CN107773559A - 吲哚啉酮类化合物在制备预防治疗肺纤维化的药物中的应用及用于预防治疗肺纤维化的制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药领域，公开了吲哚啉酮类化合物在制备预防治疗肺纤维化的药物中的应用及用于预防治疗肺纤维化的制剂，所述吲哚啉酮类化合物包括式(1)所示的化合物和式(2)所示的化合物，其中，在式(1)和式(2)中，R1和R2相同或不同，各自独立地为H或R，且R为n为0‑2的整数，X为氢或卤素。将含有本发明所述的吲哚啉酮类化合物的药物用于预防和治疗肺纤维化时能够取得很好的预防和治疗效果，而且，本发明所述的含有吲哚啉酮类化合物的药物毒性低、生物利用度高。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，具体地，涉及一种吲哚啉酮类化合物在制备预防和治疗肺纤维化的药物中的应用以及一种用于预防和治疗肺纤维化的制剂。
背景技术
临床上肺纤维化，特别是特发性的肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)一直以来都被认为是一种慢性发展性且基本上不可逆的组织病理改变，IPF患者确证后5年的病死率达到65％，对公众的身体健康构成严重的威胁。
临床治疗癌症的常规疗法上放疗和化疗的副作用就有肺纤维化，目前治疗肺纤维化的药物和疗法都比较甚微。临床上肺纤维化主要表现为弥漫性纤维化伴随着重度炎症、大量的成纤维细胞聚集、细胞外基质的沉积、蜂窝组织的形成、肺功能降低等症状。IPF常见于老年人，且男性的病发率高于女性，病变程度较大，无法预测，诊断后2-3年死亡。肺纤维化患者的肺功能在数年内逐渐恶化，最终导致急性呼吸衰竭并死亡。
2011年，由美国胸科学会(ATS)、欧洲呼吸学会(ERS)、日本呼吸学会(JRS)和拉丁美洲胸科学会(ALAT)共同制定的《特发性肺纤维化诊治循证指南》指出，除肺移植外，还没有效果理想的IPF治疗手段和治疗药物，大多数药物还主要是缓解和调节作用。所以研发防治肺纤维化的药物具有重大意义，近几年，科学家们致力研究肺纤维化机制，目的也是为了从根本上找到更好的防治方法和药物。
肺纤维化是一种复杂的，多因素病理条件下导致的一种慢性疾病，并且致病机制复杂。科学家们一直致力于研究其病因及机制。
近些年，氧化应激损伤一直以来被认为是肺纤维化病因的主要原因之一。在敲除小鼠模型中，一些调控ROS相关的基因参与到肺纤维化病理过程当中，其中Nrf2为这些基因中主要的转录因子。并且，当Nrf2信号通路激活时，其靶基因包括Nqo1在博来霉素处理的小鼠中也上调。科学家们还从细胞分子生物学的角度去研究肺纤维化的分子机制，都取得了一定的进展。纤维化一般涉及到过度损伤修复机制，长期炎症机制，过度氧化应激刺激机制，化学药物过度刺激等，纤维化是综合多因素作用结果。纤维化是多种慢性炎症性疾病的最终病理结果。
纤维化定义为是由纤维结缔组织过度积累(细胞外基质成分(ECM)如胶原和纤维连接蛋白等)的周围组织炎症或损伤，从而导致永久性疤痕，器官衰竭，导致终末期肝病，肾病，特发性肺纤维化(IPF)和心脏衰竭，最终导致死亡。许多不同的原因可以促进纤维化疾病的发展。例如，遗传性疾病，持续性感染；反复暴露于毒素，刺激物或烟；自身免疫性慢性炎症等。无论致病因素如何，所有的纤维化疾病常见的特征是ECM产生肌成纤维细胞的激活，这是纤维组织重塑的关键介质。
急性炎症反应在许多不同器官中触发纤维化过程中起重要作用。例如，在博莱霉素诱导的肺纤维化和四氯化碳诱导的肝纤维化模型中，这些药物短暂暴露引起的上皮细胞凋亡及肝细胞坏死，分别激活炎症伤口愈合，可导致在受影响的组织中的ECM沉积暂时过剩。现在已经比较清楚，许多先天免疫和适应性免疫反应的因子参与成纤维细胞的分化和激活。当受到外界环境条件，如毒素、化学药品、损伤、炎症、射线、强氧化剂自由基等的刺激下，外皮或者内皮发生损伤，触发先天性免疫反应如急性炎症反应、氧化应激反应、巨噬细胞、中性白细胞的聚集。先天性免疫反应产生的细胞因子、趋化因子能够间接激活适应性免疫反应。炎性及免疫相关调节分子(细胞因子类、炎症细胞因子类、氧自由基等)能够调控组织成纤维细胞向肌纤维母细胞分化、细胞外基质沉淀，纤维化形成等。
肺纤维化的病理机制研究是为了更好的找到防治的作用靶点或者方法。目前临床上或者临床前主要涉及肺纤维化治疗的药有生长因子类、细胞外基质调节剂、细胞内酶类、炎症免疫拮抗剂类、抗氧化类、凝血途径、一些其他血管形成相关药物等。目前全球上市的治疗肺纤维化的药物只有生长因子类的吡非尼酮(Pirfenidone)和激酶抑制剂类的尼达尼布(BIBF1120)这两种药。临床前研究较广的防治纤维化的是抗氧化类的L-NAC(N-乙酰半胱氨酸)。
L-NAC(N-乙酰半胱氨酸)是半胱氨酸的前体药，属于抗氧化药物，能够激活机体或者细胞产生大量的谷胱甘肽(GSH)。GSH可以与氧自由基结合，使细胞、机体的内外氧化还原水平保持稳定。NAC可有效地抑制肺纤维化患者中肺泡上皮细胞向肌成纤维细胞的转变。2010年Bando等进行了为期1年的研究，显示以NAC单药气雾吸入的治疗组的特发性肺纤维化患者的一氧化碳弥散量(DLCQ)、用力肺活量(FVC)和生存曲线指标与安慰剂组无显著性差异。但是Homma等于2012年揭示了以NAC雾化吸入2次/天的治疗组与安慰剂组比较，部分患者的用力肺活量、一氧化碳弥散量改善情况较优。动物实验模型证明其有抗纤维化具有一定的效果，但在最近的一项随机安慰剂对照临床试验中被证明是无效的，在与尼泼松和硫嘌呤连用情况下效果仍不佳，没有显示有生理和临床好转，据统计还有增加死亡率和住院率的风险，三联疗法临床三期就提前终止。
吡非尼酮在1976年被发现但最近才在大多数国家中获得批准治疗肺纤维化的全新的小分子药物，是第一个通过随机、重复、安慰剂对照的三期临床药物。其抗纤维化的机制主要涉及调节TGF-β、PDGF等促纤维化细胞因子的形成，降低成纤维细胞的生物学活性，抑制纤维细胞的增值，降低胶原纤维蛋白的表达，抑制胶原物质的合成。研究表明，吡非尼酮口服1年，能够明显改善患者的肺功能，与安慰剂组比较，具有显著性差异。Azuma等报道一项在日本的三期临床试验，吡非尼酮可以使细胞外基质(ECM)减少，抑制肺纤维化患者肺成纤维细胞的增殖，改善患者的肺通气功能，使IPF患者的肺阴影面积减少Capacity为了评价不同剂量吡非尼酮的疗效，进行了两项为期72周的研究第一项研究结果显示，吡非尼酮组与安慰组比较，肺活量的改善程度较优，但是在第二项研究中，两组间肺活量无显著差异，步行距离增加吡非尼酮高于安慰剂组。吡非尼酮疗效确切，但还是有些副作用如皮疹、呕吐、消化不良、腹泻等明显的不良反应。口服吡非尼酮的半衰期非常短，必须高剂量、高频率用药才能维持体内有效地血药浓度。
尼达尼布(BIBF1120，nintedanib)是由勃林格殷格翰研发的一种细胞内小分子抑制剂，针对多种酪氨酸激酶包括PDGF受(PDGFR)，血管内皮生长因子受体(VEGFR)-1、2，成纤维细胞生长因子受体(FGFR)-1、2、3。尼达尼布与这些受体的三磷酸腺苷(ATP)结合位点竞争性结合，阻断IPF病理机制中至关重要的成纤维细胞增殖、迁移和转化的细胞内信号，此外，BIBF1120抑制以下nRTKs：Lck、Lyn和Src激酶。BIBF1120显示出在体外人肺成纤维细胞还是动物体内诱导的肺纤维化都有抗纤维化作用。2014年，FDA授予BIBF1120优先审批、孤儿药及突破性治疗药物的资格，与吡非尼酮一同获批上市。剂型为软胶囊，商品名为“OFEV”。临床试验结果显示，服用BIBF1120的患者FVC年下降率显著低于安慰剂组，首次IPF加重的风险显著低于安慰剂组。此药半衰期较吡非尼酮长，但是还是存在一定的副作用，如：肝功能酶异常升高、腹泻、胎儿毒性、胃肠道异常等现象。
目前，吡非尼酮与尼达尼布均未在国内上市，我国缺乏具有自主知识产权的肺纤维化防止药物，并且两者仍存在一定的缺点如半衰期短、毒副作用大等，因此研发新型抗肺纤维化药物，对改善肺纤维化患者的肺功能甚至治疗肺纤维疾病具有重要意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种吲哚啉酮类化合物在制备预防和治疗肺纤维化的药物中的应用以及一种用于预防和治疗肺纤维化的药物制剂。
为了实现上述目的，第一方面，本发明提供吲哚啉酮类化合物中的至少一种在制备预防和治疗肺纤维化的药物中的应用，所述吲哚啉酮类化合物包括式(1)所示的化合物和式(2)所示的化合物，
其中，在式(1)和式(2)中，R1和R2相同或不同，各自独立地为H或R，且R为n为0-2的整数，X为氢或卤素。
第二方面，本发明提供一种用于预防和治疗肺纤维化的制剂，该制剂中含有活性成分和辅料，所述活性成分包括吲哚啉酮类化合物中的至少一种，以所述制剂的总重量计，所述吲哚啉酮类化合物的含量为0.5-100重量％，所述吲哚啉酮类化合物包括式(1)所示的化合物和式(2)所示的化合物，
其中，在式(1)和式(2)中，R1和R2相同或不同，各自独立地为H或R，且R为n为0-2的整数，X为氢或卤素。
将含有本发明所述的吲哚啉酮类化合物的药物用于预防和治疗肺纤维化时能够取得很好的预防和治疗效果，而且，本发明所述的含有吲哚啉酮类化合物的药物毒性低、生物利用度高。
进一步地，本发明所述的用于预防和治疗肺纤维化的药物制剂在预防和治疗肺纤维化时具有很好的预防和治疗效果，而且，本发明所述的用于预防和治疗肺纤维化的制剂还具有毒性低和生物利用度高的优点。
特别地，从本发明的实施例的结果可以看出：吲哚啉酮类化合物能够预防由博来霉素诱导的肺纤维化，具体表现为炎性因子显著降低，肺损伤程度减轻，胶原纤维合成降低，小鼠肺纤维化进程明显延缓。
进一步地，本发明的实施例的结果还表明：吲哚啉酮类化合物能够治疗由博来霉素诱导的肺纤维化，表现为肺部充血减轻、肺实质纤维化病变程度降低、肺组织炎性细胞浸润减少，胶原纤维合成降低，TGF-β表达程度有所降低，效果与阳性药物BIBF1120相当，优于L-NAC。
本发明的其它特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。
具体实施方式
以下对本发明的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本发明，并不用于限制本发明。
在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。
第一方面，本发明提供了吲哚啉酮类化合物中的至少一种在制备预防和治疗肺纤维化的药物中的应用，所述吲哚啉酮类化合物包括式(1)所示的化合物和式(2)所示的化合物，
其中，在式(1)和式(2)中，R1和R2相同或不同，各自独立地为H或R，且R为n为0-2的整数，X为氢或卤素。
在本发明中，所述n可以为0、1和2中的任意整数。
在本发明中，所述卤素包括氟元素、氯元素、溴元素和碘元素中的至少一种。
在本发明中，需要特别说明的是，在R中，对所述X的取代位置没有特别的限定，可以为邻位、间位和对位取代中的任意一种或多种。
在本发明中，对各种吲哚啉酮类化合物之间的用量比没有特别的限定，本领域技术人员在了解了本发明的技术方案后可以根据本领域内的常规用量比例进行选择。
在本发明中，对所述吲哚啉酮类化合物的制备方法没有特别的限定，本领域技术人员可以根据本领域内的公知常识制备本发明所述的吲哚啉酮类化合物。特别优选情况下，本发明所述的吲哚啉酮类化合物可以根据CN101314584A中提供的方法制备得到。
优选情况下，所述吲哚啉酮类化合物选自式(3)所示的化合物、式(4)所示的化合物、式(5)所示的化合物和式(6)所示的化合物中的至少一种，
也就是说，在本发明的吲哚啉酮类化合物中的至少一种在制备预防和治疗肺纤维化的药物中的应用中，所述吲哚啉酮类化合物优选选自式(3)所示的化合物、式(4)所示的化合物、式(5)所示的化合物和式(6)所示的化合物中的至少一种。
根据本发明的一种优选的具体实施方式，在本发明中，所述吲哚啉酮类化合物为上述式(3)所示的化合物、式(4)所示的化合物、式(5)所示的化合物和式(6)所示的化合物。在本发明中，当所述吲哚啉酮类化合物为式(3)所示的化合物、式(4)所示的化合物、式(5)所示的化合物和式(6)所示的化合物时，对式(3)所示的化合物、式(4)所示的化合物、式(5)所示的化合物和式(6)所示的化合物的用量比例没有特别的限定，本领域技术人员可以在极其宽泛的范围内选择上述四种化合物的用量比，例如，本发明的实施例中示例性地使用了相同摩尔比的上述四种化合物用来制备治疗肺纤维化的药物，本领域技术人员不应理解为对本发明的范围的限制。
根据本发明的另一种优选的具体实施方式，在本发明中，所述吲哚啉酮类化合物为式(3)所示的化合物，
在本发明的吲哚啉酮类化合物中的至少一种在制备预防和治疗肺纤维化的药物中的应用中，在所述药物中，所述吲哚啉酮类化合物的含量可以为0.5-100重量％，特别优选情况下，所述吲哚啉酮类化合物的含量为5-95重量％。
根据本发明的吲哚啉酮类化合物中的至少一种在制备预防和治疗肺纤维化的药物中的应用，所述药物的剂型优选为丸剂、膏剂、片剂、口服液剂、皮下注射剂和静脉注射剂中的至少一种。
优选地，所述肺纤维化包括因放疗、化疗、病毒感染、吸烟以及胃食管反流等多种因素中的至少一种引起的肺纤维化。
第二方面，本发明提供了一种用于预防和治疗肺纤维化的制剂，该制剂中含有活性成分和辅料，所述活性成分包括吲哚啉酮类化合物中的至少一种，以所述制剂的总重量计，所述吲哚啉酮类化合物的含量为0.5-100重量％，所述吲哚啉酮类化合物包括式(1)所示的化合物和式(2)所示的化合物，
其中，在式(1)和式(2)中，R1和R2相同或不同，各自独立地为H或R，且R为n为0-2的整数，X为氢或卤素。
根据本发明所述的用于预防和治疗肺纤维化的制剂，优选情况下，所述吲哚啉酮类化合物的含量为5-95重量％。
根据本发明所述的用于预防和治疗肺纤维化的制剂，优选所述吲哚啉酮类化合物选自式(3)所示的化合物、式(4)所示的化合物、式(5)所示的化合物和式(6)所示的化合物中的至少一种，
特别优选情况下，在本发明所述的用于预防和治疗肺纤维化的制剂中，所述吲哚啉酮类化合物为式(3)所示的化合物，
在本发明所述的用于预防和治疗肺纤维化的制剂中，所述制剂优选选自丸剂、膏剂、片剂、口服液剂、皮下注射剂和静脉注射剂中的至少一种。
将含有本发明所述的吲哚啉酮类化合物的药物用于预防和治疗肺纤维化时能够取得很好的预防和治疗效果，而且，本发明所述的含有吲哚啉酮类化合物的药物毒性低、生物利用度高。
进一步地，本发明所述的用于预防和治疗肺纤维化的制剂在预防和治疗肺纤维化时具有很好的预防和治疗效果，而且，本发明所述的用于预防和治疗肺纤维化的制剂还具有毒性低和生物利用度高的优点。
以下将通过实施例对本发明进行详细描述。以下实施例中，在没有特别说明的情况下，所使用的各种试剂和材料均来自市售。
在以下实施例中，所使用的吲哚啉酮类化合物根据CN101314584A的实施例中提供的方法制备得到。
博来霉素诱导的小鼠肺纤维化模型是目前应用最为广泛的模型，已经作为肺纤维化疾病模型研究中的重要工具。本发明在以下实施例中采用博来霉素诱导的小鼠肺纤维化模型评价吲哚啉酮类化合物对肺纤维化的预防和治疗作用。
在以下实施例中，所使用的小鼠购自维通利华实验动物技术有限公司。
表1：根据HE染色对肺纤维化进行评分标准
| 分级 | 组织学特征 |
| 0 | 正常肺 |
| 1 | 肺泡或支气管壁轻度纤维化增厚 |
| 2 | 介于1、3之间 |
| 3 | 肺泡或支气管壁中度增厚，无明显肺组织结构的破坏 |
| 4 | 介于3、5之间 |
| 5 | 纤维化增重，伴有肺组织结构的破坏及纤维条带或小的纤维组织团的形成 |
| 6 | 介于5、7之间 |
| 7 | 组织结构严重扭曲变形，大片的纤维化区域，“蜂巢样肺”归于此类 |
| 8 | 整个区域完全纤维实变 |
表2：根据Masson染色对肺纤维化评分标准
| 分级 | Masson染色情况 |
| 0 | Masson染色阴性 |
| 1 | 轻度肺间质纤维化，Masson染色部分阳性，少于全肺的20％ |
| 2 | 中度肺间质纤维化，受累范围占全肺的20％～50％，肺泡结构紊乱 |
| 3 | 重度肺间质纤维化，受累范围超过全肺的50％，肺泡融合，肺实质结构紊乱 |
实施例1
本实施例用于说明本发明所述的式(3)所示的化合物在制备预防肺纤维化的药物中的应用。
选70只小鼠，随机分成7组，分别命名为低剂量组(2mg/kg)、中剂量组(10mg/kg)、高剂量组(20mg/kg)、对照组1(0mg/kg)、对照组2(0mg/kg)、L-NAC组(20mg/kg)和BIBF1120组(10mg/kg)。按照各剂量组的剂量要求，分别取适量式(3)所示的化合物溶于0.5重量％的羧甲基纤维素钠(CMC-Na)水溶液中，并且L-NAC组和BIBF1120组分别用L-NAC和BIBF1120代替式(3)所示的化合物进行实验，按照表3中的剂量采用灌胃方式对各小鼠给药，给药周期为7天，且每天一次，同时，每次对对照组1和对照组2给予相同体积(200微升，下同)的0.5重量％的CMC-Na水溶液进行灌胃处理，按照上述给药方式给药7天后停止给药，改为对低剂量组、中剂量组、高剂量组、对照组1、L-NAC组和BIBF1120组小鼠均给予气管微创注射法向肺部注射博来霉素(5mg/kg)。在注射博来霉素21天后，处死动物，然后对肺脏纤维化程度进行评价包括病理、Masson染色、羟脯氨酸含量测定、肺泡灌洗液中炎细胞数量计数及肺组织TGFβ含量测定等，并且根据表1和表2中提供的评分标准分别进行评分，定量结果记录于表3中。
表3
实施例2
本实施例用于说明本发明所述的式(3)所示的化合物、式(4)所示的化合物、式(5)所示的化合物和式(6)所示的化合物形成的组合物在制备预防炎性肠病的药物中的应用。
其中，在本实施例中，所使用的式(3)所示的化合物、式(4)所示的化合物、式(5)所示的化合物和式(6)所示的化合物的用量摩尔比为1：1：1：1。
本实施例采用与实施例1相同的方法进行，所不同的是：吲哚啉酮类化合物的种类不同。也就是说，实施例1中使用的吲哚啉酮类化合物仅为式(3)所示的化合物，而本实施例中使用的吲哚啉酮类化合物为摩尔比为1：1：1：1的式(3)所示的化合物、式(4)所示的化合物、式(5)所示的化合物和式(6)所示的化合物。
并且，本实施例中的各剂量组的设置除了不设置L-NAC组和BIBF1120组以外，其余均与实施例1中相同，例如：
低剂量组为2mg/kg，其中含有摩尔比为1：1：1：1的式(3)所示的化合物、式(4)所示的化合物、式(5)所示的化合物和式(6)所示的化合物；
中剂量组为10mg/kg，其中含有摩尔比为1：1：1：1的式(3)所示的化合物、式(4)所示的化合物、式(5)所示的化合物和式(6)所示的化合物；
高剂量组为20mg/kg，其中含有摩尔比为1：1：1：1的式(3)所示的化合物、式(4)所示的化合物、式(5)所示的化合物和式(6)所示的化合物；
对照组1为0mg/kg；
对照组2为0mg/kg。
其余均与实施例1中相同。
本实施例中各组小鼠的相应情况列于表4中。
表4
从上述实施例1和实施例2的结果可以看出，吲哚啉酮类化合物能够预防肺纤维化，表现为肺泡结构损伤减轻，纤维化程度降低，炎细胞浸润减少，羟脯氨酸含量及TGFβ水平明显降低，并呈现剂量相关效应。
实施例3
本实施例用于说明本发明所述的式(3)所示的化合物在制备治疗肺纤维化的药物中的应用。
选70只小鼠，随机分成7组，分别命名为低剂量组(2mg/kg)、中剂量组(10mg/kg)、高剂量组(20mg/kg)、对照组1(0mg/kg)、对照组2(0mg/kg)、L-NAC组(20mg/kg)和BIBF1120组(10mg/kg)。
低剂量组、中剂量组、高剂量组、对照组1、L-NAC组和BIBF1120组小鼠均给予气管微创注射法向肺部注射博来霉素(5mg/kg)，对照组2小鼠给予注射等量PBS。
第二天，按照表5中的剂量要求分别对各剂量组进行给药，具体给药方法为：分别取适量式(3)所示的化合物溶于0.5重量％的CMC-Na水溶液中，按照表5中的剂量采用灌胃方式对各小鼠给药，每天一次，同时，每次对对照组1和对照组2给予相同体积(200微升，下同)的0.5重量％的CMC-Na水溶液进行灌胃处理，并且L-NAC组和BIBF1120组分别用L-NAC和BIBF1120代替式(3)所示的化合物进行实验。
也即，L-NAC组采用L-NAC作为实验药物，而BIBF1120组采用BIBF1120作为实验药物，具体的用药剂量L-NAC组为20mg/kg，BIBF1120组为10mg/kg。
在注射博来霉素后21天停止实验，处死动物后对肺脏纤维化程度进行评价。
评价包括病理、Masson染色、羟脯氨酸含量测定、肺泡灌洗液中炎细胞数量计数、及肺组织TGFβ含量测定等。
定量结果记录于表5中。
表5
实施例4
本实施例用于说明本发明所述的式(3)所示的化合物、式(4)所示的化合物、式(5)所示的化合物和式(6)所示的化合物形成的组合物在制备治疗肺纤维化的药物中的应用，其中，在本实施例中，所使用的式(3)所示的化合物、式(4)所示的化合物、式(5)所示的化合物和式(6)所示的化合物的用量摩尔比为1：1：1：1。
本实施例采用与实施例3相同的方法进行，所不同的是，吲哚啉酮类化合物的种类不同。
也就是说，实施例3中使用的吲哚啉酮类化合物仅为式(3)所示的化合物，而本实施例中使用的吲哚啉酮类化合物为摩尔比为1：1：1：1的式(3)所示的化合物、式(4)所示的化合物、式(5)所示的化合物和式(6)所示的化合物。
并且，本实施例中的各剂量组的设置除了不设置L-NAC组和BIBF1120组以外其余均与实施例3中相同，例如：
低剂量组为2mg/kg，其中含有摩尔比为1：1：1：1的式(3)所示的化合物、式(4)所示的化合物、式(5)所示的化合物和式(6)所示的化合物；
中剂量组为10mg/kg，其中含有摩尔比为1：1：1：1的式(3)所示的化合物、式(4)所示的化合物、式(5)所示的化合物和式(6)所示的化合物；
高剂量组为20mg/kg，其中含有摩尔比为1：1：1：1的式(3)所示的化合物、式(4)所示的化合物、式(5)所示的化合物和式(6)所示的化合物；
对照组1为0mg/kg；
对照组2为0mg/kg。
其余均与实施例3中相同。
本实施例中各组小鼠的相应情况列于表6中。
表6
从上述实施例3和实施例4的结果可以看出，吲哚啉酮类化合物能够治疗肺纤维化，表现为肺泡结构损伤减轻，纤维化程度降低，炎细胞浸润减少，羟脯氨酸含量及TGFβ水平明显降低，并呈现剂量相关效应。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。
此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。
Claims (10)
1.吲哚啉酮类化合物中的至少一种在制备预防和治疗肺纤维化的药物中的应用，所述吲哚啉酮类化合物包括式(1)所示的化合物和式(2)所示的化合物，
其中，在式(1)和式(2)中，R1和R2相同或不同，各自独立地为H或R，且R为n为0-2的整数，X为氢或卤素。
2.根据权利要求1所述的应用，其中，所述吲哚啉酮类化合物为式(3)所示的化合物、式(4)所示的化合物、式(5)所示的化合物和式(6)所示的化合物中的至少一种，
3.根据权利要求1所述的应用，其中，所述吲哚啉酮类化合物为式(3)所示的化合物，
4.根据权利要求1-3中任意一项所述的应用，其中，在所述药物中，所述吲哚啉酮类化合物的含量为0.5-100重量％。
5.根据权利要求1-4中任意一项所述的应用，其中，所述药物剂型选自丸剂、膏剂、片剂、口服液剂、皮下注射剂和静脉注射剂中的至少一种。
6.根据权利要求1-4中任意一项所述的应用，其中，所述肺纤维化包括因放疗、化疗、病毒感染、吸烟和胃食管反流中的至少一种因素引起的肺纤维化。
7.一种用于预防和治疗肺纤维化的制剂，该制剂中含有活性成分和辅料，其特征在于，所述活性成分包括吲哚啉酮类化合物中的至少一种，以所述制剂的总重量计，所述吲哚啉酮类化合物的含量为0.5-100重量％，所述吲哚啉酮类化合物包括式(1)所示的化合物和式(2)所示的化合物，
其中，在式(1)和式(2)中，R1和R2相同或不同，各自独立地为H或R，且R为n为0-2的整数，X为氢或卤素。
8.根据权利要求7所述的制剂，其中，所述吲哚啉酮类化合物的含量为5-95重量％。
9.根据权利要求7或8所述的制剂，其中，所述吲哚啉酮类化合物选自式(3)所示的化合物、式(4)所示的化合物、式(5)所示的化合物和式(6)所示的化合物中的至少一种，
优选地，
所述吲哚啉酮类化合物为式(3)所示的化合物，
10.根据权利要求7-9中任意一项所述的制剂，其中，所述制剂的剂型选自丸剂、膏剂、片剂、口服液剂、皮下注射剂和静脉注射剂中的至少一种。
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