CN107802833A - 赫赛汀、依维莫司和长春瑞滨的药物组合 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种药物组合，包括有效量的赫赛汀、依维莫司和长春瑞滨。

Description

赫赛汀、依维莫司和长春瑞滨的药物组合
技术领域
本发明属于制药领域，具体涉及以赫赛汀、依维莫司和长春瑞滨的药物组合在治疗肿瘤方面的用途。
背景技术
赫赛汀(Herceptin，曲妥珠单抗)，适用于Her2过度表达的转移性乳腺癌，作为单一药物治疗已接受过1个或多个化疗方案的转移性乳腺癌；与紫杉醇或者多西他赛联合，用于未接受化疗的转移性乳腺癌患者。对于乳腺癌辅助治疗，单药适用于接受了手术、含蒽环类抗生素辅助化疗和放疗(如果适用)后的Her2过度表达乳腺癌的辅助治疗。对于转移性胃癌其联合卡培他滨或5-氟尿嘧啶和顺铂适用于既往未接受过针对转移性疾病治疗的Her2过度表达的转移性胃腺癌或胃食管交界腺癌患者。
长春瑞滨(Vinorelbine)主要用于非小细胞肺癌(NSCLC)、乳腺癌、卵巢癌、淋巴瘤等。此药治疗NSCLC已有较多的资料，单药应用有效率为14％～33％。与顺铂联合应用有效率为36％～52％之间。与多柔比星联合应用疗效有进一步提高。长春瑞滨对卵巢癌也有相当疗效。
依维莫司(Everolimus)临床上主要用来预防肾移植和心脏移植手术后的排斥反应。其作用机制主要包括免疫抑制作用、抗肿瘤作用、抗病毒作用、血管保护作用。常与环孢素等其他免疫抑制剂联合使用以降低毒性。除了肾细胞癌，依维莫司也正在进行对神经内分泌肿瘤、淋巴瘤、其他癌症以及结节性硬化症的研究，可作为单一制剂或者与现有的癌症治疗方法合用。
现有技术尚未报道过三药联用对乳腺癌的治疗。
发明内容
本发明提供了赫赛汀、依维莫司和长春瑞滨的药物组合在肿瘤治疗中的应用。本发明另外提供包含赫赛汀、依维莫司和长春瑞滨的药物组合和试剂盒。
本发明赫赛汀、依维莫司和长春瑞滨的药物组合可用于治疗各种与Her超量表达或扩增有关的肿瘤，包括肺癌、乳腺癌、前列腺癌、骨髓瘤、脑癌、宫颈癌、胃癌、肾癌、膀胱癌、食道癌、卵巢癌、结肠癌等。
在一个实施方案中，赫赛汀、依维莫司和长春瑞滨的药物组合特别适用于乳腺癌的治疗，尤其是转移性乳腺癌。
本发明提供一种治疗肿瘤的药物组合，该药物组合包括有效量的赫赛汀、依维莫司和长春瑞滨。
进一步，所述药物组合为同时、分开或依次使用的赫赛汀、依维莫司和长春瑞滨的制剂形式。
所述制剂形式包括但不限于口服剂型、胃肠外给药剂型、外用剂型和直肠给药剂型。在一些实施方式中，所述制剂形式可以是口服的片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、缓释制剂、溶液剂和悬浮液，用于胃肠外注射的无菌溶液、悬浮液或乳液，用于外用的软膏或乳膏，或者用于直肠给药的栓剂。
本发明还提供一种试剂盒，其包含单位剂型形式的赫赛汀单元、依维莫司单元和长春瑞滨单元。
本发明赫赛汀、依维莫司、长春瑞滨的组合可以相同途径给药，如口服给药、静脉给药、呼吸给药、透皮给药等；也可以不同途径给药，如依维莫司可口服给药，赫赛汀和长春瑞滨通过静脉给药。
本发明还提供一种治疗肿瘤的方法，所述方法包括将有效量赫赛汀、依维莫司和长春瑞滨施用于有此需求的个体。所述个体可以为哺乳动物，如人类。
所述肿瘤包括肺癌、乳腺癌、前列腺癌、骨髓瘤、脑癌、宫颈癌、胃癌、肾癌、膀胱癌、食道癌、卵巢癌、结肠癌等。优选为乳腺癌。
本发明所述的“治疗”是指通过给予肿瘤患者有效量的组合物，以达到抑制肿瘤疾病的发展、抑制肿瘤生长、治愈肿瘤疾病、缓解肿瘤患者的症状和/或延长其存活。
本发明所述的“提供”是直接给予赫赛汀、依维莫司、长春瑞滨，或给予在体内会形成有效量的赫赛汀、依维莫司、长春瑞滨的前药、衍生物或类似物。
本发明所述的“有效量”或“治疗有效量”是指无毒性，但足够量的提供所需的作用的药物或药剂。在本发明的联合治疗中，联合中一种成分的“有效量”是指该成分在和其他成分联合应用时有效提供所需效应的量。“有效量”会因受试者的不同而不同，依据年龄和个体的一般情况，特定的活性药物等等。因此，不可能总是指精确的“有效量”，然而，任何个体病例中合适的“有效量”可以由本领域普通技术人员应用常规的实验方法来测定。
本发明所述“药物组合”指的是以某种给药方案将药物组合给予对象，如以不同规格单位剂量同时、分别或依次给药。
本发明所述“单元”是指单位剂型形式，如赫赛汀单元指赫赛汀注射剂。
为将赫赛汀、依维莫司、长春瑞滨制备成所需的制剂形式，需要加入可药用载体，所述可药用载体包括填充剂、崩解剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、甜味剂、矫味剂、防腐剂、基质等。填充剂包括：淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、甲壳素、微晶纤维素、蔗糖等；崩解剂包括：淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠等；润滑剂包括：硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、滑石粉、二氧化硅等；助悬剂包括：聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、蔗糖、琼脂、羟丙基甲基纤维素等；粘合剂包括：淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等；甜味剂包括：糖精钠、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等；矫味剂包括：甜味剂及各种香精；防腐剂包括：尼泊金类、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸及其盐类、苯扎溴铵、醋酸氯乙定、桉叶油等；基质包括：PEG6000，PEG4000，虫蜡等。
体外研究表明，与药物单用相比，赫赛汀、长春瑞滨和依维莫司三药联用显著升高了对癌细胞的杀伤作用，说明三药之间存在着相互协同作用。
附图说明
图1乳腺癌细胞株对赫赛汀的敏感性
图2乳腺癌细胞株对依维莫司的敏感性
图3乳腺癌细胞株对长春瑞滨的敏感性
图4乳腺癌细胞株SK-BR-3对赫赛汀、依维莫司和长春瑞滨联用的敏感性
图5乳腺癌细胞株HCC218对赫赛汀、依维莫司和长春瑞滨联用的敏感性
图6乳腺癌细胞株HCC1954对赫赛汀、依维莫司和长春瑞滨联用的敏感性
图7乳腺癌细胞株MDA-MB-361对赫赛汀、依维莫司和长春瑞滨联用的敏感性
图8乳腺癌细胞株HCC202对赫赛汀、依维莫司和长春瑞滨联用的敏感性
具体实施方式
实施例1AlamarBlue法观察赫赛汀、依维莫司和长春瑞滨对乳腺癌细胞系的增殖影响
1.仪器与材料
Thermo 311型CO2培养箱；Haier生物安全柜；Molecular Devices酶标仪；湘仪牌L530型台式低速离心机；Olympus IX51倒置荧光显微镜,RPMI-1640培养基、胎牛血清、0.25％胰蛋白酶溶液、磷酸盐缓冲液(赛默飞世尔上海有限公司)；sigma二甲基亚砜(DMSO)、刃天青；
人乳腺癌细胞系SK-BR-3、HCC2218、HCC1954、MDA-MB-361和HCC202。实验药物：赫赛汀(Roche公司)，依维莫司(HY-10218；上海皓元生物医药科技有限公司)和长春瑞滨(HY-12053A；上海皓元生物医药科技有限公司)。
2.方法
2.1不同乳腺癌细胞株的培养
SK-BR-3、HCC2218、HCC1954、MDA-MB-361和HCC202细胞培养在含10％～20％胎牛血清的DMEM、1640或L15培养液中，放置于37℃、5％的CO2培养箱中温育，L15培养液无须5％的CO2培养。细胞均呈贴壁状态生长，在倒置显微镜下观察生长状况，待细胞数量适量时传代培养。
2.2对乳腺癌细胞的增殖抑制作用
细胞测试：取对数生长期的5株人乳腺癌细胞系SK-BR-3、HCC2218、HCC1954、MDA-MB-361和HCC202,以1～3×103/孔(预实验中确定每株乳腺癌细胞株的最佳接种密度)的数量接种于96孔培养板中，在含5％CO2(L15培养液除外)的湿化培养箱中37℃培养4h后，每孔分别加入10μL实验化合物，依维莫司测试2个药物浓度(具体测试浓度以各实验细胞为准)，赫赛汀和长春瑞滨的最终药物作用浓度分别为10μg/mL和0.001μM，设立不同的联合药物作用组。此外同时设置阳性对照组(100％细胞存活率)及阴性对照组(0％细胞存活率)，药物组每浓度重复4孔，阳性对照组和阴性对照组重复6孔，培养箱中继续培养6天后，接后续AlamarBlue测试操作；
AlamarBlue测试操作：每孔加10μL AlamarBlue试剂孵育1-4h，振荡1-2min，MD酶标仪EX:560nm,EM:590nm波长测得荧光值，记录结果，通过计算药物对细胞存活率(％)＝(A给药-A0％存活率)/(A100％存活率－A0％存活率)×100％，再利用GraphPad Prism 5.0或MATILAB软件采用柱状图或非线性回归的方法(常采用四参数拟合曲线方程)作图得到药物剂量反应曲线，从而获得化合物的IC50值及其他相关参数。
3.结果
3.1 5细胞株分别对赫赛汀、依维莫司和长春瑞滨的敏感性
结果见图1-3。5株Her2扩增的乳腺癌细胞株，SK-BR-3、HCC2218、HCC1954、MDA-MB-361和HCC202，其中SK-BR-3和HCC2218细胞的PIK3CA为野生型，HCC1954为PIK3CA H1047R的突变型，另外两株为PIK3CA E545K突变型。药敏试验结果显示PIK3CA野生型的细胞株SK-BR-3和HCC2218对赫赛汀敏感，而其它三株含PIK3CA突变型的细胞都抵抗赫赛汀的作用(见图1)，说明PIK3CA的两种突变与乳腺癌的赫赛汀抗药性相关。同时也测定了这5细胞株对依维莫司和长春瑞滨的敏感性(见图2和图3)，结果显示5细胞株对依维莫司和长春瑞滨敏感。
3.2乳腺癌细胞株对赫赛汀、依维莫司和长春瑞滨联用的敏感性
结果见表1-5，图4-8。(注：表1-5中Her表示赫赛汀，Vin表示长春瑞滨，Eve表示依维莫司)。
表1 SK-BR-3细胞对三药连用的敏感性
表2 HCC218细胞对三药连用的敏感性
表3 HCC1954细胞对三药连用的敏感性
表4 MDA-MB-361细胞对三药连用的敏感性
表5 HCC202细胞对三药连用的敏感性
由表1-5和图4-8可见，无论在赫赛汀抵抗或不抵抗的细胞中，与药物单用相比，三药联用显著升高了对细胞的杀伤作用，说明三药之间存在着相互协同作用。
实施例2赫赛汀、长春瑞滨、依维莫司试剂盒
一种试剂盒，包含如下单元：
赫赛汀注射液，200mg，静脉注射。
长春瑞滨注射液，16ug，静脉注射。
依维莫司片，574ug，口服。
对于治疗或预防具体疾病所需的剂量大小可随所治疗主体、给药途径及所治疗病症的严重程度而变化，即最佳剂量可由治疗具体患者的医师确定。

Claims (8)

1.一种药物组合，其特征在于，该药物组合包括有效量的赫赛汀、依维莫司和长春瑞滨。
2.如权利要求1所述的药物组合，所述药物组合为同时、分开或依次使用的赫赛汀、依维莫司和长春瑞滨的制剂形式。
3.如权利要求2所述的药物组合，所述制剂形式包括口服剂型、胃肠外给药剂型、外用剂型和直肠给药剂型；进一步，所述制剂形式为口服的片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、缓释制剂、溶液剂和悬浮液，用于胃肠外注射的无菌溶液、悬浮液或乳液，用于外用的软膏或乳膏，或者用于直肠给药的栓剂。
4.如权利要求1所述的药物组合在制备治疗肿瘤药物中的应用。
5.如权利要求4所述的应用，其特征在于，所述肿瘤包括肺癌、乳腺癌、前列腺癌、骨髓瘤、脑癌、宫颈癌、胃癌、肾癌、膀胱癌、食道癌、卵巢癌和结肠癌。
6.如权利要求5所述的应用，其特征在于，所述肿瘤为乳腺癌。
7.如权利要求6所述的应用，其特征在于，所述乳腺癌为转移性乳腺癌。
8.一种试剂盒，其特征在于，所述试剂盒包含单位剂型形式的赫赛汀单元、依维莫司单元和长春瑞滨单元。
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