CN106397256A - 一种用于抑制黑色素生成的化合物3（2-乙酰胺基-乙酰胺基）-丙酸的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种用于抑制黑色素生成的化合物3(2-乙酰胺基-乙酰胺基)-丙酸的合成方法。利用本发明所提供的合成方法可得到高纯度且不含无机盐类的3(2-乙酰胺基-乙酰胺基)-丙酸。而上述的化合物3(2-乙酰胺基-乙酰胺基)-丙酸特别适用作为医药级的医药外用品的活性成分。
Description
技术领域
本发明是属于甘胺酸二肽化合物的有机合成领域,特别是涉及一种用于抑制黑色素生成的化合物3(2-乙酰胺基-乙酰胺基)-丙酸的合成方法。利用本发明所提供的合成方法可得到高纯度且不含无机盐类的3(2-乙酰胺基-乙酰胺基)-丙酸。而上述的化合物3(2-乙酰胺基-乙酰胺基)-丙酸特别适用于作为医药级的医药外用品的活性成分。
背景技术
CN 101654473A公开了一种氨基保护甘胺酸二肽衍生物的合成方法，但是利用该合成方法所制得的甘胺酸二肽衍生物的无机盐含量仅仅小于0.5％，此无机盐的含量要求对于要符合医药级的医药外用品的活性成分而言，是仍无法达到其质量规格的。根据世界各国的药典对于活性成分中的无机盐含量的限量要求，最常的检测方法是以灼烧残渣(Residue on ignition)作检测，其要求都是小于0.1wt％。显而易见的，CN101654473A所公开的甘胺酸二肽衍生物的合成方法并无法使合成的产物确实达到此质量要求。
且CN 101654473A所公开的合成方法的起始物是甘胺酸二肽，而不是甘胺酸，因此严格来说，甘胺酸二肽还需要再利用甘胺酸进行合成，所以CN 101654473A并未彻底揭示如何直接从甘胺酸合成无机盐含量小于0.5％的甘胺酸二肽衍生物的合成方法。
因此，对于要符合医药级的医药外用品的活性成分3(2-乙酰胺基-乙酰胺基)-丙酸而言，在产业上的合成工艺仍受到了极大的限制。因此，为了解决上述的问题并符合质量的要求而提出本发明的合成工艺。
发明内容
鉴于上述的发明背景，为了符合产业上的要求，本发明的目的在于提供一种化合物3(2-乙酰胺基-乙酰胺基)-丙酸的合成方法。利用上述的合成方法可得到高纯度且不含无机盐类的3(2-乙酰胺基-乙酰胺基)-丙酸。
而上述的化合物3(2-乙酰胺基-乙酰胺基)-丙酸特别适用于作为医药级的医药外用品的活性成分。
本发明所述的化合物3(2-乙酰胺基-乙酰胺基)-丙酸的化学式如下：
本发明的目的在于提供一种用于抑制黑色素生成的化合物3(2-乙酰胺基-乙酰胺基)-丙酸的合成方法，具体的合成反应方程式如下所述：
利用本发明所提供的合成方法解决的技术问题是得到高纯度且不含无机盐类的3(2-乙酰胺基-乙酰胺基)-丙酸。而上述的化合物3(2-乙酰胺基-乙酰胺基)-丙酸特别适用于作为医药级的医药外用品的活性成分。
本发明解决其技术问题是采用以下技术方案来实现的。
本发明所述的化合物3(2-乙酰胺基-乙酰胺基)-丙酸的合成方法包含以下步骤：
步骤一：3-胺基丙酸和苯甲醇(Benzyl alcohol)在酸性催化剂和芳香族类溶剂的存在下，在温度90～120℃之间反应形成3-胺基丙酸苄酯的盐类；
步骤二：将步骤一所述的3-胺基丙酸苄酯的盐类和乙酰甘胺酸(Ac-Gly-OH)混合在三级胺中以形成离子性液态混合物；
步骤三：将N,N’-二烷基碳二亚胺和添加剂溶于非质子溶剂以形成反应组成物，上述的添加剂是选自1-羟基-苯并三唑(HOBt),1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt),N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)及其组合；
步骤四：将步骤三所述的反应组成物在温度20～30℃之间加入步骤二所述的离子性液态混合物进行反应形成3(2-乙酰胺基-乙酰胺基)-丙酸苄酯；
步骤五：步骤四所述的3(2-乙酰胺基-乙酰胺基)-丙酸苄酯在钯金属催化剂,质子溶剂和氢气存在的环境下反应形成化合物3(2-乙酰胺基-乙酰胺基)。
本发明解决其技术问题是通过以下技术措施进一步实现的。
较佳的，前述的化合物3(2-乙酰胺基-乙酰胺基)-丙酸的合成方法的步骤一中所述的酸性催化剂是对甲苯磺酸(PTSA)。
较佳的，前述的化合物3(2-乙酰胺基-乙酰胺基)-丙酸的合成方法的步骤一所述的芳香族类溶剂是选自甲苯(Toluene)、二甲苯(Xylene)及其组合。
较佳的，前述的化合物3(2-乙酰胺基-乙酰胺基)-丙酸的合成方法的步骤一所述的3-胺基丙酸苄酯的盐类是3-胺基丙酸苄酯.对甲苯磺酸盐。
较佳的，前述的化合物3(2-乙酰胺基-乙酰胺基)-丙酸的合成方法的步骤二所述的三级胺是选自三乙胺(TEA)，二异丙基乙胺(DIPEA)，N-甲基吗啉 (NMM)及其组合。
较佳的，前述的化合物3(2-乙酰胺基-乙酰胺基)丙酸的合成方法的步骤三所述的N,N’-二烷基碳二亚胺是选自N,N’-二异丙基碳二亚胺(DIC)和N,N’-二环己基碳二亚胺(DCC)。
较佳的，前述的化合物3(2-乙酰胺基-乙酰胺基)-丙酸的合成方法的步骤三所述的非质子溶剂是选自丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲基四氢呋喃及其组合。
较佳的，前述的化合物3(2-乙酰胺基-乙酰胺基)-丙酸的合成方法的步骤五所述的钯金属催化剂是钯/炭催化剂(Pd/C)。
较佳的，前述的化合物3(2-乙酰胺基-乙酰胺基)-丙酸的合成方法的步骤四更包含萃取程序和结晶程序,上述的萃取程序是使用二氯甲烷作为萃取溶剂。
较佳的，前述的化合物3(2-乙酰胺基-乙酰胺基)-丙酸的合成方法的步骤四的结晶程序所使用的结晶溶剂是选自：丙酮、甲苯、乙酸乙酯及其组合。
较佳的，前述的化合物3(2-乙酰胺基-乙酰胺基)-丙酸的合成方法的步骤五所述的质子溶剂是选自乙醇、异丙醇、水及其组合。
根据上述的技术方案及技术措施，由于反应步骤中完全没有使用到无机酸碱的中和程序，因此不会导致无机盐类的产生，而能合成得到高纯度且不含无机盐类的3(2-乙酰胺基-乙酰胺基)-丙酸。
此外，将步骤一所述的3-胺基丙酸苄酯的盐类和乙酰甘胺酸优先混合在三级胺中以形成离子性液态混合物(ionic liquid mixture)，再进行后续步骤，可以避免因为乙酰甘胺酸对于非质子溶剂的溶解度不佳，而导致合成反应速率慢和最终产品不纯物多的不良结果。
上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，而可依照说明书的内容予以实施，并且为了让本发明的上述和其它目的、特征和优点能够更明显易懂，以下特举具体实施例，并详细说明如下。
附图说明
图1是3-胺基丙酸苄酯.对甲苯磺酸盐的氢核磁共振光谱；
图2是3(2-乙酰胺基-乙酰胺基)-丙酸苄酯的氢核磁共振光谱；
图3是3(2-乙酰胺基-乙酰胺基)-丙酸的氢核磁共振光谱。
具体实施方式
以下通过具体实施方式进一步解释或说明本发明内容,但具体实施例不应被理解为对本发明保护范围的限制。
具体实施例一：合成3(2-乙酰胺基-乙酰胺基)-丙酸。
合成3-胺基丙酸苄酯.对甲苯磺酸盐(Eq.1)。
3-胺基丙酸(343.0g)和对甲苯磺酸.H2O(730.0g,)加入甲苯(1715g)覆盖住原料。然后升温至100℃进行回流脱水反应，反应8小时后，降温使固体析出，降至常温过滤后，干燥得到白色片状固体(1255g)，产物收率为94％。请参阅图1，氢核磁共振光谱分析证明上述白色片状固体为3-胺基丙酸苄酯.对甲苯磺酸盐。
合成3(2-乙酰胺基-乙酰胺基)-丙酸苄酯(Eq.2)。
首先将3-胺基丙酸苄甲酯.对甲苯磺酸盐(125g)和乙酰甘胺酸(44g)混合在三乙胺(90g)中以形成离子性液态混合物，然后再加入含有N,N’-二环己基碳二亚胺(88g)和1-羟基-苯并三唑(2.4g)的二氯甲烷溶液(1000g)，反应在常温下进行至少2小时，并使用高压液相层析仪进行制程分析，当反应结束后，过滤移除不溶的固体，并进行萃取水洗移除三乙胺的有机盐类，浓缩移除二氯甲烷，所得的残余物，加入水搅拌分散过滤，最后得到灰白 色固体，再用丙酮结晶得到白色固体(69g)，请参阅图2，氢核磁共振光谱分析证明上述的白色固体是3(2-乙酰胺基-乙酰胺基)-丙酸苄酯，利用高压液相层析仪进行分析，其纯度大于99％。
上述的1-羟基-苯并三唑(2.4g)可以用1-羟基-7-氮杂苯并三唑(2.8g)或N-羟基琥珀酰亚胺(2g)替代，反应同样可以得到3(2-乙酰胺基-乙酰胺基)-丙酸苄酯。
合成3(2-乙酰胺基-乙酰胺基)-丙酸(Eq.3)。
将3(2-乙酰胺基-乙酰胺基)-丙酸苄酯(75g)溶于异丙醇(400g)和水(200g)中，加入10wt％钯/炭催化剂，在氢气压力(40～50psi)之间反应8小时，当反应结束后，用滤纸过滤移除催化剂，然后减压浓缩至白色固体析出，再加入异丙醇(200g)，搅拌降至5℃过滤，滤饼干燥后白色固体称重为35g。利用高压液相层析仪进行分析，其纯度大于99％。请参阅图3，氢核磁共振光谱分析证明上述的白色固体是3(2-乙酰胺基-乙酰胺基)-丙酸。利用灼烧残渣(Residue on ignition)作无机盐的含量检测，其结果为0.01wt％。灼烧残渣(Residue on ignition)的操作步骤可参考中国药典。
比较例一：合成3(2-乙酰胺基-乙酰胺基)-丙酸。
将乙酰甘胺酸(38g)及三乙基胺(49g)溶解于1600毫升的四氢呋喃中，冷却至-10℃后，添加氯甲酸异丁酯(Isobutylchloroformate；55g)。将混合溶液在-10℃下搅拌30分钟形成混合酸酐溶液。另外将3-胺基丙酸苄酯对甲苯磺酸盐(115g)及三乙基胺(49g)溶解于1600毫升的四氢呋喃中后，将其加入上述混合酸酐溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将其中的盐过滤，以真空浓缩除去四氢呋喃。将残留物以二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物(重量比1：1)进行萃取和纯化，最后得到约50g的3(2-乙酰胺基-乙酰胺基)-丙酸苄酯。利用高压液相层析仪进行分析，其纯度为97.5％。
使用相同于具体范例一所述的合成3(2-乙酰胺基-乙酰胺基)-丙酸的步骤合成3(2-乙酰胺基-乙酰胺基)-丙酸，将最后得到的成品3(2-乙酰胺基-乙酰胺基)-丙酸进行灼烧残渣(Residue on ignition)的分析，其结果为0.8wt％。
比较例二：合成3(2-乙酰胺基-乙酰胺基)-丙酸。
首先将3-胺基丙酸苄酯.对甲苯磺酸盐(25g)、乙酰甘胺酸(8.8g)和1-羟基-苯并三唑(0.4g)分散在二氯甲烷(200g)中，然后加入三乙胺(10g)，最后再加入含有N,N’-二环己基碳二亚胺(15g)的二氯甲烷溶液(100g)，反应在常温下进行至少4小时，并使用高压液相层析仪进行制程分析，当反应结束后，过滤移除不溶的固体，并进行萃取水洗移除三乙胺的有机盐类，浓缩移除二氯甲烷，所得的残余物，加入水搅拌分散过滤，最后得到灰白 色固体，再用丙酮结晶得到白色固体，利用高压液相层析仪进行分析，其纯度为85％。
使用相同于具体范例一所述合成3(2-乙酰胺基-乙酰胺基)-丙酸的步骤合成3(2-乙酰胺基-乙酰胺基)-丙酸，最后得到的成品3(2-乙酰胺基-乙酰胺基)-丙酸以高压液相层析仪分析，其纯度为95％。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，虽然本发明已以较佳实施例揭露如上，然而并非用以限定本发明,任何熟悉本专业的技术人员,在不脱离本发明技术方案范围内，当可利用上述揭示的方法及技术内容作出些许的更动或修饰为等同变化的等效实施例，但凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。
Claims (11)
1.一种化合物3(2-乙酰胺基-乙酰胺基)-丙酸的合成方法,其特征在于,所述的化合物3(2-乙酰胺基-乙酰胺基)-丙酸的合成方法包含以下步骤：
步骤一：3-胺基丙酸和苯甲醇在酸性催化剂和芳香族类溶剂的存在下，在温度90～120℃之间反应形成3-胺基丙酸苄酯的盐类；
步骤二：将步骤一所述的3-胺基丙酸苄酯的盐类和乙酰甘胺酸混合在三级胺中以形成离子性液态混合物；
步骤三：将N,N’-二烷基碳二亚胺和添加剂溶于非质子溶剂以形成反应组成物，上述的添加剂是选自1-羟基-苯并三唑,1-羟基-7-氮杂苯并三唑,N-羟基琥珀酰亚胺及其组合；
步骤四：将步骤三所述的反应组成物在温度20～30℃之间加入步骤二所述的离子性液态混合物进行反应形成3(2-乙酰胺基-乙酰胺基)-丙酸苄酯；和
步骤五：将步骤四所述的3(2-乙酰胺基-乙酰胺基)-丙酸苄酯在钯金属催化剂,质子溶剂和氢气存在的环境下反应形成化合物3(2-乙酰胺基-乙酰胺基)。
2.根据权利要求1所述的化合物3(2-乙酰胺基-乙酰胺基)-丙酸的合成方法,其特征在于,步骤一所述的酸性催化剂是对甲苯磺酸。
3.根据权利要求1所述的化合物3(2-乙酰胺基-乙酰胺基)-丙酸的合成方法,其特征在于,步骤一所述的芳香族类溶剂是选自甲苯、二甲苯及其组合。
4.根据权利要求1所述的化合物3(2-乙酰胺基-乙酰胺基)-丙酸的合成方法,其特征在于,步骤一所述的3-胺基丙酸苄酯的盐类是3-胺基丙酸苄酯.对甲苯磺酸盐。
5.根据权利要求1所述的化合物3(2-乙酰胺基-乙酰胺基)-丙酸的合成方法,其特征在于,步骤二所述的三级胺是选自三乙胺,二异丙基乙胺,N-甲基吗啉及其组合。
6.根据权利要求1所述的化合物3(2-乙酰胺基-乙酰胺基)-丙酸的合成方法,其特征在于,步骤三所述的N,N’-二烷基碳二亚胺是选自N,N’-二异丙基碳二亚胺和N,N’-二环己基碳二亚胺。
7.根据权利要求1所述的化合物3(2-乙酰胺基-乙酰胺基)-丙酸的合成方法,其特征在于,步骤三所述的非质子溶剂是选自丙酮、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、甲基四氢呋喃及其组合。
8.根据权利要求1所述的化合物3(2-乙酰胺基-乙酰胺基)-丙酸的合成方法,其特征在于,步骤五所述的钯金属催化剂是钯/炭催化剂。
9.根据权利要求1所述的化合物3(2-乙酰胺基-乙酰胺基)-丙酸的合成方法,其特征在于,步骤四更包含萃取程序和结晶程序,上述的萃取程序是使用二氯甲烷作为萃取溶剂。
10.根据权利要求9所述的化合物3(2-乙酰胺基-乙酰胺基)-丙酸的合成方法,其特征在于,上述的结晶程序所使用的结晶溶剂是选自：丙酮、甲苯、乙酸乙酯及其组合。
11.根据权利要求1所述的化合物3(2-乙酰胺基-乙酰胺基)-丙酸的合成方法,其特征在于,步骤五所述的质子溶剂是选自乙醇、异丙醇、水及其组合。
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