JP2013521236A

JP2013521236A - メラニン生成を抑制するグリシン誘導体及び美白組成物

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Publication number: JP2013521236A
Application number: JP2012555272A
Authority: JP
Inventors: 徐乃▲しぇん▼; 徐巧宜; 王思晴; 陳▲てん▼▲わん▼; ▲ぱん▼菊宜
Original assignee: Corum Inc
Current assignee: Corum Inc
Priority date: 2010-10-22
Filing date: 2010-10-22
Publication date: 2013-06-10
Anticipated expiration: 2030-10-22
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Abstract

本発明は、下記の一般式（I）に示されているグリシン誘導体を提供し、

式中、Ｒ^１は炭素数１〜４のアルキル基を表し、Ｒ^２は水素原子又はメチル基を表し、ｎは１〜６の整数を表している。上記化合物はメラニンの生成を抑制する活性を用い、かつ、化粧品に応用することができる。本発明は前記化合物を含む美白組成物を更に提供する。

Description

本発明は、グリシン誘導体に係り、特にメラニン生成を抑制するグリシン誘導体及びそれを使用する美白組成物に関する。

一般に、メラニン（melanin）の生成メカニズムはチロシナーゼと関連する。表皮細胞で、自然に存在するメラニンの前駆体であるチロシンはチロシン→ドーパ（DOPA）→ドーパキノン（Dopaquinone）→ドーパクロム（Dopachrome）→メラニンのプロセスを経ることで、メラニンになる。メラニン生成過程で、チロシナーゼは重要な酵素であり、その水酸化酵素の活性によってチロシンはドーパ（DOPA）に転換され、酸化酵素の活性によってドーパ（DOPA）はドーパキノンに転換される。したがって、効率的に表皮メラニン細胞に作用できる物質、メラニン生成を抑制できる物質又はメラニン生成過程でのいずれか一物質の生成を抑制できる物質は、美白有効成分とすることができる。メラニン生成を起動する工程はチロシンをチロシナーゼの働きで酸化してドーパキノンに転換するため、チロシナーゼの活性を抑えれば、メラニン生成の連鎖反応を抑制できることが考えられる。そして、メラニン生成抑制剤は一つの美白有効成分である。

しかし、様々な美白有効成分はそれらのメラニン生成の抑制メカニズムは同じではなく、また、完全に明らかになっていない。通常の美白主成分はコウジ酸（Kojic acid）、ビタミンC誘導体、アルブチン（arbutin）等が挙げられている。これらは、公知のチロシナーゼの活性を抑制することができる化合物である。

コウジ酸（Kojic acid）は溶液中で安定性がないことで、コウジ酸を使用する組成物の製造過程（特許文献１を参照）は複雑であり、スキンケア品に応用する際に、皮膚アレルギーを起こしやすい（非特許文献１に参照）。以上の理由から、コウジ酸を美白品に応用することは制限がある。

ビタミンCは非常に不安定であり、容易に酸化して変質されるため、ビタミンC誘導体を美白組成物に使用することにより、組成物の安定性は向上することができる。しかし、酸化による組成物の変色程度を減少するために、亜硫酸水素ナトリウム（sodium hydrogen sulfite）のような安定剤を組成物に添加すること、または緩衝液を調製することが必要である場合がある（特許文献１の実施例を参照）。しかし、安定剤とする硫化物は製品が刺激臭を持つという問題が起こりやすい（特許文献３に参照）。したがって、上記の手段では美白組成物の着色問題と匂いの問題の両者を同時に解決することができない。

アルブチン（arbutin）は美白効果があるが、その構造がグリコシル化したヒドロキノン誘導体であるので、組成分のうち芳香族フェノール基団が酸化されるため、組成物が変色して、アルブチンを使用する美白組成物の製造上困難がある。さらに、アルブチンは水に対する溶解性が低いから、美白組成物中における濃度が低く、実際の美白効果が低い（特許文献４に参照）。特許文献４には、ナノ化アルブチン粒子を水に分散する方法が開示され、高濃度に化粧料に含ませることが期待されるが、製造方法は比較的に困難であり、製品の使用上も不便であり、更に、皮膚に吸収されにくいという課題が残る。

特許文献５には美白剤としてアミノフェノールアミド誘導体が開示されている。また、特許文献６や特許文献７にも、美白成分としてアミノフェノールアミド誘導体が開示されている。文献にはチロシナーゼが銅を含有するポリフェノール酸化酵素（polyphenol oxidase）であるので、これらフェノール構造を有する化合物がチロシナーゼの活性を抑制できる有効成分であると考えられ、チロシナーゼの構造に似ていることが関係することが推測される。しかし、その構造は酸化されやすい芳香族フェノール基団及びその誘導体であるから、好ましくない。

特許文献８〜１０には、様々な美白効果を有するジペプチドが記載されている。文献には、ペプチドを構成するアミノ酸は側鎖にチオール基およびその誘導基、またはアリール基または芳香族フェノール基及びその誘導基を有することが記載されている。ジペプチドのメラニン生成メカニズムは現在、明らかに分かっていない。例えば、特許文献１０の表１に示されたジペプチドはチロシナーゼ活性抑制率が３％から５６％で、その差が大きい。そのために、ジペプチド類化合物であればすべて良い美白有効成分であるわけではない。

実際に、美白化粧品を製造する、応用する際に、美白主成分の効果を考慮する以外、主成分は組成物における安定性も同時に考えなければならない。組成物中で美白主成分と溶媒やその他添加剤の相互作用で変質して着色及び匂いの問題を避ける必要がある。そのような問題を解決するために、新たなクリーム、乳液、ゲル、ローション等の様々な美白化粧品に適用し、安定性がある美白有効成分の開発は今でも重要なことである。

米国特許第６３０６３７６号米国特許第６８０１０５０号米国特許第６０２０３６７号日本特開２００９−６７６９１号米国特許第６３６５１３５号日本特開平０７−０６１９０５号公報日本特開平０７−２３３０２２号公報日本特開平０５−０３２５３３号公報日本特開平０６−３４５７９７号公報日本特開平０５−１７０６３７号公報

Contact Dermatitis, Jan 95, Vol.42(1), Page 9〜13 Inhibition of polyphenol oxidases activity by various dipeptides, A. Girelli, E. Mattei, A. Messina, and A. Tarola, J. of Agricultural and Food Chemistry, 2004, 52. 2741-2745。

上述の問題に対して、本発明は、産業の需要を満たすために、様々な美白化粧品に適用でき、安定性があるメラニン生成抑制有効成分であるグリシン誘導体及びその美白組成物を提供することを目的としている。

また、本発明のもう一つの目的は、メラニン生成抑制有効成分であるグリシン誘導体を提供し、その構造はアリール基、芳香族フェノール及びその誘導体からなる基、チオール及びその誘導体からなる基を持たず、且つ、旋光性も有さない、酸化安定性良い及び単一の生理的活性がある誘導体構造である。また、組成物において、本発明のグリシン誘導体は色安定性がある。

本発明は、一般式（I）：

（式中、Ｒ^１は炭素数１〜４のアルキル基を表す。Ｒ^２は水素原子又はメチル基を表す。ｎは１〜６の整数を表す。）で表される構造を有することを特徴とする、メラニン生成抑制有効成分であるグリシン誘導体を提供する。

ある一形態においては、前記グリシン誘導体は以下の式（II）：

で表される構造を有する３―（２−アセチルアミノーアセチルアミノ）プロピオン酸である。

ある一形態においては、前記グリシン誘導体は以下の式（III）：

で表される構造を有する４―（２−アセチルアミノーアセチルアミノ）ブチル酸である。

ある一形態においては、前記グリシン誘導体は以下の式（IV）：

で表される構造を有する[（２−アセチルアミノーアセチル）−メチルーアミノ]酢酸である。

ある一形態においては、該グリシン誘導体を０．０５ｗｔ％〜１０ｗｔ％で含有する水溶液及び該グリシン誘導体を０．０５ｗｔ％〜１０ｗｔ％で含有する緩衝液それぞれは、４２０〜５００ｎｍの波長範囲での透過率が９７％以上である。また、該グリシン誘導体を０．０５ｗｔ％〜１０ｗｔ％で含有する水溶液及び該グリシン誘導体を０．０５ｗｔ％〜１０ｗｔ％で含有する緩衝液それぞれは、４４０ｎｍの特定波長での透過率が９８％以上である。

ある一形態においては、前記緩衝液はクエン酸とその塩類からなる。

また、本発明は、請求項１〜４のいずれか一項に記載のグリシン誘導体を０．０５ｗｔ％〜１０ｗｔ％で含有するメラニン生成抑制効果を持つ美白組成物を提供する。

ある一形態においては、請求項１〜４のいずれか一項に記載のグリシン誘導体を０．5ｗｔ％〜２ｗｔ％で含有するメラニン生成抑制できる美白組成物。

本発明のグリシン誘導体によれば、そのメラニン生成メカニズムが明らかに分かっていないが、試験結果からメラニン生成抑制の機能がある。又、本発明のグリシン誘導体の構造はアリール基、芳香族フェノール及びその誘導体からなる基、チオール及びその誘導体からなる基を持っておらず、且つ、旋光性も有さない構造であるので、酸化安定性の良い誘導体構造である。また、組成物中で、本発明のグリシン誘導体は製造時および保存時に酸化変質し難く、着色安定性がある。また、明らかな細胞毒性を持っておらず、人体に対して無害な成分であり、本発明のグリシン誘導体を使用する美白組成物の製造や応用や保存に便利であって、配合上の安定性が向上する。一方、本発明のグリシン誘導体は光学異性体（enantiomer）を有さないので、その他の光学異性体の不純物による生理的活性相違を起こすことがなく、全ての添加成分は有効成分である。本発明によれば、グリシン誘導体は特に外観の透明な水系化粧品に適用する。

以下に本発明のグリシン誘導体の説明を行なう。本発明の好ましい実施例は詳細に説明されるが、本発明は以下の詳細な記述のほかに、広くその他の実施例で実施可能であり、且つ本発明の範囲は以下の説明により制限されず、請求項の記載に準じるものとする。この明細書において、「ｗｔ％」とは重量比を意味する。

本発明は美白有効成分とする化合物に係る。本発明者らの研究によれば、特許文献８〜１０は様々な美白効果が有するジペプチドを開示しているが、美白効果の違いは大きく、ジペプチドは二つのアミノ酸から形成され、一つのペプチド結合を有するので、ジペプチドのカルボニル基化、糖化、酸化の抑制の機能は構造によって異なることを見出した。特に、チロシナーゼの活性抑制の機能又はポリフェノール酸化酵素（polyphenol oxidase）の活性抑制の機能において、ペプチド結合だけで決定されることはなく、実際にはジペプチドの構造によって決定されること、即ち、二つのアミノ酸の特性に係ることが考えられる。つまり、ジペプチド類であればメラニン生成抑制の機能を有するとは単純に判断できない。例えば、ジペプチドであるカルノシン（carnosine）は良い抗酸化剤として知られるが、メラニン生成抑制の機能を持っていない。

また、非特許文献２には、各ジペプチドは、その具体例として、例えば、ポリフェノール酸化酵素（polyphenol oxidase）に対する活性抑制作用を示し、その結果、ジペプチド類であれば活性抑制作用を有するということではない事を示す。また、特許文献１０に表１に示すジペプチドはチロシナーゼ活性抑制率が３％から５６％まで大きな差で存在している。従って、ジペプチドはチロシナーゼの活性抑制の機能において、ペプチド結合だけで決定されることはなく、ジペプチド化合物の構造によって決定されること、即ち、二つのアミノ酸の構造に係ることが考えられる。

本発明の第一実施形態は一般式（I）で表される構造を有するメラニン生成抑制有効成分であるグリシン誘導体を開示する。

式中、Ｒ^１は炭素数１〜４のアルキル基を表す。Ｒ^２は水素原子又はメチル基を表す。ｎは１〜６の整数を表す。

ある一形態においては、前記グリシン誘導体は以下の式（II）で表される構造を有する３―（２−アセチルアミノーアセチルアミノ）プロピオン酸である。

ある一形態においては、前記グリシン誘導体は以下の式（III）で表される構造を有する４―（２−アセチルアミノーアセチルアミノ）ブチル酸である。

ある一形態においては、前記グリシン誘導体は以下の式（IV）で表される構造を有する[（２−アセチルアミノーアセチル）−メチルーアミノ]酢酸である。

ある一形態においては、該グリシン誘導体を０．０５ｗｔ％〜１０ｗｔ％で含有する水溶液及び該グリシン誘導体を０．０５ｗｔ％〜１０ｗｔ％で含有する緩衝液それぞれは、４２０〜５００ｎｍの波長範囲での透過率が９７％以上である。
また、該グリシン誘導体を０．０５ｗｔ％〜１０ｗｔ％で含有する水溶液及び該グリシン誘導体を０．０５ｗｔ％〜１０ｗｔ％で含有する緩衝液それぞれは、４４０ｎｍの特定波長での透過率が９８％以上である。

本発明の第二実施形態は本発明のグリシン誘導体を０．０５ｗｔ％〜１０ｗｔ％で含有するメラニン生成抑制できる美白組成物を開示する。ある一形態においては、本発明のグリシン誘導体を０．１ｗｔ％〜２ｗｔ％で含有するメラニン生成抑制できる美白組成物が好ましい。

本発明のグリシン誘導体は、細胞試験結果からメラニン生成抑制の機能があることが分かる。本発明のグリシン誘導体は皮膚に適用する際に、低分子量の特性で、皮膚に吸収されやすい。更に、本発明のグリシン誘導体は光学異性体（enantiomer）を有さないので、その他の光学異性体の不純物による生理的活性相違を起こすことがなく、全ての添加成分は有効成分である。

以下、本発明を実施例により詳細に説明するが、本発明が実施例に限定されるものではない。まず、グリシン誘導体の製造方法を説明する。
＜実施例１＞３―（２−アセチルアミノーアセチルアミノ）プロピオン酸の合成（3- (2-acetylamino-acetylamino)-propionic acid又はAcetyl-Glycine-β-Alanine）：

アセチルグリシン（ａ、Aｃ-Gly-OH）（３．７７ｇ、３２．２ mmol）とトリエチルアミン（６．７ｍｌ、４８．１ mmol）をTHF（テトラヒドロフラン）（１６０ｍｌ）に溶解し、-１０℃まで冷却してから、クロロギ酸イソブチル（５．０２ｇ、３８．６ mmol）を加えた。得られた混合溶液を-１０℃で１時間攪拌した。別に、β-アラニンベンジルエステルp-トルエンスルホン酸塩（e、H-β-Ala-OBzl.PTSA）（１１．２６ｇ、３２．０ mmol）とトリエチルアミン（６．７ｍｌ、４８．１ mmol）をTHF（１６０ｍｌ）に溶解した後、それを前記混合溶液に-１０℃で加えた。その後、混合溶液を室温で一晩攪拌を続けて反応させた。溶液中の塩を濾過し、真空乾燥でTHFを除去させた。残留物をカラムクロマトグラフィー法で（酢酸エチルとヘプタンを溶出液とし）精製し、中間体ｆ（約５．９５ｇ）（Ac-Gly-beta-Ala-OBzl）を得た。
中間体ｆをTHF（２００ｍｌ）に溶解した後、パラジウム炭素（Pd/C）触媒（１０ｗｔ％）を加え、混合物を水素雰囲気内で一晩攪拌した。その後、触媒を濾過し、濾液を真空で蒸発し、白い粉末（約２．４９ｇ）を得た（収率４１．０％、純度＞９５％）。得られた化合物（以下、化合物（II）という）をH-NMRによって分析し、結果、H¹-NMRから（1.84, s, 3H; 2.35-2.38, t, 2H; 3.27-3.31, m, 2H; 3.61, d, 2H; 7.85-7.87, t, 1H; 8.03-8.05, t, 1H; 12.22, s, 1H）前記式（II）で表される構造を有する３―（２−アセチルアミノーアセチルアミノ）プロピオン酸であることが確認された。
＜実施例２＞４―（２−アセチルアミノーアセチルアミノ）ブチル酸の合成（3- (4-(2-Acetylamino-acetylamino)-butyric acid又はAcetyl-Glycine-γ-aminobutyric acid）：

アセチルグリシン（ａ、Aｃ-Gly-OH）（２．５２ｇ、２１．６ mmol）とトリエチルアミン（５．０ｍｌ、３６．１ mmol）をTHF（テトラヒドロフラン）（１００ｍｌ）に溶解し、-１０℃まで冷却してから、クロロギ酸イソブチル（３．２ｇ、２３．８ mmol）加えた。得られた混合溶液を-１０℃で１時間攪拌した。別に、γ-アミノ酪酸ベンジルp-トルエンスルホン酸塩（ｈ、H-γAbu-OBzl.PTSA）（７．６ｇ、２０．８ mmol）とトリエチルアミン（５．０ｍｌ、３６．１ mmol）をTHF（９０ｍｌ）に溶解した後、それを前記混合溶液に-５℃で加えた。その後、混合溶液を室温で一晩攪拌を続けて反応させた。溶液中の塩を濾過し、真空乾燥でTHFを除去させた。残留物をカラムクロマトグラフィー法で（酢酸エチルとヘプタンを溶出液とし）精製し、中間体i（約２．６ｇ）（Ac-Gly-GABA-OBzl）を得た。
中間体i（約２．６ｇ）（Ac-Gly-GABA-OBzl）をTHF（１００ｍｌ）に溶解した後、パラジウム炭素（Pd/C）触媒（５ｗｔ％、０．２６ｇ）を加え、混合物を水素雰囲気内で一晩攪拌した。その後、触媒を濾過し、濾液を真空で蒸発し、白い粉末J を得た（収率４３．３％、純度＞９５％）。得られた化合物（以下、化合物（III）という）をH-NMRによって分析し、結果、H¹-NMRから（1.58-1.64, m, 2H; 1.85, s, 3H; 2.19-2.22, t, 2H; 3.04-3.08, m, 2H; 3.61-3.62, d, 2H; 7.81-7.83, t, 1H; 8.02-8.04, t, 1H; 12.04, s, 1H）前記式（III）で表される構造を有する４―（２−アセチルアミノーアセチルアミノ）ブチル酸であることが確認された。
＜実施例３＞[（２−アセチルアミノーアセチル）−メチルーアミノ]酢酸の合成（[(2-Acetylamino-acetyl)-methyl-amino]-acetic acid）又はAcetyl-Glycine-Sarcosine）

アセチルグリシン（ａ、Aｃ-Gly-OH）（４．１０ｇ、３５．０ mmol）と、サルコシンベンジルエステルp-トルエンスルホン酸塩（ｂ、Sar-OBzl.PTSA）（１１．７１ｇ、３３．３ mmol）と、トリエチルアミン（５．５８ｍｌ、４０．０ mmol）と、N-ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBｔ）（１．３５ｇ、１０．０ mmol）とN,N'−ジシクロヘキシルカルボジイミド（N,N'-dicyclohexyl carbodimide、DCC）（８．２５ｇ、４０．０ mmol）をTHF（２００ｍｌ）に混合し、一晩攪拌した。得られた混合溶液からジシクロヘキシル尿素（dicyclohexylurea、DCU）を除去させ、真空乾燥でTHFを除去させた。残留物を酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解し、１０ｗｔ％、100mLのクエン酸水溶液を使用して2回洗淨し、更に５ｗｔ％炭酸水素ナトリウム水溶液を使用して2回洗浄し、食塩水（brine）（１００ｍｌ）を使用して2回洗淨した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空中で蒸発させ、黄色オイル状中間体ｃ（約９ｇ）（Ac-Gly-Sar-OBzl）を得た。
黄色オイル状中間体ｃ（Ac-Gly-Sar-OBzl）をTHF（２００ｍｌ）に溶解した後、パラジウム炭素（Pd/C）触媒（１０ｗｔ％）を加え、混合物を水素雰囲気内で一晩攪拌した。その後、得られた混合物を、メチノールを添加して溶解し、触媒を濾過し、真空蒸発で溶媒を除去し、濃縮残留物をTHFで再結晶したあと、白い粉末ｄ（約４．４９ｇ）を得た（収率７１．６％、純度＞９５％）。得られた化合物（以下、化合物（IV）という）をH-NMRによって分析し、結果、H¹-NMRから（Major: 1.86, s, 3H; 2.99, s, 3H; 3.96, d, 2H; 3.99, s, 2H; 7.94, s, 1H; 12.6-12.9, m, 1H. Minor: 1.85, s, 3H; 2.81, s, 3H; 3.82, d, 2H; 4.10, s, 2H; 7.93, s, 1H; 12.6-12.9, m, 1H）前記式（IV）で表される構造を有する[（２−アセチルアミノーアセチル）−メチルーアミノ]酢酸であることが確認された。得られた化合物は回転異性体（rotational isomers）の混合物である。

以下、化合物（II)、（III)及び（IV)の各特性を評価した。
細胞のメラニン生成抑制試験（Melaninogenesis inhibition test）：
この試験はコウジ酸（Kojic acid）がポジティブコントロール（メラニン生成抑制において陽性を示すと予想される化合物）とし、化合物（II)、（III)及び（IV)と、ビタミンC誘導体の美白効果を無細胞毒性の濃度で評価し、メラニン生成抑制能力を測定した。
細胞毒性はMTT試験（MTT assay）で評価した。全てのメラニン生成抑制試験を行った化合物は3T3線維芽細胞（fibroblast）及びB16-F10細胞の半致死量（LD50）が５０００ｍｇ/ｋｇ以上であり、即ち、化合物（II)、（III)及び（IV)の使用安全性はほぼ公知の安全であるビタミンC誘導体と同程度であり、明らかな細胞毒性を持たず、人体に対して無害な化合物である。
B16-F10マウス黒色腫細胞（Mus musculus skin melanoma；B16-F10）を１穴ごとに細胞数５０００個を含有させるように、９６穴プレートに注入し、３７℃で５％ＣＯ_２と１０％FBS DMEM１μM αーMSHに（Fetal Bovine Serum Dulbecco's modified Eagle's medium；FBS DMEM）で培養した。

メラニン生成率は次の数式で定義され、各吸光度値を代入して算出される。

式中、ＯＤ_Ｔは分光光度計によって波長４０５nmで測定した試料溶液の吸光度（optical density）値を表す。つまり、化合物（II)、（III)及び（IV)を使用する際のそれぞれ吸光度値である。ＯＤ_Ｂは波長４０５nmでブランクコントロール（blank control）の吸光度値を表し、ＯＤ_Ｎは波長４０５nmでネガティブコントロール（negative control）の吸光度値を表す。前記ネガティブコントロール（背景制御組、negative control）はチロシンを０．１ｍｇ/ｍｌ、αーMSH（α-melanocyte stimulating hormone）を１μM含有し、ブランクコントロールはチロシンを０．１ｍｇ/ｍｌ含有するが、αーMSHを含有しない。試料溶液において、フェノールレッドフリーDMEM（phenol red free DMEM）に化合物（II)、（III)又は（IV)を５ｗｔ％保存し、チロシンを０．１ｍｇ/ｍｌ、αーMSHを１μM含有する５ｗｔ％FBS培養液（５ｗｔ％FBS DMEM）を用意し、０．２２μｍフィルターで濾過した後（０．１ｍｇ/ｍｌチロシンは培養液を飽和させるので遠心分離が必要である。）、上記培養液に試料サンプルを用意し、試料溶液を得た。
細胞がは全て凝集した後、試料溶液又は参考溶液（ブランクコントロール、背景制御組）を１００μL、１穴ごとに添加し、処理３日後、１N水酸化ナトリウム（NaOH）を１００μL添加し、１０分間振動した後、波長４０５nmで吸光度値を測定した。
このうち、コウジ酸（Kojic acid）はポジティブコントロールであり、その濃度は５００ｐｐｍであり、統計学方法（Student's t-test）でデータを分析し、P値は０．０５より小さい。結果は表１に示す。

コウジ酸（ポジティブコントロール５００ｐｐｍ）：メラニン生成率＝３３％

色安定性試験（Color stability test）：
試料（化合物（II)、（III)及び（IV)）及び参考試料を水とバッファ液（緩衝液）（ｐH６）に溶解させ、試料を０．５ｗｔ％含有する溶液を得た。バッファ液（ｐH６）は０．１Mクエン酸を３．８ｍｌ、クエン酸塩を１６．２ｍｌ混ぜた溶液である。さらに、試料を２５ｍｇ溶解し、試料を０．５ｗｔ％含有する溶液を調製した。その後、前記溶液を４５℃オーブン中で１４日と２８日経ってから分光光度計によって波長４４０nmで光透過率を測定し、２８日後の溶液はHPLC（HPLC/DAD(Diode array detection)）で化合物（II)、（III)及び（IV)の４００〜５００nmの波長範囲で吸収強さを分析し、結果は吸収信号も発見されなかった。表２は試料を水に溶解させた結果を示し、表３は試料をバッファ液（ｐH６）に溶解した結果を示す。

以下、組成物の実施例により本発明の化合物を使用し、本発明を更に説明するが、本発明は実施例に限定されるものではない。

実施例４は保湿ローションの例である。

混合する手段は例えば、公知の方法を使用して行う。例えば、A組の構成成分を均一に混ぜ、更にB組の構成成分それぞれを添加し、攪拌後、予め混ぜたC組の構成成分をAとBの混合物に添加し、均一に攪拌する。

実施例５は美白エッセンスの例である。

混合する手段は例えば、公知の方法を使用して行う。例えば、A組の構成成分を均一に混ぜ、更にB組の構成成分それぞれを添加し、攪拌後、予め混ぜたC組とD組の構成成分をAとBの混合物に添加し、均一に攪拌する。

実施例６は青春肌ローション（skin rejuvenation lotion）の例である。

混合する手段は例えば、公知の方法を使用して行う。例えば、A組の構成成分とB組の構成成分それぞれを８０℃で加熱し、均一に混ぜ、更にB組の混合物をA組の混合物に添加し、攪拌後冷却し、水酸化ナトリウムを添加して中和し、４５℃まで冷却してから、C組の構成成分を一つずつ混合物に添加し、均一に攪拌する。

本発明のグリシン誘導体はメラニン生成抑制有効成分であって、化粧品ではクリーム、乳液、ゲル、ローション等、様々なスキンケア化粧品に適用できる美白有効成分である。本発明のグリシン誘導体は試験結果からメラニン生成抑制の機能があり、且つその構造はアリール基、芳香族フェノール及びその誘導体からなる基、チオール及びその誘導体からなる基全てを持たず、酸化安定性の良い誘導体構造である。また、美白配合生成工程での応用やおよび保存時に、酸化変質し難く、色や匂いの安定性がある。また、明らかな細胞毒性を持たず、人体に対して無害な成分である。さらに本発明のグリシン誘導体は光学異性体（enantiomer）が有さないので、その他の光学異性体の不純物による生理的活性の相違を起こすことがなく、全ての添加成分は有効成分である。本発明によれば、グリシン誘導体は美白配合製品の精製工程・保存・使用においていずれも良好な安全性を有し、特に外観の透明な水系化粧品に適用する。

以上の実施例は本発明を説明するために提示されたものであり、本発明の範囲を制限するものではなく、本発明の要旨より離脱せずに当業者がなしうる各種の変更或いは修飾は、本発明の請求範囲に属するものとする。

Claims

メラニン生成抑制有効成分であって、一般式（I）：

（式中、Ｒ^１は炭素数１〜４のアルキル基を表す。Ｒ^２は水素原子又はメチル基を表す。ｎは１〜６の整数を表す。）で表される構造を有することを特徴とする、メラニン生成抑制有効成分であるグリシン誘導体。
前記グリシン誘導体は以下の式（II）：

で表される構造を有する３―（２−アセチルアミノーアセチルアミノ）プロピオン酸であることを特徴とする請求項１記載のメラニン生成抑制有効成分であるグリシン誘導体。
前記グリシン誘導体は以下の式（III）：

で表される構造を有する４―（２−アセチルアミノーアセチルアミノ）ブチル酸であることを特徴とする請求項１記載のメラニン生成抑制有効成分であるグリシン誘導体。
前記グリシン誘導体は以下の式（IV）：

で表される構造を有する[（２−アセチルアミノーアセチル）−メチルーアミノ]酢酸であることを特徴とする請求項１記載のメラニン生成抑制有効成分であるグリシン誘導体。
前記グリシン誘導体を０．０５ｗｔ％〜１０ｗｔ％で（重量比で）含有する水溶液及び前記グリシン誘導体を０．０５ｗｔ％〜１０ｗｔ％で含有する緩衝液それぞれは、４２０〜５００ｎｍの波長範囲での透過率が９７％以上であることを特徴とする請求項１記載のメラニン生成抑制有効成分であるグリシン誘導体。
前記緩衝液はクエン酸とその塩類からなることを特徴とする請求項５記載のメラニン生成抑制有効成分であるグリシン誘導体。
前記グリシン誘導体を０．０５ｗｔ％〜１０ｗｔ％で（重量比で）含有する水溶液及び前記グリシン誘導体を０．０５ｗｔ％〜１０ｗｔ％で含有する緩衝液それぞれは、４４０ｎｍの特定波長での透過率が９８％以上であることを特徴とする請求項５記載のメラニン生成抑制有効成分であるグリシン誘導体。
請求項１〜４のいずれか一項に記載のグリシン誘導体を０．０５ｗｔ％〜１０ｗｔ％で（重量比で）含有することを特徴とする、メラニン生成抑制できる美白組成物。
請求項１〜４のいずれか一項に記載のグリシン誘導体を０．１ｗｔ％〜２ｗｔ％で（重量比で）含有することを特徴とする、請求項８記載のメラニン生成抑制できる美白組成物。