KR20210083249A - 비근육 침습성 방광암 치료 시의 파클리탁셀-히알루론산 접합체 - Google Patents

비근육 침습성 방광암 치료 시의 파클리탁셀-히알루론산 접합체 Download PDF

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조르지오 모스코니
다니엘라 자베스
카를로 피조카로
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피디아 파마슈티치 에스.피.에이.
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Abstract

12주 또는 6주 연속 치료 동안 주당 600 mg의 주 1회 용량 또는 총 1,200 mg와 동등한 주 2회 용량에 따르는 방광내 점적주입에 의해, 비근육 침습성 방광암(NMIBC)의 치료에 사용하기 위한, 약제학적으로 허용되는 희석제/부형제와 관련된 파클리탁셀 전구약물로 본질적으로 구성된 약제학적 조성물이 기재되어 있다.
사용된 파클리탁셀 전구약물은 히알루론산(HA) 분자와 파클리탁셀 분자 사이의 간접 합성 공정에 따라 스페이서(spacer)(4-브로모부티르산)를 히알루론산과 화학요법제 사이에 도입하여 제조하였다.

Description

비근육 침습성 방광암 치료 시의 파클리탁셀-히알루론산 접합체
발명의 목적
본 발명은 12주 또는 6주 연속 치료 동안, 파클리탁셀 전구약물(paclitaxel prodrug)의 600 mg의 주 1회 용량 또는 총 1,200 mg와 동등한 주 2회 용량의 투여를 포함하는 치료 방식에 따르는 방광내 점적주입(intravesical instillation)을 통한 비근육 침습성 방광암(non-muscle invasive bladder cancer; NMIBC)의 치료에 사용하기 위한, 약제학적으로 허용되는 희석제/부형제와 관련된 파클리탁셀 전구약물로 본질적으로 구성되는 약제학적 조성물을 기재한다.
사용된 파클리탁셀 전구약물은 히알루론산(HA) 분자와 파클리탁셀 분자 사이의 간접 합성 공정에 따라 스페이서(spacer)(4-브로모부티르산)를 히알루론산과 화학요법제 사이에 도입하여 제조하였다.
발명의 분야
방광의 악성 종양은 일반적으로 이의 상피 조직에서 형성되며 이에 따라 암종이다. 아주 적은 경우에만 방광암은 다른 원인을 가지며 이에 따라 이는 흑색종, 림프종 또는 육종의 범주에 속한다. 대부분의 방광 종양은 이행 상피(transition epithelium)에서부터 유래되기 때문에 이행성(또는 요로상피) 종양이다. 편평세포 방광 암종(squamous cell bladder carcinoma) 및 샘암종(adenocarcinoma)는 훨씬 더 희귀하다.
방광배뇨근을 침입하는 종양은 림프절 또는 다른 장기로 퍼짐으로써 전이하는 경향이 있어 근육-침습성 방광암(muscle-invasive carcinoma;MIBC)라고 불리지만, 새롭게 진단된 환자의 약 75% 내지 85%는 비-근육-침습성 방광암(non-muscle-invasive bladder carcinoma; NMIBC)을 가지며 이는 다음과 같이 분류된다:
- Ta, 점막의 표면에 국한된 유두상 암종(papillary carcinoma)(NMIBC의 약 70%);
- T1, 점막을 관통하는 유두상 암종(NMIBC의 약 20%);
- CIS(제자리 암종(Carcinoma In Situ), 점막에 국한된 평평한 종양(flat tumour)으로, 종종 다초점성(multifocal)(NMIBC의 약 10%)이며, 높은 역형성 정도(high degree of anaplasia)를 가지는 것은 근육-침습성 암종의 전단계(precursor)로 간주된다.
방광암의 가장 흔한 증상은 혈뇨(소변의 피)이며, 이는 환자의 78.3%에서 육안적 혈뇨(macro-hematuria) 또는 육안적 혈뇨(macroscopic hematuria)로 나타나서 육안으로 보인다. 암종의 의혹은 하부요로에 영향을 미치는(affecting), 비뇨기 자극(urinary stimulus)의 증가 및 이의 배뇨장애(소변의 어려운 배출) 빈도와 관련되는 비-특이적인 증상을 가진 환자에게서도 보여질 수 있다. 이러한 증상은 유두상 종양(papillary tumour)에 관한 CIS를 가진 환자들에게 더 빈번하고, 모든 경우에 그들은 비뇨기과적 검사 필요를 시사한다. 특이적인 종양 마커(marker)의 부재와 혈뇨가 발생하는 가변성은 이 종양의 과소평가의 주요 원인 중에 있다. 진단의 확인은 경요도 생검(transurethral biopsy)을 사용하는 조직학적 검사를 통해 얻어진다.
방광암 치료 시 표준은 방광 종양의 경요도 절제술(transurethral resection of bladder tumour; TURBT)이다. 내시경 수술 후 다음을 수행할 수 있다:
- NMIBC의 경우: 예를 들면, 미토마이신 C, 또는 칼메트 구에린의 바실러스(Calmette-Gu
Figure pct00001
rin bacillus; BCG)와 같은 면역요법과 같은 화학요법 약물의 방광내 점적주입. 현재 제자리 암종의 가장 좋은 치료법은 BCG를 사용하여 치료하는 것이다. 이러한 점적주입의 목적은 30% 내지 60%의 빈도율(frequency rate)로 발생하고 적어도 5년간 환자 모니터링을 필요로 하는 재발을 방지하는 것이다;
- MIBC의 경우: 화학요법과 종종 병용되는 방광절제술(cystectomy) 및 방사선요법.
급진적 방광절제술(radical cystectomy)은 방광 및 어쩌면 다른 골반내장기의 제거를 수반하는 외과적 수술이다.
조직학적 검사로부터 얻어지는 질환의 재발과 진행의 위험 분류(risk classification)는 다음 보조 치료가 정의될 수 있는 기회를 허용한다:
- 낮은 재발 위험에 있는 환자들은 모든 가시적 병변(lesion)을 제거하기 위해 TURBT를 겪고, 그들은 그 후(수술 후 처음 몇 시간 이내에) 방광내 화학요법의 단일의 수술기주위(perioperative) 용량을 받는다;
- 중간 재발 위험에 있고 낮은 진행 위험에 있는 환자들은 방광내 화학요법의 단일의 수술기주위 용량의 투여 대상이 되며, 방광내 화학요법 또는 면역요법적 점적주입(BCG)에 기반한 보조요법이 그 뒤를 따른다;
- 높은 진행 위험에 있는 (특히 CIS를 가진) 환자들은 항상 BCG를 사용한 방광내 보조요법의 대상이 되지만, 그렇다 하더라도 환자들의 높은 비율은 이 치료법에 대한 내성을 습득한다. BCG을 사용한 치료에 대하여 무반응성(non-responsive)이거나 불응성(refractory)인 환자들에게 남아있는 유일한 치료 선택지는 수반성 비뇨기 유도(concomitant urinary derivation)를 사용한 급진적 방광정제술이며, 그렇지 않으면 암종은 침윤성 형태를 향하여 진화한다.
BCG는 전립샘염, 고환염, 관절염 및 드물게는 또한 요도폐쇄와 같은 상이한 부작용을 줄 수 있는 내약성이 불량한 약물이다. BCG에 대하여 무반응성인 환자는 이 치료법을 통해 혜택을 받지 못하는 환자이며, 그/그녀는 일반적으로 이전에 BCG를 사용한 치료를 받았지만 이후로 같은 치료법에 대하여 더 이상 반응하지 않는 환자군에 속하며, 반면에 불응성이 있다고 정의되는 환자들은 이들에게 약물의 독성 효과가 혜택보다 훨씬 더 큰 환자들이다.
방광암의 치료는 높은 재발 비율로 인해 가장 비싼 치료 중 하나이며 따라서 주기적인 검사(방광경 검사, 혈액과 소변 검사)를 통한 집중적 감시 전략을 필요로 한다.
특히, 비-근육-침습성 종양(NMIBC)의 관리는 침습성 종양(MIBC)의 관리보다 더 고가인데, 구체적으로 이는 화학적 또는 면역치료적 약물의 방광내 점적주입 주기에 추가되는 반복적인 절제 시술(repeated resection intervention)과 대조군 시험을 수반하는 국소 발생의 높은 비율로 인한다; 최종적으로, BCG를 사용한 치료에 대하여 무반응성인 CIS의 경우, 남아있는 유일한 치료적 선택지는 환자의 삶의 질에 중요한 영향을 주는 아주 침습적인 시술인 급진적 방광절제술이라는 것을 주목해야 한다.
이탈리아에서는 이 질환의 관리를 위한 연간 비용이 전체 의료비 지출의 7%에 해당하며, 그 이유는 방광암이 서구 세계의 암 발생율에 있어 5번째 암이고 요로 종양 중에서는 전립선의 암종 다음 2번째이기 때문이다.
파클리탁셀(Taxol®)은 세포 골격 시스템의 미세소관 구조에 작용하여 이의 항증식 작용을 가하고 유사 분열 동안 이의 정상적 재구조화를 방지하는 항종양 제제(Huizing MT et al., Cancer Inv., 1995, 13: 381-404)(Manfredi JJ et al., J Cell Biol, 1982, 94: 688-696)이다.
파클리탁셀의 주요 치료 조치는 후기 유방암(advanced breast cancer), 폐암(lung cancer), 표준 화학요법 치료에 내성인 난소암(ovarian cancer resistant to standard chemotherapy treatment), 방광암(bladder cancer), 전립선암(prostate cancer) 및 자궁내막의 치료이다. 이의 높은 친유성으로 인하여, 이 화학요법제의 투여는 수많은 문제를 생성하지만, 이의 효능으로 인하여, 이는 분명히 또한 방광암의 국소 치료 시의 후보이다; 그러나, 방광 점적주입을 위해 사용되는 약물의 높은 농도는, 파클리탁셀의 요로상피 침입을 야기하여 이 약물의 유의적인 체계적인, 독성 흡수가 나타나게 한다.
파클리탁셀을 투여하기 위한 일반 임상 프로토콜에 현재 사용되는 가용화 용매(solubilization solvent)는 크레모포르 EL(Cremophor EL)로 이는, 그럼에도, 다수의 과민 현상을 유발한다.
최근 몇 년간, 파클리탁셀을 크레모포르에 제형화(formulation)하는 데서 발생하는 문제, 즉 물에 용해 가능하게 만드는 문제 및 또한 새로운 투여 방법을 정의하기 위한 문제 둘 다를 극복하기 위해 수많은 실험적인 시도가 수행되었다. 예를 들면, 상기 언급된 항암 제제를 리포솜, 나노캡슐 및 생분해성 코폴리머(폴리-락트산 또는 폴리-포스포에스테르와 같은) 및 생분해성이 아닌 코폴리머(에틸렌-비닐-아세테이트와 같은)로 형성되는 폴리머 벽(polymeric wall)으로 구성되는 미소 구체(microsphere)에 캡슐화시키기 위한 시도를 수행하였다.
유기 용매에 파클리탁셀과 포스파티딜콜린/담즙 염을 동반 침전시켜 미셀(micelle)을 제조하기 위한 시도 또한 수행하였다(Nuijen B et al., Investigational New Drugs, 2001, 19: 143-153).
상기-언급된 약물을 사이클로덱스트린과 가용화하기 위해 다양한 시도를 수행하였으나, 새로운 제형은 원하는 결과로 나타나지 않았다.(Nuijen B et al., Investigational New Drugs, 2001, 19: 143-153).
PEG(폴리에틸렌글리콜)의 사용은 이의 에스테르화를 통해 상기-언급된 화학요법 약물을 유도체화(derivatization)하는 것으로 또한 알려져있지만, 새로운 분자는 극도로 수용성이지만 제한된 안정성을 갖는 것으로 입증되었다.
최종적으로, 파클리탁셀 방출 시스템은 이를 혈청 알부민 단백질(HSA)과 접합(conjugating)하여 개발되었다: 파클리탁셀-HSA 접합체(conjugate)는 화학치료제의 30개 분자까지 지닐(carrying) 수 있어 극도로 수용성인 것으로 밝혀졌지만, 시험관내 실험에서는 파클리탁셀 그 자체와 비교하여 낮은 항종양 효능을 나타내었다(Nuijen B et al., Investigational New Drugs, 2001, 19: 143-153).
HA의 카복실기에 아미드 결합을 통해 결합된 하이드라지드 분자와 유도체화된 파클리탁셀과 히알루론산(HA)의 접합체 또한 최근에 합성되었다(Luo Y et al., Biomacromolecules. 2000, 1 (2): 208-218).
파클리탁셀과 HA 사이의 결합은 약물이 종양 세포막의 표면에 직접적으로 도달하는 것을 허용하며, 상기 세포는 HA 수용체, CD44의 과발현에 의해 특성화된다. HA와 접합된 파클리탁셀은 결과적으로 종양 세포의 CD44에 구체적으로 결합 가능한 것으로 입증되며, 약물/HA 결합의 가수 분해로 인해 이것이 활성화되는 곳인 세포질에 이것이 들어갈 수 있게 허용한다. 이 선택적인 약물 전달 메커니즘은 표적 세포에 "타겟팅(targeting)" 하는 것으로 지칭된다.
HA는 D-글루쿠론산과 N-아세틸-D-글루코사민의 교호적인 잔기로 구성된 헤테로-폴리사카라이드이다. 이것이 수득되어진 원천과 사용된 제조 방법에 따라, HA는 분자량 범위가 50,000 내지 13 x 106 Da인 선형 쇄 폴리머이다. 이는 자연에서 척추 동물 유기체의 결합 조직의 근본적인 물질(이는 이의 주요 성분 중 하나를 나타낸다)로서, 관절의 윤활액에서, 유리체액에서 및 탯줄에서 본질적으로 세포 주위 겔(pericellular gel)로 존재한다.
본 발명은 상기 기술된 선행 기술의 결점을 극복하는 것을 제안하며 12주(1회 용량으로서 600 mg의 경우) 또는 6주(2회 용량으로서 1,200 mg의 경우) 연속 치료 동안, 파클리탁셀 전구약물의 600 mg의 주 1회 용량, 또는 총 1,200 mg과 동등한 주 2회 용량으로 투여하는 것을 수반하는 치료 방식에 따르는 방광내 점적주입에 의한 비-침습성 방광암의 치료에 사용하기 위한, 약제학적으로 허용되는 희석제/ 부형제와 관련된 파클리탁셀 전구약물로 본질적으로 구성되는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
상기 기재된 치료 방식에 사용된 파클리탁셀 전구약물은 히알루론산(HA) 분자와 파클리탁셀 분자 사이의 간접 합성 공정에 따라 스페이서(spacer)(4-브로모부티르산)를 히알루론산과 화학요법제 사이에 도입하여 제조하였다. 이 합성은 HA와의 접합이 파클리탁셀을 가용성으로 만든다고 명시하는 EP2045270에 기재되어 있고, 따라서 이의 투여는 지용성 약물로서 파클리탁셀의 투여를 위해 일반 임상 프로토콜에 현재 사용되는 가용화 용매인 Cremophor EL의 존재로 인하여 약물 사용 동안에 일반적으로 발생하는 다수의 과민감화(hypersensitization) 현상 없이 일어날 수 있다.
본 발명은 방광내 점적주입에 의해 비근육 침습성 방광암(NMIBC), 특히 제자리 방광암종(CIS)의 치료 및 바람직하게는 칼메트-구에린 바실러스(BCG)를 사용한 치료에 대하여 무반응성 또는 불응성인 CIS의 치료에 사용하기 위한, 약제학적으로 허용되는 희석제/부형제와 관련된 파클리탁셀 전구약물로 구성된 약제학적 조성물로서, 상기 약제학적 조성물은:
a. 12주 연속 치료 동안 600 mg의 주 1회 용량으로, 또는
b. 6주 연속 치료 동안 주당 총 1,200 mg이 되는 주 2회 용량으로 투여하는 것을 포함하고,
파클리탁셀 전구약물은 18% 내지 21% 중량/중량(weight/weight), 바람직하게는 20% w/w 범위 내의 유도체화 정도(derivatization degree)를 갖는, 4-브로모부티르산을 통한 파클리탁셀과 히알루론산(HA) 사이의 화학적 접합체(conjugate)로 구성되고, 상기 HA은 HA의 카복실과, 파클리탁셀의 C2'에 있는 탄소의 하이드록실기에 이의 카복실을 통해 에스테르 결합으로 차례로(in turn) 결합하는 4-브로모부티르산 스페이서(spacer) 사이의 에스테르 결합에 의해 파클리탁셀에 간접적으로 결합된다.
본 발명에 따라 사용하기 위한 약제학적 조성물은 바람직하게는 BCG를 사용한 치료에 대하여 무반응성 또는 불응성인 CIS의 치료에 사용되고, 파클리탁셀-HA 전구약물은 18 내지 21% 중량/중량 범위 내의 유도체화 정도를 갖는, 파클리탁셀과 히알루론산 사이의 화학적 접합체로 구성된다.
본 발명에 따라 사용하기 위한 약제학적 조성물은 바람직하게는 비근육 침습성 방광암(NMIBC), 특히 제자리 방광암종(CIS) 및 바람직하게는 칼메트-구에린 바실러스(BCG)를 사용한 치료에 대하여 무반응성 또는 불응성인 CIS의 치료에 사용되고, 파클리탁셀-HA 전구약물은 20% 중량/중량 범위 내의 유도체화 정도를 갖는, 파클리탁셀과 히알루론산 사이의 화학적 접합체로 구성된다.
본 발명에 따라 사용하기 위한 약제학적 조성물은 더 바람직하게는 BCG를 사용한 치료에 대하여 무반응성 또는 불응성인 제자리 방광암종(CIS)의 치료에 사용하기 위한 것이다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따라 사용하기 위한 약제학적 조성물은 BCG를 사용한 치료에 대하여 무반응성 또는 불응성인 제자리 방광암종(CIS)의 치료에 사용되며, 여기서 상기 약제학적 조성물은 12주 연속 치료 동안 600 mg의 주 1회 용량으로 투여되며, 상기 전구약물은 160,000 내지 230,000 Da 범위의 중량 평균 분자량을 갖는, 바람직하게는 20% 중량/중량과 동등한 유도체화 정도를 갖는 파클리탁셀과 HA 사이의 화학적 접합체로 구성된다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명에 따라 사용하기 위한 약제학적 조성물은 BCG를 사용한 치료에 대하여 무반응성 또는 불응성인 제자리 방광암종(CIS)의 치료에 사용되며, 여기서 상기 약제학적 조성물은 6주 연속 치료 동안, 주당 총 1,200 mg의 조성물로 주 2회 용량으로 투여되며, 상기 전구약물은 160,000 내지 230,000 Da 범위의 중량 평균 분자량을 갖는, 바람직하게는 20% 중량/중량과 동등한 유도체화 정도를 갖는 파클리탁셀과 HA 사이의 화학적 접합체로 구성된다.
본 발명에 따라 사용되는 약제학적 조성물에서, 파클리탁셀 전구약물은 바람직하게는 5% 글루코스를 함유하는 무균 등장수(sterile isotonic water)에서 제형화된다.
본 발명은 따라서 약제학적으로 허용되는 희석제/부형제와 관련되는 파클리탁셀 전구약물로 구성되는 약제학적 조성물에 관한 것이며, 상기 약제학적 조성물은 다음과 같이:
Figure pct00002
12주 연속 치료 동안 600 mg의 주 1회 용량으로, 또는
Figure pct00003
6주 연속 치료 동안, 주당 조성물이 총 1,200 mg이 되는 주 2회 용량, 즉 600 mg + 600 mg 용량으로, 즉 2배 방광내 점적주입으로,
투여되며 (즉, 방광에 점적주입되며), 여기서 상기 파클리탁셀 전구약물은 18% 내지 21% 중량/중량(w/w) 범위 내에, 바람직하게는 20% w/w와 동등한 유도체화 정도를 갖는, 4-브로모부티르산을 통한 파클리탁셀과 히알루론산 사이의 화학적 접합체(이하 파클리탁셀-HA 전구약물 또는 단순히 전구약물로 정의됨)로 구성되고, 여기서 방광암은, 바람직하게는 BCG를 사용한 치료에 대하여 무반응성 또는 불응성인 CIS의 치료 시의, 비근육 침습성 방광암(NMIBC), 특히 제자리 방광암종(CIS)이다.
본 명세서에서, 본 출원인은 상기 언급된 전구약물의 유도체화 정도를 통해, 파클리탁셀의 중량 퍼센티지 대 파클리탁셀-HA 전구약물의 중량을 정의하고자 하며, 따라서 유도체화 정도가 18% 내지 21% w/w의 범위인 상기 전구약물의 100 mg은 나타낸 유도체화 정도에 따라 상기-언급된 파클리탁셀 화학요법제의 18 mg, 19 mg, 20 mg 또는 21 mg를 함유할 것이며; 결과적으로, 추가로 설명하면, 유도체화 정도가 20% w/w일 경우 전구약물은 100 mg 당 파클리탁셀 20 mg을 함유한다.
그러나, 상기 공업적 합성 과정의 말기에 분자 사이의 중량 비에 있어서의 작은 변형은 항상 존재할 수 있다는 것이고, 당업계의 숙련자에게 명백할 것이며, 이에 따라서 상기 언급된 전구약물의 유도체화 정도 범위가 18% 내지 21% w/w라고 기재하고 청구하는 출원인은 기재된 모든 퍼센트 값에 ± 1%이 포함된다고 주장하고자 한다: 예를 들면, 20% w/w의 정도는 따라서 20% ± 1%로 이해되어야 한다.
상기 기재된 치료 방식에 사용된 파클리탁셀-HA 전구약물은 4-브로모부티르산 분자를 스페이서로서 하여 산 히알루론산과 상기 기재된 화학요법제 사이에 이를 도입함에 의한 히알루론산 분자와 파클리탁셀 분자 사이의 간접 합성 공정(EP2045270에 기재됨)에 따라 제조되었고, 이 공정은 다음과 같이 아래에 전반적인 개요로 요약된다.
- 스페이서의 카복실기는 활성화제, 예를 들면, 카르보디이미드와 같은 제제에 의해 활성화되며 이에 따라 파클리탁셀의 C2'의 탄소의 하이드록실 기능의 에스테르화에 적합하게 되며; 스페이서와 파클리탁셀 사이에 이와 같이 형성되는 결합은 에스테르 타입이다. 상기 스페이서의 브로민(즉, 4-브로모부티르산)과 HA의 카복실의 친행성 치환은 HA의 TBA(테트라부틸암모늄)의 염과 무수 환경(anhydrous environment)에서의 직접 접촉에 의해 후속적으로 수득된다. 이러한 방식으로, 또한 이 경우에, HA와 파클리탁셀에 이전에 결합된 스페이서 사이에 에스테르 결합이 생성된다; 대안적으로, HA 카복실과 스페이서의 브로민의 친핵성 치환은 스페이서가 스스로 탁산 요소(taxanic component)에 결합하기 전에 일어날 수 있다.
요약하면, 본 출원인에 의해 청구된 파클리탁셀-HA 전구약물은 상기 언급된 폴리사카라이드의 카복실과 스페이서 사이의 에스테르 결합을 가지며, 결과적으로 이의 카복실을 통해(다시 에스테르 결합으로) 파클리탁셀의 C2'의 탄소의 하이드록실기에 결합된다.
파클리탁셀-HA 전구약물의 합성에 사용된 HA는 임의의 공급원으로부터, 예를 들면 닭벼슬(rooster comb) 추출을 통해(예를 들면 EP0138572 또는 WO2018020458에 따라), 또는 기술적인 수단에 의해(예를 들면 EP2614088 또는 EP2614087에 따라), 또는 바람직하게는 발효를 통해(예를 들면 EP0716688에 따라) 유래될 수 있고, 범위가 400 내지 3x106 Da인, 특히 400 내지 1x106Da인, 더 특히 160,000 내지 230,000 Da인 중량 평균 분자량을 갖는다(중량 평균 분자량은 "고유 점도" 방법(Terbojevich et al., Carbohydr Res, 1986, 363-377)으로 계산된 것을 지칭한다).
본 출원인에 의해 기재되고 청구되는, 범위가 18% 내지 21% w/w인 유도체화 정도를 가지는 파클리탁셀-HA 전구약물은 바람직하게는 발효적 기원(fermentative origin)의, 중량 평균 분자량 범위가 160,000 내지 230,000 Da인 HA로부터 제조된다; 20% w/w의 정도를 가진 전구약물이 바람직하며, 이 또한 중량 평균 분자량 범위가 160,000 내지 230,000 Da인 발효적 기원의 HA로부터 제조되며, 이에 따라 상기 언급된 파클리탁셀-HA 전구약물 600 mg은 파클리탁셀 화학요법제 120mg을 함유한다.
비-근육-침습성 방광암의 치료에 있어 본 출원인에 의해 청구된 파클리탁셀-HA 전구약물은, 이에 따라 HA의 카복실과 4-브로모부티르산 스페이서 사이에 에스테르 결합을 가지고, 결과적으로 이의 카복실에 의해 파클리탁셀의 C2 '의 탄소의 하이드록실기에 에스테르 결합으로 결합되고, 유도체화 정도 범위는 18% 내지 21% w/w이다; 아래 기재된 생체내 시험에 사용된 전구약물은 중량 평균 분자량 범위가 160,000 내지 230,000 Da이고 유도체화 정도가 20% w/w인 발효적 기원의 HA로 부터 제조되었다.
기재되고 청구된 파클리탁셀-HA 전구약물은 약제학적으로 수용가능한 희석제/부형제를 가진 약제학적 조성물로서 제조된다; 상기 전구약물은 바람직하게는 전구약물 자체로 본질적으로 구성되는 무균 및 등장 수용액으로서 이 조성물을 수득하기 위해 5% 글루코스를 함유하는 무균, 등장수에서 제조된다.
20% w/w의 유도체화 정도를 갖는 파클리탁셀-HA 전구약물 제조의 실시예
카복실의 에스테르화 정도가 20% w/w인 파클리탁셀을 사용한 HA 에스테르 유도체(이 합성 과정에 사용된 HA는 범위가 160,000 내지 230,000 Da인 중량 평균 분자량을 갖는다)의 제조:
4-브로모부티르산 185.2 mg, EDC(1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드) 254.6 mg 및 DMAP(4-디메틸아미노피리딘) 32.4 mg을 디클로로메탄 15 ml에 용해한 파클리탁셀 308.7 mg에 첨가하였다. 이어서 용액에 물을 첨가하였다: 수 상(aqueous phase)에서 분리된(브로미이드 잔기를 함유한) 유기 상은 수집한 반면에 수 상은 제거하였다. N-헵탄 25 ml를 수득된 유기 용액에 10° C 에서 첨가하였고, 중간체 생성물의 결정화를 수득하였고, 이후 여과로 단리하였고, 이후 건조하였다. 이러한 방식으로, 무수 중간체 생성물 301 mg을 수득하였다. 이 중간체 생성물 164 mg을 NMP 26 ml에 용해된 HA-TBA(테트라부틸암모늄과의 HA 염) 566 mg 용액에 첨가하였다. 이틀간 38°C에서 반응한 후, 포화된 나트륨 브로마이드 1 ml를 용액에 첨가하였다. 한 시간 후, 에탄올을 천천히 적가하였다. 수득된 생성물을 이후 순수 에탄올에 침전시켰고 에탄올-물(8.5/1.5)에 세척하였고, 100% 에탄올로 재세척하였고, 이후 40°C에서 건조하였다. 제조된 전구약물의 실제 유도체화 정도와 순도 정도를 제어하기 위해 생성물을 HPLC 분석을 통해 분석하였다.
아래 기재된 임상 시험에서, 본 출원인은 BCG에 대하여 무반응성 또는 불응성인 CIS를 가진 환자에게 20%에서의 전구약물(상기 기재됨)을 방광내 점적주입을 통해 12주 연속 치료 동안 주당 600mg의 1회 투여로 치료하는 방법이, 치료된 20명의 환자 중 15명의 CIS 암종의 완전 치유를 야기하였고, 따라서 이 암종이 이의 전이 형태를 향해 진전되는 것을 피하기 위해 요구될 수 있는 급진적 방광절제술로부터 환자들이 제외됨을 입증하였다.
임상 시험:
목적:
1. NMIBC 방광암, 특히 BCG에 대하여 무반응성이거나 불응성인 제자리성 암종(CIS)을 방광내 점적 주입을 통해 12주 연속 동안 주당 600 mg의 1회 용량으로 투여되는 파클리탁셀-HA 전구약물로 본질적으로 구성되는 약제학적 조성물로 치료하는 방법의 유효성 평가로서, 여기서 상기 전구약물은 20% w/w의 유도체화 정도를 가진다; 이 평가는 치료 말기에, 방광의 방광절제술, 및 방광 점막의 상대적 생체 검사와 이의 요로상피의 세포검사에 의해 수행된다. "완전 양성 반응을 가진 환자"(CR)는 12회의 점적주입 말기에 세포학을 사용한 생검적 시험(bioptic test)과 상대적 방광경 검사의 생검 시험 둘 다에서 음성 결과를 갖는, 즉, 점막의 두께 전반에 걸쳐서 종양 세포가 존재하지 않거나 검출 가능하지 않은 환자로 정의된다.
2. 치료 과정 도중 및 치료 말기에 발생하는 모든 유해사례를 분석/기록하는 것 뿐만 아니라 또한 전구약물의 투여 이후 발생할 수 있는 체계적인 파클리탁셀의 흡수를 평가함에 의한 상기 전구약물을 사용한 치료법의 안전성 및 내성 평가. 이 목적을 달성하기 위해, 환자들은 주기적으로 혈액학적 분석과 소변 분석 및 의학적 검사를 수행한다.
파클리탁셀-HA 전구약물의 약제학적 조성물의 제조
최종 약제학적 형태는 글루코스 2.5 mg을 함유하는 무균 등장수 50 ml에서 제조된(전구약물은 따라서 5% 글루코스에서 제조되었다), 앞서 기재된 파클리탁셀-HA 전구약물 600 mg으로 구성되는 방광내 점적주입을 위한 용액으로 제공되었다.
이 용액은 12 mg/ml의 글루코스에서 전구약물의 최종 농도를 가졌다.
치료
시험의 말기에 BCG에 대하여 무반응성 또는 불응성인, 즉, 칼메트-구에린 바실러스를 사용한 환자의 치료가 이 면역요법에 대하여 긍정적인 반응을 전혀 나타내지 않았기 때문에, 급진적 방광절제술의 대상이 되는 20명의 CIS 환자를 모집하였다. 그들을 기재되고 청구된 프로토콜, 즉 파클리탁셀-HA 전구약물(앞서 기재함)을 방광내 점적주입에 의해 12주 연속 치료 동안 주당 600 mg의 1회 용량으로 투여하는 프로토콜에 따라 치료하였다. 전구약물을 함유하는 글루코스 용액은 천천히(5분 내로) 방광내 카테터(catheter)를 사용하여 방광 내로 주입되었고, 이후 약물의 방광내 잔류 시간은 120 분이었다; 이 치료 과정 도중, 조성물이 방광의 전체 내부 표면에 완전히 접촉하는 것을 보장하기 위해, 환자가 30 분 마다 그의 오른쪽 면과 그의 왼쪽 면을 교차하여 뒤집는 것을 지시하였다.
유해 사례가 발생할 경우 주기적인 체크업(checkup)을 수행하고 의사에게 즉시 보고하였다. 혈액 샘플 또한 시험의 초기와 각 점적주입의 말기 둘 다의 경우에 파클리탁셀의 체계적인 흡수를 평가하기 위해 수집하였다. 시험의 말기에, 각 환자는 최종 임상 평가를 위해 의학적 검사와 방광경 검사 및 방광 점막의 생체 검사와 요로상피의 세포 검사, 혈액학적 샘플 및 소변 분석을 받았다.
결과
1. BCG에 대하여 무반응성 또는 불응성인 CIS의 치료 방법의 유효성 평가:
치료된 환자 20명 중 15명은 완전 양성 반응을 보인 환자로 분류되었고 따라서 CR로 정의되었다: 이 결과는 따라서, 모두 NMBIC에서 MIBC로 종양이 변형될 위험을 줄이기 위한 급진적 방광절제술의 잠재적 대상인, 치료된 75%의 환자가 어떻게 CR이 되었는지 보여주었는데, 그 이유는 그들이 점막과 요로상피의 세포 검사 이후 방광 수준(bladder level)에서 검출가능한 어떠한 종양 세포도 갖지 않아 내시경 검사 및 생검적 분석 둘 다에서 음성인 환자였기 때문이다.
2. 이 전구약물과의 치료의 안전성 및 내성 평가:
파클리탁셀의 가능한 체계적 흡수를 평가하기 위해 치료된 환자들의 혈액 분석은, 정량화할 수 있는 약물 가치를 생성하지 않았다; 추가로, "심각한"으로 보고된 유해 사례도 없었고, 보고된 환자들에게서 주기적으로 측정된 혈액학적 및 임상적 값에 있어 임의의 유의한 변화도 없었고, 그들의 바이탈 사인(vital sign)에 변화도 없었다.
이 임상 시험은 BCG와의 치료에 대하여 무반응성 또는 불응성인 환자들에게 급진적 방광절제술을 방지할 수 있도록 하기 때문에 본 발명의 치료 방법 목적의 효능을 명백히 입증하였다.
본 특허 출원으로, 본 출원인은
방광내 점적주입에 의한 비-근육-침습성 방광암(NMIBC), 특히 제자리 방광암종(CIS) 및 바람직하게는 칼메트-구에린 바실러스(BCG)와의 치료에 대해 무반응성 또는 불응성인 CIS의 치료에 사용하기 위한, 약제학적으로 허용되는 희석제/부형제와 관련되는 파클리탁셀-HA 전구약물로 본질적으로 구성되는 약제학적 조성물을 기재하고 청구하고 있으며, 여기서 이 약제학적 조성물은:
Figure pct00004
12주 연속 치료 동안 600 mg의 주 1회 용량으로, 또는
Figure pct00005
6주 연속 치료 동안 주당 조성물이 총 1,200 mg이 되는 주 2회 용량, 즉 600 mg + 600 mg 용량으로 투여되며,
여기서 상기 전구약물은 바람직하게는 중량 평균 분자량이 160,000 내지 230,000 Da의 범위이고, 여기서 상기 HA는 HA의 카복실과 4-브로모부티르산 스페이서 사이의 에스테르 결합을 통해 파클리탁셀에 간접적으로 결합하고, 이는 결과적으로 유도체화 정도가 18% 내지 21% 중량/중량(파클리탁셀의 중량 대 파클리탁셀-HA 전구약물의 중량에 의한 퍼센티지로 정의됨)의 범위인 파클리탁셀의 C2'에 있는 탄소의 하이드록실기에 이의 카복실을 통해 에스테르 결합으로 결합되고, 바람직하게는 20% w/w와 동등한, 파클리탁셀과 HA 사이의 화학적 접합체로 구성된다.

Claims (10)

  1. 방광내 점적주입(intravesical instillation)에 의한 비근육 침습성 방광암(non-muscle invasive bladder cancer; NMIBC), 특히 제자리 방광암종(carcinoma in situ; CIS) 및 바람직하게는 칼메트-구에린 바실러스(Calmette-Gu
    Figure pct00006
    rin bacillus; BCG)를 사용한 치료에 대하여 무반응성(non-responsive) 또는 불응성(refractory)인 CIS의 치료에 사용하기 위한, 약제학적으로 허용되는 희석제/부형제와 관련된 파클리탁셀 전구약물(prodrug)로 본질적으로 구성되는 약제학적 조성물로서, 상기 약제학적 조성물은:
    c. 12주 연속 치료 동안 600 mg의 주 1회 용량으로, 또는
    d. 6주 연속 치료 동안 주당 총 1,200 mg이 되는 주 2회 용량으로 투여하는 것을 포함하고,
    파클리탁셀 전구약물은 18% 내지 21% 중량/중량(weight/weight), 바람직하게는 20% w/w의 범위 내의 유도체화 정도(derivatization degree)를 갖는, 4-브로모부티르산을 통한 파클리탁셀과 히알루론산(HA) 사이의 접합체(conjugate)로 구성되고, 상기 히알루론산(HA)은 HA의 카복실과, 파클리탁셀의 C2'에 있는 탄소의 하이드록실기에 이의 카복실을 통해 에스테르 결합으로 차례로(in turn) 결합하는 4-브로모부티르산 스페이서(spacer) 사이의 에스테르 결합을 통해 파클리탁셀에 간접적으로 결합되는, 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 비근육 침습성 방광암(NMIBC), 특히 제자리 방광암종(CIS) 및 바람직하게는 BCG를 사용한 치료에 대하여 무반응성 또는 불응성인 CIS의 치료에 사용하기 위한 약제학적 조성물로서, 상기 파클리탁셀-HA 전구약물이 파클리탁셀과 히알루론산 사이의 화학적 접합체로 구성되고, 유도체화 정도가 20% 중량/중량과 동등한 약제학적 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, BCG를 사용한 치료에 대하여 무반응성 또는 불응성인 제자리 방광암종(CIS)의 치료에 사용하기 위한 약제학적 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 12주 연속 치료 동안 600 mg의 주 1회 용량으로 투여되는 약제학적 조성물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 6주 연속 치료 동안 주당 총 1,200 mg이 되는 주 2회 용량으로 투여되는 약제학적 조성물.
  6. 제4항에 있어서, BCG를 사용한 치료에 대하여 무반응성 또는 불응성인 제자리 방광암종(CIS)의 치료에 사용하기 위한 약제학적 조성물로서, 상기 전구약물이 160,000 내지 230,000 Da 범위 내에 있는 중량 평균 분자량을 갖는, 파클리탁셀과 히알루론산 사이의 화학적 접합체로 구성되는, 약제학적 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 파클리탁셀-HA 전구약물이 20% 중량/중량과 동등한 유도체화 정도를 갖는, 파클리탁셀과 히알루론산 사이의 화학적 접합체로 구성되는, 사용하기 위한 약제학적 조성물.
  8. 제5항에 있어서, BCG를 사용한 치료에 대하여 무반응성 또는 불응성인 제자리 방광암종(CIS)의 치료에 사용하기 위한 약제학적 조성물로서, 상기 전구약물이 160,000 내지 230,000 Da 범위 내에 있는 중량 평균 분자량을 갖는, 파클리탁셀과 HA 사이의 화학적 접합체로 구성되는, 사용하기 위한 약제학적 조성물.
  9. 제6항에 있어서, 파클리탁셀-HA 전구약물이 20% 중량/중량과 동등한 유도체화 정도를 갖는, 파클리탁셀과 히알루론산 사이의 화학적 접합체로 구성되는, 사용하기 위한 약제학적 조성물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 파클리탁셀 전구약물이 5% 글루코스를 함유하는 무균 등장수(sterile isotonic water)에서 제형화되는 약제학적 조성물.
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Shi et al. Synergistic active targeting of dually integrin αvβ3/CD44-targeted nanoparticles to B16F10 tumors located at different sites of mouse bodies
Zhang et al. Glycodendron/pyropheophorbide-a (Ppa)-functionalized hyaluronic acid as a nanosystem for tumor photodynamic therapy
Wang et al. Tuning the efficacy of esterase-activatable prodrug nanoparticles for the treatment of colorectal malignancies
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Al Faraj et al. Combination of drug-conjugated SWCNT nanocarriers for efficient therapy of cancer stem cells in a breast cancer animal model
Mezghrani et al. Hepatocellular carcinoma dually-targeted nanoparticles for reduction triggered intracellular delivery of doxorubicin
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Wu et al. Self-assembled gemcitabine prodrug nanoparticles show enhanced efficacy against patient-derived pancreatic ductal adenocarcinoma
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Wang et al. A polymeric prodrug of cisplatin based on pullulan for the targeted therapy against hepatocellular carcinoma
Martin et al. Glycosidase activated prodrugs for targeted cancer therapy
Seifu et al. Polymer-drug conjugates: Novel carriers for cancer chemotherapy
Luo et al. Multifunctional composite nanoparticles based on hyaluronic acid-paclitaxel conjugates for enhanced cancer therapy
Gu et al. The effect of size and polymer architecture of doxorubicin–poly (ethylene) glycol conjugate nanocarriers on breast duct retention, potency and toxicity
Park et al. Self-assembled nanocomplex of PEGylated protamine and heparin–suramin conjugate for accumulation at the tumor site
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Sun et al. Supramolecular engineering of polymeric nanodrugs for antitumor chemotherapy
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Campisi et al. ONCOFID™-P a hyaluronic acid paclitaxel conjugate for the treatment of refractory bladder cancer and peritoneal carcinosis
Zhang et al. pH-Sensitive betulinic acid polymer prodrug nanoparticles for efficient and targeted cancer cells treatment
EA043782B1 (ru) Конъюгат паклитаксела и гиалуроновой кислоты в лечении мышечно-неинвазивного рака мочевого пузыря
Batheja et al. Hepatocellular carcinoma: Preclinical and clinical applications of nanotechnology with the potential role of carbohydrate receptors