CN101619041A - 一种二酮基含氮环化合物的合成方法及其中间体 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种二酮基含氮环化合物的合成方法。将α氨基酸或β氨基酸用具有紫外吸收基团的芳香醇酯化，与丙二酸单酯缩合，然后环合得到。本方法的两个反应中间体是新化合物，操作时可监控反应的进程，且不易出现吸水现象。因此，终产物收率高而稳定。

Description

一种二酮基含氮环化合物的合成方法及其中间体

技术领域：

本发明涉及一种二酮基含氮环合成方法。具体涉及五员环和六员环含氮二酮化合物合成方法。本发明还涉及所述合成方法的两个中间体新化合物。

背景技术：

THE JOURNAL OF ANTIBIOTICS 1980，33(2)，173-181报道了五员环和六员环含氮二酮化合物合成方法，USP5196534报道了六员环含氮二酮化合物合成方法，两者方法相同，都是用氨基酸与烷基醇在无机酸作催化剂下回流反应生成氨基酸酯的盐，经与丙二酸单酯缩合得酰胺化合物，再经醇钠作用得到环合物最后经脱羧得到五员环和六员环含氮二酮化合物。

现有技术的方法有两个问题：一是难以监控反应的进程，反应中不能了解反应的进行情况，不能较准确得知反应是否完全。我们发现无论用TLC或HPLC都不能较好监控其反应过程，用茚三酮显色不仅麻烦而且不能很好区分，导致收率不稳定，操作性不好。另一问题是在第一步合成中间体氨基酸酯的盐的过程中极易吸水，导致在过滤时氨基酸酯的盐部分吸水变稀而被抽走，大大影响反应的收率，而且难以抽干，操作繁琐。

发明内容：

本发明的目的是提供一种合成含氮二酮环状化合物(通式I)的方法，操作时可监控反应的进程，且反应中间体不会出现明显的吸水现象，收率高而稳定。

式I

其中n＝1或2

本发明提供的合成方法包括以下步骤：

1、制备氨基酸芳香酯的盐(II)

用α氨基酸或β氨基酸为起始原料，用具有紫外吸收基团的芳香醇作为氨基酸酯化剂，得到酯化产物α氨基酸或β氨基酸芳香酯的盐(II)。由于芳香基团的引入，增加了产物的憎水性，此步骤的产物没有明显的吸水性。而且，具有紫外吸收基团的芳香基团解决了反应中的监控问题。

所述芳香醇只要具有紫外吸收基团都可选用，如可选用苯甲醇或苯乙醇以及它们的衍生物，如对氯苯甲醇，2，4-二氯苯甲醇，2，6二氯苯甲醇，对硝基苯甲醇，2，4-二硝基苯甲醇，对甲基苯甲醇等等。

例如，一种实施方式是用二取代的苯乙醇作为氨基酸酯化剂，在苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐催化下，得到酯化产物(II)。反应式如下：

操作方法是：搅拌下在有机溶剂中加热回流，至回流分水完全，冷却结晶，滤出结晶，有机溶剂洗涤，烘干，即得到(II)。反应温度以反应液回流分水即可，可用TLC判断反应终点。

有机溶剂选择乙酸乙酯，甲苯，二甲苯等。优选甲苯。反应温度70℃-130℃，优选100℃-120℃。

2、制备链状含氮二酮化合物(III)

以丙二酸单酯作酰化剂，DCC，三乙胺作缩合剂催化剂，将(II)与丙二酸单酯缩合，得到化合物(III)。

可用TLC判断反应终点。反应式如下：

所述丙二酸单酯可以是丙二酸单甲酯，也可以是丙二酸单乙酯等。

3、将(III)在醇钠催化作用下环合，得到终产物式I。所述醇钠选自甲醇钠，乙醇钠，丙醇钠，异丙醇钠。

一种实施方式见下述反应式，所用环合催化剂是甲醇钠或乙醇钠，反应温度40-50℃，反应时间4-5小时，降温析晶，过滤，滤饼水溶后酸化过滤即得化合物(IV)。将化合物(IV)乙腈水溶液加热回流2-4小时，即得终产物(I)。反应式为：

上述各式中，R1、R2、R3可以相同，也可以不同；R1、R2或R3选自氢，卤素，硝基，甲基、乙基或其它低级烷基；R4选自甲基、乙基等低级烷基。

在上述方法中，中间体式II、式III是新化合物。

本发明的方法操作简便，成本低廉，可监控反应的进程，反应中间体不会出现明显的吸水现象。且所得的目标产物收率高。

具体实施方式：

为使本领域专业技术人员更加全面地理解本发明，下面将结合实施例对本发明的方法举例详述，但不以任何方式限制本发明。

实验所用主要检测仪器：

Waters1525-717-2487

检验条件：色谱柱：VP-ODS150×4.6mm

检测波长：220nm

流动相：乙腈∶0.02mol/L磷酸二氢铵溶液(先用磷酸调节PH＝3.5)＝85∶15

流速：1.0ml/min

柱温：30℃

GC Agilent Technologies 6850 series

实施例1 2，4-哌啶二酮的制备

1、β-丙氨酸苄酯对甲苯磺酸盐的制备：

将200gβ-丙氨酸、465g对甲苯磺酸、970g苯甲醇及4L甲苯依次加入10L的三口反应瓶中，搅拌，反应液浑浊，油浴加热，溶解，反应液呈澄清透明的无色溶液；加热回流分水，用TLC判断反应终点(展开剂CHCl₃∶CH₃OH＝5∶2 Rf＝0.56)。加1200ml甲苯，室温(16℃)放置过夜。析出大量片状晶体，过滤石油醚3×500ml充分洗涤滤饼，80℃减压烘干，得片状白色晶体773g，收率98.0％。HPLC分析99.16％

2、N-(3-乙氧基-1，3二氧丙基)-β-丙胺酸苄酯的制备：

β-丙氨酸苄酯对甲苯磺酸盐770g、4L二氯甲烷加入10L的三口反应瓶中，10℃以下，滴加三乙胺366ml，加毕，反应液溶清，继续反应2小时，加入丙二酸单乙酯290g，反应液澄清透明，控温15℃以下，滴加452gDCC的1.5L二氯甲烷溶液。加毕室温反应过夜。

析出大量固体物，过滤，500ml二氯甲烷洗饼，饼弃去，滤液3×3L水洗，无水硫酸镁搅拌干燥45min，500ml二氯甲烷洗涤，滤液浓缩至干，有晶体物析出，加入500ml乙醚，充分振荡后，冰柜放置过夜，滤去晶体物，滤液浓缩至干，高真空拉干溶剂，得淡黄色油状物674g，HPLC分析96.10％

3、3-乙氧羰基-2，4-哌啶二酮的制备：

甲醇2L加入5L的三口反应瓶中，搅拌干燥下，加入357g甲醇钠，加毕冷至20℃左右，加入674gN-(3-乙氧基-1，3二氧丙基)-β-丙胺酸苄酯及500ml的甲醇溶液，反应液从无色变为淡黄色，水浴加热至回流反应4.5小时，室温放置过夜。滤出固体物，乙醚1000ml充分洗饼，饼转入3L的烧杯中，加入400g碎冰、200ml水，外冰盐水浴冷却，充分搅拌下滴加浓盐酸调PH＝2，离心机脱水，冰水洗涤，80℃减压干燥，得白色固体物200.5g收率47.1％，HPLC分析98.64％。

4、2，4-哌啶二酮的制备：

3-乙氧羰基-2，4-哌啶二酮200.5g、乙腈2.5L、水210ml依次加入5L的三口反应瓶中，水浴加热至38℃时完全溶解，反应液呈黄色透明溶液，继续加热至回流反应2小时，加入适量无水硫酸镁，搅拌下冷至室温。

滤去干燥剂，浓缩至干得固体物，加1500ml乙酸乙酯回流溶解，滤去少许不溶物，冰柜放置过夜，析出白色固体，过滤，3×100ml冰冻乙酸乙酯洗涤，干燥得白色固体物122g，收率89％，GC分析99.03％，熔点96℃-98℃(毛细管法)。

实施例2 2，4-四氢吡咯二酮的制备

1、甘氨酸对甲苄酯苯磺酸盐的制备

将150g甘氨酸、344g苯磺酸、860g对甲基苯甲醇及3.5L甲苯依次加入5L的三口反应瓶中，搅拌，反应液浑浊，油浴加热，溶解，反应液呈澄清透明的无色溶液；加热回流分水，用TLC判断反应终点(展开剂CHCl₃∶CH₃OH＝5∶2 Rf＝0.55)。加1100ml甲苯，室温(16℃)放置过夜。析出大量晶体，过滤石油醚3×500ml充分洗涤滤饼，80℃减压烘干，得片状白色晶体665g，收率98.7％，HPLC分析99.42％

2、N-(3-甲氧基-1，3二氧丙基)-甘胺酸对甲苄酯的制备

甘氨酸对甲苄酯苯磺酸盐664g、3.5L二氯甲烷加入10L的三口反应瓶中，10℃以下，滴加三乙胺330ml，加毕，反应液溶清，继续反应2小时，加入丙二酸单甲酯233g，反应液澄清透明，控温15℃以下，滴加406gDCC的1.5L二氯甲烷溶液。加毕室温反应过夜。

过滤，400ml二氯甲烷洗饼，饼弃去，滤液3×3L水洗，无水硫酸镁搅拌干燥45min，400ml二氯甲烷洗涤，滤液浓缩至干，有少量晶体物析出，加入400ml乙醚，充分振荡后，冰柜放置过夜，滤去晶体物，滤液浓缩至干，高真空拉干溶剂，得淡黄色油状物545g，HPLC分析97.10％

3、3-甲氧羰基-2，4-四氢吡咯二酮的制备

乙醇2L加入5L的三口反应瓶中，通N₂，搅拌下，加入402g乙醇钠，加毕冷至20℃左右，加入544gN-(3-甲氧基-1，3二氧丙基)-甘胺酸对甲苄酯及400ml的乙醇溶液，反应液从无色变为淡黄色，水浴加热，当反应温度42℃时，反应液析出大量固体，继续加热至回流反应4.5小时，室温放置过夜。

滤出固体物，乙醚900ml充分洗饼，饼转入3L的烧杯中，加入400g碎冰、200ml水，外冰盐水浴冷却，充分搅拌下滴加浓盐酸调PH＝2，离心机脱水，冰水洗涤，80℃减压干燥，得白色固体物165g收率53.9％，HPLC分析98.7％。

4、2，4-四氢吡咯二酮

3-甲氧羰基-2，4-四氢吡咯二酮164g、乙腈2L、水200ml依次加入5L的三口反应瓶中，搅拌未全溶，水浴加热至38℃时完全溶解，反应液呈黄色透明溶液，继续加热至回流反应2小时，加入无水硫酸镁，搅拌下冷至室温。

滤去干燥剂，浓缩至干得固体物，加1000ml乙酸乙酯回流溶解，滤去少许不溶物，冰柜放置过夜，析出白色固体物，过滤，3×50ml冰冻乙酸乙酯洗涤，干燥得2，4-四氢吡咯二酮白色固体物88.2g，收率85.3％，HPLC分析98.71％，熔点250℃以上(毛细管法)。

Claims (7)

1、通式I的合成方法，

式I

其中n＝1或2，

包括以下步骤：

1)制备氨基酸芳香酯的盐

用α氨基酸或β氨基酸为起始原料，用具有紫外吸收基团的芳香醇作为氨基酸酯化剂，在苯磺酸或对甲苯磺酸催化下，得到酯化产物式II；

2)制备链状含氮二酮化合物

以丙二酸单酯作酰化剂，DCC，三乙胺作为缩合催化剂，将式II与丙二酸单酯缩合，得到式III。

3)在醇钠催化下环合，得到终产物式I；

合成路线为：

式中，R1、R2、R3可以相同，也可以不同；R1、R2或R3分别选自氢、卤素、硝基、甲基、乙基或其它低级烷基；R4选自低级烷基，如甲基、乙基。

2、权利要求1所述的通式I的合成方法，所述芳香醇选自苯甲醇、苯乙醇、对氯苯甲醇、2，4-二氯苯甲醇、2，6二氯苯甲醇，对硝基苯甲醇、2，4-二硝基苯甲醇或对甲基苯甲醇。

3、权利要求1所述的通式I的合成方法，所述丙二酸单酯是丙二酸单甲酯或丙二酸单乙酯。

4、权利要求1所述的通式I的合成方法，所述醇钠选自甲醇钠、乙醇钠、丙醇钠或异丙醇钠。

5、权利要求1～4所述的通式I的合成方法，反应溶剂选自乙酸乙酯、甲苯、二甲苯。

6、权利要求1所述的通式I的合成方法，所述式II化合物

7、权利要求1所述的通式I的合成方法，所述式III化合物