CN107266406A - α‑吡喃酮类化合物及其药物组合物和其在制药中的应用 - Google Patents

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杨静
杨瑞敏
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Abstract

本发明提供α‑吡喃酮类化合物，以其为活性成分的药物组合物，以及它们在制备他莫昔芬复敏药物中及其在制备治疗症癌的药物中的应用。以吡喃酮类作为复敏因子在治疗乳腺癌他莫昔芬耐药中的应用。本发明开发了具有同类母核的先导化合物，提供了α‑吡喃酮类化合物为乳腺癌传统治疗使用药物他莫昔芬耐药中的用途，可作为药物他莫昔芬治疗过程的复敏因子，而且本发明化合物易合成，成本廉价，副作用小。

Description

α-吡喃酮类化合物及其药物组合物和其在制药中的应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及α-吡喃酮类化合物，以它们为辅助 因子成分的药物组合物，以及它们在制备他莫昔芬复敏药物中及其在制备治 疗乳腺癌的药物中的应用。
背景技术
乳腺癌是威胁女性生命健康的常见恶性肿瘤，约50％原发性乳腺癌的发 生与雌激素有关，因此雌激素受体在乳腺癌的发生、发展和治疗中具有十分 重要的地位。乳腺癌的内分泌治疗是雌激素受体阳性乳腺癌患者综合治疗的 重要部分，主要包括拮抗雌激素受体的他莫昔芬、托瑞米芬。他莫昔芬是雌 激素受体阳性的乳腺癌患者内分泌治疗中重要的组成药物，是应用最早的内 分泌治疗药物，广泛应用雌激素受体阳性的乳腺癌患者中。他莫昔芬术后辅 助治疗5年明显改善了早期乳腺癌的生存期，目前已推荐10年他莫昔芬治疗。然而无论雌激素受体情况如何，很多患者最后出现他莫昔芬耐药，约35％ 的患者出现他莫昔芬治疗失败。内分泌耐药的出现限制了他莫昔芬的疗效， 如何改变他莫昔芬耐药已经成为临床上一个亟待解决的问题。
发明内容
本发明的目的是以吡喃酮类作为复敏因子在治疗乳腺癌他莫昔芬耐药 中的应用，开发具有同类母核的先导化合物。本发明提供了吡喃酮类化合物 为乳腺癌传统治疗使用药物他莫昔芬耐药中的用途，可作为药物他莫昔芬治 疗过程的复敏因子，而且本发明化合物易合成，成本廉价，副作用小。
为了实现本发明上述目的，本发明提供如下的技术方案：
药物组合物，其包含下述通式(I)所示的α-吡喃酮类化合物和药学上 可接受的载体，
式(I)中，R1基团为：
-H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH(OH)CH3
R2基团为：
2C
3C
4C
5C
6C
7C
8C
9C
本发明同时提供了通式(I)所示的α-吡喃酮类化合物在制备治疗癌症 的药物中的应用。
所述的α-吡喃酮类化合物在治疗癌症的药物中的应用，其中所述的癌症 为乳腺癌、肺癌、胃癌。
还提供了通式(I)所示的α-吡喃酮类化合物在制备他莫昔芬复敏药物 中的应用。
本发明另外还提供了如下结构式所示的α-吡喃酮类化合物1或2，
它们的药物组合物，其包含α-吡喃酮类化合物1或2和药学上可接受的 载体，
以及，α-吡喃酮类化合物1、2在制备他莫昔芬复敏药物中的应用，
和，α-吡喃酮类化合物1、2在制备治疗癌症的药物中的应用。
如所述的α-吡喃酮类化合物在治疗癌症的药物中的应用，其中所述的癌 症为乳腺癌、肺癌、胃癌。
本发明此外还提供了α-吡喃酮类化合物1和2的制备方法，该方法包括 下述步骤：
(1)斜面培养：培养基组成：大豆粉20g/L，甘露醇20g/L，琼脂粉20g/L， pH7.0～7.2，使用去离子水配制和定容，于121℃下灭菌30min，接菌后置于 30℃培养箱中，培养3d；
(2)种子培养：种子培养基组成：胰蛋白胨17g/L，植物蛋白胨3g/L,氯 化钠5g/L,磷酸氢二钾2.5g/L,葡萄糖2.5g/L，pH7.0～7.2，使用去离子水配 制，于121℃下灭菌30min，将成熟平板上的孢子，用灭菌后的接种竹签挖 块接种于种子培养摇瓶中，种子摇瓶装液量50ml/250ml，于30℃，200rpm 旋转式摇床上培养48h；
(3)发酵：发酵培养基组成：可溶性淀粉10g/L，胰蛋白胨5g/L，葡 萄糖10g/L，甘油10g/L，酵母提取粉5g/L，CaCO3 3g/L，使用去离子水配制， 于121℃下灭菌30min。将种子液以5％V/V的移种量接入发酵摇瓶中，发酵 摇瓶装液量为50ml/250ml三角烧瓶，于30℃，200rpm旋转式摇床上培养 7d；
(4)化合物分离：20L发酵液经离心机4000rpm后得到上清液，上清 液用用乙酸乙酯萃取，菌丝体用丙酮浸泡超声后，在减压条件下除去丙酮， 再用乙酸乙酯萃取，合并前后两者的乙酸乙酯萃取物，得到粗提物5.0g，粗 提物过硅胶，得到7个组分，经HPLC分析发现，主要成分主要集中石油醚- 乙酸乙酯1:1，把此组分用聚酰胺拌样，过MCI，溶剂甲醇-水：35％，50％， 70％，85％，100％，相关组分用HPLC分析，用C-18半制备柱HPLC分离甲醇 -水50％组成分，得到α-吡喃类化合物。
本发明的化合物作为复敏因子增强他莫昔芬药物的疗效，由于吡喃酮类 化合物对不同正常/癌细胞(包括MCF-10A(正常乳腺细胞)，MCF-7(乳腺 癌细胞)，MCF-7/TamR(人乳腺癌他莫昔芬耐药细胞株)，SK-BR-3(人乳腺癌 细胞株)，MDA-MB-231(人乳腺癌细胞)，BGC-823(人胃腺癌细胞株)和 A549(人肺腺癌细胞株)无细胞毒，但在和雌性激素类药物他莫昔芬共同使 用时，能够增强他莫昔芬对MCF-7/TamR的敏感性及其细胞毒。
本发明的化合物可经口或不经过口给药，给药量因药物不同而各有不 同，对成人来说，每天100mg比较合适。
经口服给药时，首先使该化合物与常规的药用辅剂如赋形剂、崩解剂、 黏合剂、润滑剂、包衣剂、着色剂、芳香剂、表面活性剂等混合，将其制成 颗粒剂、胶囊、片剂等形式给药，非经口给药时可以注射液、输液剂或栓剂 等形式给药。制备上述制剂时，可使用常规的制剂技术。
与现有技术相比，本发明具有如下的优益效果：本发明首次发现并通过 活性实验，验证了小分子吡喃酮类化合物对乳腺癌耐药株无细胞毒，但和药 物他莫昔芬共同使用时，增强他莫昔芬的细胞毒。
附图说明：
图1在不同浓度化合物1和2作用下MCF-7/TamR细胞株生长率。
图2不同浓度他莫昔芬与化合物2共同作用下MCF-7/TamR细胞 生长率。
图3不同浓度他莫昔芬与化合物1共同作用下MCF-7/TamR细胞 生长率。
具体实施方式：
下面结合附图，用本发明的实施例来进一步说明本发明的实质性内容， 但并不以此来限定本发明。
实施例1：
下述通式(I)所示的α-吡喃酮类化合物以及化合物1和2的制备：
式(I)中，R1基团为：
-H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH(OH)CH3
R2基团为：
2C
3C
4C
5C
6C
7C
8C
9C
制备方法包括下述步骤：
(1)斜面培养：培养基组成(g/L)：大豆粉20g/L，甘露醇20g/L，琼脂 粉20g/L，pH7.0～7.2，使用去离子水配制和定容，于121℃下灭菌30min。 接菌后置于30℃培养箱中，培养3d。
(2)种子培养：种子培养基组成(g/L)：胰蛋白胨17g/L，植物蛋白胨 3g/L,氯化钠5g/L,磷酸氢二钾2.5g/L,葡萄糖2.5g/L，pH7.0～7.2，使用去 离子水配制，于121℃下灭菌30min。将成熟平板上的孢子(链霉菌发育过 程中的种子)，用灭菌后的接种竹签挖块接种于种子培养摇瓶中，种子摇瓶 装液量50ml/250ml，于30℃，200rpm旋转式摇床上培养48h。
(3)发酵：发酵培养基组成(g/L)：可溶性淀粉10g/L，胰蛋白胨5g/L， 葡萄糖10g/L，甘油10g/L，酵母提取粉5g/L，CaCO3 3g/L，使用去离子水配 制，于121℃下灭菌30min。将种子液以5％(V/V)的移种量接入发酵摇瓶 中，发酵摇瓶装液量为50ml/250ml三角烧瓶，于30℃，200rpm旋转式摇床 上培养7d。
(4)化合物分离：20L发酵液经离心机(4000rpm)后得到上清液。上 清液用用乙酸乙酯萃取，菌丝体用丙酮浸泡超声后，在减压条件下除去丙酮， 再用乙酸乙酯萃取，合并前后两者的乙酸乙酯萃取物，得到粗提物5.0g。粗 提物过硅胶，得到7个组分，经HPLC分析发现，主要成分主要集中石油醚- 乙酸乙酯(1:1)1.93g，把此组分用聚酰胺拌样，过MCI，溶剂(甲醇-水：35％， 50％，70％，85％，100％)，相关组分用HPLC分析，用C-18半制备柱HPLC 分离甲醇-水(50％)组成分，得到α-吡喃酮类化合物1和2各2.2mg，1.1mg。 化合物3和4分别是1.0mg和1.3mg，化合物3和4的化学结构式如下。
表1本发明化合物1的核磁共振谱的结果图
表2本发明化合物2的核磁共振谱的结果图
实施例2
实施例1中的化合物1和2的药理活性试验及结果(图1、图2)。
图1证明了化合物1和2对MCF-7/TamR(乳腺癌他莫昔芬耐药株)无 细胞毒，图2证明化合物1和2在低浓度下(1uM)与乳腺癌药物他莫昔芬 共同作用下，能够增强他莫昔芬对耐药细胞株的细胞毒，降低细胞生长率， 因此提高他莫昔芬对耐药株的敏感性，增强他莫昔芬的疗效，即复敏。
实施例3
片剂：将实施例1所得化合物1mg，乳糖180mg，淀粉55mg，硬脂酸镁5mg、乳 糖和淀粉混和，用水均匀湿润、把湿润后的混合物过筛并干燥，再过筛，加 入硬脂酸镁，然后将混合物压片，每片重250mg，化合物含量为10mg。
实施例4：
安瓿剂：将实施例1所得化合物1mg，氯化钠10mg，溶解于适量的注射 用水中，过滤所得溶液，在无菌条件下装入安瓿瓶中。
实施例5：
注射用冻干剂：实施例1所得化合物1mg，碳酸氢钠2mg，甘露醇252mg。
制备方法：将碳酸氢钠、甘露醇，加注射用水溶解，加活性碳吸附30min 除热原，过滤除去活性碳，在滤液中加入化合物或其盐，超声处理使溶解， 用1N盐酸调节PH为5.0-7.0，微孔滤膜滤过，加注射用水，分装，冷冻干 燥，上塞，轧盖，即得。
实施例6：
胶囊剂：实施例1所得化合物1mg，乳糖187mg，硬脂酸镁3mg；制备 方法：将化合物或其盐与助溶剂混和，过筛，均匀混合，把得到的混合物装 入硬明胶胶囊，每个胶囊重200mg，活性成分含量为10mg。

Claims (10)

1.药物组合物，其包含下述通式(I)所示的α-吡喃酮类化合物和药学上可接受的载体，
式(I)中，R1基团为：
-H、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH(OH)CH3
R2基团为：
2C
3C
4C
5C
6C
7C
8C
9C
2.权利要求1中通式(I)所示的α-吡喃酮类化合物在制备治疗癌症的药物中的应用。
3.如权利要求2中所述的α-吡喃酮类化合物在治疗癌症的药物中的应用，其特征在于所述的癌症为乳腺癌、肺癌、胃癌。
4.权利要求1中通式(I)所示的α-吡喃酮类化合物在制备他莫昔芬复敏药物中的应用。
5.如下结构式所示的α-吡喃酮类化合物1、2，
6.药物组合物，其包含权利要求5所述的α-吡喃酮类化合物1或2和药学上可接受的载体。
7.α-吡喃酮类化合物1、2在制备他莫昔芬复敏药物中的应用。
8.α-吡喃酮类化合物1、2在制备治疗癌症的药物中的应用。
9.如权利要求8所述的α-吡喃酮类化合物在治疗癌症的药物中的应用，其特征在于所述的癌症为乳腺癌、肺癌、胃癌。
10.α-吡喃酮类化合物1和2的制备方法，其特征在于该方法包括下述步骤：
(1)斜面培养：培养基组成：大豆粉20g/L，甘露醇20g/L，琼脂粉20g/L，pH7.0～7.2，使用去离子水配制和定容，于121℃下灭菌30min，接菌后置于30℃培养箱中，培养3d；
(2)种子培养：种子培养基组成：胰蛋白胨17g/L，植物蛋白胨3g/L,氯化钠5g/L,磷酸氢二钾2.5g/L,葡萄糖2.5g/L，pH7.0～7.2，使用去离子水配制，于121℃下灭菌30min，将成熟平板上的孢子，用灭菌后的接种竹签挖块接种于种子培养摇瓶中，种子摇瓶装液量50ml/250ml，于30℃，200rpm旋转式摇床上培养48h；
(3)发酵：发酵培养基组成：可溶性淀粉10g/L，胰蛋白胨5g/L，葡萄糖10g/L，甘油10g/L，酵母提取粉5g/L，CaCO3 3g/L，使用去离子水配制，于121℃下灭菌30min。将种子液以5％V/V的移种量接入发酵摇瓶中，发酵摇瓶装液量为50ml/250ml三角烧瓶，于30℃，200rpm旋转式摇床上培养7d；
(4)化合物分离：20L发酵液经离心机4000rpm后得到上清液，上清液用用乙酸乙酯萃取，菌丝体用丙酮浸泡超声后，在减压条件下除去丙酮，再用乙酸乙酯萃取，合并前后两者的乙酸乙酯萃取物，得到粗提物5.0g，粗提物过硅胶，得到7个组分，经HPLC分析发现，主要成分主要集中石油醚-乙酸乙酯1:1，把此组分用聚酰胺拌样，过MCI，溶剂甲醇-水：35％，50％，70％，85％，100％，相关组分用HPLC分析，用C-18半制备柱HPLC分离甲醇-水50％组成分，得到吡喃类化合物。
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