JP2022503771A

JP2022503771A - 筋層非浸潤性膀胱がんの治療におけるパクリタキセル－ヒアルロン酸複合体

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Publication number: JP2022503771A
Application number: JP2021515655A
Authority: JP
Inventors: モスコーニ、ジョルジョ; ジャベス、ダニエラ; ピッツォカーロ、カルロ
Original assignee: フィディアファーマチェウティチエス．ピー．エー．
Priority date: 2018-10-25
Filing date: 2019-10-23
Publication date: 2022-01-12
Also published as: CN112805035A; EP3870233B1; IT201800009731A1; US20240123077A1; US20200397909A1; LT3870233T; DK3870233T3; PT3870233T; CA3112188A1; MA63879B1; ES2971217T3; US20210196833A1; HRP20240188T1; EP3870233A1; KR20210083249A; SI3870233T1; EA202190614A1; RS65193B1; WO2020084525A1; FI3870233T3

Abstract

連続１２週間又は６週間の治療の間、６００ｍｇのプロドラッグの週１回投与、又は合計１，２００ｍｇとなる週２回投与による膀胱内注入を用いる筋層非浸潤性膀胱がん（ＮＭＩＢＣ）の治療において使用するための、薬理学的に許容可能な希釈剤／非薬効成分を伴うパクリタキセルプロドラッグから本質的になる医薬組成物が記載される。使用されたパクリタキセルプロドラッグは、ヒアルロン酸（ＨＡ）と化学療法剤との間にスペーサー（４－ブロモ酪酸）を導入することによる、ヒアルロン酸分子とパクリタキセル分子との間の間接合成過程により調製された。

Description

本発明は、薬理学的に許容可能な希釈剤／非薬効成分を伴うパクリタキセルプロドラッグから本質的になる医薬組成物であって、連続１２週間又は６週間の治療の間、６００ｍｇの前記プロドラッグの週１回投与、又は合計１，２００ｍｇとなる週２回投与を含む治療計画による膀胱内注入を介した筋層非浸潤性膀胱がん（ＮＭＩＢＣ）の治療において使用するための医薬組成物を記載する。

使用された前記パクリタキセルプロドラッグは、ヒアルロン酸（ＨＡ）と化学療法剤との間にスペーサー（４－ブロモ酪酸）を導入することによる、ヒアルロン酸分子とパクリタキセル分子との間の間接合成過程により調製された。

膀胱の悪性腫瘍は通常、その上皮組織から形成され、したがって、癌（carcinoma)である。ごく少数の例で、膀胱がんは異なる起源を有しており、したがって、それは、黒色腫、リンパ腫、又は肉腫に分類される。大部分の膀胱腫瘍は、移行上皮に由来するため、移行性（又は尿路上皮性）の癌である。膀胱扁平上皮癌及び腺腫は、非常に稀である。

排尿筋に浸潤する腫瘍は、リンパ節又は他の器官に伝播することにより転移する傾向があるため筋層浸潤性癌（ＭＩＢＣ）と呼ばれるが、新たに診断される患者の約７５～８５％が、以下のように分類される筋層非浸潤性膀胱癌（ＮＭＩＢＣ）を有している。

Ｔａ：粘膜の表面に限局された乳頭癌（ＮＭＩＢＣの約７０％）
Ｔ１：粘膜を通過した乳頭癌（ＮＭＩＢＣの約２０％）
ＣＩＳ（上皮内癌）：高度に退形成であるものは筋層浸潤癌の前駆体であると考えられている、しばしば多巣性である、粘膜に限局された扁平癌（ＮＭＩＢＣの約１０％）

膀胱がんの最も一般的な症状は血尿（尿中の血液）であり、患者の７８．３％においては、血尿は、肉眼で確認できるマクロ血尿又は肉眼的血尿である。癌の疑いは、排尿障害（排尿困難）を伴う尿路刺激及びその頻度の増大に関連する、下部尿路に影響を与える非特異的な症状を有する患者においても見られ得る。これらの症状は乳頭腫瘍に関してＣＩＳを有する患者においてより頻度が高く、全症例において泌尿器学的評価の必要性が示唆される。特異的腫瘍マーカーの欠如及び血尿発生の変動性はそれぞれ、この腫瘍を過小評価する主な原因である。確定診断は、経尿道生検を用いた組織学的検査により得られる。

膀胱がんの標準治療は経尿道的膀胱腫瘍切除術（ＴＵＲＢＴ）である。内視鏡手術に続いて以下が行われ得る。

ＮＭＩＢＣに対して：例えばマイトマイシンＣなどの化学療法剤又はカルメット・ゲラン桿菌（ＢＣＧ）などの免疫療法剤の膀胱内注入。ＢＣＧによる治療は、現在のところ膀胱上皮内癌に対する最良の治療である。これらの注入の目的は再発を妨げることであり、再発は３０～６０％の頻度で起こり、少なくとも５年間の患者監視を必要とする。

ＭＩＢＣに対して：しばしば化学療法と組み合わせた、膀胱全摘除術及び放射線治療。

根治的膀胱全摘除術は、膀胱及び場合により他の骨盤内臓器の除去を含む外科的処置である。

組織学的検査から得られる疾患の再発及び進行のリスク分類により、以下の補助療法の機会を定義することができる。

再発のリスクが低い患者は、全ての可視病巣を除去するためのＴＵＲＢＴを受け、続いて、（外科手術後の最初の数時間以内に）膀胱内化学療法剤の単回周術期投与を受ける。

再発のリスクが中程度であり進行のリスクが低い患者は、膀胱内化学療法剤の単回周術期投与を受けた後、膀胱内化学療剤の注入又は免疫療法剤の注入（ＢＣＧ）に基づく補助療法を受ける。

進行のリスクが高い（特にＣＩＳを有する）患者は、常にＢＣＧによる膀胱内補助療法を受けるが、高い割合の患者がこの治療に対して耐性を獲得する。ＢＣＧに対して非応答性又は抵抗性である患者に対しては、唯一残されている治療法の選択肢は、尿誘導を伴う根治的膀胱全摘除術であり、さもなければ、腫瘍は浸潤形態に進行する。

ＢＣＧは、前立腺炎、精巣炎、関節炎、及びまれに尿道閉塞などの種々の副作用をもたらし得る、許容されにくい薬物である。ＢＣＧに対して応答性のない患者はこの治療から利益を得ることができない患者であり、彼／彼女は、以前にＢＣＧにより治療したが、その後、同様の治療に対してもはや応答しなかった患者群に通常属するが、難治性であると定義される患者は、薬物の毒性効果が利益よりはるかに上回る患者である。

膀胱がんの治療は、再発率高く、そのため定期検査（膀胱鏡検査、血液検査、及び尿検査）による集中的な監視戦略が要求されるため、最も費用のかかるもの一つである。

特に、筋層非浸潤性膀胱腫瘍（ＮＭＩＢＣ）の管理は、特に、局所再発の割合が高く、度重なる切除介入治療及び対照試験、並びに化学療法薬又は免疫療法薬の複数サイクルの膀胱内注入が関与するため、筋層浸潤性腫瘍（ＭＩＢＣ）よりも費用がかかる。最後に、ＢＣＧによる治療に対して非応答性又は抵抗性であるＣＩＳの場合、唯一残されている治療法の選択肢は、患者の生活の質に重要な結果を与える非常に侵襲的な介入治療である、根治的膀胱全摘除術であることが指摘されるべきである。

イタリアでは、膀胱がんは、西欧諸国において発生率が５番目のがんであり、尿路癌のうち前立腺の癌に次いで２番目であるため、この疾患の管理のための年間コストは、医療費全体の７％に相当する。

パクリタキセル（タキソール（登録商標））は、細胞骨格系の微小管の形成に作用し、有糸分裂の間の微小管の正常な再構築を阻害することによって（Manfredi JJ et al., J Cell Biol, 1982, 94: 688-696）、抗増殖性作用を発揮する抗癌剤である（Huizing MT et al., Cancer Inv., 1995, 13: 381-404）。

パクリタキセルの主な治療指針は、進行型の乳がん、肺がん、標準的な化学療法治療に対して抵抗性である卵巣がん、膀胱がん、前立腺癌、及び子宮内膜の治療である。高い脂溶性のため、この化学療法剤の投与により多くの問題が生じるが、その有効性のため、それはまた確実に膀胱がんの局所治療の候補である。しかしながら、膀胱内注入に使用される高濃度の薬物によりパクリタキセルが尿路上皮に浸透し、この薬物の顕著な全身性の有毒な吸収がもたらされる。

パクリタキセル投与のための通常の臨床プロトコルにおいて現在用いられている可溶化溶媒はＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬであるが、これは多様な過敏化現象を引き起こす。

近年、水中で可溶化して新しい投与方法を定義するため、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ中でのパクリタキセルの製剤化の結果生じる問題を克服するための多数の実験的試みが行われてきた。例えば、生分解性共重合体（ポリ酪酸又はポリリン酸エステルなど）と非生分解性共重合体（エチレン酢酸ビニルなど）から形成されたポリマー壁からなるリポソーム、ナノカプセル、及びミクロスフェア中に上記抗癌剤をカプセル化する試みが行われてきた。

有機溶媒中でホスファチジルコリン／胆汁塩を用いてパクリタキセルを共沈殿することによりミセルを調製する試みも行われてきた（Nuijen B et al., Investigational New Drugs, 2001, 19: 143-153）。

シクロデキストリンを用いて上記薬物を可溶化する試みが行われてきたが、この新規製剤は所望の結果を与えなかった（Nuijen B et al., Investigational New Drugs, 2001, 19: 143-153）。

ＰＥＧ（ポリエチレングリコール）の使用は、エステル化を介して上記化学治療薬物を誘導体化することも知られているが、この新規分子は極度に水溶性であるが安定性に劣ることが証明された。

最後に、パクリタキセルを血清アルブミンタンパク質（ＨＳＡ）と複合体化することによるパクリタキセル放出剤が開発された。パクリタキセル－ＨＳＡ複合体（conjugate）は極度に水溶性であり、最大３０分子の化学療法剤を運搬可能であることが見いだされたが、インビトロ実験により、パクリタキセル自体と比較して抗腫瘍効果が低いことが明らかになった（Nuijen B et al., Investigational New Drugs, 2001, 19: 143-153）。

近年、パクリタキセルと、アミド結合によりヒアルロン酸（ＨＡ）のカルボキシル基に結合したヒドラジド分子で誘導体化したヒアルロン酸との複合体も、合成された（Luo Y et al., Biomacromolecules. 2000, 1 (2): 208-218）。

パクリタキセルとＨＡとの間の結合により、ＨＡ受容体であるＣＤ４４の過剰発現により特徴付けられる腫瘍細胞の膜表面に、薬物が直接的に到達することが可能になる。結果として、ＨＡと複合体化されたパクリタキセルは、腫瘍細胞のＣＤ４４に特異的に結合可能であり、それにより細胞質に侵入し、薬物／ＨＡ結合の加水分解の結果、そこで活性化されることが分かっている。この選択的な薬物輸送機構は、標的細胞への「標的化」と呼ばれる。

ＨＡは、Ｄ－グルクロン酸及びＮ－アセチル－Ｄ－グルコサミンの交互残基からなるヘテロ多糖類である。ＨＡは、それが得られる供給源及び用いられる調製方法に依存して、５０，０００～１３×１０^６Ｄａの範囲の分子量を有する直鎖ポリマーである。ＨＡは、天然では、細胞周囲のゲル中、脊椎動物の結合組織の基本物質中（その中で、ＨＡは主要成分の一つとして存在する）、関節の滑液中、硝子体液中、及び臍帯に存在する。

本願発明は、上記に記載の先行技術の欠点を克服することを提案するものであり、連続１２週間（単回用量として６００ｍｇの場合）又は連続６週間（２倍用量として１，２００ｍｇの場合）の治療の間、６００ｍｇのプロドラッグの週１回投与又は合計１，２００ｍｇとなる週２回投与を含む治療計画に従う膀胱内注入による非浸潤性膀胱がんの治療において使用するための、薬理学的に許容可能な希釈剤／非薬効成分を伴うパクリタキセルプロドラッグから本質的になる医薬組成物に関する。

上記の治療計画で用いられるパクリタキセルプロドラッグは、ヒアルロン酸（ＨＡ）と化学療法剤との間にスペーサー（４－ブロモ酪酸）を導入することによる、ヒアルロン酸分子とパクリタキセル分子との間の間接合成過程により調製された。この合成は、欧州特許第２０４５２７０号に記載され、これには、ＨＡとの複合体化によりパクリタキセルが可溶化されるため、脂溶性の薬物であるパクリタキセルの投与のための通常の臨床プロトコルにおいて現在用いられている可溶化溶媒であるＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬが存在することにより薬物の使用中に通常起こる多様な過敏化現象を伴わずに、その投与が行われ得ることが示されている。

本発明は、膀胱内注入による筋層非浸潤性膀胱がん（ＮＭＩＢＣ）の治療、特に膀胱上皮内癌（ＣＩＳ）の治療において、好ましくは、カルメット・ゲラン桿菌（ＢＣＧ）による治療に対して非応答性又は抵抗性であるＣＩＳの治療において使用するための、薬理学的に許容可能な希釈剤／非薬効成分を伴うパクリタキセルプロドラッグからなる医薬組成物であって、
前記医薬組成物は、
ａ．連続１２週間の治療の間、６００ｍｇの週１回投与として投与されるか、又は
ｂ．連続６週間の治療の間、組成物が１週間あたり合計１，２００ｍｇとなる週２回投与として投与され、
前記パクリタキセルプロドラッグは、４－ブロモ酪酸によるパクリタキセルとヒアルロン酸との化学複合体からなり、前記ヒアルロン酸は、自らのカルボキシルを介してパクリタキセルのＣ２’位の炭素の水酸基にエステル結合で結合している４－ブロモ酪酸スペーサーとヒアルロン酸のカルボキシル基との間のエステル結合を介して、間接的にパクリタキセルと結合しており、ここで誘導体化度は１８～２１％（重量／重量）の範囲内であり、好ましくは２０％（重量／重量）に等しい、
前記医薬組成物に関する。

本願発明の使用のための医薬組成物は、好ましくは、ＢＣＧによる治療に対して非応答性又は抵抗性であるＣＩＳの治療において使用されるものであり、パクリタキセル－ＨＡプロドラッグは、パクリタキセルとヒアルロン酸との化学複合体から構成され、誘導体化度が１８～２１％（重量／重量）の範囲内である。

本願発明の使用のための医薬組成物は、好ましくは、筋層非浸潤性膀胱癌（ＮＭＩＢＣ）の治療、特に膀胱上皮内癌（ＣＩＳ）の治療において、好ましくは、ＢＣＧによる治療に対して非応答性又は抵抗性であるＣＩＳの治療において使用されるものであり、パクリタキセル－ＨＡプロドラッグは、パクリタキセルとヒアルロン酸との化学複合体から構成され、誘導体化度が２０％（重量／重量）に等しい。

本願発明の使用のための医薬組成物は、より好ましくは、ＢＣＧによる治療に対して非応答性又は抵抗性である膀胱上皮内癌（ＣＩＳ）の治療において使用されるものである。

より好ましい態様では、本願発明の使用のための医薬組成物は、ＢＣＧによる治療に対して非応答性又は抵抗性である膀胱上皮内癌（ＣＩＳ）の治療において使用されるものであり、前記医薬組成物は、連続１２週間の治療の間、６００ｍｇの週１回投与として投与され、前記プロドラッグは、パクリタキセルと、重量平均分子量が１６０，０００～２３０，０００Ｄａの範囲内であるヒアルロン酸との化学複合体からなり、好ましくは誘導体化度が２０％（重量／重量）に等しい。

さらに好ましい態様では、本願発明の使用のための医薬組成物は、ＢＣＧによる治療に対して非応答性又は抵抗性である膀胱上皮内癌（ＣＩＳ）の治療において使用されるものであり、前記医薬組成物は、連続６週間の治療の間、組成物が１週間あたり合計１，２００ｍｇとなる週２回投与として投与され、前記プロドラッグは、パクリタキセルと、重量平均分子量が１６０，０００～２３０，０００Ｄａの範囲内であるヒアルロン酸との化学複合体からなり、好ましくは誘導体化度が２０％（重量／重量）に等しい。

本願発明の使用のための医薬組成物においては、パクリタキセルプロドラッグは、好ましくは、５％グルコースを含む滅菌等張水中に製剤化されている。

したがって、本発明は、膀胱内注入による膀胱がんの治療において使用するための、薬理学的に許容可能な希釈剤／非薬効成分を伴うパクリタキセルプロドラッグからなる医薬組成物に関し、
前記医薬組成物は、
・連続１２週間の治療の間、６００ｍｇの週１回投与として、又は
・連続６週間の治療の間、組成物が１週間あたり合計１，２００ｍｇとなる週２回投与（すなわち、６００ｍｇ＋６００ｍｇ）として、すなわち、２倍用量の膀胱内注入で、
投与（すなわち、膀胱内に注入）され、
前記パクリタキセルプロドラッグは、４－ブロモ酪酸によるパクリタキセルとヒアルロン酸との化学複合体（以下、パクリタキセル－ＨＡプロドラッグ又は単にプロドラッグと定義する）からなり、ここで誘導体化度は１８～２１％（重量／重量）の範囲内であり、好ましくは２０％（重量／重量）に等しく、
前記膀胱がんは、筋層非浸潤性膀胱癌（ＮＭＩＢＣ）、特に膀胱上皮内癌（ＣＩＳ）であり、好ましくは、ＢＣＧによる治療に対して非応答性又は抵抗性であるＣＩＳの治療において使用される。

本明細書では、出願人は、プロドラッグの誘導体化度によってパクリタキセル－ＨＡプロドラッグの重量に対するパクリタキセルの重量の割合を定義することを意図しており、したがって、誘導体化度が１８～２１％（重量／重量）の範囲内である１００ｍｇのプロドラッグは、示される誘導体化度により、１８ｍｇ、１９ｍｇ、２０ｍｇ、又は２１ｍｇのパクリタキセル化学療法剤を含むことになり、結果として、２０％（重量／重量）の誘導体化度は１００ｍｇのプロドラッグ当たり２０ｍｇのパクリタキセルを含むと説明される。

しかしながら、当該技術分野の当業者には、前記産業合成過程の終了時に分子間の重量割合のわずかな変化が常に存在し得ることは自明であり、したがって、出願人は、続いて上記プロドラッグの誘導体化度の範囲を１８～２１％（重量／重量）の範囲内として記載及び権利請求し、±１％を含む記載された割合の全ての値を権利請求することを意図しており、例として、２０％（重量／重量）の程度は２０％±１％であると理解されるべきである。

上記治療計画において使用されるパクリタキセル－ＨＡプロドラッグは、酸性ヒアルロン酸と上記化学療法剤との間に、スペーサーとしての４－ブロモ酪酸の分子を導入することによる、ヒアルロン酸分子とパクリタキセル分子との間の（欧州特許第２０４５２７０号に記載される）間接合成過程により調製されたものであり、概して以下のように要約される。

スペーサーのカルボキシル基は、例えば、カルボジイミドなどの活性化剤により活性化されて、パクリタキセルのＣ２’位の炭素のヒドロキシ官能基のエステル化に適するものになり、これによりスペーサーとパクリタキセルとの間に形成された結合は、エステル型である。続いて、ＨＡのＴＢＡ（テトラブチルアンモニウム）塩と無水環境中で直接接触させることによりスペーサー（すなわち、４－ブロモ酪酸）の臭素によるＨＡのカルボキシルの求核置換体が得られる。このようにして、この場合も、ＨＡと、パクリタキセルと予め結合しているスペーサーとの間にエステル結合が形成されるか、あるいは、スペーサーの臭素によるＨＡのカルボキシルの求核置換が、スペーサー自身がタキサン化合物に結合する前に起こり得る。

要するに、出願人が権利請求するパクリタキセル－ＨＡプロドラッグは、上記多糖類のカルボキシルとスペーサーとの間にエステル結合を有し、スペーサーは、自らのカルボキシルを介して、パクリタキセルのＣ２’位の炭素の水酸基にエステル結合で同様にして（再度エステル結合で）結合している。

パクリタキセル－ＨＡプロドラッグの合成に使用されるＨＡは、例えば、（例えば、欧州特許第０１３８５７２号又は国際公開公報２０１８／０２０４５８にしたがって）ニワトリの鶏冠から抽出することにより、（例えば、欧州特許第２６１４０８８号又は欧州特許第２６１４０８７号にしたがって）技術的手段により、又は好ましくは（例えば、欧州特許第０７１６６８８号にしたがって）発酵により、任意の起源に由来することができ、４００～３×１０^６Ｄａの範囲、特に４００～１×１０^６Ｄａの範囲、特に１６０，０００～２３０，０００Ｄａの重量平均分子量（重量平均分子量は、「固有粘度」法（Terbojevich et al., Carbohydr Res, 1986, 363-377）により計算されるものである）を有する。

出願人が記載し、権利請求する誘導体化度が１８～２１％（重量／重量）の範囲内であるパクリタキセル－ＨＡプロドラッグは、好ましくは、１６０，０００～２３０，０００Ｄａの重量平均分子量を有する発酵性起源のＨＡから調製されるものである。１６０，０００～２３０，０００Ｄａの重量平均分子量を有する発酵性起源のＨＡから調製される、誘導体化度が２０％（重量／重量）であるプロドラッグが好ましく、６００ｍｇの上記パクリタキセル－ＨＡプロドラッグは、１２０ｍｇのパクリタキセル化学療法剤を含む。

したがって、出願人が権利請求する、筋層非浸潤性膀胱がんの治療におけるパクリタキセル－ＨＡプロドラッグは、自らのカルボキシルを介してパクリタキセルのＣ２’位の炭素の水酸基にエステル結合で結合している４－ブロモ酪酸スペーサーとＨＡのカルボキシとの間にエステル結合を有しており、誘導体化度が１８～２１％（重量／重量）の範囲内である。以下に記載のインビボ治験に用いるプロドラッグは、１６０，０００～２３０，０００Ｄａの重量平均分子量を有する発酵性起源のＨＡから調製されたものであり、誘導体化度は２０％（重量／重量）であった。

記載され、権利請求されるパクリタキセル－ＨＡプロドラッグは、薬理学的に許容可能な希釈剤／非薬効成分を伴う医薬組成物として調製され、この組成物をプロドラッグ自身から本質的になる滅菌等張水溶液として得るため、プロドラッグは、好ましくは、５％グルコースを含む滅菌等張水中に調製される。

誘導体化度が２０％（重量／重量）であるパクリタキセル－ＨＡプロドラッグの調製例
カルボキシのエステル化度が２０％（重量／重量）である、パクリタキセルを用いたＨＡエステル誘導体の調製（この合成に用いたＨＡの重量平均分子量は１６０，０００～２３０，０００Ｄａの範囲内である）：
１８５．２ｍｇの４－ブロモ酪酸、２５４．６ｍｇのＥＤＣ（１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）、及び３２．４ｍｇのＤＭＡＰ（４－ジメチルアミノピリジン）を、１５ｍｌジクロロメタン中に溶解した３０８．７ｍｇのパクリタキセルに添加した。続いて、この溶液に水を添加し、（臭化物残基を含む）水相から分離された有機相を回収し、水相を除去した。得られた有機溶液に、１０℃で２５ｍｌのＮ－ヘプタンを添加し、中間生成物の結晶体を得た後、濾過により単離し、続いて乾燥させた。このようにして、３０１ｍｇの乾燥中間生成物が得られた。２６ｍｌのＮＭＰに溶解した５６６ｍｇのＨＡ-ＴＢＡ（テトラブチルアンモニウムとのＨＡ塩）溶液に、１６４ｍｇのこの中間体を添加した。Ｔ３８℃で２日間反応後、この溶液に１ｍｌの飽和臭化ナトリウムを添加した。１時間後、エタノールをゆっくりと滴下した。次に、得られた生成物を純エタノール中で沈殿させ、エタノール－水（８．５／１．５）中で洗浄し、１００％エタノールで再洗浄した後、４０℃で乾燥させた。この生成物をＨＰＬＣ分析で分析して、調製されるプロドラッグの実際の誘導体化度及び純度を制御した。

以下に記載の臨床治験では、ＢＣＧに対して非応答性又は抵抗性であるＣＩＳを有する患者において、連続１２週間の治療の間、６００ｍｇの週１回投与として、２０％でのプロドラッグ（上記に記載）の膀胱内注入による治療により、２０人の治療患者のうち１５人の患者においてＣＩＳ癌の完全な分解（resolution）が引き起こされ、それにより、それらの患者が、この癌の転移形態への進行を回避するために不可欠である根治的膀胱全摘除術から除外されることを実証した。

臨床治験
標的
１．連続１２週間の治療の間、６００ｍｇの週１回投与として投与されるパクリタキセル－ＨＡプロドラッグから本質的になる医薬組成物の膀胱内注入により、ＮＭＩＢＣ膀胱がん、特にＢＣＧによる治療に対して非応答性又は抵抗性である膀胱上皮内癌（ＣＩＳ）に対する治療方法の有効性を評価する。ここで、前記医薬組成物は、誘導体化度が２０％（重量／重量）であり、この評価は、治療の終了時に膀胱の膀胱鏡検査、及び尿路上皮細胞診による膀胱粘膜の比較生検により実施される。「完全な陽性応答を示す患者」は、１２回の注入の終了時に、細胞診による生検検査及び比較膀胱鏡検査が共に陰性である患者、すなわち、粘膜の全層にわたって癌細胞が存在しないか、又は検出されない患者とし定義される。

２．前記プロドラックによる治療の安全性及び忍容性を、治療中及び治療終了時に発生する全ての有害事象を分析／記録するだけではなく、プロドラッグ投与後のパクリタキセルの予測される体内吸収を評価することによっても評価する。この目的のため、患者は、尿検査及び検診と共に血液学的分析を定期的に受ける。

パクリタキセル－ＨＡプロドラッグの医薬組成物の調製
最終的な医薬形態は、２．５ｍｇのグルコースを含む５０ｍｌの滅菌等張水中に製剤化された６００ｍｇの前述のパクリタキセル－ＨＡプロドラッグ（したがって、プロドラッグは５％グルコース中に調製された）から成る膀胱内注入用溶液として提供された。

この溶液は、グルコース中のプロドラッグの最終濃度は１２ｍｇ/ｍｌであった。

治療
治験の終了時に、カルメット・ゲラン桿菌による患者の治療によってこの免疫療法に対する陽性応答が引き起こされなかったので、ＢＣＧによる治療に対して非応答性又は抵抗性であるＣＩＳを有する２０人の患者、すなわち根治的膀胱全摘除術の候補者である患者を募集した。これらの患者は、記載され、権利請求されるプロトコルに従って、すなわち、連続１２週間の治療の間、６００ｍｇの（前述の）パクリタキセル－ＨＡプロドラッグの週１回投与による膀胱内注入によって、治療された。プロドラッグを含むグルコース中溶液を膀胱内カテーテルにより（５分以内に）膀胱中にゆっくりと注入した後、膀胱中で薬物を１２０分間滞留させた。この治療中、組成物が膀胱の内表面全体に完全に接触することを確実にするため、患者は右向き及び左向きに３０分ずつ交互に寝るよう指示された。

全ての有害事象は、定期検査を実施した医師に直ちに報告された。また、パクリタキセルの体内吸収を評価するために、治験の開始時及び各注入の終了時に血液試料を採取した。治験の終了時に、各患者は、最終的な臨床評価のために、膀胱鏡検査、並びに尿路上皮細胞診による膀胱粘膜の生検、血液学的試料、及び尿分析による健康診断を受けた。

結果
１．ＢＣＧに対して非応答性又は抵抗性であるＣＩＳの治療方法の有効性の評価
治療を受けた２０人の患者のうちの１５人は完全な陽性応答を示す患者に分類され、したがってＣＲと定義された。よって、この結果は、全員がＮＭＩＢＣからＭＩＢＣへの腫瘍の形質転換リスクを低減させるための根治的膀胱全摘除術の潜在的な候補者である治療を受けた患者のうちの７５％が、粘膜及び尿路上皮の細胞診後に膀胱レベルで腫瘍細胞が検出されなかったため、内視鏡検査及び生検分析の両方について陰性の患者であるＣＲであったことが示された。

２．プロドラッグによる治療の安全性及び忍容性の評価
パクリタキセルの予測される体内吸収を評価するための治療患者の血液分析は、定量化可能な薬物値をもたらさなかった。さらに、「深刻」であるとして報告された有害事象はなく、患者において定期的に測定された血液学的な値及び臨床的な値の大きな変化も報告されず、患者のバイタルサインに変化はなかった。

ＢＣＧによる治療に対して非応答性又は抵抗性であるＣＩＳ患者が根治的膀胱全摘除術を回避することが可能になるので、この臨床治験により本発明の目的である治療方法の有効性が明確に実証された。

本特許出願により、出願人は、膀胱内注入による筋層非浸潤性膀胱がん（ＮＭＩＢＣ）の治療、特に膀胱上皮内癌（ＣＩＳ）の治療において、好ましくはＢＣＧによる治療に対して非応答性又は抵抗性であるＣＩＳの治療において使用するための、薬理学的に許容可能な希釈剤／非薬効成分を伴うプロドラッグであるパクリタキセル－ＨＡから本質的になる医薬組成物であって、
前記医薬組成物は、
・連続１２週間の治療の間、６００ｍｇの週１回投与として投与されるか、又は
・連続６週間の治療の間、組成物が１週間あたり合計１，２００ｍｇとなる週２回投与（すなわち、６００ｍｇ＋６００ｍｇ）として投与され、
前記プロドラッグは、パクリタキセルと、好ましくは重量平均分子量が１６０，０００～２３０，０００Ｄａの範囲内であるＨＡとの複合体からなり、前記ＨＡは、自らのカルボキシルを介してパクリタキセルのＣ２’位の炭素の水酸基にエステル結合で結合している４－ブロモ酪酸スペーサーとＨＡのカルボキシル基との間のエステル結合を介して、間接的にパクリタキセルと結合しており、ここで（パクリタキセル－ＨＡプロドラッグの重量に対するパクリタキセルの重量の割合として定義される）誘導体化度は１８～２１％（重量／重量）の範囲内、好ましくは２０％（重量／重量）に等しい、医薬組成物を記載し、権利請求する。

Claims

膀胱内注入による筋層非浸潤性膀胱がん（ＮＭＩＢＣ）の治療、特に膀胱上皮内癌（ＣＩＳ）の治療において、好ましくは、カルメット・ゲラン桿菌（ＢＣＧ）による治療に対して非応答性又は抵抗性であるＣＩＳの治療において使用するための、薬理学的に許容可能な希釈剤／非薬効成分を伴うパクリタキセルプロドラッグから本質的になる医薬組成物であって、
前記医薬組成物は、
ｃ．連続１２週間の治療の間、６００ｍｇの週１回投与として投与されるか、又は
ｄ．連続６週間の治療の間、前記組成物が１週間あたり合計１，２００ｍｇとなる週２回投与として投与され、
前記パクリタキセルプロドラッグは、４－ブロモ酪酸によるパクリタキセルとヒアルロン酸との複合体からなり、前記ヒアルロン酸は、自らのカルボキシルを介してパクリタキセルのＣ２’位の炭素の水酸基にエステル結合で結合している前記４－ブロモ酪酸スペーサーとヒアルロン酸のカルボキシル基との間のエステル結合を介して、間接的にパクリタキセルと結合しており、ここで誘導体化度は１８～２１％（重量／重量）の範囲内、好ましくは２０％（重量／重量）である、
前記医薬組成物。
前記パクリタキセル－ヒアルロン酸プロドラッグが、パクリタキセルとヒアルロン酸との化学複合体から構成され、誘導体化度が２０％（重量／重量）に等しい、
筋層非浸潤性膀胱がん（ＮＭＩＢＣ）の治療、特に膀胱上皮内癌（ＣＩＳ）の治療において、好ましくは、ＢＣＧによる治療に対して非応答性又は抵抗性であるＣＩＳの治療において使用するための、請求項１に記載の医薬組成物。
ＢＣＧによる治療に対して非応答性又は抵抗性である膀胱上皮内癌（ＣＩＳ）の治療において使用するための、請求項１～２のいずれかに記載の医薬組成物。
連続１２週間の治療の間、６００ｍｇの週１回投与として投与される、請求項１～３のいずれかに記載の医薬組成物。
連続６週間の治療の間、組成物が１週間あたり合計１，２００ｍｇとなる週２回投与として投与される、請求項１～３のいずれかに記載の医薬組成物。
前記プロドラッグが、パクリタキセルと、重量平均分子量が１６０，０００～２３０，０００Ｄａの範囲内であるヒアルロン酸との化学複合体からなる、
ＢＣＧによる治療に対して非応答性又は抵抗性である膀胱上皮内癌（ＣＩＳ）の治療において使用するための、請求項４に記載の医薬組成物。
前記パクリタキセル－ヒアルロン酸プロドラッグが、パクリタキセルとヒアルロン酸との化学複合体からなり、誘導体化度が２０％（重量／重量）に等しい、請求項６に記載の使用のための医薬組成物。
前記プロドラッグが、パクリタキセルと、重量平均分子量が１６０，０００～２３０，０００Ｄａの範囲内であるヒアルロン酸との化学複合体からなる、
ＢＣＧによる治療に対して非応答性又は抵抗性である膀胱上皮内癌（ＣＩＳ）の治療において使用するための、請求項５に記載の使用のための医薬組成物。
前記パクリタキセル－ヒアルロン酸プロドラッグが、パクリタキセルとヒアルロン酸との化学複合体からなり、誘導体化度が２０％（重量／重量）に等しい、請求項６に記載の使用のための医薬組成物。
前記パクリタキセルプロドラッグが、５％グルコースを含む滅菌等張水中に製剤化されている、請求項１～９のいずれかに記載の医薬組成物。