物を純白でない固体（４７０ｍｇ、９４％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ １．４８５（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）、２．６０１（ｓ、３Ｈ）、３．９４５（ｓ、３Ｈ）、５．１２１−５．１８６（ｍ、１Ｈ）、７．５２３−７．５５４（ｍ，１Ｈ）、７．９０２（ｓ、１Ｈ）、８．２３２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１６（ｓ、１Ｈ）、８．６２５（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ）、９．０４５（ｓ、１Ｈ）。
ｂ）１−イソプロピル−３−メチル−６−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸
Figure 2013528591
メチル１−イソプロピル−３−メチル−６−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキシレート、１（０．５ｇ、１．６１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦとＨ２Ｏ（３０ｍＬ）との混合物中の攪拌されている溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．２ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃で８時間還流した。ＴＨＦを留去し、水性層のｐＨを約５に１０％ＨＣｌを用いて０℃で調節し、沈殿した固体を濾過により収集して乾燥し、１−イソプロピル−３−メチル−６−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸を純白でない固体（０．５１ｇ）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２９６．７．
ｃ）Ｎ−（（１，２−ジヒドロ−４，６−ジメチル−２−オキソピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−６−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
１−イソプロピル−３−メチル−６−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（０．５ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中の攪拌されている溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（０．３９ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２．７４ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を、続いてＤＩＰＥＡ（１．４７ｍＬ、８．４５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分間攪拌した。生じた反応混合物に、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）オン（０．２５７ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を加えて室温で終夜攪拌した。反応混合物を濾過して、沈殿を水で、続いてエーテルで洗浄して乾燥した。固体の化合物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：酢酸エチル中１０％ＭｅＯＨ）によりさらに精製し、表題化合物を純白でない固体（２２５ｍｇ、３１％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ １．４６１（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）、２．１０９（ｓ、３Ｈ）、２．２４０（ｓ、３Ｈ）、２．４３８（ｓ、３Ｈ）、４．３７２（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．０４２−５．１０７（ｍ、１Ｈ）、５．８７０（ｓ、１Ｈ）、７．４１０（ｓ、１Ｈ）、７．５０１−７．５３３（ｍ、１Ｈ）、８．０６１（ｓ、１Ｈ）、８．２１５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、８．４６１（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．５９３（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、９．０３６（ｓ、１Ｈ）、１１．４８９（ｂｒｓ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４３０．１２
実施例８１
Ｎ−（（１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソ−４−プロピルピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2013528591
ａ）メチル１−イソプロピル−３−メチル−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキシレート
Figure 2013528591
表題化合物を、メチル６−ブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキシレート、（０．７ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）及び５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．６５ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）から、実施例８０（ステップａ）について記載したのと同じ様式で調製した。生成物を純白でない固体（６００ｍｇ、８２．５％）として収集した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ １．４８９（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）、２．６０３（ｓ、３Ｈ）、３．９４９（ｓ、３Ｈ）、５．１４０−５．１７２（ｍ、１Ｈ）、６．５４７（ｓ、１Ｈ）、７．５４５（ｓ、１Ｈ）、７．９３５（ｓ、１Ｈ）、８．２５３（ｓ、１Ｈ）、８．３７７（ｓ、１Ｈ）、８．６６７（ｓ、１Ｈ）、１１．７７４（ｓ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３４９．
ｂ）１−イソプロピル−３−メチル−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸
Figure 2013528591
表題化合物を、メチル１−イソプロピル−３−メチル−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキシレート、１（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）から、実施例８０（ステップｂ）について記載したのと同じ様式で調製した。生成物を純白でない固体（６０ｍｇ）として収集し、さらにいかなる精製もせずに次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：３３５．１５。
ｃ）Ｎ−（（１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソ−４−プロピルピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
表題化合物を、１−イソプロピル−３−メチル−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）及び３−（アミノメチル）−６−メチル−４−プロピルピリジン−２（１Ｈ）オン（２６ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）から、実施例８０（ステップｃ）について記載したのと同じ様式で、内容物を室温で５時間攪拌して調製した。粗生成物をＤＣＭで洗浄し濾過し乾燥して、表題化合物を純白でない固体として得た。（４８ｍｇ、６４％）。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）： δ ０．９３０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．４６８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）、１．５４４−１．６０１（ｍ、２Ｈ）、２．１２３（ｓ、３Ｈ）、２．４５２（ｓ、３Ｈ）、２．５０１（ｓ、２Ｈ）、４．３９４（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、２Ｈ）、５．０６０−５．０９３（ｍ、１Ｈ）、５．９０２（ｓ、１Ｈ）、６．５２６（ｓ、１Ｈ）、７．４２０（ｓ、１Ｈ）、７．５２８（ｓ、１Ｈ）、７．９９６（ｓ、１Ｈ）、８．３４８（ｓ、１Ｈ）、８．４４５（ｓ、１Ｈ）、８．６５６（ｓ、１Ｈ）、１１．４９０（ｂｒｓ、１Ｈ）、１１．７３５（ｂｒｓ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４９７．４９
実施例８２
Ｎ−（（１，２−ジヒドロ−４，６−ジメチル−２−オキソピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2013528591
ａ）メチル１−イソプロピル−３−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキシレート
Figure 2013528591
表題化合物を、メチル６−ブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキシレート（０．５ｇ、１．６０ｍｍｏｌ）及び４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．３７ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）から、実施例８０（ステップａ）について記載したのと同じ様式で、反応混合物を１１５℃で３時間加熱して調製した。粗成化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：５０％酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、表題化合物を純白でない固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ １．４７０（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）、２．５４３（ｓ、３Ｈ）、３．９２８（ｓ、３Ｈ）、５．０００−５．０６３（ｍ、１Ｈ）、７．８２２（ｓ、１Ｈ）、８．１０２（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、２Ｈ）、８．３７４（ｓ、１Ｈ）、１３．０３０（ｂｒｓ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２９９．２５。
ｂ）１−イソプロピル−３−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸
Figure 2013528591
 表題化合物を、メチル１−イソプロピル−３−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキシレート（０．２ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．０８４ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）から、実施例８０（ステップｂ）について記載したのと同じ様式で調製した。生成物を白色固体（０．２ｇ）として収集した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ １．４６７（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、６Ｈ）、２．５６８（ｓ，３Ｈ）、４．９８４−５．０４８（ｍ、１Ｈ）、７．７９０（ｓ、１Ｈ）、８．０５８（ｓ、１Ｈ）、８．２１９（ｂｒｓ、２Ｈ）、１３．０５（ｂｒｓ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：２８５．１０［Ｍ＋Ｈ］．
ｃ）Ｎ−（（１，２−ジヒドロ−４，６−ジメチル−２−オキソピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
表題化合物を、１−イソプロピル−３−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸及び３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）オン（０．０５９ｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）から、実施例８０（ステップｃ）について記載したのと同じ様式で、内容物を室温で５時間攪拌して調製した。生成物を淡黄色固体（３０ｍｇ、２０％）として収集した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ １．５６３（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、２．２０７（ｓ、３Ｈ）、２．４５５（ｓ、３Ｈ）、２．５５６（ｓ、３Ｈ）、４．６１６（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）、４．７８１−４．７９８（ｍ、１Ｈ）、５．８９９（ｓ、１Ｈ）、７．２３６（ｓ、１Ｈ）、７．４８８（ｓ、１Ｈ）７．５２２（ｓ、１Ｈ）、７．７９７（ｄ、Ｊ＝９．６Ｈｚ、２Ｈ）．ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４１９．４５。
実施例８３
Ｎ−（（１，２−ジヒドロ−４，６−ジメチル−２−オキソピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−６−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2013528591
表題化合物を、実施例８０（ステップｃ）について記載したのと同じ様式で、１−イソプロピル−３−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（０．１５ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及び３−（アミノメチル）−６−メチル−４−プロピルピリジン−２（１Ｈ）オン（０．０９ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）から、内容物を室温で５時間攪拌して調製した。粗成化合物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：２％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、表題化合物を純白でない固体（６０ｍｇ、２５％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ ０．９３８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．４４７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、１．５４０−１．５９７（ｍ、２Ｈ）、２．１２２（ｓ、３Ｈ）、２．３８０（ｓ、３Ｈ）、２．５４８（ｔ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．３６９（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．９２０−４．９８７（ｍ、１Ｈ）、５．８９９（ｓ、１Ｈ）、７．３３０（ｓ、１Ｈ）、７．８６９（ｓ、１Ｈ）、８．０２１（ｓ、１Ｈ）、８．２９３（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、１１．４８３（ｂｒｓ、１Ｈ）、１２．９６３（ｂｒｓ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４４７．４８。
実施例８４
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−（６−メチル−３−ピリジニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2013528591
表題化合物を、実施例７６について記載したのと同じ様式で、６−ブロモ−Ｎ−（（１，２−ジヒドロ−４，６−ジメチル−２−オキソピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド（３００ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ）及び２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（１８３ｍｇ、０．８３５ｍｍｏｌ）から調製した。表題化合物を７５ｍｇ（２４％）収集した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ １，４５（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）、４．３６−４．３８（ｍ、２Ｈ）、５．０３−５．０９（ｍ、１Ｈ）、５．８７（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、８．８９（ｓ、１Ｈ）、１１．４８（ｓ、１Ｈ）； ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４４４．２１。
実施例８５
６−［６−（ジメチルアミノ）−３−ピリジニル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2013528591
表題化合物を、実施例６７について記載したのと同じ様式で、６−ブロモ−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド（．０７９ｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）及び［６−（ジメチルアミノ）−３−ピリジニル］ボロン酸（０．０３４ｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）から調製した。生成物をＤＣＭを添加したＥｔＯＡｃ中で粉砕し、高真空乾燥機中で４時間乾燥した。表題化合物を白色固体（４９ｍｇ、５６％）として収集した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ ０．９３（ｔ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ、３Ｈ）、１．４５（ｄ、Ｊ＝６．５７Ｈｚ、６Ｈ）、１．５１−１．６４（ｍ、２Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．５２−２．５９（ｍ、２Ｈ）、３．０８（ｓ、６Ｈ）、４．３８（ｄ、Ｊ＝５．０５Ｈｚ、２Ｈ）、４．９６−５．０９（ｍ、１Ｈ）、５．９０（ｓ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、Ｊ＝９．０９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝１．２６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝１．２６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄｄ、Ｊ＝８．９７、２．６５Ｈｚ、１Ｈ）、８．４０（ｔ、Ｊ＝４．９３Ｈｚ、１Ｈ）、８．５５（ｄ、Ｊ＝２．２７Ｈｚ、１Ｈ）、１１．５０（ｓ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５０１．１。
実施例８６
６−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2013528591
表題化合物を、実施例６７について記載したのと同じ様式で、６−ブロモ−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド（．０９０ｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）から調製した。粗生成物を、逆相ＨＰＬＣ（グラジエントＢ：１０〜６０％。８分 Ａ：水＋０．１％ＴＦＡ。Ｂ：ＣＨ３ＣＮ＋０．１％ＴＦＡ）により精製した。次に単離された生成物を１．０ｇのＳｉｌｉｃｙｃｌｅカーボネート樹脂で処理して、セライトを通して濾過し、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄し、生成物を白色固体（５８ｍｇ、５７％）として収集した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ ０．９３（ｔ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ、３Ｈ）１．４６（ｄ、Ｊ＝６．５７Ｈｚ、６Ｈ）１．５２−１．６３（ｍ、２Ｈ）２．１０−２．２１（ｍ、９Ｈ）２．４４（ｓ、３Ｈ）２．５２−２．５９（ｍ、２Ｈ）３．４７（ｓ、２Ｈ）４．３８（ｄ、Ｊ＝５．０５Ｈｚ、２Ｈ）５．０２−５．１４（ｍ、１Ｈ）５．９０（ｓ、１Ｈ）７．２８−７．３６（ｍ、２Ｈ）７．４４（ｔ、Ｊ＝７．５８Ｈｚ、１Ｈ）７．６３−７．７３（ｍ、２Ｈ）７．９２（ｄ、Ｊ＝１．２６Ｈｚ、１Ｈ）８．４７（ｔ、Ｊ＝４．９３Ｈｚ、１Ｈ）１１．５０（ｓ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５１４．３。
実施例８７
６−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2013528591
表題化合物を、実施例６７について記載したのと同じ様式で、６−ブロモ−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド（．０９０ｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチル−１−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］メタンアミン（０．０７０ｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）から調製した。生成物を白色固体（７２ｍｇ、７０％）として収集した；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ ０．９３（ｔ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ、３Ｈ）、１．４５（ｄ、Ｊ＝６．５７Ｈｚ、６Ｈ）、１．５６（ｓｘｔ、Ｊ＝７．５３Ｈｚ、２Ｈ）、２．０７−２．２３（ｍ、９Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．５２−２．５９（ｍ、２Ｈ）、３．４３（ｓ、２Ｈ）、４．３８（ｄ、Ｊ＝５．０５Ｈｚ、２Ｈ）、５．０６（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．６３Ｈｚ、１Ｈ）、５．９０（ｓ、１Ｈ）、７．３３−７．４５（ｍ、３Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、２Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝１．２６Ｈｚ、１Ｈ）、８．４５（ｔ、Ｊ＝４．９３Ｈｚ、１Ｈ）、１１．５０（ｓ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５１４．５。
実施例８８
３−メチル−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−（３−ピリジニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2013528591
表題化合物を、実施例６７について記載したのと同じ様式で、６−ブロモ−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド（．１０ｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）から調製した。生成物を白色固体（．０９７ｇ、９５％）として収集した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ ０．９２（ｔ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ、３Ｈ）、１．４６（ｄ、Ｊ＝６．５７Ｈｚ、６Ｈ）、１．５１−１．６４（ｍ、２Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、２．５４（ｄｄ、Ｊ＝８．７２、６．９５Ｈｚ、２Ｈ）、４．３８（ｄ、Ｊ＝５．０５Ｈｚ、２Ｈ）、５．０８（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．５７Ｈｚ、１Ｈ），５．９０（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝１．５２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄｄ、Ｊ＝８．４６、５．１８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝１．５２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｄｔ、Ｊ＝８．２７、１．８０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４６（ｔ、Ｊ＝４．９３Ｈｚ、１Ｈ）、８．５９（ｄｄ、Ｊ＝４．６７、１．６４Ｈｚ、１Ｈ）、９．０３（ｄ、Ｊ＝１．５２Ｈｚ、１Ｈ）、１１．５１（ｓ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４５７．２。
実施例８９
３−メチル−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−［６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2013528591
表題化合物を、実施例６７について記載したのと同じ様式で、６−ブロモ−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド（０．１０ｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）及び１−メチル−４−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ピリジニル］ピペラジン（０．０８６ｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）から調製した。表題化合物を白色固体（０．１０５ｇ、８４％）として収集した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ ０．９２（ｔ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ、３Ｈ）、１．４５（ｄ、Ｊ＝６．５７Ｈｚ、６Ｈ）、１．５０−１．６３（ｍ、２Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、２．３８−２．４５（ｍ、７Ｈ）、２．５２−２．５９（ｍ、２Ｈ）、３．５１−３．６０（ｍ、４Ｈ）、４．３７（ｄ、Ｊ＝５．０５Ｈｚ、２Ｈ）、４．９６−５．１０（ｍ、１Ｈ）、５．９０（ｓ、１Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝８．８４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝１．２６Ｈｚ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝１．２６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄｄ、Ｊ＝８．８４、２．５３Ｈｚ、１Ｈ）、８．４０（ｔ、Ｊ＝５．０５Ｈｚ、１Ｈ）、８．５６（ｄ、Ｊ＝２．２７Ｈｚ、１Ｈ）、１１．５０（ｓ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：５５６．１。
実施例９０
６−シアノ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2013528591
窒素下の２５ｍＬの密閉可能なチューブ中で、６−ブロモ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド（１３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ジシアノ亜鉛（４０．７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３１７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ｄｐｐｆ（２１．７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及び亜鉛（４．９ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）中で配合し、生じた混合物を窒素で１０分間脱ガスした。容器を封じて不溶性混合物を１２０℃に６時間加熱した。冷却して、混合物の反応を水で停止させ、濃いグレーの析出した固体を濾過した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：１）を加え、内容物をシリカゲルに予め吸収させて、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（溶出剤：グラジエント ０から８０：２０：２ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製した。収集した生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを添加した水中２０％から８０％のＣＨ３ＣＮ）によりさらに精製し、それによりＴＦＡ塩を得た。ＣＨ３ＣＮを蒸発させ、飽和重炭酸ナトリウム溶液を水層に加えた。沈殿した固体を濾過して乾燥し、表題化合物を白色固体（７０．３ｍｇ、６０％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ １１．３９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）８．５６（ｔ、Ｊ＝４．８０Ｈｚ、１Ｈ）８．４３（ｄ、Ｊ＝１．０１Ｈｚ、１Ｈ）７．３５（ｄ、Ｊ＝１．０１Ｈｚ、１Ｈ）５．８８（ｓ、１Ｈ）５．０４（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．５７Ｈｚ、１Ｈ）４．３５（ｓ、１Ｈ）４．３４（ｓ、１Ｈ）２．４３（ｓ、３Ｈ）２．２３（ｓ、３Ｈ）２．１２（ｓ、３Ｈ）１．４６（ｓ、３Ｈ）１．４４（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ＝３７８．３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９１
１−シクロペンチル−６−（シクロプロピルスルホニル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2013528591
１０ｍＬのマイクロ波チューブに、６−ブロモ−１−シクロペンチル−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド（７０ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）、シクロプロパンスルフィン酸（４０．８ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（３ｍＬ）、Ｎ，Ｎ’−ジメチル−１，２−エタンジアミンメチル［２−（メチルアミノ）エチル］アミン（５５．７ｍｇ、０．６３２ｍｍｏｌ）、及びトリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ）（５７．１ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５分間窒素で泡立てることにより脱ガスした。チューブを封じて混合物を１２０℃で３時間（マイクロ波）照射した。混合物を濾過してＤＭＳＯ溶液を逆相ＨＰＬＣを使用して精製し、４５ｍｇの生成物を得た。生成物を純白でない固体として収集した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ １．００−１．１２（ｍ、２Ｈ）、１．１５−１．３１（ｍ、２Ｈ）、１．６７−１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．８４−１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．９６−２．０８（ｍ、２Ｈ）、２．１２−２．２８（ｍ、８Ｈ）、２．９３−３．０５（ｍ、１Ｈ）、４．３８（ｄ、Ｊ＝５．０５Ｈｚ、２Ｈ）、５．４３（ｑｕｉｎ、Ｊ＝７．０１Ｈｚ、１Ｈ）、５．９０（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝１．２６Ｈｚ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、８．５２（ｓ、１Ｈ）、８．８３（ｔ、Ｊ＝４．９３Ｈｚ、１Ｈ），１１．５７（ｓ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６９．０
実施例９２
６−（シクロプロピルスルホニル）−Ｎ−（（４−エチル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2013528591
表題化合物を、６−ブロモ−Ｎ−［（４−エチル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド（７０ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）及びシクロプロパンスルフィン酸ナトリウム（４１．９ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）から、実施例９１について記載したのと同じ様式で調製した。生成物を純白でない固体（５２ｍｇ）として収集した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ １．０２−１．１６（ｍ、５Ｈ）、１．１９−１．２７（ｍ、２Ｈ）、１．５０（ｄ、Ｊ＝６．５７Ｈｚ、６Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）、２．５８（ｍ、２Ｈ）、２．９７（ｍ、１Ｈ）、４．４１（ｄ、Ｊ＝４．８０Ｈｚ、２Ｈ）、５．２６（ｍ、１Ｈ）、５．９４（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝１．２６Ｈｚ、１Ｈ）、８．４３（ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｓ、１Ｈ）、８．８３（ｍ、１Ｈ）、１１．５８（ｓ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５７．０
実施例９３
Ｎ−（（４−エチル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−６−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2013528591
表題化合物を、６−ブロモ−Ｎ−［（４−エチル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド（７０ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）及びメタンスルフィン酸ナトリウム（３３．５ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）から、実施例９１について記載したのと同じ様式で調製した。生成物を白色固体（２１ｍｇ）として収集した。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ １．０６−１．１７（ｍ、３Ｈ）、１．４７−１．５６（ｍ、６Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ），２．５８（ｑ、Ｊ＝７．５８Ｈｚ、２Ｈ）、３．０３（ｓ、３Ｈ）、４．３３−４．４７（ｍ、２Ｈ）、５．１７−５．３０（ｍ、１Ｈ）、５．９４（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝１．２６Ｈｚ、１Ｈ）、８．４５（ｍ、１Ｈ）、８．５３（ｓ、１Ｈ）、８．７８（ｔ、Ｊ＝４．９３Ｈｚ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３１．１
実施例９４
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−６−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2013528591
Ｌ−バリン（８．４２ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（０．０２４ｍＬ、０．０７２ｍｍｏｌ）、及びＤＭＳＯ（１．６ｍＬ）の攪拌されている混合物を入れた１０ｍＬのマイクロ波バイアルに、メタンスルホン酸ナトリウム（０．０６５ｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（６．８５ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）及び１−エチル−３−メチルイミダゾリウム臭化物（０．０１４ｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を加えた。１５分間攪拌後、６−ブロモ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド（０．１５ｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応バイアルを封じて、混合物を攪拌しながら９０℃で（ヒートブロック）１８時間加熱した。次に内容物１３０℃で２時間照射した（マイクロ波）。室温に冷却後、反応混合物を５０ｍＬの水に注いで攪拌した。内容物を熱３０％ＴＨＦ／ＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した（エマルションを壊すために加熱が必要であった）。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、及び真空で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：５〜７５％クロロホルム（２Ｍアンモニアを含むメタノールを１０％含有）及びジクロロメタン）により精製した。単離された生成物をＤＣＭ及びＭＴＢＥから濃縮し、高真空下で乾燥した。表題化合物を７５ｍｇ（４９％）収集した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ １．５０（ｄ、Ｊ＝６．５７Ｈｚ、６Ｈ）２．１３（ｓ、３Ｈ）２．２２（ｓ、３Ｈ）３．３０（ｓ、３Ｈ）４．３８（ｄ、Ｊ＝４．８０Ｈｚ、２Ｈ）５．２３（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．５７Ｈｚ、１Ｈ）５．９０（ｓ、１Ｈ）８．０２（ｄ、Ｊ＝１．０１Ｈｚ、１Ｈ）８．４５（ｓ、１Ｈ）８．５２（ｓ、１Ｈ）８．７７（ｔ、Ｊ＝４．８０Ｈｚ、１Ｈ）１１．５６（ｓ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１７．１。
メチル１−（１−メチルエチル）−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキシレート
Figure 2013528591
水素化ナトリウム（１．１４２ｇ、４５．２ｍｍｏｌ）を氷水浴で冷却したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１００ｍＬ）に加えた。次にメチル６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキシレート（５ｇ、２２．６１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（２０ｍＬ）を滴下した。１５分後に２−ブロモプロパン（４．２５ｍＬ、４５．２ｍｍｏｌ）を滴下して、内容物を室温で１６時間攪拌した。次にヨードメタン（２．８３ｍＬ、４５．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌し、続いて５０℃で３時間加熱した。溶媒を真空で除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：０％から２５％ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）により精製し、生成物を１．３９ｇ（２３％）得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δｐｐｍ ４．０７（ｓ、３Ｈ）、８．６１−８．６３（ｍ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、８．７３（ｄ、Ｊ＝２．０２Ｈｚ、１Ｈ）； ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ２６４．０
メチル６−アミノ−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキシレート
Figure 2013528591
メチル１−（１−メチルエチル）−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキシレート（１．３９ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）をエタノール（７０ｍＬ）に溶解し、Ｈ−Ｃｕｂｅ装置（フルＨ２モード及び１０％Ｐｄ／Ｃ）を使用して水素化した。溶媒を真空で除去して残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：０％から４０％グラジエント；ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）により精製した。生成物を１．０５ｇ（８５％）得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δｐｐｍ １．５８（ｄ、Ｊ＝６．５７Ｈｚ、６Ｈ）、４．００（ｓ、５Ｈ）、４．７０（ｄｔ、Ｊ＝１３．３９、６．６９Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝２．０２Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ２３４．０
メチル６−（クロロスルホニル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキシレート
Figure 2013528591
メチル６−アミノ−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキシレート（５００ｍｇ、２．１４３ｍｍｏｌ）を濃塩酸（５ｍＬ）に溶解し、氷水浴で冷却した。次に亜硝酸ナトリウム（１５５ｍｇ、２．２５１ｍｍｏｌ）の２ｍＬの水中の溶液を滴下して、内容物を９０分間攪拌した。内容物を小分けして約５ｍＬのＳＯ２、塩化銅（ＩＩ）（３０３ｍｇ、２．２５１ｍｍｏｌ）及び酢酸（２０ｍＬ）の溶液に加えた。内容物を室温で１５時間攪拌し、次に真空で濃縮した。残渣を１００ｍＬのＤＣＭ中に懸濁し、水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して真空で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：０から１０％のグラジエント ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）により精製した。生成物を５１０ｍｇ（７５％）収集した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δｐｐｍ １．６８（ｄ、６Ｈ）、４．０９（ｓ、３Ｈ）、５．０１（ｄｔ、Ｊ＝１３．３３、６．６０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｄ、Ｊ＝１．５２Ｈｚ、１Ｈ）、８．７０（ｓ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ３１７．０
メチル１−（１−メチルエチル）−６−（４−モルホリニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキシレート
Figure 2013528591
モルホリン（０．０３０ｍＬ、０．３４７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０５５ｍＬ、０．３９５ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（ＤＣＭ）（２０ｍＬ）の溶液を氷水浴で冷却した。メチル６−（クロロスルホニル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５ｍＬ）を滴下した。内容物を室温で１０分間攪拌した。次に内容物を水、塩水で洗浄してＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して真空で濃縮した。生成物を９０ｍｇ（７７％）収集した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δｐｐｍ １．６７（ｄ、６Ｈ）、２．９９−３．１９（ｍ、４Ｈ）、３．７５−３．８６（ｍ、４Ｈ）、４．０８（ｓ、３Ｈ）、４．９８（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．２６、６．８２、６．６９Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝１．２６Ｈｚ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ３６８．０
以下の中間体は、上記の化合物について概略を説明した一般的手順を使用して、メチル６−（クロロスルホニル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキシレート及び適当なアミンから調製した。
メチル６−［（シクロプロピルアミノ）スルホニル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキシレート
Figure 2013528591
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δｐｐｍ ０．５７−０．７６（ｍ、４Ｈ）、１．６６（ｄ、Ｊ＝６．８２Ｈｚ、６Ｈ）、２．２２−２．３９（ｍ、１Ｈ）、４．０７（ｓ、３Ｈ）、４．８９−５．１７（ｍ、２Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｄ、Ｊ＝１．２６Ｈｚ、１Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ３２４．４
メチル１−（１−メチルエチル）−６−（１−ピロリジニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキシレート
Figure 2013528591
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δｐｐｍ １．６２−１．７４（ｍ、６Ｈ）、１．８５（ｄｄｄ、Ｊ＝６．５７、３．６６、３．４１Ｈｚ、４Ｈ）、３．３７（ｔ、Ｊ＝６．６９Ｈｚ、４Ｈ）、５．０１（ｓｐｔ、Ｊ＝６．６５Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ＝１．２６Ｈｚ、１Ｈ）、８．６９（ｓ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ３３８．３
メチル６−（｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝スルホニル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキシレート
Figure 2013528591
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δｐｐｍ １．６０−１．６７（ｍ、６Ｈ）、１．７４（ｑｕｉｎ、Ｊ＝５．８１Ｈｚ、２Ｈ）、２．３７（ｓ、６Ｈ）、２．５５（ｔ、Ｊ＝５．８１Ｈｚ、２Ｈ）、３．０７−３．１６（ｍ、２Ｈ）、４．０４（ｓ、３Ｈ）、４．９８（ｄｔ、Ｊ＝１３．３３、６．６０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝１．７７Ｈｚ、２Ｈ）、８．５９（ｓ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ３８３．１
メチル１−（１−メチルエチル）−６−［（フェニルアミノ）スルホニル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキシレート
Figure 2013528591
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δｐｐｍ １．５３（ｄ、６Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、４．８１（ｄｔ、Ｊ＝１３．３３、６．６０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９４（ｓ、１Ｈ）、７．０２−７．１６（ｍ、３Ｈ）、７．２０−７．２６（ｍ、２Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝１．２６Ｈｚ、１Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ３７３．９
１−（１−メチルエチル）−６−（４−モルホリニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸
Figure 2013528591
水酸化ナトリウム（０．９８０ｍＬ、０．９８０ｍｍｏｌ）をメチル１−（１−メチルエチル）−６−（４−モルホリニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキシレート（９０ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）のエタノール（３０ｍＬ）中の溶液に加え、還流しながら１時間加熱した。溶媒を真空で除去し、残渣を水（２０ｍＬ）中に懸濁した。内容物を酢酸添加により酸性化し、ＤＣＭ（４×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、及び真空で濃縮した。生成物を９０ｍｇ収集した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δｐｐｍ １．６３−１．７８（ｍ、６Ｈ）、３．０２−３．２４（ｍ、４Ｈ）、３．６７−３．８８（ｍ、４Ｈ）、５．００（ｄｔ、Ｊ＝１３．２０、６．６６Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）、８．７１（ｓ、１Ｈ）、ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ３５４．２
以下の中間体は、上記の化合物について概略を説明した一般的手順を使用して調製した。
６−［（シクロプロピルアミノ）スルホニル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸
Figure 2013528591
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δｐｐｍ ０．６２−０．７２（ｍ、４Ｈ）、１．６７（ｄ、Ｊ＝６．５７Ｈｚ、６Ｈ）、２．２７−２．４４（ｍ、１Ｈ）、５．０２（ｓｐｔ、Ｊ＝６．６１Ｈｚ、１Ｈ）、５．３７（ｓ、１Ｈ）、８．４１（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｄ、Ｊ＝１．５２Ｈｚ、１Ｈ）、８．６５（ｓ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ３２４．４
１−（１−メチルエチル）−６−（１−ピロリジニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸
Figure 2013528591
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δｐｐｍ １．６２−１．７４（ｍ、６Ｈ）、１．８５（ｄｄｄ、Ｊ＝６．５７、３．６６、３．４１Ｈｚ、４Ｈ）、３．３７（ｔ、Ｊ＝６．６９Ｈｚ、４Ｈ）、５．０１（ｓｐｔ、Ｊ＝６．６５Ｈｚ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ＝１．２６Ｈｚ、１Ｈ）、８．６９（ｓ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ３３８．３
６−（｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝スルホニル）−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸
Figure 2013528591
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ １．５０（ｄ、６Ｈ）、１．６２（ｑｄ、Ｊ＝７．０７、６．８２Ｈｚ、２Ｈ）、２．３０（ｓ、６Ｈ）、２．８２（ｔ、Ｊ＝６．８２Ｈｚ、２Ｈ）、５．１９（ｄｔ、Ｊ＝１３．１４、６．５７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝１．２６Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、８．５５（ｓ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ３６８．９
１−（１−メチルエチル）−６−［（フェニルアミノ）スルホニル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸
Figure 2013528591
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ） δｐｐｍ １．５２（ｄ、Ｊ＝６．８２Ｈｚ、６Ｈ）、４．９８（ｄｄｄ、Ｊ＝１３．２６、６．８２、６．６９Ｈｚ、１Ｈ）、７．００−７．１６（ｍ、３Ｈ）、７．１８−７．２８（ｍ、２Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝１．５２Ｈｚ、１Ｈ）、８．５２（ｓ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ３６０．１
実施例９５
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−６−（４−モルホリニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2013528591
１−（１−メチルエチル）−６−（４−モルホリニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（９０ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチル−２（１Ｈ）−ピリジノン（６２．５ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（６９．３ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（９８ｍｇ、０．５０９ｍｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（０．１１２ｍＬ、１．０１９ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（１０ｍＬ）に加えて室温で１６時間攪拌した。次に４０ｍＬの水を加え１０分間攪拌した。内容物をＤＣＭ（５×３０ｍＬ）で抽出し、水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して真空で濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー（溶出剤：０％から１００％のグラジエント Ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃ、次に０から１０％のＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ）により精製した。生成物を１１０ｍｇ（８８％）収集した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ １．５０（ｄ、６Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、２．８９−３．０５（ｍ、４Ｈ）、３．５４−３．７１（ｍ、４Ｈ）、４．３８（ｄ、Ｊ＝４．８０Ｈｚ、２Ｈ）、５．２７（ｄｔ、Ｊ＝１３．０７、６．４７Ｈｚ、１Ｈ）、５．９０（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝１．０１Ｈｚ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、８．５２（ｓ、１Ｈ）、８．８８（ｔ、Ｊ＝５．０５Ｈｚ、１Ｈ）、１１．５６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８８．３
実施例９６〜９９は、上記の化合物について概略を説明した一般的手順を使用して調製した。
実施例９６
６−［（シクロプロピルアミノ）スルホニル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2013528591
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δｐｐｍ ０．４２−０．６５（ｍ、４Ｈ）、１．６１（ｄ、Ｊ＝６．５７Ｈｚ、６Ｈ）、２．１９（ｄｔ、Ｊ＝６．６３、３．３８Ｈｚ、１Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、４．６３（ｄ、Ｊ＝５．５６Ｈｚ、２Ｈ）、４．９５（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．６３Ｈｚ、１Ｈ）、６．０２（ｓ、１Ｈ）、６．３２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｔ、Ｊ＝５．１８Ｈｚ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、１１．４６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５８．１
実施例９７
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−６−（１−ピロリジニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2013528591
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ １．４９（ｄ、６Ｈ）、１．５８−１．７１（ｍ、４Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、３．１８−３．２９（ｍ、４Ｈ）、４．３８（ｄ、Ｊ＝５．０５Ｈｚ、２Ｈ）、５．２８（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．５７Ｈｚ、１Ｈ）、５．９０（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｄ、Ｊ＝１．０１Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ）、８．９０（ｔ、Ｊ＝４．９３Ｈｚ、１Ｈ）、１１．５６（ｓ、１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７２．４
実施例９８
６−（｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝スルホニル）−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2013528591
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ １．３７−１．５４（ｍ、８Ｈ）、１．９７（ｓ、６Ｈ）、２．０５−２．１７（ｍ、５Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、２．７８（ｔ、Ｊ＝６．９５Ｈｚ、２Ｈ）、４．３６（ｄ、Ｊ＝４．５５Ｈｚ、２Ｈ）、５．１６（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．５７Ｈｚ、１Ｈ）、５．８９（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｓ、１Ｈ）、８．５３（ｓ、０Ｈ）、８．７３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０２．９
実施例９９
Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−６−（（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2013528591
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δｐｐｍ １．６２（ｄ、Ｊ＝６．８２Ｈｚ、６Ｈ）、２．２７（ｄ、Ｊ＝６．３２Ｈｚ、６Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、２．５２（ｂｒ．ｓ．、４Ｈ）、３．１４（ｂｒ．ｓ．、４Ｈ）、４．６５（ｄ、Ｊ＝５．８１Ｈｚ、２Ｈ）、４．９３（ｄｑ、Ｊ＝６．８２、６．６５Ｈｚ、１Ｈ）、５．９９（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、８．０６−８．１６（ｍ、１Ｈ）、８．５６（ｓ、１Ｈ）、１２．０２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０１．０。
実施例１００
６−ブロモ−Ｎ−（（４−（ｓｅｃ−ブチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2013528591
表題化合物を、実施例３（ステップｃ）について記載したのと同じ様式で、６−ブロモ−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（０．５０ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）及び３−（アミノメチル）−４−（ｓｅｃ−ブチル）−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）オン（０．４４６ｇ、２．２９６ｍｍｏｌ）から調製した。生成物を０．８１ｇ（９８％）収集した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ １１．５３（ｓ、１Ｈ）、８．６２（ｔ、Ｊ＝４．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．９６（ｓ、１Ｈ）、５．０５（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４１（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．９５（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）、１．４８（ｍ、８Ｈ）、１．０７（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．７４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５９．２。
実施例１０１
６−ブロモ−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2013528591
６−ブロモ−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（８０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、３−（アミノメチル）−６−メチル−４−プロピル−２（１Ｈ）−ピリジノン（１１２ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（５７．７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を窒素下に３ｍＬのＤＭＳＯ中で１０分間攪拌した。Ｎ−メチルモルホリン（０．１２ｍｌ、１．１３ｍｍｏｌ）をＥＤＣ（８１ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）とともに加え、混合物を窒素下に室温で終夜攪拌した。氷水を加えると固体が析出した。次に１０％Ｋ２ＣＯ３を加えてｐＨを約８〜９に調節した。次に反応液を室温で１０分間攪拌し、１０分間放置した。固体を濾別し、ＤＭＦに溶解し水を加えた。沈殿析出した固体を濾別し、１５分間風乾し、真空乾燥機中で２時間乾燥して、表題化合物（９４ｍｇ、７３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ １１．５４（ｓ、１Ｈ）８．６２（ｔ、Ｊ＝４．９３Ｈｚ、１Ｈ）８．３７（ｓ、１Ｈ）８．２０（ｓ、１Ｈ）７．６９（ｄ、Ｊ＝１．２６Ｈｚ、１Ｈ）５．９１（ｓ、１Ｈ）５．０６（ｄｔ、Ｊ＝１３．１４、６．５７Ｈｚ、１Ｈ）４．３６（ｄ、Ｊ＝４．８０Ｈｚ、２Ｈ）２．１４（ｓ、３Ｈ）１．４８−１．５６（ｍ、２Ｈ）１．４７（ｓ、３Ｈ）１．４５（ｓ、３Ｈ）０．８９（ｔ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４５．１、４４６．９。
実施例１０２
６−ブロモ−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−｛［６−メチル−４−（１−メチルエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］メチル｝−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2013528591
表題化合物を、実施例１０１と同じ様式で６−ブロモ−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸及び３−（アミノメチル）−６−メチル−４−（１−メチルエチル）２（１Ｈ）−ピリジノンから調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ１１．５３（ｓ、１Ｈ）８．６３（ｔ、Ｊ＝４．８０Ｈｚ、１Ｈ）８．３７（ｓ、１Ｈ）８．２０（ｓ、１Ｈ）７．６９（ｄ、Ｊ＝１．２６Ｈｚ、１Ｈ）６．０２（ｓ、１Ｈ）５．０５（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．５７Ｈｚ、１Ｈ）４．４１（ｄ、Ｊ＝４．８０Ｈｚ、２Ｈ）３．２１（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．７６Ｈｚ、１Ｈ）２．１６（ｓ、３Ｈ）１．４７（ｓ、３Ｈ）１．４５（ｓ、３Ｈ）１．１１（ｓ、３Ｈ）１．０９（ｓ、３Ｈ）； ＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４５．１、４４６．９。
実施例１０３
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−６−フェニル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2013528591
６−ブロモ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド（０．１５ｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．０８８ｇ、０．７１９ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（三塩基性）（０．２２９ｇ、１．０７８ｍｍｏｌ）の混合物に、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）及び水（０．７５ｍＬ）を加えた。該懸濁液をＮ２で１０分間脱ガスし、次にＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（０．０４４ｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を加え、封じた反応混合物を１００℃で終夜加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、真空で濃縮して残渣とし、それを最小量のＤＣＭに溶解した。シリカゲルクロマトグラフィー（１２グラムＩｓｃｏＧｏｌｄシリカカラム；グラジエントＢ：５〜８０％； Ａ：ジクロロメタン、Ｂ：クロロホルム中１０％（メタノール中２Ｍアンモニア））により精製し、Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−６−フェニル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド（０．１０５ｇ、０．２４８ｍｍｏｌ、収率６９．１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ １．５０（ｄ、Ｊ＝６．５７Ｈｚ、６Ｈ）２．１２（ｓ、３Ｈ）２．２２（ｓ、３Ｈ）４．３９（ｄ、Ｊ＝４．８０Ｈｚ、２Ｈ）５．１０−５．２４（ｍ、１Ｈ）５．８９（ｓ、１Ｈ）７．３７−７．４６（ｍ、１Ｈ）７．４８−７．５５（ｍ、２Ｈ）７．８２−７．９３（ｍ、３Ｈ）８．１２（ｓ、１Ｈ）８．３８（ｓ、１Ｈ）８．６６（ｔ、Ｊ＝４．９３Ｈｚ、１Ｈ）１１．５４（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１５．１。
実施例１０４
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−６−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2013528591
６−ブロモ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド（０．１５ｇ、０．３５９ｍｍｏｌ），４−ピリジニルボロン酸（０．０８８ｇ、０．６４７ｍｍｏｌ）及びリン酸カリウム（三塩基性）（０．２２９ｇ、１．０７８ｍｍｏｌ）の混合物に、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）及び水（０．７５ｍＬ）を加えた。該懸濁液をＮ２で１０分間脱ガスし、次にＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（０．０４４ｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を加え、封じた反応混合物を１００℃で終夜加熱した（反応混合物は非常に暗い色になった）。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、真空で濃縮して残渣とし、それを最小量のＤＣＭに溶解した。シリカゲルクロマトグラフィー（１２グラムＩｓｃｏＧｏｌｄシリカカラム；グラジエントＢ：５〜９０％； Ａ：ジクロロメタン、Ｂ：クロロホルム中１０％（メタノール中２Ｍアンモニア））により精製し、Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−６−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド（１１２ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ、収率７３．５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ １．５１（ｄ、Ｊ＝６．５７Ｈｚ、６Ｈ）２．１２（ｓ、３Ｈ）２．２２（ｓ、３Ｈ）４．４０（ｄ、Ｊ＝４．８０Ｈｚ、２Ｈ）５．１５−５．２７（ｍ、１Ｈ）５．８９（ｓ、１Ｈ）７．９０−８．００（ｍ、３Ｈ）８．３４（ｓ、１Ｈ）８．４３（ｓ、１Ｈ）８．６５−８．７５（ｍ、３Ｈ）１１．５５（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１６．１。
実施例１０５
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−｛４−［（メチルアミノ）スルホニル］フェニル｝−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2013528591
窒素下の２５ｍＬの密閉可能なチューブ中で、６−ブロモ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、｛４−［（メチルアミノ）スルホニル］フェニル｝ボロン酸（７７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をＤＭＥ／水（３ｍＬ：１ｍＬ）中で配合した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（９．８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を加えて生じた混合物を窒素で１０分間脱ガスした。重炭酸ナトリウム（６０．４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を加えて容器を封じ、不溶性混合物をマイクロ波により１４０℃で３０分間加熱した。ＥｔＯＡｃを加え、溶液をセライトに通して濾過し、蒸発させた。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：１）を加えて、それを予めシリカゲルに吸収させて、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（溶出剤：グラジエント １００％ＤＣＭから９０：１０：１ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製した。分画を蒸発させた。ＥｔＯＡｃを若干のヘキサンとともに加え、それを超音波処理して沈殿した固体を濾過し、ＤＣＭで洗浄して乾燥し、表題化合物（６７ｍｇ、５４％）をベージュの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ １１．５４（ｓ、１Ｈ）９．８７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）８．６２（ｔ、Ｊ＝４．８０Ｈｚ、１Ｈ）８．３７（ｓ、１Ｈ）８．０７（ｓ、１Ｈ）７．８２−７．８６（ｍ、３Ｈ）７．３５（ｓ、１Ｈ）７．３２（ｓ、１Ｈ）５．８９（ｓ、１Ｈ）５．１５（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．６３Ｈｚ、１Ｈ）４．３９（ｄ、Ｊ＝４．８０Ｈｚ、２Ｈ）３．０４（ｓ、３Ｈ）２．２２（ｓ、３Ｈ）２．１２（ｓ、３Ｈ）１．５１（ｓ、３Ｈ）１．４９（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０７．９。
実施例１０６
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−６−［６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2013528591
窒素下の２５ｍＬの密閉可能なチューブ中で、６−ブロモ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ピリジニル］ピペラジン（１０９ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をＤＭＥ／水（３ｍＬ：１ｍＬ）中で配合した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（９．８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を加えて生じた混合物を窒素で１０分間脱ガスした。重炭酸ナトリウム（６０．４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を加えて容器を封じ、不溶性混合物をマイクロ波により１３０℃で３０分間加熱した。溶媒を蒸発させ、ＤＣＭを加え、それをＳｉＯ２クロマトグラフィー（溶出剤：グラジエント １００％ＤＣＭから８０：２０：２ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製した。逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡを添加した水中１５％から８０％のＣＨ３ＣＮ、１２分のグラジエント）によりさらに精製してＴＦＡ塩を得た。ＣＨ３ＣＮを蒸発させ混合物を飽和重炭酸ナトリウム及びＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離して水性層をＤＣＭ及びＤＣＭ／イソプロパノール（８０：２０）でさらに抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過して濃縮した。ＥｔＯＡｃを若干のヘキサンとともに加え、それを超音波処理し、沈殿した固体を濾過して乾燥し、表題化合物（７１ｍｇ、５６％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ １１．５５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）８．６６（ｄ、Ｊ＝２．２７Ｈｚ、１Ｈ）８．６１（ｔ、Ｊ＝４．９３Ｈｚ、１Ｈ）８．３６（ｓ、１Ｈ）８．０４−８．０９（ｍ、２Ｈ）７．８４（ｄ、Ｊ＝１．２６Ｈｚ、１Ｈ）６．９６（ｄ、Ｊ＝８．８４Ｈｚ、１Ｈ）５．８９（ｓ、１Ｈ）５．１４（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．５７Ｈｚ、１Ｈ）４．３９（ｄ、Ｊ＝５．０５Ｈｚ、２Ｈ）３．５２−３．６０（ｍ、４Ｈ）２．３８−２．４６（ｍ、４Ｈ）２．２２（ｄ、Ｊ＝４．５５Ｈｚ、６Ｈ）２．１３（ｓ、３Ｈ）１．５０（ｓ、３Ｈ）１．４９（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ５１４．５。
実施例１０７
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−６−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2013528591
窒素下の２５ｍＬの密閉可能なチューブ中で、６−ブロモ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンズイミダゾル−２−オン（９３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をジオキサン／水（３ｍＬ：１ｍＬ）中で配合した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（９．８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を加えて生じた混合物を窒素で１０分間脱ガスした。重炭酸ナトリウム（６０．４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を加えて容器を封じ、不溶性混合物をマイクロ波により１３０℃で２０分間加熱した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：１）を加え、それを予めシリカゲルに吸収させて、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（溶出剤：グラジエント １００％ＤＣＭから８０：２０：２ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製した。分画を蒸発させた。ＥｔＯＨを加え、それを超音波処理して沈殿した固体を濾過し、ＥｔＯＨ及びＤＣＭで洗浄して乾燥し、表題化合物（４３ｍｇ、３７％）をベージュの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ １１．５３（ｓ、１Ｈ）１０．７８（ｓ、１Ｈ）１０．７４（ｓ、１Ｈ）８．６４（ｔ、Ｊ＝４．８０Ｈｚ、１Ｈ）８．３５（ｓ、１Ｈ）８．０２（ｓ、１Ｈ）７．８１（ｓ、１Ｈ）７．４４（ｄｄ、Ｊ＝８．０８、１．７７Ｈｚ、１Ｈ）７．３６−７．３９（ｍ、１Ｈ）７．０３（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、１Ｈ）５．８９（ｓ、１Ｈ）５．１６（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．５７Ｈｚ、１Ｈ）４．３９（ｄ、Ｊ＝４．８０Ｈｚ、２Ｈ）２．２１（ｓ、３Ｈ）２．１３（ｓ、３Ｈ）１．５０（ｓ、３Ｈ）１．４９（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７１．３
実施例１０８
６−［６−（アセチルアミノ）−３−ピリジニル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2013528591
窒素下の２５ｍＬの密閉可能なチューブ中で、６−ブロモ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド（１１０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｎ−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ピリジニル］アセトアミド（１０４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）をＤＭＥ／水（３ｍＬ：１ｍＬ）中で配合した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（１０．７６ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を加えて生じた混合物を窒素で１０分間脱ガスした。重炭酸ナトリウム（６６．４ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を加えて容器を封じ、不溶性混合物をマイクロ波により１２０℃で２０分間加熱した。水を加えて沈殿した固体を濾別した。ＤＣＭを固体に加え、それをＳｉＯ２クロマトグラフィー（溶出剤：グラジエント １００％ＤＣＭから８０：２０：２ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製した。分画を蒸発させた。ＥｔＯＡｃを加え、それを超音波処理して沈殿した固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し乾燥して、表題化合物（９１ｍｇ、７２％）を明るいベージュの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ １１．５４（ｓ、１Ｈ）１０．６５（ｓ、１Ｈ）８．８４（ｄ、Ｊ＝２．２７Ｈｚ、１Ｈ）８．６４（ｔ、Ｊ＝４．９３Ｈｚ、１Ｈ）８．３９（ｓ、１Ｈ）８．２５−８．３０（ｍ、１Ｈ）８．１５−８．２４（ｍ、２Ｈ）７．８９−７．９３（ｍ、１Ｈ）５．８９（ｓ、１Ｈ）５．１８（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．６３Ｈｚ、１Ｈ）４．４０（ｄ、Ｊ＝４．８０Ｈｚ、２Ｈ）２．２２（ｓ、３Ｈ）２．１３（ｓ、３Ｈ）２．１２（ｓ、３Ｈ）１．５１（ｓ、３Ｈ）１．５０（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７３．１。
実施例１０９
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−６−（３−ピリジニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2013528591
窒素下の２５ｍＬの密閉可能なチューブ中で、６−ブロモ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド（１２０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及び３−ピリジニルボロン酸（５３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）をＤＭＥ／水（３ｍＬ：１ｍＬ）中で配合した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（１１．７ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を加えて生じた混合物を窒素で１０分間脱ガスした。重炭酸ナトリウム（７２．５ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を加えて、不溶性混合物をマイクロ波により１２０℃で２０分間加熱した。それを蒸発させ、残渣をＤＣＭに溶解し、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（溶出剤：グラジエント １００％ＤＣＭから８０：２０：２ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製した。分画を蒸発させた。ＤＭＦを若干の水とともに加え、沈殿した固体を濾過し、水及びヘキサンで洗浄し、乾燥して、表題化合物（７４ｍｇ、６１％）を薄いグレーの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ １１．５４（ｓ、１Ｈ）９．１１（ｄ、Ｊ＝２．０２Ｈｚ、１Ｈ）８．６６（ｔ、Ｊ＝４．８０Ｈｚ、１Ｈ）８．６１（ｄｄ、Ｊ＝４．８０、１．２６Ｈｚ、１Ｈ）８．４２（ｓ、１Ｈ）８．２８（ｄｔ、Ｊ＝８．０２、１．９３Ｈｚ、１Ｈ）８．２５（ｓ、１Ｈ）７．９３（ｓ、１Ｈ）７．５４（ｄｄ、Ｊ＝７．８３、４．８０Ｈｚ、１Ｈ）５．８９（ｓ、１Ｈ）５．１９（ｄｔ、Ｊ＝１３．１４、６．５７Ｈｚ、１Ｈ）４．４０（ｄ、Ｊ＝４．８０Ｈｚ、２Ｈ）２．２２（ｓ、３Ｈ）２．１２（ｓ、３Ｈ）１．５２（ｓ、３Ｈ）１．５０（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１６．１。
実施例１１０
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−６−［６−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2013528591
窒素下の２５ｍＬの密閉可能なチューブ中で、６−ブロモ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド（１１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び［６−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル］ボロン酸（８２ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）をＤＭＥ／水（３ｍＬ：１ｍＬ）で配合した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（１０．７６ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を加えて生じた混合物を窒素で１０分間脱ガスした。重炭酸ナトリウム（６６．４ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を加えて、不溶性混合物をマイクロ波により１１０℃で２０分間加熱した。それを蒸発させ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：１）を加え、それを予めシリカゲル吸収させて、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（溶出剤：グラジエント １００％ＤＣＭから８０：２０：２ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製した。分画を蒸発させた。ＥｔＯＨを加え、それを超音波処理して沈殿した固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し乾燥して、表題化合物（１２３ｍｇ、８９％）を明るいベージュの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ １１．５４（ｓ、１Ｈ）８．６９（ｄ、Ｊ＝２．２７Ｈｚ、１Ｈ）８．６１（ｔ、Ｊ＝４．９３Ｈｚ、１Ｈ）８．３６（ｓ、１Ｈ）８．０８−８．１２（ｍ、２Ｈ）７．８５（ｄ、Ｊ＝１．０１Ｈｚ、１Ｈ）６．９８（ｄ、Ｊ＝８．８４Ｈｚ、１Ｈ）５．８９（ｓ、１Ｈ）５．１４（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．５７Ｈｚ、１Ｈ）４．３９（ｄ、Ｊ＝５．０５Ｈｚ、２Ｈ）３．７１−３．７５（ｍ、４Ｈ）３．５０−３．５５（ｍ、４Ｈ）２．２２（ｓ、３Ｈ）２．１３（ｓ、３Ｈ）１．５０（ｓ、３Ｈ）１．４９（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０１．１。
実施例１１１
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−６−［６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2013528591
窒素下の２５ｍＬの密閉可能なチューブ中で、６−ブロモ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド（１２０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及び［６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］ボロン酸（６６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）をＤＭＥ／水（３ｍＬ：１ｍＬ）中で配合した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（１１．７ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を加えて生じた混合物を窒素で１０分間脱ガスした。重炭酸ナトリウム（７２．５ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を加え、不溶性混合物をマイクロ波により１１０℃で２０分間加熱した。水を加え、沈殿した固体を濾過した。ＤＣＭを加え、それをＳｉＯ２クロマトグラフィー（溶出剤：グラジエント １００％ＤＣＭから８０：２０：２ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製した。分画を蒸発させた。ＥｔＯＡｃを若干のヘキサンとともに加え、それを超音波処理して沈殿した固体を濾過した。ＤＭＦを若干の水とともに加え、沈殿した固体を濾過して乾燥し、表題化合物（５７ｍｇ、４３％）を純白でない固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ １１．５４（ｓ、１Ｈ）８．６９（ｄ、Ｊ＝２．２７Ｈｚ、１Ｈ）８．６２（ｔ、Ｊ＝４．８０Ｈｚ、１Ｈ）８．３９（ｓ、１Ｈ）８．２２（ｄｄ、Ｊ＝８．７２、２．６５Ｈｚ、１Ｈ）８．１５（ｓ、１Ｈ）７．８７（ｓ、１Ｈ）６．９７（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、１Ｈ）５．８９（ｓ、１Ｈ）５．１５（ｄｔ、Ｊ＝１３．０７、６．４７Ｈｚ、１Ｈ）４．３９（ｄ、Ｊ＝４．８０Ｈｚ、２Ｈ）３．９２（ｓ、３Ｈ）２．２２（ｓ、３Ｈ）２．１２（ｓ、３Ｈ）１．５１（ｓ、３Ｈ）１．４９（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４６．１。
実施例１１２
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−６−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2013528591
窒素下の２５ｍＬの密閉可能なチューブ中で、６−ブロモ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及び［２−（トリフルオロメチル）フェニル］ボロン酸（６８．３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）をジオキサン／水（３ｍＬ：１ｍＬ）中で配合した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（９．７８ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を加えて生じた混合物を窒素で１０分間脱ガスした。重炭酸ナトリウム（６０．４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を加えて不溶性混合物をマイクロ波により１１０℃で１５分間加熱した。水を加えて沈殿した固体を濾別した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：１）を加えた、それを予めシリカゲルに吸収させて、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（溶出剤：グラジエント １００％ＤＣＭから８０：２０：２ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製した。分画を蒸発させた。ＥｔＯＡｃを若干のヘキサンとともに加え、それを超音波処理して沈殿した固体を濾過し乾燥して、表題化合物（８７ｍｇ、７４％）を純白でない固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ １１．５２（ｓ、１Ｈ）８．５３（ｔ、Ｊ＝４．８０Ｈｚ、１Ｈ）８．４３（ｓ、１Ｈ）７．８８（ｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）７．８１（ｓ、１Ｈ）７．７７（ｔ、Ｊ＝７．４５Ｈｚ、１Ｈ）７．６６（ｔ、Ｊ＝７．７１Ｈｚ、１Ｈ）７．５３−７．５７（ｍ、２Ｈ）５．８７（ｓ、１Ｈ）５．０５（ｄｔ、Ｊ＝１３．１４、６．５７Ｈｚ、１Ｈ）４．３５（ｄ、Ｊ＝４．８０Ｈｚ、２Ｈ）２．１９（ｓ、３Ｈ）２．１０（ｓ、３Ｈ）１．４８（ｓ、３Ｈ）１．４７（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８３．０．
実施例１１３
６−｛４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］フェニル｝−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2013528591
窒素下の２５ｍＬの密閉可能なチューブ中で、６−ブロモ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド（２２０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及び｛４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］フェニル｝ボロン酸（１８１ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を３：１ジオキサン／水（４ｍＬ）中で配合した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（２１．５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を加えて生じた混合物を窒素で１０分間脱ガスした。重炭酸ナトリウム（１３３ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を加え、不溶性混合物をマイクロ波により１１０℃で２０分間加熱した。水を加え、沈殿した固体を濾過した。逆相ＨＰＬＣ（Ｃ１８、０．１％ＴＦＡを添加した水中１５％から８０％のＣＨ３ＣＮ、１２分のグラジエント）により精製して、ＴＦＡ塩を得た。アセトニトリルを留去し、生じた混合物を飽和重炭酸ナトリウムで希釈した。沈殿した固体を濾別した。ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（５：１）を若干のヘキサンとともに加え、混合物を超音波処理した。沈殿した固体を濾別し乾燥して、表題化合物（１３２ｍｇ、４７％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ １１．４９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）８．７１（ｔ、Ｊ＝４．４２Ｈｚ、１Ｈ）８．４３（ｓ、１Ｈ）８．２７（ｓ、１Ｈ）８．１５（ｓ、１Ｈ）８．１３（ｓ、１Ｈ）７．９４（ｄ、Ｊ＝１．２６Ｈｚ、１Ｈ）７．８８（ｓ、１Ｈ）７．８６（ｓ、１Ｈ）５．８９（ｓ、１Ｈ）５．２１（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．５７Ｈｚ、１Ｈ）４．４０（ｄ、Ｊ＝４．８０Ｈｚ、２Ｈ）２．６６（ｓ、６Ｈ）２．２１（ｓ、３Ｈ）２．１２（ｓ、３Ｈ）１．５２（ｓ、３Ｈ）１．５０（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ５２２。
実施例１１４
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−６−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2013528591
窒素下の２５ｍＬの密閉可能なチューブ中で、６−ブロモ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド（１２０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及び［（２−メチルフェニル）ボロン酸（５８．６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）をジオキサン／水（３ｍＬ：１ｍＬ）中で配合した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（１１．７４ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を加えて生じた混合物を窒素で１０分間脱ガスした。重炭酸ナトリウム（７２．５ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を加えて不溶性混合物をマイクロ波により１００℃で１５分間加熱した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１：１）を加えた、それを予めシリカゲルに吸収させて、ＳｉＯ２クロマトグラフィー（溶出剤：グラジエント １００％ＤＣＭから８０：２０：２ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）により精製した。分画を蒸発させた。ＥｔＯＡｃを若干のヘキサンとともに加え、それを超音波処理して、沈殿した固体を濾過し乾燥して、表題化合物（８４ｍｇ、６６％）純白でない固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ １１．５１（ｓ、１Ｈ）８．５５（ｔ、Ｊ＝４．８０Ｈｚ、１Ｈ）８．４１（ｓ、１Ｈ）７．８０（ｓ、１Ｈ）７．５５（ｄ、Ｊ＝１．０１Ｈｚ、１Ｈ）７．２７−７．３５（ｍ、４Ｈ）５．８７（ｓ、１Ｈ）５．０９（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．５７Ｈｚ、１Ｈ）４．３６（ｄ、Ｊ＝５．０５Ｈｚ、２Ｈ）２．２６（ｓ、３Ｈ）２．２０（ｓ、３Ｈ）２．１１（ｓ、３Ｈ）１．４９（ｓ、３Ｈ）１．４７（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ４２９．１。
実施例１１５
６−ブロモ−Ｎ−［（４−シクロヘキシル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2013528591
窒素下の２５ｍＬの密閉可能なチューブ中で、６−ブロモ−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（２３７ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）及び３−（アミノメチル）−４−シクロヘキシル−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノンＴＦＡ（４３４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中で配合した。１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（１９４ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を加えて生じた混合物を窒素で１０分間脱ガスした。Ｎ−メチルモルホリン（０．３９ｍＬ、３．５２ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（２７３ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を加えて容器を封じ、混合物を室温で２日間攪拌した。混合物を１０ｍＬの氷水に注ぐとベージュ固体が析出した。Ｋ２ＣＯ３（１０％）を加えてｐＨを約８〜９に調節し、混合物を３０分間攪拌してさらに３０分間放置した。固体を濾別し風乾した。ＤＭＦを加え、それを加熱及び超音波処理して若干の水を加えた。沈殿した固体を濾過し、水で洗浄し乾燥して、表題化合物（３０７ｍｇ、７３％）を明るいベージュの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ １１．５３（ｓ、１Ｈ）８．６３（ｔ、Ｊ＝４．８０Ｈｚ、１Ｈ）８．３７（ｓ、１Ｈ）８．２０（ｓ、１Ｈ）７．６８（ｄ、Ｊ＝１．２６Ｈｚ、１Ｈ）６．０１（ｓ、１Ｈ）５．０５（ｄｔ、Ｊ＝１３．１４、６．５７Ｈｚ、１Ｈ）４．４３（ｄ、Ｊ＝４．８０Ｈｚ、２Ｈ）２．８４（ｔ、Ｊ＝１１．２４Ｈｚ、１Ｈ）２．１５（ｓ、３Ｈ）１．７０（ｄ、Ｊ＝１３．３９Ｈｚ、２Ｈ）１．６０（ｄ、Ｊ＝１２．１３Ｈｚ、３Ｈ）１．４７（ｓ、３Ｈ）１．４５（ｓ、３Ｈ）１．４２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）１．１７−１．３９（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８５．２、４８７．２。
実施例１１６
１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2013528591
６−ブロモ−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド（７０．３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、３：１ＥｔＯＨ／ＴＨＦ（４ｍＬ）中で、Ｐｄ／Ｃ（１０％湿潤Ｄｅｇｕｓｓａ型）及び水素の風船を使用して水素化した。反応混合物を室温で終夜攪拌した。それをセライトに通して濾過し、ＥｔＯＡｃ及びＥｔＯＨで洗浄し、溶媒を蒸発した。ＤＭＦを若干の水とともに加え、析出した白色固体を濾別し、１５分間風乾し、真空乾燥機中で３時間乾燥した。残渣をＧｉｌｓｏｎ逆相ＨＰＬＣ（３０×１００ Ｖａｒｉａｎ Ｐｏｌａｒｉｓ Ｃ１８、０．１％ＴＦＡを添加した水中ＭｅＣＮの１５〜８０％のグラジエント、１２分かけた）により精製した。溶媒の大部分を除去し飽和ＮａＨＣＯ３を加えた。析出した固体を濾別し、１５分間風乾し、真空乾燥機中で終夜乾燥して、表題化合物（１９ｍｇ、３７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ １１．７５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）８．６３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）８．３４（ｓ、１Ｈ）７．８５（ｄ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ、１Ｈ）７．３９−７．５１（ｍ、７Ｈ）５．９９（ｓ、１Ｈ）５．０３（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．５７Ｈｚ、１Ｈ）４．２２（ｄ、Ｊ＝４．２９Ｈｚ、２Ｈ）２．２１（ｓ、３Ｈ）１．４９（ｓ、３Ｈ）１．４７（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ３６７．２。
以下の化合物を、実施例１０３〜１１６について概略を説明した一般的手順を使用して調製した。
実施例１１７
６−ブロモ−１−シクロペンチル−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2013528591
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ １１．５４（ｓ、１Ｈ）８．６２（ｔ、Ｊ＝４．８０Ｈｚ、１Ｈ）８．３６（ｓ、１Ｈ）８．２０（ｓ、１Ｈ）７．６９（ｄ、Ｊ＝１．２６Ｈｚ、１Ｈ）５．９１（ｓ、１Ｈ）５．２２（ｑｕｉｎ、Ｊ＝７．０１Ｈｚ、１Ｈ）４．３６（ｄ、Ｊ＝４．８０Ｈｚ、２Ｈ）２．０７−２．１５（ｍ、５Ｈ）１．９３−２．０１（ｍ、２Ｈ）１．８３−１．９１（ｍ、２Ｈ）１．６５−１．７３（ｍ、２Ｈ）１．４７−１．５６（ｍ、２Ｈ）０．８９（ｔ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７１．２、４７３．０。
実施例１１８
６−ブロモ−Ｎ−［（４−シクロプロピル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2013528591
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ １１．４８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）８．６６（ｔ、Ｊ＝４．６７Ｈｚ、１Ｈ）８．３２−８．３８（ｍ、１Ｈ）８．２０（ｓ、１Ｈ）７．７１（ｄ、Ｊ＝１．２６Ｈｚ、１Ｈ）５．５２（ｓ、１Ｈ）５．０６（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．５７Ｈｚ、１Ｈ）４．５３（ｄ、Ｊ＝４．８０Ｈｚ、２Ｈ）２．０６−２．１７（ｍ、４Ｈ）１．４７（ｓ、３Ｈ）１．４５（ｓ、３Ｈ）０．８９−０．９７（ｍ、２Ｈ）０．６８−０．７８（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４３．０、４４５．１。
実施例１１９
１−シクロペンチル−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−ピリジニル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2013528591
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ １１．５４（ｓ、１Ｈ）８．６５（ｔ、Ｊ＝４．８０Ｈｚ、１Ｈ）８．３９（ｓ、１Ｈ）８．２４（ｓ、１Ｈ）８．２１（ｄ、Ｊ＝５．０５Ｈｚ、１Ｈ）７．８７（ｓ、１Ｈ）７．２１（ｓ、１Ｈ）７．１４（ｄ、Ｊ＝５．３１Ｈｚ、１Ｈ）５．８９（ｓ、１Ｈ）５．３８（ｑｕｉｎ、Ｊ＝７．１４Ｈｚ、１Ｈ）４．３９（ｄ、Ｊ＝５．０５Ｈｚ、２Ｈ）３．５６−３．６３（ｍ、４Ｈ）２．４４（ｔ、Ｊ＝４．８０Ｈｚ、４Ｈ）２．２４（ｓ、３Ｈ）２．２２（ｓ、３Ｈ）２．１４−２．２０（ｍ、２Ｈ）２．１２（ｓ、３Ｈ）１．９８−２．０５（ｍ、２Ｈ）１．９１（ｄｄ、Ｊ＝８．８４、５．５６Ｈｚ、２Ｈ）１．６８−１．７５（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ５４０．３。
実施例１２０
１−シクロペンチル−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2013528591
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ １１．３９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）８．５０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）８．３５（ｓ、１Ｈ）７．８５（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、１Ｈ）７．５４（ｄ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、１Ｈ）７．４０（ｄｄ、Ｊ＝８．４６、７．２０Ｈｚ、１Ｈ）５．８８（ｓ、１Ｈ）５．２１（ｑｕｉｎ、Ｊ＝７．０１Ｈｚ、１Ｈ）４．３６（ｄ、Ｊ＝４．８０Ｈｚ、２Ｈ）２．２２（ｓ、３Ｈ）２．０９−２．１６（ｍ、６Ｈ）１．９６−２．０４（ｍ、２Ｈ）１．８４−１．９２（ｍ、２Ｈ）１．６６−１．７４（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ３６５．３。
実施例１２１
６−ブロモ−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2013528591
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ １１．８６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）８．６０（ｔ、Ｊ＝４．０４Ｈｚ、１Ｈ）８．３４（ｓ、１Ｈ）８．２１（ｓ、１Ｈ）７．６４（ｄ、Ｊ＝１．２６Ｈｚ、１Ｈ）７．３９−７．４７（ｍ、５Ｈ）６．００（ｓ、１Ｈ）５．０６（ｄｔ、Ｊ＝１３．１４、６．５７Ｈｚ、１Ｈ）４．１７（ｄ、Ｊ＝４．０４Ｈｚ、２Ｈ）２．２２（ｓ、３Ｈ）１．４７（ｓ、３Ｈ）１．４５（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７８．９、４８０．８。
実施例１２２
１−シクロペンチル−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2013528591
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ １１．５３（ｓ、１Ｈ）１０．７８（ｓ、１Ｈ）１０．７４（ｓ、１Ｈ）８．６４（ｔ、Ｊ＝４．８０Ｈｚ、１Ｈ）８．３４（ｓ、１Ｈ）８．０３（ｓ、１Ｈ）７．７９−７．８４（ｍ、１Ｈ）７．４４（ｄｄ、Ｊ＝８．２１、１．６４Ｈｚ、１Ｈ）７．３７（ｓ、１Ｈ）７．０３（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、１Ｈ）５．８９（ｓ、１Ｈ）５．３４（ｑｕｉｎ、Ｊ＝７．１４Ｈｚ、１Ｈ）４．３９（ｄ、Ｊ＝４．８０Ｈｚ、２Ｈ）２．２１（ｓ、３Ｈ）２．１５−２．１９（ｍ、１Ｈ）２．１３（ｓ、４Ｈ）１．９８−２．０６（ｍ、２Ｈ）１．８５−１．９４（ｍ、２Ｈ）１．６７−１．７６（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ４９７．３。
実施例１２３
１−（１−メチルエチル）−Ｎ−｛［６−メチル−４−（１−メチルエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］メチル｝−６−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−ピリジニル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2013528591
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ １１．５１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）８．６７（ｔ、Ｊ＝４．５５Ｈｚ、１Ｈ）８．３９（ｓ、１Ｈ）８．２４（ｓ、１Ｈ）８．２０（ｄ、Ｊ＝５．３１Ｈｚ、１Ｈ）７．８５（ｄ、Ｊ＝１．０１Ｈｚ、１Ｈ）７．２１（ｓ、１Ｈ）７．１４（ｄｄ、Ｊ＝５．３１、１．２６Ｈｚ、１Ｈ）６．０３（ｓ、１Ｈ）５．２１（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．６３Ｈｚ、１Ｈ）４．４８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）４．４６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）３．５４−３．６４（ｍ、４Ｈ）３．２５（ｄｔ、Ｊ＝１３．６４、６．８２Ｈｚ、１Ｈ）２．４１−２．４６（ｍ、４Ｈ）２．２４（ｓ、３Ｈ）２．１６（ｓ、３Ｈ）１．５２（ｓ、３Ｈ）１．５０（ｓ、３Ｈ）１．１２（ｓ、３Ｈ）１．１０（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ５４２．３。
実施例１２４
１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2013528591
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ １１．５４（ｓ、１Ｈ）１０．７９（ｓ、１Ｈ）１０．７４（ｓ、１Ｈ）８．６５（ｔ、Ｊ＝４．９３Ｈｚ、１Ｈ）８．３５（ｓ、１Ｈ）８．０２（ｓ、１Ｈ）７．８０（ｓ、１Ｈ）７．４３（ｄｄ、Ｊ＝８．０８、１．７７Ｈｚ、１Ｈ）７．３７（ｓ、１Ｈ）７．０３（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、１Ｈ）５．９１（ｓ、１Ｈ）５．１６（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．６３Ｈｚ、１Ｈ）４．４２（ｄ、Ｊ＝４．８０Ｈｚ、２Ｈ）２．５２−２．５７（ｍ、１Ｈ）２．１４（ｓ、３Ｈ）１．５１−１．５９（ｍ、２Ｈ）１．５０（ｓ、３Ｈ）１．４９（ｓ、３Ｈ）０．８９（ｔ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ４９９．３。
実施例１２５
１−シクロペンチル−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−（６−メチル−３−ピリジニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2013528591
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ １１．４５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）８．９７（ｄ、Ｊ＝２．２７Ｈｚ、１Ｈ）８．６９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）８．３９（ｓ、１Ｈ）８．２１（ｓ、１Ｈ）８．１７（ｄｄ、Ｊ＝８．０８、２．５３Ｈｚ、１Ｈ）７．９０（ｓ、１Ｈ）７．４０（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、１Ｈ）５．８９（ｓ、１Ｈ）５．３５（ｑｕｉｎ、Ｊ＝７．１４Ｈｚ、１Ｈ）４．３９（ｄ、Ｊ＝４．８０Ｈｚ、２Ｈ）２．５４（ｓ、３Ｈ）２．２２（ｓ、３Ｈ）２．１６（ｄ、Ｊ＝７．５８Ｈｚ、２Ｈ）２．１２（ｓ、３Ｈ）１．９８−２．０６（ｍ、２Ｈ）１．８６−１．９４（ｍ、２Ｈ）１．６８−１．７６（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５６．０。
実施例１２６
１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−ピリジニル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2013528591
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ １１．５４（ｓ、１Ｈ）８．６５（ｔ、Ｊ＝４．８０Ｈｚ、１Ｈ）８．４０（ｓ、１Ｈ）８．２４（ｓ、１Ｈ）８．２１（ｄ、Ｊ＝５．３０Ｈｚ、１Ｈ）７．８６（ｓ、１Ｈ）７．２１（ｓ、１Ｈ）７．１４（ｄ、Ｊ＝５．３１Ｈｚ、１Ｈ）５．９１（ｓ、１Ｈ）５．２１（ｄｔ、Ｊ＝１３．１４、６．５７Ｈｚ、１Ｈ）４．４２（ｄ、Ｊ＝４．８０Ｈｚ、２Ｈ）３．５６−３．６３（ｍ、４Ｈ）２．５３−２．５６（ｍ、２Ｈ）２．４４（ｔ、Ｊ＝４．９３Ｈｚ、４Ｈ）２．２４（ｓ、３Ｈ）２．１３（ｓ、３Ｈ）１．５２−１．６１（ｍ、２Ｈ）１．５２（ｓ、３Ｈ）１．５０（ｓ、３Ｈ）０．８９（ｔ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ５４２．２。
実施例１２７
１−シクロペンチル−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−（６−メチル−３−ピリジニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2013528591
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ １１．４６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）８．９６（ｄ、Ｊ＝２．０２Ｈｚ、１Ｈ）８．７０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）８．４０（ｓ、１Ｈ）８．２１（ｓ、１Ｈ）８．１７（ｄｄ、Ｊ＝８．０８、２．５３Ｈｚ、１Ｈ）７．８９（ｓ、１Ｈ）７．４０（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、１Ｈ）５．９１（ｓ、１Ｈ）５．３１−５．３９（ｍ、１Ｈ）４．４２（ｄ、Ｊ＝４．５５Ｈｚ、２Ｈ）２．５４（ｓ、５Ｈ）２．１２−２．２０（ｍ、５Ｈ）２．０５（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）１．９０（ｄｄ、Ｊ＝８．９７、５．６８Ｈｚ、２Ｈ）１．６７−１．７６（ｍ、２Ｈ）１．４８−１．５７（ｍ、２Ｈ）０．８８（ｔ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８４．２。
実施例１２８
１−シクロペンチル−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−（３−ピリジニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2013528591
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ １１．５５（ｂｒ． ｓ．，１Ｈ） ９．１４（ｓ，１Ｈ） ８．６０−８．７０（ｍ， ２ Ｈ） ８．４２（ｓ，１Ｈ） ８．３５（ｄ， Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ） ８．２８（ｓ，１Ｈ） ７．９３（ｄ， Ｊ＝１．０１Ｈｚ，１Ｈ） ７．６１（ｄｄ， Ｊ＝７．８３， ４．８０Ｈｚ，１Ｈ） ５．９２（ｓ，１Ｈ） ５．３６（ｑｕｉｎ， Ｊ＝７．１４Ｈｚ，１Ｈ） ４．４３（ｄ， Ｊ＝４．８０Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．５４（ｄ， Ｊ＝６．８２Ｈｚ， ２ Ｈ） ２．１２−２．２１（ｍ， ５ Ｈ） １．９９−２．０７（ｍ， ２ Ｈ） １．８６−１．９５（ｍ， ２ Ｈ） １．６７−１．７７（ｍ， ２ Ｈ） １．４８−１．５７（ｍ， ２ Ｈ） ０．８８（ｔ， Ｊ＝７．３３Ｈｚ， ３ Ｈ）． ＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４７０．２。
実施例１２９
１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−（３−ピリジニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2013528591
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ １１．５４（ｓ、１ Ｈ） ９．１１（ｂｒ．ｓ．、１ Ｈ） ８．６６（ｔ、Ｊ＝４．８０Ｈｚ、１ Ｈ） ８．６２（ｄ、Ｊ＝４．０４Ｈｚ、１ Ｈ） ８．４２（ｓ、１ Ｈ） ８．２８（ｄｔ、Ｊ＝８．２１、１．８３Ｈｚ、１ Ｈ） ８．２５（ｓ、１ Ｈ） ７．９２（ｄ、Ｊ＝１．０１Ｈｚ、１ Ｈ） ７．５５（ｄｄ、Ｊ＝７．９６、４．６７Ｈｚ、１ Ｈ） ５．９２（ｓ、１ Ｈ） ５．１９（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．６３Ｈｚ、１ Ｈ） ４．４３（ｄ、Ｊ＝４．８０Ｈｚ、２ Ｈ） ２．５４（ｄ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、２ Ｈ） ２．１３（ｓ、３ Ｈ） １．５２−１．５９（ｍ、２ Ｈ） １．５２（ｓ、３ Ｈ） １．５０（ｓ、３ Ｈ） ０．８８（ｔ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ、３ Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４４．３。
実施例１３０
１−シクロペンチル−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−［６−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2013528591
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ １１．５４（ｓ、１Ｈ）、８．６９（ｄ、Ｊ＝２．２７Ｈｚ、１Ｈ）、８．６０（ｔ、Ｊ＝５．０５Ｈｚ、１Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｄｄｄ、Ｊ＝２．７８、２．９１、５．９４Ｈｚ、２Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝１．０１Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝８．８４Ｈｚ、１Ｈ）、５．８９（ｓ、１Ｈ）、５．３１（ｔ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、１Ｈ）、４．３９（ｄ、Ｊ＝４．８０Ｈｚ、２Ｈ）、３．７０−３．７６（ｍ、４Ｈ）、３．５０−３．５５（ｍ、４Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、２．０９−２．１８（ｍ、５Ｈ）、１．９６−２．０７（ｍ、２Ｈ）、１．８９（ｄｄ、Ｊ＝５．６８、９．２２Ｈｚ、２Ｈ）、１．６６−１．７７（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ５２７．１。
実施例１３１
１−シクロペンチル−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−（５−ピリミジニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
Figure 2013528591
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ １１．５４（ｓ、１Ｈ）、９．３５（ｓ、２Ｈ）、９．２３（ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｔ、Ｊ＝４．９３Ｈｚ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝１．２６Ｈｚ、１Ｈ）、５．９０（ｓ、１Ｈ）、５．３５（ｄｑ、Ｊ＝７．０７、７．３３Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０（ｄ、Ｊ＝４．８０Ｈｚ、２Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、２．１３（ｓ、５Ｈ）、１．９８−２．０８（ｍ、２Ｈ）、１．８５−１．９６（ｍ、２Ｈ）、１．６７−１．７７（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ ４４３．０。
中間体
中間体１
３−（アミノメチル）−４，６−ジメチル−２（１Ｈ）−ピリジノン塩酸塩
Figure 2013528591
パラジウム炭素（１０％）（３．２４ｇ）を２Ｌの乾燥パーボトル中に装填して少量の酢酸を加えた。次に４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボニトリル（３０ｇ、２０２．７ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム（３０．７５ｇ、３７５．０ｍｍｏｌ）、酸化白金（０．２１８ｇ）、及び酢酸（１Ｌ）を加えた。ボトルに蓋をして、パール装置上に置き、Ｈ２雰囲気下で（１００ｐｓｉ）２日間震盪した。反応混合物を濾過した。溶媒を除去して残渣を残し、それを１５０ｍＬの濃ＨＣｌで処理して、生成した固体を濾過した。黄色濾液を濃縮した。粗成化合物に３０ｍＬの濃ＨＣｌ及び１５０ｍＬのＥｔＯＨを加え、内容物を０℃に冷却し、０℃で２時間攪拌した。生成した固体を濾過し、冷ＥｔＯＨ、エーテルで洗浄し、乾燥した。生成物を３６ｇ収集した。このバッチを小規模で調製した他のバッチと合わせ、エーテルを加えて粉砕し、５１ｇの純粋化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ １１．８５（ｂｒ ｓ，１ Ｈ） ８．１３（ｂｒ ｓ、３ Ｈ） ５．９３−６．０１（ｍ、１ Ｈ） ３．７２−３．８０（ｍ、２ Ｈ） ２．２２（ｓ、３ Ｈ） ２．１６（ｓ、３ Ｈ）。
中間体２
３−（アミノメチル）−６−メチル−４−プロピル−２（１Ｈ）−ピリジノン
Figure 2013528591
ステップ１
ｔ−ＢｕＯＫ（２０ｇ，１７８．５ｍｍｏｌ）及びシアノアセトアミド（１６．５ｇ、１９６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３００ｍＬ）中の攪拌されている溶液に、（３Ｅ）−３−ヘプテン−２−オン（２０ｇ、１７８．３ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下に室温で加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌し次にｔ−ＢｕＯＫ（６０ｇ，５３５．７ｍｍｏｌ）を反応混合物に追加した。次にアルゴンを酸素ガスにより置き換え、室温で４８時間酸素下で攪拌した。反応混合物を水で（８０ｍＬ）０℃に冷却し、続いて４Ｎ ＨＣｌ（１２０ｍＬ）希釈した。混合物を１５分間攪拌して固体を濾過した。固体を水（１Ｌ）で洗浄し乾燥して、１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソ−４−プロピルピリジン−３−カルボニトリルを純白でない固体として（１２ｇ、３８％）得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ １．０３０（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．７２８（ｍ、２Ｈ），２．４２９（ｓ、３Ｈ）、２．７０１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、６．０８３（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ Ｅ−Ｓ（Ｍ−Ｈ）＝１７５．１１。
ステップ２
ラネーＮｉ（２ｇ）のメタノール（２５０ｍＬ）中の懸濁液に、１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソ−４−プロピルピリジン−３−カルボニトリル（５ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）及びメタノール性アンモニア（７５０ｍＬ）を加えた。反応混合物を水素圧力下に（６０ｐｓｉ）室温で４８時間攪拌した。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、メタノール（２５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物（５．１ｇ）を得た。粗生成物を、メタノール性ＮＨ３で処理したシリカゲル（６０−１２０メッシュ）の短いカラムを使用することにより、カラムクロマトグラフィー（溶出液：ＤＣＭ中０〜２５％メタノール）により精製し単離して、所望の生成物３−（アミノメチル）−６−メチル−４−プロピルピリジン−２（１Ｈ）オンを純白でない固体（２ｇ、３９％収率）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）：δ ０．９２１（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．５１８（ｍ、２Ｈ），２．０９（ｓ、３Ｈ）、２．４１８（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、３．４５１（ｓ，２Ｈ）、４−５．６（ｂｒ ｓ、２Ｈ、互換性）、５．８２２（ｓ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝１８１．２２。
中間体３
３−（アミノメチル）−６−メチル−４−（１−メチルエチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
Figure 2013528591
表題化合物を、３−（アミノメチル）−６−メチル−４−プロピル−２（１Ｈ）−ピリジノンについて記載したのと同じ様式で（中間体２、ステップ１及び２）、（３Ｅ）−５−メチル−３−ヘキセン−２−オン（２０ｇ、１３７ｍｍｏｌ）から調製した。ＬＣＭＳ Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝１８１．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ １１．８−１１．９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．８６−７．９６（ｂｒ ｓ、３Ｈ）、６，．１０（ｓ、１Ｈ）、３．８２−３．８６（ｍ、２Ｈ）、３．０２−３．０９（ｍ、１Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）、１．０８（ｄ、６Ｈ）．
中間体４
３−（アミノメチル）−４−シクロヘキシル−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン
Figure 2013528591
ステップ１
ＣｒＣｌ２（５８ｇ、４７２．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５００ｍＬ）中の攪拌されている懸濁液に、１，１−ジクロロ−２−プロパノン（１０ｇ、７８．８ｍｍｏｌ）及びシクロヘキサンカルボアルデヒド（８．８４ｇ、７８．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（５００ｍＬ）を加えた。反応混合物を還流しながら２時間加熱し、次に１．０Ｍ ＨＣｌの添加により反応を停止させた。反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、真空で濃縮した。粗生成物残渣（１０ｇ）を、ｔ−ＢｕＯＫ（７．５ｇ、６５．７ｍｍｏｌ）及びシアノアセトアミド（６．１ｇ、７２．３ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＳＯ溶液（１５０ｍＬ）に加え、室温で３０分間攪拌した。ｔ−ＢｕＯＫ（２２．５ｇ、１９７．１ｍｍｏｌ）を追加して、反応混合物を酸素雰囲気下でさらに１時間攪拌した。内容物をアルゴンでパージして、４容のＨ２Ｏ、次に５容の４Ｎ ＨＣｌをゆっくりと加えて希釈した。反応混合物を濾過し、水で洗浄し乾燥して、４−シクロヘキシル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル（４．５ｇ、３２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ ６．２５（ｓ、１Ｈ）、２．６１−２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、１．６６−１．７９（ｍ、４Ｈ）、１．２４−１．４６（ｍ、６Ｈ）。
ステップ２
ステップ１の生成物（２ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）の氷浴で冷却したＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ４（０．８１ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）、及びＩ２（２．３ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間攪拌した。次に反応混合物を還流しながら３時間加熱し、次に室温に冷えるに任せた。０℃に冷却後、３Ｎ ＨＣｌ（１ｍＬ）をゆっくり添加することにより反応混合物を酸性化した。反応混合物を真空で濃縮し、粗生成物を逆相ＨＰＬＣにより精製し、表題化合物を固体（０．５ｇ、２５％）として得た。ＬＣＭＳ Ｅ−Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＝２２１．１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ １１．８−１１．９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．８０−７．９３（ｂｒ ｓ、３Ｈ）、６．０７（ｓ、１Ｈ）、３．６９（ｓ、２Ｈ）、２．６７−２．７５（ｍ、１Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）、１．５８−１．７２（ｍ、５Ｈ）、１．１９−１．４１（ｍ、５Ｈ）。
中間体５
３−（アミノメチル）−４−エチル−６−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン塩酸塩
Figure 2013528591
ステップ１
ヘキサ−３−エン−２−オン
Figure 2013528591
１−（トリフェニルホスホラニリデン）−２−プロパノン（１００ｇ、３０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）中の攪拌されている溶液に、プロピオンアルデヒド（１４０ｍＬ、１９２９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。次に反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応をＴＬＣによりモニターした。溶媒（ＤＣＭ）通常の蒸留を使用してを留去した。次に残渣を真空下で（約４５０ｍｂａｒ）分別蒸留し、所望の生成物を単離した。表題化合物、ヘキサ−３−エン−２−オン（２０ｇ、６６％）を１１０℃で収集した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ） δｐｐｍ １．０７１−１．１２１（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、２．２５０〜２．２９９（ｍ、５Ｈ）、６．０５４−６．０９４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６Ｈｚ）、６．８２３−６．８９５（ｍ、１Ｈ）。
ステップ２
４−エチル−１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソピリジン−３−カルボニトリル
Figure 2013528591
ｔ−ＢｕＯＫ（２２．８５ｇ、２０４．０８ｍｍｏｌ）及びシアノアセトアミド（１８．８ｇ、２２４．１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（３００ｍＬ）中の攪拌されている溶液に、ヘキサ−３−エン−２−オン（２０ｇ、２０４．０８ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下に室温で加えた。次に反応混合物を室温で３０分間攪拌し、次にｔ−ＢｕＯＫ（６８．５ｇ、６１２．０５ｍｍｏｌ）を追加した。アルゴンガスを酸素ガスにより置き換え、混合物を４８時間室温で酸素の存在下に攪拌した。反応をＴＬＣによりモニターした。反応混合物を０℃に冷却し、水で、続いて４Ｎ ＨＣｌ（１２０ｍＬ）で希釈した（１００ｍＬ）。混合物を１５分間攪拌し、生じた固体を濾過した。固体を水（１Ｌ）で洗浄し乾燥して、表題化合物、４−エチル−１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソピリジン−３−カルボニトリル（１０．５ｇ、３１％）を純白でない固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）： δｐｐｍ １．１４８−１．１８５（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、２．２３７（ｓ、３Ｈ）、２．５５７−２．６１４（ｍ、２Ｈ）、６．２１１（ｓ、１Ｈ）、１２．３３０（ｂｒｏａｄ ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ １６１．０６。
ステップ３
３−（アミノメチル）−４−エチル−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）オン
Figure 2013528591
ラネーニッケル（６ｇ）のメタノール（２００ｍＬ）中の懸濁液に、４−エチル−１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソピリジン−３−カルボニトリル（１０ｇ、６１．７ｍｍｏｌ）及びメタノール性アンモニア（７５０ｍＬ）を加えた。反応混合物を水素圧力下に（８０ｐｓｉ）室温で４８時間攪拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、メタノール（２５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を、シリカゲル（６０〜１２０メッシュ）を使用するフィルターカラムにより、ＣＨＣｌ３中１０％ＭｅＯＨで溶出して精製し、３−（アミノメチル）−４−エチル−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）オン（５．６ｇ、５４％）を純白でない固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６、４００ＭＨｚ）（ｆｒｅｅ アミン）： δｐｐｍ １．０６３−１．１０１（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．１０１（ｓ、３Ｈ）、２．４１２−２．４４９（ｍ、２Ｈ）、３．４４８（ｓ、２Ｈ）、５．８３５（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ １６７．０６。
ステップ４
３−（アミノメチル）−４−エチル−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）オン塩酸塩
Figure 2013528591
３−（アミノメチル）−４−エチル−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）オン（５．６ｇ、３３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５６０ｍＬ）中に懸濁し、不溶性内容物／粒子を濾過した。濾液を濃縮して乾燥した。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、１，４−ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（１６ｍＬ、６６ｍｍｏｌ）を加え、０℃で及び１０分間攪拌し、次に反応混合物を高真空下で濃縮して乾燥した。生じた粗固体にヘキサン（１５０ｍＬ）を加えて粉砕し濾過した。固体を真空下で乾燥した。３−（アミノメチル）−４−エチル−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）オン塩酸塩（５．９ｇ、８６％）を収集した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ １．０８２−１．１２０（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、２．１７９（ｓ、３Ｈ）、２．５０３−２．５４４（ｍ、２Ｈ）、３．７８５−３．７９８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．２Ｈｚ）、６．０２４（ｓ，１Ｈ），７．９８５（ｂｒｏａｄ ｓ，２Ｈ）、１１．８５８（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ） ［Ｍ＋Ｈ］＋ １６７．２。
中間体６
３−（アミノメチル）−６−メチル−４，４’−ビピリジン−２（１Ｈ）オン
Figure 2013528591
ステップ１
（Ｚ）−３−ヒドロキシ−１−（ピリジン−４−イル）ブタ−２−エン−１−オン
Figure 2013528591
エチル４−ピリジンカルボキシレート（３０ｇ、１９８ｍｍｏｌ）及びアセトン（３４．５８ｇ、５９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＯＭｅ（１２．８７ｇ、２３８ｍｍｏｌ）を３５〜４０℃でゆっくりと加えた。混合物を室温で０．５時間攪拌し、次に還流しながら３時間加熱した。混合物を室温に冷却して濾過し、固体を得て、それをｔ−ＢｕＯＭｅで洗浄し、Ｈ２Ｏに溶解した。溶液を酢酸で酸性化して生じた油性生成物をＣＨＣｌ３で抽出した。溶媒を真空で除去して粗生成物を得（１２ｇ、３７％）、さらに精製せずに使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）−８．７３（ｄ、２Ｈ）、７．７６（ｄ、２Ｈ）、６．６３（ｓ、１Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）；注：エノールのＯＨは現れない。
ステップ２
６−メチル−２−オキソ−ジヒドロ−［４，４−ビピリジン］−３−カルボニトリル
Figure 2013528591
（２Ｚ）−３−ヒドロキシ−１−（４−ピリジニル）−２−ブテン−１−オン（８ｇ、粗、４９ｍｍｏｌ）及びシアノアセトアミド（４．１２ｇ、４９ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の溶液に、ピペリジン（４．１７ｇ、４９ｍｍｏｌ）をＮ２下に７５℃で加えた。混合物を還流しながら１時間加熱し、次に室温に冷却した。濾過後、固体を収集してＨ２Ｏで洗浄し、粗生成物（４ｇ）を２つの異性体として得た。ＨＰＬＣにより分離後、１．８ｇの６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４，４’−ビピリジン−３−カルボニトリル及び１．２ｇの４−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−２，４’−ビピリジン−５−カルボニトリルを得た。６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４，４’−ビピリジン−３−カルボニトリルのアイデンティティをｎＯＥ分析により確定した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １２．７９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．７５（ｄ、２Ｈ）、７．５８（ｄ、２ Ｈ）、６．３７（ｓ、１Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）。
ステップ３
３−（アミノメチル）−６−メチル−４，４’−ビピリジン−２（１Ｈ）オン
Figure 2013528591
６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４，４’−ビピリジン−３−カルボニトリル（４ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）の氷浴で冷却したＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ４（１．４３ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）、及びＩ２（４．８１ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０．５時間攪拌した。次に反応混合物を還流しながら４時間加熱した。０℃に冷却後、反応混合物を４Ｎ ＨＣｌでｐＨ５に調節した。混合物を真空で濃縮して粗成化合物を得、それをＨＰＬＣにより精製し、３−（アミノメチル）−６−メチル−４，４’−ビピリジン−２（１Ｈ）オン（１．９ｇ、３１％）をＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝２１６．０ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６ Ｄ２Ｏ中） δ ８．８７（ｄ、２Ｈ）、７．８７（ｄ、２Ｈ）、６．１３（ｓ、１Ｈ）、３．６５（ｂｒ ｓ、２Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）。
中間体７
３−（アミノメチル）−６−メチル−４−（フェニルメチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン及び３−（アミノメチル）−４−メチル−６−（フェニルメチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
Figure 2013528591
ステップ１
１−フェニルペンタン−２，４−ジオン
Figure 2013528591
ＮａＮＨ２（１９．０２ｇ、４８０ｍｍｏｌ）の無水エーテル（４００ｍＬ）中の溶液に、Ｎ２下の−５℃でエチルフェニルアセテート（１９．２ｇ，１５０ｍｍｏｌ）、次にアセトン（２１．２３ｇ、３７０ｍｍｏｌ）を激しく攪拌しながら滴下した。添加後、反応混合物を室温で終夜攪拌した。次に混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ４．０〜５．０に酸性化した。有機層を分離して真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、１−フェニル−２，４−ペンタンジオン（１８．３２ｇ、４４％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３−ｄ３） δ １５．４９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．３３−７．４５（ｍ、５Ｈ）、５．５３（ｓ、１Ｈ）、３．６６（ｓ、２Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）。
ステップ２
４−ベンジル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル及び６−ベンジル−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリル
Figure 2013528591
１−フェニル−２，４−ペンタンジオン（１８．３２ｇ、１０４ｍｍｏｌ）及びシアノアセトアミド（８．７４ｇ、１０４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０４ｍＬ）に溶解し、均一になるまで加熱した（約７５℃）。ピペリジン（８．８６ｇ、１０４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を還流しながら１５〜３０分間加熱した。続いて室温に冷却すると、沈殿が生じた。不均一な内容物を濾過して、固体を得、それを２００ｍＬ水中に懸濁し、２０分間激しく攪拌した。不均一な混合物を濾過して、６−メチル−２−オキソ−４−（フェニルメチル）−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル及び４−メチル−２−オキソ−６−（フェニルメチル）−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル（１２．０６ｇ、５２％）を得た。ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝２２５．１ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．２１−７．３１（ｍ、１０Ｈ）、６．０６（ｓ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、２Ｈ）、３．７９（ｓ、２Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）。
ステップ３
ｔｅｒｔ−ブチル（（４−ベンジル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバメート化合物及びｔｅｒｔ−ブチル（（６−ベンジル−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）カルバメート
Figure 2013528591
酢酸ナトリウム（６．１４ｇ、７４．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（０．６５ｇ、１ｍｍｏｌ）、及び酸化白金（ＩＩ）（４５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、窒素導入口を備えた乾燥したパーボトル中に入れた。少量の酢酸を加えて触媒を濡らした。６−メチル−２−オキソ−４−（フェニルメチル）−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル及び４−メチル−２−オキソ−６−（フェニルメチル）−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボニトリル（６ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）の酢酸（３００ｍＬ）中の溶液を、容器に加えた。内容物を封じて、パールシェーカー上で４５ｐｓｉで１２時間水素化した。反応混合物を濾過して酢酸で洗浄した。濾液を減圧下で除去した。残渣をメタノールで洗浄し濾過して、３−（アミノメチル）−６−メチル−４−（フェニルメチル）−２（１Ｈ）−ピリジノンと３−（アミノメチル）−４−メチル−６−（フェニルメチル）−２（１Ｈ）−ピリジノンとの粗混合物を得た。反応を２回実施して合計した粗回収は１４．５ｇであった。上の粗生成物混合物（４．０ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）及びＤＭＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアンヒドリド（５．０ｇ、２３．４ｍｍｏＬ）及びトリエチルアミン（５．２ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を攪拌しながら室温に加温し、次にさらに４時間攪拌した。内容物を氷水で希釈し、次に濾過した。収集した固体を乾燥して生成物をＨＰＬＣにより分離し、１．２ｇの１，１−ジメチルエチル｛［４−メチル−２−オキソ−６−（フェニルメチル）−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］メチル｝カルバメート（１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．５５−１．６０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．２０−７．２９（ｍ、５Ｈ）、５．８５（ｓ、１Ｈ）、３．９２（ｓ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、２Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）、１．３２（ｓ、９Ｈ）及び１．０ｇの１，１−ジメチルエチル｛［６−メチル−２−オキソ−４−（フェニルメチル）−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］メチル｝カルバメート（１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．５０−１１．５５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．１８−７．２５（ｍ、５Ｈ）、５．７５（ｓ、１Ｈ）、４．０２（ｓ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、２Ｈ）、２．０５（ｓ、３Ｈ）、１．３２（ｓ、９Ｈ）を得た。
ステップ４
３−（アミノメチル）−６−ベンジル−４−メチルピリジン−２（１Ｈ）オン
Figure 2013528591
１，１−ジメチルエチル｛［４−メチル−２−オキソ−６−（フェニルメチル）−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］メチル｝カルバメート（１．２ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）の４Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬの１，４ジオキサン中）中の溶液を、６０℃に１時間加熱した。混合物を室温に冷却した。混合物を濾過して乾燥し、３−（アミノメチル）−４−メチル−６−（フェニルメチル）−２（１Ｈ）−ピリジノンをＮ ＨＣｌ塩（０．７２５ｇ、８７％）として得た。ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝２２９．１ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．９−１２．０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｂｒ ｓ、３Ｈ）、７．２０（ｓ、５Ｈ）、５．９７（ｓ、１Ｈ）、３．７２−３．７５（ｍ、４Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）。
３−（アミノメチル）−４−ベンジル−４−メチルピリジン−２（１Ｈ）オン
Figure 2013528591
１，１−ジメチルエチル｛［６−メチル−２−オキソ−４−（フェニルメチル）−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］メチル｝カルバメート（１．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の４Ｎ ＨＣｌ（１５ｍＬの１，４ジオキサン中）中の溶液を、６０℃に１時間加熱した。混合物を室温に冷却した。混合物を濾過して乾燥し、３−（アミノメチル）−６−メチル−４−（フェニルメチル）−２（１Ｈ）−ピリジノンをＨＣｌ塩（０．６００ｇ、８６％）として得た。ＬＣＭＳ ＭＨ＋＝２２９．１ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）−１１．９−１２．０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｂｒ ｓ、３Ｈ）、７．１６−７．３０（ｍ、５Ｈ）、５．８４（ｓ、１Ｈ）、３．９１（ｓ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、２Ｈ）、２．１０（ｓ、３Ｈ）。
中間体８
３−（アミノメチル）−４−（ｓｅｃ−ブチル）−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）オン
Figure 2013528591
ａ）（Ｅ）−５−メチルヘプタ−３−エン−２−オン
Figure 2013528591
１−（トリフェニルホスホラニリデン）−２−プロパノン（７３．９ｇ、２３２．５５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の攪拌されている溶液に、２−メチルブタナール（２０ｇ、２３２．５５ｍｍｏｌ）を加え、生じた反応混合物を室温で１６時間攪拌した。短いコンデンサーを使用してＤＣＭを反応混合物から留去し、その後、分別蒸留により所望の生成物（Ｅ）−５−メチルヘプタ−３−エン−２−オン、２（１２ｇ、４１％）を無色液体として収集した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ ０．９０９−０．８９１（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．０８５−０．９７６（ｍ、３Ｈ）、１．４６−１．１０３（ｍ、２Ｈ）、１．６３２−１．６０６（ｄ、１Ｈ）、２．２５２−２．２０５（ｍ、３Ｈ）、６．０６１−６．０１８（ｄｄ、１Ｈ）、６．７１６−６．６５７（ｍ，１Ｈ）。ＧＣＭＳ＝１２６．２（Ｍ） 純度 ８７％。
ｂ） ４−ｓｅｃ−ブチル−１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソピリジン−３−カルボニトリル
Figure 2013528591
ｔ−ＢｕＯＫ（８ｇ、７１．４２ｍｍｏｌ）及びシアノアセトアミド（６．６ｇ、７８．５７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（８０ｍＬ）中の攪拌されている溶液に、（Ｅ）−５−メチルヘプタ−３−エン−２−オン、２（９ｇ、７１．４２ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下室温で加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、次にｔ−ＢｕＯＫ（２４ｇ、２１４．２８ｍｍｏｌ）を追加した。次にアルゴンを酸素により置き換え、室温で４８時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、水（３６ｍＬ）で、続いて４Ｎ ＨＣｌ（ｐＨ約４まで）で希釈し、生じた反応混合物を１５分間攪拌した。分離した固体を濾過により収集し、水（１０ｍＬ）、石油エーテル（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、表題化合物を黄色固体（７ｇ、５３％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ ０．８１６−０．７７９（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．１７８−１．１６１（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１６３７−１．５０５（ｍ、２Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、２．８１４−２．７６０（ｍ、１Ｈ）、６．２３９（ｓ，１Ｈ）、１２．３２４（ｂｓ，１Ｈ）； ＬＣＭＳ（ＥＳ−） ｍ／ｚ＝１８９．２０（Ｍ−Ｈ）
ｃ） ４−ｓｅｃ−ブチル−３−（アミノメチル）−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）オン
ラネーＮｉ（１０ｇ）のメタノール（５０ｍＬ）中の懸濁液に、４−ｓｅｃ−ブチル−１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソピリジン−３−カルボニトリル（７ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）を、続いてメタノール性アンモニア（２００ｍＬ）を加えて、生じた反応混合物を室温で水素圧下に（８０ｐｓｉ）１８時間攪拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、メタノール（２５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物（７ｇ）を得た。反応を再び同じ条件で繰り返した。粗生成物を合わせて、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出剤：ＮＨ３添加ＣＨＣｌ３中８％ＭｅＯＨ）により精製し、得られた固体にジエチルエーテル（５０ｍＬ）を加えて粉砕し、真空下で乾燥して、表題化合物を黄色固体（３．５ｇ、２８％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）： δ ０．８０９−０．７７４（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、１．１１３−１．０９７（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、１．５０４−１．４６８（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、２．１８４（ｓ、３Ｈ）、２．８３９−２．８２２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．８２２（ｓ、２Ｈ）、６．０５９（ｓ、１Ｈ）、８．３１５（ｂｓ、２Ｈ）； ＬＣＭＳ（ＥＳ＋） ｍ／ｚ＝１９５．２２（Ｍ＋Ｈ）
アッセイプロトコル
本発明に含まれる化合物を、ＰＲＣ２コンプレックス内のＥＺＨ２のメチルトランスフェラーゼ活性を阻害するそれらの能力について評価した。ヒトＰＲＣ２コンプレックスは、Ｓｆ９細胞中の５つのメンバータンパク質（ＦＬＡＧ−ＥＺＨ２、ＥＥＤ、ＳＵＺ１２、ＲｂＡｐ４８、ＡＥＢＰ２）の各々を共発現し、続いて共精製することにより調製した。酵素活性は、３Ｈ−ＳＡＭからトリチル化メチル基が、ＨｅＬａ細胞から精製されたモノヌクレオソームのヒストンＨ３にあるリシン残基へ転移するシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）で測定した。モノヌクレオソームをＳＰＡビーズ上に捕捉して、生じたシグナルをＶｉｅｗＬｕｘプレートリーダーで読む。
パートＡ．化合物調製
１．化合物の１０ｍＭ貯蔵液を固体から１００％ＤＭＳＯ中で調製する。
２．１１点の段階的希釈（１：３希釈、初濃度１０ｍＭ）を１００％ＤＭＳＯ中で各試験化合物について３８４ウェルプレートで用意し、カラム６及び１８はＤＭＳＯ対照のために残す。１００ｎＬの化合物を希釈プレートから反応プレート（Ｇｒｅｎｉｅｒ Ｂｉｏ−Ｏｎｅ、３８４ウェル、カタログ番号７８４０７５）に分注する。
パートＢ．試薬調製
以下の溶液を調製する。
１． ５０ｍＭトリス−ＨＣｌ、ｐＨ８：塩基緩衝液１Ｌ当たり、ｐＨ８の１ＭトリスＨＣｌ（５０ｍＬ）と蒸留水（９５０ｍＬ）とを混合する。
２． １×アッセイ緩衝液： １０ｍＬの１×アッセイ緩衝液当たり、５０ｍＭトリスＨＣｌ、ｐＨ８（９９５８μＬ）、１Ｍ ＭｇＣｌ２（２０μＬ）、２Ｍ ＤＴＴ（２０μＬ）、及び１０％ツイーン２０（２μＬ）を組み合わせて、最終濃度５０ｍＭのトリスＨＣｌ、ｐＨ８、２ｍＭ ＭｇＣｌ２、４ｍＭ ＤＴＴ、０．００２％ツイーン−２０を提供する。
３． ２×酵素溶液：２×酵素溶液１０ｍＬ当たり、１×アッセイ緩衝液とＰＲＣ２コンプレックスとを組み合わせて、最終酵素濃度１０ｎＭを提供する。
４． ＳＰＡビーズ懸濁液： ＳＰＡビーズ懸濁液１ｍＬ当たり、ＰＳ−ＰＥＩコートＬＥＡＤＳｅｅｋｅｒビーズ（４０ｍｇ）とｄｄＨ２Ｏ（１ｍＬ）とを組み合わせて、最終濃度４０ｍｇ／ｍＬを提供する。
５． ２×基質溶液： ２×基質溶液１０ｍＬ当たり、１×アッセイ緩衝（９７２８．５５μＬ）、８００μｇ／ｍＬモノヌクレオソーム（１２５μＬ）、１ｍＭ冷ＳＡＭ（４μＬ）、及び７．０２μｍ３Ｈ−ＳＡＭ（１４２．４５μＬ；０．５５ｍＣｉ／ｍＬ）を組み合わせて、最終濃度５μｇ／ｍＬヌクレオソーム、０．２μｍ冷ＳＡＭ、及び０．０５μｍ３Ｈ−ＳＡＭを提供する。
６． ２．６７×Ｑｕｅｎｃｈ／ビーズ混合物：２．６７×Ｑｕｅｎｃｈ／ビーズ混合物１０ｍＬ当たり、ｄｄＨ２Ｏ（９３５８μＬ）、１０ｍＭ冷ＳＡＭ（２６７μＬ）、４０ｍｇ／ｍＬビーズ懸濁液（３７５μＬ）を組み合わせて、最終の濃度１００μｍ冷ＳＡＭ及び０．５ｍｇ／ｍＬＳＰＡビーズを提供する。
パートＣ． ３８４ウェルのＧｒｅｎｉｅｒ Ｂｉｏ−Ｏｎｅプレートにおけるアッセイ反応
化合物添加
１． １００ｎＬ／ウェルで１００×化合物を試験ウェルに分注する（上で記したように）。
２． １００ｎＬ／ウェルで１００％ＤＭＳＯをカラム６及び１８に高対照及び低対照のためにそれぞれ分注する。
アッセイ
１． ５μＬ／ウェルで１×アッセイ緩衝液をカラム１８に分注する（低対照反応）。
２． ５μＬ／ウェルで２×酵素溶液をカラム１〜１７、１９〜２４に分注する。
３． アッセイプレートを約１分間５００ｒｐｍでスピンさせる。
４． アッセイプレートを重ねて、最上プレートに覆いをする。
５． 化合物／ＤＭＳＯと酵素とを３０分間室温でインキュベートする。
６．５μＬ／ウェルで２×基質溶液をカラム１〜２４に分注する。
７．アッセイプレートを約１分間５００ｒｐｍでスピンさせる。
８． アッセイプレートを重ねて、最上プレートに覆いをする。
９． アッセイプレートを室温で１時間インキュベートする。
Ｑｕｅｎｃｈ／ビーズ添加
１． ５μＬ／ウェルで３×Ｑｕｅｎｃｈ／ビーズ混合物をカラム１〜２４に分注する。
２， 粘着性トップシールで各アッセイプレートの上を封ずる。
３． アッセイプレートを約１分間５００ｒｐｍでスピンさせる。
４． プレートを＞２０分間平衡させる。
プレートの読み取り
１．アッセイプレートを、Ｖｉｅｗｌｕｘプレートリーダー上で６１３ｎｍ発光フィルターを使用して読み取り時間３００秒で読む。
試薬の添加は、手で又は自動液体取り扱い装置で行うことができる。
＊このアッセイにおける最終ＤＭＳＯ濃度は１％である。
＊陽性対照はカラム６にあり、陰性対照はカラム１８にある。
＊化合物の最終の出発濃度は１００μＭである。
パートＤ．データ分析
阻害率（パーセント）は、各化合物濃度についてＤＭＳＯ対照と比較して計算し、生じた値をＡＢＡＳＥデータフィッティングソフトウェアパッケージにある標準的ＩＣ５０フィッティングパラメータを使用して適合させた。
実例にした本発明の化合物は、上記の又は類似のアッセイにしたがって一般的に試験し、ＥＺＨ２の阻害剤であることが見出された。ＩＣ５０値は約１ｎＭから約１０μＭの範囲にあり、活性が高い方の化合物のＩＣ５０値の範囲は約１ｎＭから約５００ｎＭであり、最も活性な化合物は５０ｎＭ未満であった。前述のアッセイ又は類似のアッセイで試験した種々実施例の化合物は、下の段落のＩＣ５０データ（ｎＭ）を示した。アッセイの実施（単数又は複数）を繰り返すと若干異なった結果が生ずることがある。Ｅｘ１、３２；Ｅｘ３、１５８；Ｅｘ４、２５；Ｅｘ５、８；Ｅｘ７、４０；Ｅｘ８、１０；Ｅｘ９、１６；Ｅｘ１０、１３；Ｅｘ１２、４；Ｅｘ１３、１２６；Ｅｘ１４、５；Ｅｘ１５、２；Ｅｘ１６、３；Ｅｘ１７、８；Ｅｘ１８、１０；Ｅｘ１９、６；Ｅｘ２０、１０；Ｅｘ２１、５；Ｅｘ２２、２０；Ｅｘ２３、８；Ｅｘ２４、５；Ｅｘ２５，１３；Ｅｘ２７、３２；Ｅｘ２９、４０；Ｅｘ３０、３２；Ｅｘ３１、２０；Ｅｘ３２、２５；Ｅｘ３３、５。

Claims (13)

  1. 式（Ｉ）の化合物又はその塩：
    Figure 2013528591
     （式中、
    Ｘ及びＺは、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、非置換の若しくは置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、非置換の若しくは置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル若しくは−（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、非置換の若しくは置換された（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、非置換の若しくは置換された（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル若しくは−（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ６−Ｃ１０）ビシクロアルキル、非置換の若しくは置換されたヘテロシクロアルキル、非置換の若しくは置換されたヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル若しくは−（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、非置換の若しくは置換されたアリール、非置換の若しくは置換されたアリール−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル若しくは−（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、非置換の若しくは置換されたヘテロアリール、非置換の若しくは置換されたヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル若しくは−（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、ハロ、シアノ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、及び−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂからなる群から独立に選択され；
    ＹはＨ又はハロであり；
    Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、非置換の若しくは置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、非置換の若しくは置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル若しくは−（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、非置換の若しくは置換された（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、非置換の若しくは置換された（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル若しくは−（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、非置換の若しくは置換された（Ｃ６−Ｃ１０）ビシクロアルキル、非置換の若しくは置換されたヘテロシクロアルキル又は−（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、非置換の若しくは置換されたヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、非置換の若しくは置換されたアリール、非置換の若しくは置換されたアリール−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル若しくは−（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、非置換の若しくは置換されたヘテロアリール、非置換の若しくは置換されたヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル若しくは−（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＮＲａＲｂであり；
    Ｒ３は、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、−ＮＲａＲｂ、又はハロであり；
    Ｒ６は、水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、−Ｂ（ＯＨ）２、置換若しくは非置換の（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、非置換の若しくは置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、非置換の若しくは置換された（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、非置換の若しくは置換された（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、非置換の若しくは置換された（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ６−Ｃ１０）ビシクロアルキル、非置換の若しくは置換されたヘテロシクロアルキル、非置換の若しくは置換されたヘテロシクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、非置換の若しくは置換されたアリール、非置換の若しくは置換されたアリール−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、非置換の若しくは置換されたヘテロアリール、非置換の若しくは置換されたヘテロアリール−（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、シアノ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂからなる群から選択され；
    ここで、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール基はいずれも、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｒｃ）１−２、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｒｃ）１−２、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｒｃ）１−２、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ヘテロシクロアルキル、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、シアノ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ，−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、及びヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルからなる群から独立に選択される１、２若しくは３個の基により置換されていてもよく；
    ここで、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、又はヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルのアリール又はヘテロアリール部分はいずれも、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、シアノ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、及び−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂからなる群から独立に選択される１、２又は３個の基により置換されていてもよく；
    Ｒａ及びＲｂは、各々独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ６−Ｃ１０）ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル，アリール若しくはヘテロアリール基は、ハロ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮＨ２，−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２，−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、又は−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）から独立に選択される１、２若しくは３個の基により置換されていてもよく；
    あるいは、Ｒａ及びＲｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素、窒素、及び硫黄から選択される追加のヘテロ原子を含有していてもよい５〜８員の飽和若しくは不飽和環を表し、前記環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ、ヒドロキシル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、及び（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択される１、２若しくは３個の基により置換されていてもよく、前記環は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール環と融合していてもよく；
    あるいは、Ｒａ及びＲｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール環と融合していてもよい６〜１０員の架橋した二環式環系を表し；
    各Ｒｃは、独立に、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、又は−ＣＯ２Ｒａである）。
  2. Ｘ及びＺが、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲａＲｂ、及び−ＯＲａからなる群から独立に選択され；
    ＹがＨ又はＦであり；
    Ｒ１が、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールからなる群から選択され；
    Ｒ３が、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、−ＮＲａＲｂ、及びハロからなる群から選択され；
    Ｒ６が、水素、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アシルアミノ；（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、及び−ＮＲａＳＯ２Ｒｂからなる群から選択され；
    ここで、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル基はいずれも、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｒｃ）１−２、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｒｃ）１−２、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｒｃ）１−２、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ヘテロシクロアルキル、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、シアノ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、及びヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択される１、２若しくは３個の基により置換されていてもよく；
    Ｒａ及びＲｂが、各々独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ６−Ｃ１０）ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール若しくはヘテロアリール基は、ハロ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２，−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、及び−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）から独立に選択される１、２若しくは３個の基により置換されていてもよく；
    各Ｒｃが、独立に、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、又は−ＣＯ２Ｒａであり；
    あるいは、Ｒａ及びＲｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素、窒素、及び硫黄から選択される追加のヘテロ原子を含有していてもよい５〜８員の飽和若しくは不飽和環を表し、前記環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ、ヒドロキシル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、及び（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択される１、２若しくは３個の基により置換されていてもよく、前記環は、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール環と融合していてもよく；
    あるいは、Ｒａ及びＲｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール環と融合していてもよい６〜１０員の架橋した二環式環系を表し；この特定のサブグループＡにおけるアリール若しくはヘテロアリール基は、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、フェニル、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、テトラジン、キノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、及びナフチリジン、又は以下のような他のアリール若しくはヘテロアリール基：
    Figure 2013528591
     （式（１）において、ＡはＯ、ＮＨ、又はＳであり；ＢはＣＨ又はＮであり、及びＣは水素又はＣ１−Ｃ８アルキルである）；又は
    Figure 2013528591
     （式（２）において、Ｄは、水素又はＣ１−Ｃ８アルキルで置換されていてもよいＮ又はＣである）；又は
    Figure 2013528591
     （式（３）において、
    Ｅは、ＮＨ又はＣＨ２であり；ＦはＯ又はＣＯであり；及びＧはＮＨ又はＣＨ２である）；又は
    Figure 2013528591
     （式（４）において、ＪはＯ、Ｓ又はＣＯである）；又は
    Figure 2013528591
     （式（５）において、
    ＱはＣＨ又はＮであり；
    ＭはＣＨ又はＮであり；及び
    Ｌ／（５）は、水素、ハロ、アミノ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ，−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＲａであり；
    ここで、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基はいずれも、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、シアノ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂから独立に選択される１、２若しくは３個の基により置換されていてもよく；Ｒａ及びＲｂは、上で定義した通りである）；又は
    Figure 2013528591
     （式６において、Ｌ／（６）はＮＨ又はＣＨ２である）；又は
    Figure 2013528591
     （式７において、
    Ｍ／（７）は、水素、ハロ、アミノ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ，−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＲａであり；
    ここで、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル基はいずれも、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、シアノ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂから独立に選択される１、２若しくは３個の基により置換されていてもよく；Ｒａ及びＲｂは上で定義した通りである）；又は
    Figure 2013528591
     （式（８）において、ＰはＣＨ２、ＮＨ、Ｏ、又はＳであり；Ｑ／（８）はＣＨ又はＮであり；及びｎは０〜２である）；又は
    Figure 2013528591
     （式（９）において、
    Ｓ／（９）及びＴ（９）はＣであり、あるいは、Ｓ／（９）はＣであり、かつ、Ｔ（９）はＮであり、あるいは、Ｓ／（９）はＮであり、かつ、Ｔ／（９）はＣであり；
    Ｒは、水素、アミノ、メチル、トリフルオロメチル、ハロであり；
    Ｕは、水素、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ，−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＯＲａ、４−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）であり、
    ここで、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基はいずれも、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、シアノ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ，−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂから独立に選択される１、２若しくは３個の基により置換されていてもよく；Ｒａ及びＲｂは上で定義した通りである）
    からなる群から独立に選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
  3. Ｘ及びＺが、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−ＮＲａＲｂ、及び−ＯＲａからなる群から独立に選択され；
    ＹがＨであり；
    Ｒ１が、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり；
    Ｒ３が、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル又はハロであり；
    Ｒ６が、水素、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アシルアミノ、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、又は−ＮＲａＳＯ２Ｒｂであり；
    ここで、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル基はいずれも、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、シアノ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、及びヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択される１、２又は３個の基により置換されていてもよく；
    Ｒａ及びＲｂが、各々独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ６−Ｃ１０）ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル，アリール若しくはヘテロアリール基は、ハロ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮＨ２，−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、及び−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）から独立に選択される１、２又は３個の基により置換されていてもよく；
    あるいは、Ｒａ及びＲｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素、窒素、及び硫黄から選択される追加のヘテロ原子を含有していてもよい５〜８員の飽和した又は不飽和環を表し、前記環は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ４）ハロアルキル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ、ヒドロキシル、オキソ、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、及び（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択される１、２又は３個の基により置換されていてもよく、前記環は、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール環と融合していてもよく；
    あるいは、Ｒａ及びＲｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリール環と融合していてもよい６〜１０員の架橋した二環式環系を表し；この定義におけるアリール及びヘテロアリールが、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピラゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、フェニル、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、テトラジン、キノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、及びナフチリジン、又は以下のような他のアリール若しくはヘテロアリール基：
    Figure 2013528591
     （式（１）において、ＡはＯ、ＮＨ、又はＳであり；ＢはＣＨ又はＮであり、及びＣは水素又はＣ１−Ｃ８アルキルである）；又は
    Figure 2013528591
     （式（２）において、Ｄは、水素又はＣ１−Ｃ８アルキルで置換されていてもよいＮ又はＣである）；又は
    Figure 2013528591
     （式（３）において、ＥはＮＨ又はＣＨ２であり；ＦはＯ又はＣＯであり；及びＧはＮＨ又はＣＨ２である）；又は
    Figure 2013528591
     （式（４）において、ＪはＯ、Ｓ又はＣＯである）；又は
    Figure 2013528591
     （式（５）において、
    ＱはＣＨ又はＮであり；
    ＭはＣＨ又はＮであり；及び
    Ｌ／（５）は、水素、ハロ、アミノ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ，−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＲａであり；
    ここで、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基はいずれも、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、シアノ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂから独立に選択される１、２又は３個の基により置換されていてもよく、
    Ｒａ及びＲｂは上で定義した通りである）；又は
    Figure 2013528591
     （式（６）において、Ｌ／（６）はＮＨ又はＣＨ２である）；又は
    Figure 2013528591
     （式（７）において、
    Ｍ／（７）は、水素、ハロ、アミノ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＣＯＮＲａＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ，−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＲａであり、
    ここで、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル基はいずれも、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、シアノ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂから独立に選択される１、２又は３個の基により置換されていてもよく；Ｒａ及びＲｂは上で定義した通りである）；又は
    Figure 2013528591
     （式（８）において、ＰはＣＨ２、ＮＨ、Ｏ、又はＳであり；Ｑ／（８）はＣＨ又はＮであり；及びｎは０〜２である）；又は
    Figure 2013528591
     （式（９）において、
    Ｓ／（９）及びＴ（９）はＣであり、あるいは、Ｓ／（９）はＣであり、かつ、Ｔ（９）はＮであり、あるいは、Ｓ／（９）はＮであり、かつ、Ｔ／（９）はＣであり；
    Ｒは水素、アミノ、メチル、トリフルオロメチル、ハロであり；
    Ｕは、水素、ハロ、アミノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ，−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＲｂ、−ＮＲａＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＯＲａ、４−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）であり、
    ここで、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル基はいずれも、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、シアノ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ，−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂから独立に選択される１、２又は３個の基により置換されていてもよく、Ｒａ及びＲｂは上で定義した通りである）
    からなる群から選択される、請求項１又は２に記載の式（Ｉ）の化合物又はその塩。
  4. Ｘが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、トリフルオロメチル、テトラヒドロピラン、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、又はベンジルであり；
    ＹがＨであり；
    Ｚが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、トリフルオロメチル、又はベンジルであり；
    Ｒ１が、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、（１−メチルエチル）シクロプロピル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロイオフェン−３−イル、１−Ｍｅ−ピペリジン−４−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−プロパンアミニル、ベンジル、又は４−ピリジルであり；
    Ｒ３がＨ、メチル、又はＢｒであり；及び
    Ｒ６が、メチル、ビス（１，１−ジメチルエチル）、ビス（１−メチルエチル）、シクロプロピル、プロピル、ジメチルアミノ、エチルアミノ、（２−ヒドロキシエチル）アミノ、２−プロペン−１−イルアミノ、１−ピペラジニル、１−ピペリジニル、４−モルホリニル、４−ピペリジニルアミノ、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ、フェニルアミノ、（フェニルメチル）アミノ、（４−ピリジニルメチル）アミノ、［２−（２−ピリジニルアミノ）エチル］アミノ、２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ、４−ピリジニルアミノ、４−（アミノカルボニル）フェニル］アミノ、３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル、４−ピリジニルエチニル、フェニルエチニル、２−フラニル、３−チエニル、１Ｈ−ピラゾル−４−イル、１Ｈ−インダゾル−５−イル、１Ｈ−インダゾル−６−イル、３−メチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾル−５−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−５−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−５−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドル−６−イル、２，１，３−ベンゾオキサジアゾル−５−イル、２−アミノ−６−キナゾリニル、２，４−ジオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−５−ピリミジニル、２−アミノ−５−ピリミジニル、７−オキソ−１，５，６，７−テトラヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−イル、フェニル、２−メチルフェニル、２−ニトロフェニル、２−フェニルエチル、３−アミノフェニル、４−アミノフェニル、４−クロロフェニル、４−フルオロフェニル、４−（メチルオキシ）フェニル、３−（アセチルアミノ）フェニル、４−（アセチルアミノ）フェニル、４−（アミノカルボニル）フェニル、４−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）フェニル、４−（アミノスルホニル）フェニル、４−（メチルスルホニル）フェニル、４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］フェニル、４−［（メチルアミノ）カルボニル］フェニル、４−［（メチルアミノ）スルホニル］フェニル、４−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、２−（４−モルホリニル）−４−ピリジニル、２−アミノ−４−ピリジニル、５−（メチルオキシ）−３−ピリジニル、５−（メチルスルホニル）−３−ピリジニル、５−［（シクロプロピルスルホニル）アミノ］−６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル、５−［（フェニルスルホニル）アミノ］−３−ピリジニル、６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル、６−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル、６−（アセチルアミノ）−３−ピリジニル、６−（ジメチルアミノ）−３−ピリジニル、６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル、６−［（メチルアミノ）カルボニル］−３−ピリジニル、６−［（メチルアミノ）スルホニル］−３−ピリジニル、６−メチル−３−ピリジニル、４−ピリジニルオキシである、
    請求項１、２又は３に記載の化合物又はその塩。
  5. Ｘが、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル又は（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルであり；
    ＹがＨであり；
    Ｚが（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであり；
    Ｒ１が、（Ｃ３−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり；
    Ｒ３が、水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又はハロであり；
    Ｒ６が、水素、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アシルアミノ、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、−ＳＯ２Ｒａ；−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、及び−ＮＲａＳＯ２Ｒｂからなる群から選択され；
    ここで、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル基はいずれも、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｒｃ）１−２、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｒｃ）１−２、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｒｃ）１−２、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ヘテロシクロアルキル、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、シアノ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、及びヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択される１、２又は３個の基により置換されていてもよく；
    Ｒａ及びＲｂが、各々独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ６−Ｃ１０）ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル，アリール若しくはヘテロアリール基は、ハロ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２，−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、及び−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）から独立に選択される１、２又は３個の基により置換されていてもよく；
    各Ｒｃが、独立に、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、又は−ＣＯ２Ｒａである、
    請求項１又は２に記載の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  6. Ｒ６が、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、アシルアミノ、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、アリールアルキニル、ヘテロアリールアルキニル、−ＳＯ２Ｒａ；−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、及び−ＮＲａＳＯ２Ｒｂからなる群から選択される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  7. Ｒ６が、アリール又はヘテロアリールであり、前記アリール又はヘテロアリールは、−Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｒｃ）１−２、−Ｓ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｒｃ）１−２、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（Ｒｃ）１−２、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル−ヘテロシクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル−ヘテロシクロアルキル、ハロ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル、シアノ、−ＣＯＲａ、−ＣＯ２Ｒａ、−ＣＯＮＲａＲｂ、−ＳＲａ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＳＯ２ＮＲａＲｂ、ニトロ、−ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＮＲａＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、−ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、及びヘテロアリール（Ｃ１−Ｃ４）アルキルから独立に選択される１、２又は３個の基により置換されていてもよく；
    Ｒａ及びＲｂが、各々独立に、水素、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ５−Ｃ８）シクロアルケニル、（Ｃ６−Ｃ１０）ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリールであり、ここで、前記（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ８）アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル，アリール若しくはヘテロアリール基は、ハロ、ヒドロキシル、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）アミノ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＣＯＮ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）、−ＳＯ２（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−ＳＯ２ＮＨ２，−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、及び−ＳＯ２Ｎ（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）（（Ｃ１−Ｃ４）アルキル）から独立に選択される１、２又は３個の基により置換されていてもよく；
    各Ｒｃが、独立に、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノ、−ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＳＯＲａ、−ＳＯ２Ｒａ、−ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、−ＮＲａＲｂ、又は−ＣＯ２Ｒａである、
    請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  8. ６−クロロ−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−フルオロ−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド；
    ６−ブロモ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド；
    ６−ブロモ−Ｎ−（（４−エチル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド；
    ６−ブロモ−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−｛［６−メチル−２−オキソ−４−（フェニルメチル）−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］メチル｝−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド；
    ６−ブロモ−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−４，４’−ビピリジン−３−イル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド；
    １−（１−メチルエチル）−Ｎ−｛［６−メチル−２−オキソ−４−（フェニルメチル）−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］メチル｝−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（４−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）フェニル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−６−［４−（１−ピペラジニル）フェニル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−６−［６−（１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド；
    ６−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−｛［６−メチル−４−（１−メチルエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］メチル｝−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド；
    １−イソプロピル−Ｎ−（（４−イソプロピル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド；
    ６−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）−Ｎ−（（４−エチル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド；
    １−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−［６−（１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（（４−エチル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−６−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド；
    １−イソプロピル−Ｎ−（（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド；
    ６−［６−（ジメチルアミノ）−３−ピリジニル］−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド；
    １−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−［６−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド；
    ６−（２−アミノ−５−ピリミジニル）−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド；
    ６−（６−アミノ−３−ピリジニル）−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド；
    １−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−（５−ピリミジニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド；
    １−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−［６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド；
    １−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−［６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド；
    １−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−（２−メチル−３−ピリジニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド；
    １−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−（６−メチル−３−ピリジニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド；
    ６−［６−（ジメチルアミノ）−３−ピリジニル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−６−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド；
    ６−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド；
    ６−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（（１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソ−４−プロピルピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−６−（チオフェン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド；
    １−イソプロピル−Ｎ−（（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（チオフェン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド；
    ６−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド塩酸塩；
    ６−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド塩酸塩；
    Ｎ−（（１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソ−４−プロピルピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−６−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（（１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソ−４−プロピルピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド；
    ６−（４−（ジメチルアミノ）ピペリジン−１−イル）−１−イソプロピル−Ｎ−（（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド；
    ６−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）ピペリジン−１−イル）−１−イソプロピル−Ｎ−（（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（（４−エチル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−６−モルホリノ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−６−モルホリノ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（（４−シクロヘキシル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−シクロプロピル−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド；
    ６−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボン酸（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１、２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
    ６−ブロモ−Ｎ−（（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−プロピル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド；
    ６−ブロモ−１−シクロペンチル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド；
    ６−ブロモ−１−シクロペンチル−Ｎ−（（４−エチル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド；
    １−シクロペンチル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド；
    １−シクロペンチル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（３−（ピロリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド；
    １−シクロペンチル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（４−メチルチオフェン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド；
    １−シクロペンチル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（２−（ピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド；
    １−シクロペンチル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（３−（３−ヒドロキシプロピル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド；
    １−シクロペンチル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド；
    １−シクロペンチル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド；
    １−シクロペンチル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド；
    １−シクロペンチル−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド；
    １−シクロペンチル−Ｎ−（（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド；
    １−シクロペンチル−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−［６−（１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド；
    １−シクロペンチル−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド；
    ６−クロロ−１−シクロペンチル−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド；
    ６−クロロ−１−シクロペンチル−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド；
    ６−シアノ−１−シクロペンチル−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド；
    ６−（アミノメチル）−１−シクロペンチル−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド；
    ６−アミノ−１−シクロペンチル−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド；
    １−シクロペンチル−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−［（フェニルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド；
    １−シクロペンチル−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド；
    ６−ブロモ−１−シクロプロピル−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド；
    ６−ブロモ−１−シクロプロピル−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド；
    １−シクロプロピル−６−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド；
    １−シクロプロピル−６−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド；
    ６−ブロモ−Ｎ−（（１，２−ジヒドロ−４，６−ジメチル−２−オキソピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド；
    ６−ブロモ−１−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−（（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド；
    １−イソプロピル−３−メチル−Ｎ−（（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド；
    ３−メチル−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−［６−（１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド；
    ６−（６−（ジメチルアミノ）ピリジン−３−イル）−Ｎ−（（１，２−ジヒドロ−４，６−ジメチル−２−オキソピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド；
    ６−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）−Ｎ−（（１，２−ジヒドロ−４，６−ジメチル−２−オキソピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−６−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（（１，２−ジヒドロ−４，６−ジメチル−２−オキソピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−６−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド；
    ６−（４−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）−Ｎ−（（１，２−ジヒドロ−４，６−ジメチル−２−オキソピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（（１，２−ジヒドロ−４，６−ジメチル−２−オキソピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−６−（６−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド塩酸塩；
    Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−６−（６−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（（１，２−ジヒドロ−４，６−ジメチル−２−オキソピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−６−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（（１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソ−４−プロピルピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（（１，２−ジヒドロ−４，６−ジメチル−２−オキソピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（（１，２−ジヒドロ−４，６−ジメチル−２−オキソピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−６−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−６−（６−メチル−３−ピリジニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド；
    ６−［６−（ジメチルアミノ）−３−ピリジニル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド；
    ６−｛３−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド
    ６−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］フェニル｝−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド；
    ３−メチル−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−（３−ピリジニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド；
    ３−メチル−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−［６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド；
    ６−シアノ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−３−メチル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド；
    １−シクロペンチル−６−（シクロプロピルスルホニル）−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド；
    ６−（シクロプロピルスルホニル）−Ｎ−（（４−エチル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（（４−エチル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−６−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−６−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−６−（４−モルホリニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド；
    ６−［（シクロプロピルアミノ）スルホニル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−６−（１−ピロリジニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド；
    ６−（｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ｝スルホニル）−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル−６−（（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド；
    ６−ブロモ−Ｎ−（（４−（ｓｅｃ−ブチル）−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−１−イソプロピル１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド；
    ６−ブロモ−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド；又は
    ６−ブロモ−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−｛［６−メチル−４−（１−メチルエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］メチル｝−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド；
    である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
  9. ６−ブロモ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−６−フェニル−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−６−（４−ピリジニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−｛４−［（メチルアミノ）スルホニル］フェニル｝−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−６−［６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−６−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド；
    ６−［６−（アセチルアミノ）−３−ピリジニル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−６−（３−ピリジニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−６−［６−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−６−［６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−６−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド；
    ６−｛４−［（ジメチルアミノ）スルホニル］フェニル｝−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド；
    Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−６−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド；
    ６−ブロモ−Ｎ−［（４−シクロヘキシル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド；
    ６−ブロモ−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド；
    １−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド；
    ６−ブロモ−１−シクロペンチル−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド；
    ６−ブロモ−Ｎ−［（４−シクロプロピル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１−（１−メチルエチル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド；
    １−シクロペンチル−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−ピリジニル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド；
    ６−ブロモ−１−シクロペンチル−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド；
    ６−ブロモ−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−｛［６−メチル−４−（１−メチルエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］メチル｝−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド；
    １−シクロペンチル−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド；
    ６−ブロモ−１−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−フェニル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド；
    １−シクロペンチル−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド；
    １−（１−メチルエチル）−Ｎ−｛［６−メチル−４−（１−メチルエチル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル］メチル｝６−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−ピリジニル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド；
    １−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンズイミダゾル−５−イル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド；
    １−シクロペンチル−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−（６−メチル−３−ピリジニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド；
    １−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−ピリジニル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド；
    １−シクロペンチル−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−（６−メチル−３−ピリジニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド；
    １−シクロペンチル−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−（３−ピリジニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド；
    １−（１−メチルエチル）−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−（３−ピリジニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド；
    １−シクロペンチル−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−［６−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル］−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド；
    １−シクロペンチル−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジニル）メチル］−６−（５−ピリミジニル）−１Ｈ−インダゾール−４−カルボキサミド；
    である、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
  10. 癌患者に、治療的有効量の請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容されるその塩を、単独で又は薬学的に許容される担体と混合して投与することを含んでなる、癌を治療する方法。
  11. 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含んでなる、薬学的に許容される製剤。
  12. 前記癌が、脳（神経膠腫）、膠芽細胞腫、白血病、リンパ腫、Ｂａｎｎａｙａｎ−Ｚｏｎａｎａ症候群、Ｃｏｗｄｅｎ病、Ｌｈｅｒｍｉｔｔｅ−Ｄｕｃｌｏｓ病、乳房、炎症性乳癌、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫、大腸、胃、膀胱、頭部及び頸部、腎臓、肺、肝臓、黒色腫、腎臓、卵巣、膵、前立腺、肉腫、骨肉腫、骨の巨細胞腫瘍及び甲状腺からなる群から選択される、請求項９に記載の方法。
  13. ＥＺＨ２を阻害することにより媒介される、障害の治療に使用するための医薬の製造における、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは溶媒和物の使用。
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