JP2013527158A - 組織標的化方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2010年4月16日出願の米国特許出願第61/325,146号明細書の優先権を主張する。先行出願の開示内容は、本出願の開示内容の一部とみなされる(および、参照により本明細書に組み入れられる)。
多くの抗癌剤は、癌細胞と正常細胞を同様に攻撃する。したがって、正常組織に対する毒性作用を最小限に抑えながら、癌組織を選択的に標的化する治療的アプローチは重要な研究である。
生体内分布研究から、M402が腫瘍部位に蓄積かつ持続されることが示され、M402を使用して異種作用物質を腫瘍部位に標的化することができることが分かった。かかる標的化は、例えば、標的腫瘍部位に作用物質を優先的に送達すること;非標的化作用物質と比較して作用物質の半減期を増加すること;非標的化作用物質と比較して血流内への作用物質の放出を遅くすること;非標的化作用物質と比較して作用物質の有効用量を低減すること;非標的化作用物と比較して作用物質に対する対象の抵抗性を下げること、のうちの1つまたは複数に有用である。
本明細書に記載のLMWHを使用して、腫瘍部位に異種作用物質(例えば、治療剤またはイメージング剤)を標的化することができる。かかるLMWHは、以下の特徴:抗Xa活性50IU/mg、20IU/mg、10IU/mg未満、5IU/mg以下;グリコール分割ウロン酸残基(例えば、グリコール分割ウロン酸残基50%、40%、30%、20%未満);多糖鎖1本当たり3個以下のグリコール分割ウロン酸残基(UG);40%を超えるU2SHNS,6S二糖残基;脱硫酸化度40%未満;1つまたは複数の多糖鎖が、非還元性ウロン酸末端残基の4,5−不飽和を有する;1つまたは複数の多糖鎖が、還元性末端に2,5−アンヒドロマンニトール残基を有する;重量平均分子量3,500〜8,000Da、例えば4,000〜8,000Da;および本明細書に記載の分子量分布、のうちの1つまたは複数を有し得る。
[Uw-Hx,y,z]m〜[UG-Hx,y,z]n
を含む鎖を含む多糖製剤が挙げられ、
式中、Uは、ウロン酸残基を示し、Hは、ヘキソサミン残基を示し、mおよびnは、m=6〜18であり、かつn=1〜4であるような整数であり、w=-2OSまたは-2OHであり、x=-NSまたは−NAcであり、y=-3OSまたは-3OHであり、z=-6OSまたは-6OHであり、および
であり、
式中、記号〜は、mおよびnで示される単位が多糖鎖に沿って分布しており、かつ必ずしも順序どおりではないことを示す。
[UG-Hx,y,z]-[Uw-Hx,y,z]-[UG-Hx,y,z]-[Uw-Hx,y,z]-[Uw-Hx,y,z]-[Uw-Hx,y,z]
は、本実施形態によって包含される。
[Uw-Hx,y,z]m-[UG-Hx,y,z]n-[Uw-Hx,y,z]o-[UG-Hx,y,z]p-[Uw-Hx,y,z]q
を有し、
式中、Uは、ウロン酸残基を示し、Hは、ヘキソサミン残基を示し、m〜qは、m=0〜10、n=0〜3、o=0〜10、p=0〜3、q=0〜10であるような整数であり、w=-2OSまたは-2OHであり、x=-NSまたは-NAcであり、y=-3OSまたは-3OHであり、z=-6OSまたは-6OHであり、および
であり、
w、x、y、およびzがそれぞれ、m、n、o、p、またはqで示される各単位で同一または異なる。一部の実施形態において、n+pの合計が4以下(例えば、3、2、1、または0以下)である。一部の実施形態において、nとpの合計は4、3、2または1である。一部の実施形態において、m、oおよびqの合計は、4〜18、例えば、4〜8、4〜9、4〜10、4〜11、4〜12、4〜13、4〜14、4〜15、4〜16または4〜17である。一部の態様において、製剤は、重量平均鎖分子量3,500〜7,000Da、例えば、4,300〜7,000Da、4,500〜7,000Da、4,700〜7,000Daおよび5,000〜7,000Daを有する。
抗IIa活性は、平行線検定に関する統計的方法を用いて、1ミリグラム当たりの抗IIa活性の国際単位で計算される。本明細書に記載の抗IIa活性レベルは、以下の原理を用いて測定される。
多糖(PS)+ATIII→[PS・ATIII]
IIa
PS・ATIII→[PS・ATIII・IIa]+IIa(過多)
IIa(過多)+基質→ペプチド+pNA(分光光度法で測定)
製剤の抗Xa活性は、平行線検定に関する統計的方法を用いて、1ミリグラム当たりの抗第Xa因子活性の国際単位で計算される。本明細書に記載の製剤の抗第Xa因子活性は、以下の原理を用いて測定される。
(PS)+ATIII→[PS・ATIII]
FXa
PS・ATIII→[PS・ATIII・FXa]+FXa(過多)
FXa(過多)+基質→ペプチド+pNA(分光光度法で測定)
製剤の重量平均分子量が決定される場合、重量平均分子量約3500〜8000Da、約3500〜6300Da、好ましくは約4000〜6000Da、約4200〜5900、または約4300〜5800Daは、多糖製剤におけるかなりの数の鎖が、十分な鎖長の鎖であることを意味する。本明細書で使用される「重量平均分子量」とは、ウロン酸/ヘキソサミン二糖が反復している鎖の重量平均(ダルトン)を意味する。非ウロン酸および非ヘキソサミン構成単位の存在は、重量平均分子量の決定に含まれていない。したがって、製剤の1つまたは複数の鎖内の非ウロン酸および/または非ヘキソサミンの分子量は、重量平均分子量の決定に含まれない。重量平均分子量(Mw)は、以下の等式:Mw=Σ(cimi)/Σciから計算される。変数ciは、スライスiにおけるポリマーの濃度であり、miは、スライスiにおけるポリマーの分子量である。総和は、データの多くのスライスを含有するクロマトグラフのピークについて算出される。データのスライスは、クロマトグラフのピーク対時間のプロット上で垂線として描かれる。したがって、溶離ピークは、多くのスライスに分割される。重量平均分子量の計算値は、濃度および分子量のすべてのスライスの総和に依存する平均値である。重量平均分子量は、例えばWyatt Astraソフトウェアまたは適切ないずれかのソフトウェアを使用して測定することができる。本明細書に記載の重量平均分子量は、直列に2つのカラムを備えた高速液体クロマトグラフィー、例えば、多角度光散乱(MALS)検出器および屈折率検出器が直列で連結されたTSK G3000 SWXLおよびG2000 SWXLによって決定される。使用される溶離剤は、0.2M硫酸ナトリウム、pH5.0、および0.5mL/分である。
本明細書に記載の多糖製剤は、従来から還元−酸化(RO)誘導体と呼ばれている、グリコシド環の開環を含み得る。これらの製剤において、ビシニルジオールを有する1つまたは複数のグリコシド環は、酸化作用に続いて還元によって、例えばC2とC3の間の結合で開環される。本明細書で言及される化合物は、「グリコール分割(Glycol Split)」誘導体とも呼ばれる。本明細書に記載の更なる実施形態において、グリコール分割残基は、その後の官能基化にそれ自体を与える。したがって、その化合物は、グリコール分割から誘導される第1級ヒドロキシ基の代わりに、同じまたは異なる基、例えば、単一のサッカリドまたはアミノ酸から、1単位を超える長さ、例えば2または3単位の長さまでの範囲の、アルデヒド基、メトキシ基、またはオリゴ糖もしくはペプチド基も有し得る。
一部の場合において、本明細書に記載の多糖製剤中の鎖の少なくとも約50%が、2,5−アンヒドロマンノース残基またはアルコールを形成するように還元された2,5−アンヒドロマンノースなどの修飾還元性末端構造を有する。一部の実施形態において、還元性末端が、2,5−アンヒドロマンノース残基およびアルコールを形成するように還元された2,5−アンヒドロマンノースを含有するように、製剤中の鎖の少なくとも約55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、または95%が、修飾還元性末端構造を有する。
本明細書で提供される多糖製剤の多分散性指数は、約2以下、例えば、1.7以下、例えば、約1.7または1.6〜1.2、約1.4〜1.5、およびその間の数である。
一方法は、7000Daを超える重量平均分子量または7〜18個を超える二糖鎖長を有するヘパリン前駆物質製剤を提供すること、そのヘパリン前駆物質製剤を処理して(例えば、酵素的または化学的解重合によって、例えば、亜硝酸解重合によって)、重量平均分子量約3000〜7000Daまたは二糖約7〜18個の平均鎖長を有する多糖製剤を得ることを含む。例えば、ヘパリン前駆物質製剤は、未分画ヘパリンであることができる。
本明細書に記載のコンジュゲートおよび方法は、対象の腫瘍部位を標的化することができる作用物質、例えば抗腫瘍剤の使用を含む。その方法および組成物は、使用され得るかかる作用物質に関して制限されない。
直接、またはリンカーを介して、例えば以下に記述されるように、小分子−炭水化物コンジュゲートおよびポリペプチド−炭水化物コンジュゲート(例えば、炭水化物がヘパリン由来炭水化物である場合)を製造する方法は公知である。
本明細書に記載のコンジュゲートは、医療用イメージング、診断または治療のための医薬組成物として配合することができる。かかる組成物は一般に、周知の配合プロトコルを用いて、適切な薬学的に許容される担体(緩衝剤および補助剤など)および任意で他の治療剤または診断剤を含む。医薬組成物の投与は、適切な賦形剤、例えば注入可能な溶液を用いて行うことができる。投与は、例えば、静脈内、皮下、筋肉内、腹腔内、または経口投与であることができる。医薬組成物において使用されるコンジュゲートの正確な量は、治療される病状の種類、および使用される治療剤の効力に基づいて決定することができる。
蛍光色素にコンジュゲートされたM402は、EDCなどの触媒の存在下にて室温でM402をHiLyte Fluor(商標)750ヒドラジド(AnaSpec,Fremont,CA)で処理することによって製造された。塩−メタノール沈殿によって最終生成物を単離した。
この実施例から、M402を用いて異種作用物質(例えば、イメージング剤または治療剤)が腫瘍部位を標的化することができることが示されている。
この実施例は、7日間毎日のFluo-M402投与計画で注入されたマウスの25日間の実験およびその実験の結果を示す。
Claims (24)
- 患者の腫瘍組織に治療剤またはイメージング剤を標的化する方法であって、
(a)腫瘍組織を有する患者を同定する工程であって、前記患者が、腫瘍を治療またはイメージングするために治療剤またはイメージング剤を投与される必要がある、工程;
(b)治療剤またはイメージング剤と本明細書に記載のLMWHとのコンジュゲートを提供する工程;および
(c)前記患者に前記コンジュゲートを投与し、それによって前記腫瘍組織に作用物質が標的化される工程
を含む、方法。 - 前記作用物質が、放射性物質、蛍光剤、細胞毒性剤、チロシンキナーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、血管新生阻害剤、転移抑制剤、ステロイド、生物学的免疫調節薬、モノクローナル抗体、抗体断片、アプタマー、siRNA、アンチセンス分子、融合タンパク質、サイトカイン、サイトカイン受容体、気管支拡張薬、スタチン、抗炎症剤、微小管阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、代謝拮抗剤、タンパク質合成および分解阻害剤、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、白金酸塩剤(platinating agent)、核酸合成阻害剤、ヒストンデアセチラーゼおよびDNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ナイトロジェンマスタード、ニトロソウレア、エチレンイミン、スルホン酸アルキル、トリアゼン、葉酸類似体、ヌクレオシド類似体、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、ビンカアルカロイド、タキサン、エポチロン、挿入剤、シグナル伝達阻害剤、アポトーシス誘発物質、サイトカイン、ケモカイン、およびワクチンから選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記作用物質が、シスプラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、メトトレキセート、フルオロウラシル、ゲムシタビン、カペシタビン、ヒドロキシウレア、トポテカン、イリノテカン、アザシチジン、ボリノスタット、イクサベピロン、ボルテゾミブ、タキサン(パクリタキセル、ドセタキセル)、サイトカラシンB、グラミシジンD、臭化エチジウム、エメチン、マイトマイシン、エトポシド、テノポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、コルヒチン、アントラサイクリン(ドキソルビシンおよびエピルビシン)ダウノルビシン、ジヒドロキシアントラシンジオン、ミトキサントロン、ミトラマイシン、アクチノマイシンD、アドリアマイシン、1−デヒドロテストステロン、グルココルチコイド、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロプラノロール、ピューロマイシン、リシン、およびマイタンシノイド、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、イマチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、テムシロリムス、エベロリムス、ラパマイシン、トラスツズマブ、セツキシマブ、パニツムマブ、ベバシズマブ、リツキシマブ、およびトシツモマブからなる群より選択される、請求項1または2のいずれか一項に記載の方法。
- 前記腫瘍が、固形腫瘍、例えば肉腫または癌腫である、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記腫瘍が、頭、首、咽頭、甲状腺、肺、胸、リンパ、血液、胃腸系(例えば、口、食道、胃、肝臓、膵臓、小腸、結腸および直腸、肛門管)、生殖器および尿生殖路(例えば、腎臓、尿路上皮、膀胱、卵巣、子宮、子宮頚部、子宮内膜、前立腺、精巣)、CNS(例えば、神経細胞またはグリア細胞、例えば、神経芽細胞腫または神経膠腫)、または皮膚(例えば、黒色腫)の癌腫または肉腫である、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記腫瘍が、原発性癌部位または転移部位である、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。
- 以下の工程:前記腫瘍組織を生検する工程;前記腫瘍組織をイメージングする工程;および前記腫瘍組織への投与の効果を評価する工程、のうちの1つまたは複数をさらに含む、請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
- 前記コンジュゲートが、静脈内、皮下、筋肉内、腹腔内、または経口投与される、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
- 前記LMWHが、
(a)以下:
(i)重量平均鎖分子量3,500〜8,000Da;
(ii)それぞれ50IU/mg未満の抗Xa活性および抗IIa活性;および
(iii)5%を超え、かつ50%未満のグリコール分割ウロン酸残基
という特徴を有するLMWH、
(b)以下:
(i)重量平均鎖分子量3,500〜7,000Da;
(ii)それぞれ50IU/mg未満の抗Xa活性および抗IIa活性;
(iii)グリコール分割ウロン酸残基(UG)を有する多糖鎖;および
(iv)それぞれがグリコール分割ウロン酸残基(UG)3個以下を有する複数の多糖鎖
という特徴を有するLMWH、
(c)以下:
(i)重量平均鎖分子量3,500〜7,000Da;
(ii)それぞれ50IU/mg未満の抗Xa活性および抗IIa活性;および
(iii)多糖鎖1本につき平均で0.2〜3個のグリコール分割ウロン酸残基(UG)を有する多糖鎖
という特徴を有するLMWH、
(d)以下:
(i)重量平均鎖分子量3,500〜7,000Da;
(ii)それぞれ50IU/mg未満の抗Xa活性および抗IIa活性;および
(iii)40%を超えるU2SHNS,6S二糖残基を有する多糖鎖
という特徴を有するLMWH、
(e)以下:
実質的な抗凝固活性を欠く多糖製剤
という特徴を有するLMWHであって、前記製剤が、式I:
[Uw-Hx,y,z]m〜[UG-Hx,y,z]n
を含む多糖から本質的になり、
式中、Uは、ウロン酸残基を示し、Hは、ヘキソサミン残基を示し、
mおよびnは、
m=4〜16、および
n=1〜4
であるような整数であり、
w=-2OSまたは-2OHであり;
x=-NSまたは-NAcであり;
y=-3OSまたは-3OHであり;
z=-6OSまたは-6OHであり;および
であり、
上記式中、記号〜は、mおよびnで示される単位が多糖鎖に沿って分布しており、かつ必ずしも順序どおりではないことを示し、w、x、y、およびzがそれぞれ、mで示される各単位で同一または異なり、かつx、y、およびzがそれぞれ、nで示される各単位で同一または異なる、LMWH;
(f)以下:
実質的な抗凝固活性を欠き、転移抑制活性を有し、かつ式II:
[Uw-Hx,y,z]m-[UG-Hx,y,z]n-[Uw-Hx,y,z]o-[UG-Hx,y,z]p-[Uw-Hx,y,z]q
を含む多糖から本質的になる
という特徴を有するLMWHであって、
式中、Uは、ウロン酸残基を示し、Hは、ヘキソサミン残基を示し;
m〜qは、
m=0〜10;
n=0〜3;
o=0〜10;
p=0〜3;
q=0〜10、であるような整数であり;
w=-2OSまたは-2OHであり;
x=-NSまたは-NAcであり;
y=-3OSまたは-3OHであり;
z=-6OSまたは-6OHであり;および
であり、
式中、w、x、y、およびzがそれぞれ、m、n、o、p、またはqで示される各単位で同一または異なる、LMWH;
からなる群より選択される、請求項1から8のいずれか一項に記載の方法。 - (a)腫瘍を有する対象を同定する工程、および
(b)抗腫瘍剤と本明細書に記載のLMWHとのコンジュゲートを含む治療有効量の医薬組成物を前記対象に投与する工程、
を含む、対象を治療する方法。 - 前記抗腫瘍剤が、放射性物質、細胞毒性剤、チロシンキナーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、血管新生阻害剤、転移抑制剤、ステロイド、生物学的免疫調節薬、モノクローナル抗体、抗体断片、アプタマー、siRNA、アンチセンス分子、融合タンパク質、サイトカイン、サイトカイン受容体、気管支拡張薬、スタチン、抗炎症剤、微小管阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、代謝拮抗剤、タンパク質合成および分解阻害剤、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、白金酸塩剤、核酸合成阻害剤、ヒストンデアセチラーゼおよびDNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ナイトロジェンマスタード、ニトロソウレア、エチレンイミン、スルホン酸アルキル、トリアゼン、葉酸類似体、ヌクレオシド類似体、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、ビンカアルカロイド、タキサン、エポチロン、挿入剤、シグナル伝達阻害剤、アポトーシス誘発物質、サイトカイン、ケモカイン、およびワクチンから選択される、請求項10に記載の方法。
- 前記抗腫瘍剤が、シスプラチン、シクロホスファミド、ダカルバジン、メトトレキセート、フルオロウラシル、ゲムシタビン、カペシタビン、ヒドロキシウレア、トポテカン、イリノテカン、アザシチジン、ボリノスタット、イクサベピロン、ボルテゾミブ、タキサン(パクリタキセル、ドセタキセル)、サイトカラシンB、グラミシジンD、臭化エチジウム、エメチン、マイトマイシン、エトポシド、テノポシド、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、コルヒチン、アントラサイクリン(ドキソルビシンおよびエピルビシン)ダウノルビシン、ジヒドロキシアントラシンジオン、ミトキサントロン、ミトラマイシン、アクチノマイシンD、アドリアマイシン、1−デヒドロテストステロン、グルココルチコイド、プロカイン、テトラカイン、リドカイン、プロプラノロール、ピューロマイシン、リシン、およびマイタンシノイド、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、イマチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、テムシロリムス、エベロリムス、ラパマイシン、トラスツズマブ、セツキシマブ、パニツムマブ、ベバシズマブ、リツキシマブ、およびトシツモマブからなる群より選択される、請求項10に記載の方法。
- 前記腫瘍が、固形腫瘍、例えば肉腫または癌腫(例えば、腺癌、扁平上皮癌、退形成または未分化癌腫(SCLCを含む)、および転移性癌腫)である、請求項10、11または12に記載の方法。
- 前記腫瘍が、頭、首、咽頭、甲状腺、肺、胸、リンパ、胃腸系(例えば、口、食道、胃、肝臓、膵臓、小腸、結腸および直腸、肛門管)、生殖器および尿生殖路(例えば、腎臓、尿路上皮、膀胱、卵巣、子宮、子宮頚部、子宮内膜、前立腺、精巣)、CNS(例えば、神経細胞またはグリア細胞、例えば、神経芽細胞腫または神経膠腫)、または皮膚(例えば、黒色腫)の癌腫である、請求項10、11、12または13に記載の方法。
- 以下の工程:前記腫瘍組織を生検する工程;前記腫瘍組織をイメージングする工程;および前記腫瘍組織への投与の効果を評価する工程、のうちの1つまたは複数をさらに含む、請求項10、11、12、13または14に記載の方法。
- 前記コンジュゲートが、静脈内投与される、請求項10、11、12、13、14または15に記載の方法。
- 前記LMWHが、
(a)以下:
(i)重量平均鎖分子量3,500〜8,000Da;
(ii)それぞれ50IU/mg未満の抗Xa活性および抗IIa活性;および
(iii)5%を超え、かつ50%未満のグリコール分割ウロン酸残基
という特徴を有するLMWH、
(b)以下:
(i)重量平均鎖分子量3,500〜7,000Da;
(ii)それぞれ50IU/mg未満の抗Xa活性および抗IIa活性;
(iii)グリコール分割ウロン酸残基(UG)を有する多糖鎖;および
(iv)それぞれがグリコール分割ウロン酸残基(UG)3個以下を有する複数の多糖鎖
という特徴を有するLMWH、
(c)以下:
(i)重量平均鎖分子量3,500〜7,000Da;
(ii)それぞれ50IU/mg未満の抗Xa活性および抗IIa活性;および
(iii)多糖鎖1本につき平均で0.2〜3個のグリコール分割ウロン酸残基(UG)を有する多糖鎖
という特徴を有するLMWH、
(d)以下:
(i)重量平均鎖分子量3,500〜7,000Da;
(ii)それぞれ50IU/mg未満の抗Xa活性および抗IIa活性;および
(iii)40%を超えるU2SHNS,6S二糖残基を有する多糖鎖
という特徴を有するLMWH、
(e)以下:
実質的な抗凝固活性を欠く多糖製剤
という特徴を有するLMWHであって、前記製剤が、式I:
[Uw-Hx,y,z]m〜[UG-Hx,y,z]n
を含む多糖から本質的になり、
式中、Uは、ウロン酸残基を示し、Hは、ヘキソサミン残基を示し、
mおよびnは、
m=4〜16、および
n=1〜4
であるような整数であり、
w=-2OSまたは-2OHであり;
x=-NSまたは-NAcであり;
y=-3OSまたは-3OHであり;
z=-6OSまたは-6OHであり;および
であり、
上記式中、記号〜は、mおよびnで示される単位が多糖鎖に沿って分布しており、かつ必ずしも順序どおりではないことを示し、w、x、y、およびzがそれぞれ、mで示される各単位で同一または異なり、かつx、y、およびzがそれぞれ、nで示される各単位で同一または異なる、LMWH;
(f)以下:
実質的な抗凝固活性を欠き、転移抑制活性を有し、かつ式II:
[Uw-Hx,y,z]m-[UG-Hx,y,z]n-[Uw-Hx,y,z]o-[UG-Hx,y,z]p-[Uw-Hx,y,z]q
を含む多糖から本質的になる
という特徴を有するLMWHであって、
式中、Uは、ウロン酸残基を示し、Hは、ヘキソサミン残基を示し;
m〜qは、
m=0〜10;
n=0〜3;
o=0〜10;
p=0〜3;
q=0〜10、であるような整数であり;
w=-2OSまたは-2OHであり;
x=-NSまたは-NAcであり;
y=-3OSまたは-3OHであり;
z=-6OSまたは-6OHであり;および
であり、
式中、w、x、y、およびzがそれぞれ、m、n、o、p、またはqで示される各単位で同一または異なる、LMWH;
からなる群より選択される、請求項10、11、12、13、14、15または16に記載の方法。 - 治療剤またはイメージング剤と本明細書に記載のLMWHとのコンジュゲートを含む医薬組成物。
- 患者の線維性組織または炎症性病変に治療剤またはイメージング剤を標的化する方法であって、(a)線維性組織または炎症性病変を有する患者を同定する工程であって、前記患者が、線維性組織もしくは炎症性病変を治療またはイメージングするために治療剤またはイメージング剤を投与される必要がある、工程;(b)前記治療剤またはイメージング剤と本明細書に記載のLMWHとのコンジュゲートを提供する工程;および(c)前記コンジュゲートを患者に投与し、それによって前記線維性組織または炎症性病変に作用物質が標的化される工程;を含む、方法。
- 前記作用物質が、放射性物質、蛍光剤、抗炎症剤(CD4+T細胞抑制剤、例えば抗CD4抗体(好ましくは、阻止抗体または非枯渇性(non-depleting)抗体、抗CD8抗体、TNFアンタゴニスト、例えば抗TNF抗体またはTNF阻害剤、例えば可溶性TNF受容体、またはNSAIDなどの作用物質)、および抗線維化剤(例えば、インターフェロンなどのサイトカインおよび肝細胞成長因子;抗TGF-β1、および抗-TGF-β2および抗PDGF抗体)から選択される、請求項19に記載の方法。
- 前記患者が、関節炎、エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、糖尿病、ぶどう膜炎、皮膚炎、乾癬、蕁麻疹、ネフローゼ症候群、糸球体腎炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、シェーグレン症候群、アレルギー、喘息、さらに具体的には、アレルギー性または内因性喘息、急性喘息増悪、鼻炎、湿疹、GVH、COPD、インスリン炎、気管支炎(特に慢性気管支炎)または糖尿病(特に1型糖尿病)、または線維性疾患を有する、請求項19または20に記載の方法。
- 以下の工程:前記線維性組織または炎症性病変を生検する工程;線維性組織または炎症性病変をイメージングする工程;および前記線維性組織または炎症性病変への投与の効果を評価する工程、のうちの1つまたは複数をさらに含む、請求項19または20または21に記載の方法。
- 前記コンジュゲートが、静脈内、皮下、筋肉内、腹腔内、または経口投与される、請求項19または20または21または22に記載の方法。
- 前記LMWHが、
(a)以下:
(i)重量平均鎖分子量3,500〜8,000Da;
(ii)それぞれ50IU/mg未満の抗Xa活性および抗IIa活性;および
(iii)5%を超え、かつ50%未満のグリコール分割ウロン酸残基
という特徴を有するLMWH、
(b)以下:
(i)重量平均鎖分子量3,500〜7,000Da;
(ii)それぞれ50IU/mg未満の抗Xa活性および抗IIa活性;
(iii)グリコール分割ウロン酸残基(UG)を有する多糖鎖;および
(iv)それぞれがグリコール分割ウロン酸残基(UG)3個以下を有する複数の多糖鎖
という特徴を有するLMWH、
(c)以下:
(i)重量平均鎖分子量3,500〜7,000Da;
(ii)それぞれ50IU/mg未満の抗Xa活性および抗IIa活性;および
(iii)多糖鎖1本につき平均で0.2〜3個のグリコール分割ウロン酸残基(UG)を有する多糖鎖
という特徴を有するLMWH、
(d)以下:
(i)重量平均鎖分子量3,500〜7,000Da;
(ii)それぞれ50IU/mg未満の抗Xa活性および抗IIa活性;および
(iii)40%を超えるU2SHNS,6S二糖残基を有する多糖鎖
という特徴を有するLMWH、
(e)以下:
実質的な抗凝固活性を欠く多糖製剤
という特徴を有するLMWHであって、前記製剤が、式I:
[Uw-Hx,y,z]m〜[UG-Hx,y,z]n
を含む多糖から本質的になり、
式中、Uは、ウロン酸残基を示し、Hは、ヘキソサミン残基を示し、
mおよびnは、
m=4〜16、および
n=1〜4
であるような整数であり、
w=-2OSまたは-2OHであり;
x=-NSまたは-NAcであり;
y=-3OSまたは-3OHであり;
z=-6OSまたは-6OHであり;および
であり、
上記式中、記号〜は、mおよびnで示される単位が多糖鎖に沿って分布しており、かつ必ずしも順序どおりではないことを示し、w、x、y、およびzがそれぞれ、mで示される各単位で同一または異なり、かつx、y、およびzがそれぞれ、nで示される各単位で同一または異なる、LMWH;
(f)以下:
実質的な抗凝固活性を欠き、転移抑制活性を有し、かつ式II:
[Uw-Hx,y,z]m-[UG-Hx,y,z]n-[Uw-Hx,y,z]o-[UG-Hx,y,z]p-[Uw-Hx,y,z]q
を含む多糖から本質的になる
という特徴を有するLMWHであって、
式中、Uは、ウロン酸残基を示し、Hは、ヘキソサミン残基を示し;
m〜qは、
m=0〜10;
n=0〜3;
o=0〜10;
p=0〜3;
q=0〜10、であるような整数であり;
w=-2OSまたは-2OHであり;
x=-NSまたは-NAcであり;
y=-3OSまたは-3OHであり;
z=-6OSまたは-6OHであり;および
であり、
式中、w、x、y、およびzがそれぞれ、m、n、o、p、またはqで示される各単位で同一または異なる、LMWH;
からなる群より選択される、請求項19または20または21または22または23に記載の方法。
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