ES2627060T3 - Proceso para la elaboración de N-acil-bifenil-alanina - Google Patents

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Desong Shi
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Abstract

Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (2-a), o su sal:**Fórmula** de preferencia en donde el compuesto de la fórmula (2-a) es de la fórmula (2):**Fórmula** en donde R1 es alquilo de 1 a 7 átomos de carbono, de preferencia metilo, o arilo de 6 a 10 átomos de carbono, de preferencia fenilo, el cual comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (1-a), o su sal,**Fórmula** de preferencia en donde el compuesto de fórmula (1-a) es de la fórmula (1)**Fórmula** en donde R1 es como se define para el compuesto de la fórmula (2-a), con agua para proporcionar el compuesto de la fórmula (2-a).

Description

DESCRIPCION
Proceso para la elaboracion de N-acil-bifenil-alanina Campo de la Invencion
La invencion se refiere a un proceso novedoso, a pasos novedosos del proceso, y a novedosos intermediarios 5 utiles en la slntesis de compuestos farmaceuticamente activos, en particular de los inhibidores de endopeptidasa neutra (NEP).
Antecedentes de la Invencion
La presente invencion se refiere a un metodo para preparar derivados de N-acil de bifenil-anilina. Los derivados de N-acil de bifenil-anilina son intermediarios clave en la slntesis de compuestos farmaceuticamente activos, en 10 particular de los inhibidores de endopeptidasa neutra (NEP), tales como aquellos descritos en la Patente de los Estados Unidos de Norteamerica Numero 4,722,810, en la Patente de los Estados Unidos de Norteamerica Numero 5,223,516, en la Patente de los Estados Unidos de Norteamerica Numero 4,610,816, en la Patente de los Estados Unidos de Norteamerica Numero 4,929,641, en la Solicitud de Patente de Sudafrica Numero 84/0670, en la Patente del Reino Unido Numero UK 69578, en la Patente de los Estados Unidos de Norteamerica Numero 15 5,217,996, en la Patente Europea Numero EP 00342850, en la Patente de Gran Bretana Numero GB 02218983,
en la Publicacion Internacional Numero WO 92/14706, en la Patente Europea Numero EP 0034391 1, en la Patente Japonesa Numero JP 06234754, en la Patente Europea Numero EP 00361365, en la Publicacion Internacional Numero WO 90/09374, en la Patente Japonesa Numero JP 07157459, en la Publicacion Internacional Numero WO 94/15908, en la Patente de los Estados Unidos de Norteamerica Numero 5,273,990, en 20 la Patente de los Estados Unidos de Norteamerica Numero 5,294,632, en la Patente de los Estados Unidos de Norteamerica Numero 5,250,522, en la Patente Europea Numero EP 00636621, en la Publicacion Internacional Numero WO 93/09101, en la Patente Europea Numero EP 00590442, en las Publicaciones Internacionales Numeros WO 93/10773 y WO2008/031567, y en la Patente de los Estados Unidos de Norteamerica Numero 5,217,996.
25 Tlpicamente, los metodos sinteticos para preparar derivados de bifenil-alanina utilizan materiales de partida costosos, tales como D-tirosina no natural. Mas aun, los metodos requieren el uso de anhldrido trifluoro-metan- sulfonico, que tambien es costoso, para activar el hidroxilo fenolico, con el objeto de llevar a cabo la reaccion de acoplamiento de arilo, conduciendo a la estructura de bifenilo deseada. Un ejemplo de este planteamiento sintetico se describe en el Journal of Medicinal Chemistry 1995, Volumen 38 Numero 10. El Esquema 1 ilustra uno de estos 30 metodos:
imagen1
Por consiguiente, hay una fuerte necesidad de desarrollar metodos no costosos para preparar derivados de bifenil- alanina. Se ha encontrado que la presente invencion satisface este objetivo y, por consiguiente, proporciona un 35 proceso que es industrialmente conveniente.
Resumen de la Invencion
Esta invencion proporciona un metodo para la preparacion de una N-acil-bifenil-alanina de la formula (3), como se define en la presente. El nuevo proceso, de acuerdo con la presente invencion, para producir los compuestos de acuerdo con la formula (3), se resume en el esquema 2. Mediante la reaccion de bifenil-formaldehldo, como se 40 define en la presente, N-acil-glicina (A), como se define en la presente, y un anhldrido (B), como se define en la presente, bajo condiciones alcalinas, se obtiene un compuesto de la formula (1), como se define en la presente. El compuesto mencionado de la formula (1) luego se convierte en un compuesto de la formula (2), como se define en la presente, el cual a su vez se hidrogena, por ejemplo, con hidrogeno y paladio sobre carbon, para proporcionar el compuesto de la formula (3). Un compuesto de la formula (3) se puede convertir en inhibidores de endopeptidasa 45 neutra (NEP), por ejemplo, como se describe en el Journal of Medicinal Chemistry, 1995, Volumen 38, Numero 10, 1691, y en los documentos de patente citados anteriormente en la presente.
El proceso sintetico resumido en el esquema 2 utiliza materiales de partida y reactivos costosos, y por consiguiente, son adecuados para la produccion industrial.
imagen2
5
Descripcion detallada de la invencion:
Paso a:
El paso a describe un metodo para preparar un compuesto de formula (1-a), o su sal,
imagen3
de preferencia en donde el compuesto de formula (1-a) es de la formula (1),
imagen4
10 en donde R1 es alquilo de 1 a 7 atomos de carbono, de preferencia metilo, o arilo de 6 a 10 atomos de carbono, de preferencia fenilo, el cual comprende hacer reaccionar:
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25
imagen5
o su sal, con
un compuesto de formula (A),
imagen6
o su sal,
en donde R1 es como se define para el compuesto de la formula (1-a),
y (R2CO)2O, en donde R2 es alquilo de 1 a 7 atomos de carbono, de preferencia metilo o propilo, mas de preferencia metilo o etilo,
bajo condiciones alcalinas,
para proporcionar el compuesto de la formula (1-a).
Las reacciones descritas anteriormente se pueden llevar a cabo en solventes generalmente conocidos en la materia, por ejemplo, en la presencia de un solvente, (denominado como el solvente I), seleccionado a partir de benceno, tolueno, xileno, cloro-benceno, dicloro-benceno, nitro-benceno, heptano, acido acetico, acido propionico, acido isobutlrico, acido n-butlrico, anhldrido acetico, o anhldrido propionico.
De preferencia, el anhldrido (B) es anhldrido acetico o anhldrido propionico.
El termino “bajo condiciones alcalinas” significa que el paso requiere de una base. De preferencia, la base se selecciona a partir de trietil-amina, piridina, N-metil-pirrol, N-metil-morfolina, bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, bicarbonato de potasio, carbonato de potasio, acetato de sodio, acetato de potasio, propionato de sodio, o propionato de potasio.
De preferencia, el paso a se lleva a cabo a una temperatura de reaccion de 80°C hasta el reflujo, de preferencia, con un tiempo de reaccion de 0.5 a 48 horas.
De preferencia, en el paso a, la proporcion molar del bifenil-formaldehldo : la N-acil-glicina (A) : el anhldrido (B) : la base, es de 1.0 : (0.7 a 5.0) : (1.0 a 6.0) : (0.05 a 2.00); la cantidad del solvente I es de 0 a 20 veces el peso de la cantidad de alimentacion del bifenil-formaldehldo.
Paso b:
En una primera realizacion, la presente invencion se refiere a un metodo para la preparacion de un compuesto de la formula (2-a), o su sal:
imagen7
(2-a)
de preferencia en donde el compuesto de la formula (2-a) es de la formula (2):
O
imagen8
(2)
5 en donde R1 es alquilo de 1 a 7 atomos de carbono, de preferencia metilo, o arilo de 6 a 10 atomos de carbono, de preferencia fenilo, el cual comprende hacer reaccionar un compuesto de la formula (1-a), o su sal:
O,
imagen9
S'
R1
\ /
Ph
(1-a)
de preferencia en donde el compuesto de la formula (1-a) es de la formula (1):
imagen10
R1
(1)
10
en donde R1 es como se define para un compuesto de la formula (2-a), con agua,
para proporcionar el compuesto de la formula (2-a).
Las reacciones descritas anteriormente se pueden llevar a cabo en solventes generalmente conocidos en la 15 materia, por ejemplo, en la presencia de un solvente, (denominado como el solvente II), seleccionado a partir de agua, etanol, metanol, isopropanol, propanol, acetato de etilo, acetato de isopropilo, propionato de etilo, acetona, butanona, metil-isobutil-cetona, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, N,N-dimetil-formamida, o N-metil-pirrol. De preferencia, el peso de la cantidad de alimentacion del solvente II es de 2 a 50 veces la cantidad del compuesto de la formula (1) [denominado como el producto 1] en el paso a; el peso de la cantidad de alimentacion de agua es de 20 0.5 a 20 veces la cantidad del producto 1 en el paso a.
De preferencia, el paso b se lleva a cabo a una temperatura de reaccion desde la temperatura ambiente hasta el reflujo.
En una realizacion adicional de la misma, el compuesto de formula (1) como se define aqul, se prepara de acuerdo con el paso a como se ha expuesto anteriormente. Es decir, en un aspecto adicional, la presente invencion se
5
5
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15
refiere a un metodo para preparar un compuesto de formula (2), como se define aqul, o su una, que comprende
i) paso a), como se describio anteriormente; y
ii) paso b), como se ha descrito anteriormente.
Paso c:
En una segunda realizacion, la presente invencion se refiere a un metodo para la preparacion de un compuesto de la formula (3), o su sal:
O
imagen11
(3)
de preferencia en donde el compuesto de la formula (3) es de la formula (3-a):
O
imagen12
(3-a)
en donde R1 es alquilo de 1 a 7 atomos de carbono, de preferencia metilo, o arilo de 6 a 10 atomos de carbono, de preferencia fenilo, el cual comprende tratar un compuesto de la formula (2-a), o su sal:
O
imagen13
(2-a)
de preferencia en donde el compuesto de la formula (2-a) es de la formula (2):
imagen14
(2)
en donde R1 es alquilo de 1 a 7 atomos de carbono, de preferencia metilo, o arilo de 6 a 10 atomos de carbono,
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de preferencia fenilo,
bajo condiciones de hidrogenacion,
para proporcionar el compuesto de la formula (3).
Las condiciones de hidrogenacion son bien conocidas en este campo y, por consiguiente, se refieren al uso de hidrogeno y un catalizador de metal de transition, por ejemplo, como se describe en la section B.3.3 en la Publication Internacional Numero WO2009/090251. De preferencia, el catalizador de metal de transicion es paladio, de preferencia paladio sobre carbon, que contiene de preferencia del 1 % al 20 % en peso de paladio.
En otra realization, la hidrogenacion tiene lugar con hidrogeno en la presencia de un catalizador de metal de transicion, el cual comprende un complejo organometalico y un ligando quiral, por ejemplo, como se describe en la seccion C.2 en la Publicacion Internacional Numero WO2009/090251.
Las reacciones descritas anteriormente se pueden llevar a cabo en solventes generalmente conocidos en la materia, por ejemplo, en la presencia de un solvente (denominado como el solvente III) seleccionado a partir de etanol, metanol, acetato de etilo, N, N-dimetil-formamida, N-metil-pirrol, y tetrahidrofurano.
De preferencia, en el paso c, el peso de la cantidad de alimentation del solvente III es de 5 a 50 veces la cantidad del compuesto de la formula (1) [denominado como el producto 1] en el paso a. De preferencia, la cantidad de paladio sobre carbon es del 0.1 % al 20 % en peso del compuesto de la formula (2) [denominado como el producto 2] en el paso b.
De preferencia, en el paso c, tambien es agrega acido acetico glacial con el objeto de mantener condiciones acidas.
De preferencia, la temperatura de reaction es de 20°C a 150°C.
De preferencia, la presion de hidrogeno es de 0.2 MPa a 10.0 MPa.
Realizaciones adicionales:
En un aspecto adicional, la presente invention se refiere a un metodo para la preparation de un compuesto de la formula (3), como se define en la presente, o su sal, el cual comprende:
i) paso a), como se describe anteriormente;
ii) paso b), como se describe anteriormente; y
iii) paso c) como se describe anteriormente.
En un aspecto todavla adicional, la presente invencion se refiere a un metodo para la preparacion de un compuesto de la formula (3), como se define en la presente, o su sal, el cual comprende:
i) paso b), como se describe anteriormente; y
ii) paso c) como se describe anteriormente.
En un aspecto todavla adicional, la presente invencion se refiere a un metodo para hacer reaccionar adicionalmente un compuesto obtenido de formula (3) como se define en la presente a un inhibidor de NEP.
Realizaciones Preferidas:
Realizacion [1]: Un metodo para la preparacion de N-acil-bifenil-alanina, el cual se caracteriza por los siguientes pasos:
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imagen15
En donde R1 es un alquilo o arilo de cadena recta o de cadena ramificada, y R2 es un metilo o etilo.
Realization [2]: Un metodo para la preparation de N-acil-bifenil-alanina de acuerdo con la realization [1], caracterizado porque, para el paso a, la proportion molar del bifenil-formaldehldo: la N-acil-glicina : el anhldrido : la base, es de 1.0 : (0.7 a 5.0) : (1.0 a 6.0) : (0.05 a 2.00), y la cantidad del solvente I es de 0 a 20 veces el peso de la cantidad de alimentation del bifenil-formaldehldo.
Realization [3]: Un metodo para la preparation de N-acil-bifenil-alanina de acuerdo con la realization [1], caracterizado porque, para el paso a, el solvente I se selecciona a partir de benceno, tolueno, xileno, cloro- benceno, dicloro-benceno, nitro-benceno, heptano, acido acetico, acido propionico, acido isobutlrico, acido n- butlrico, anhldrido acetico, o anhldrido propionico; el anhldrido es anhldrido acetico o anhldrido propionico; la base se selecciona a partir de trietil-amina, piridina, N-metil-pirrol, N-metil-morfolina, bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, bicarbonato de potasio, carbonato de potasio, acetato de sodio, acetato de potasio, propionato de sodio, o propionato de potasio.
Realization [4]: Un metodo para la preparation de N-acil-bifenil-alanina de acuerdo con la realization [1], caracterizado porque el paso a se lleva a cabo a una temperatura de reaction de 80°C hasta el reflujo, con un tiempo de reaction de 0.5 a 48 horas.
Realization [5]: Un metodo para la preparation de N-acil-bifenil-alanina de acuerdo con la realization [1], caracterizado porque, para el paso b, el solvente II se selecciona a partir de agua, etanol, metanol, isopropanol, propanol, acetato de etilo, acetato de isopropilo, propionato de etilo, acetona, butanona, metil-isobutil-cetona, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, N,N-dimetil-formamida, o N-metil-pirrol.
Realization [6]: Un metodo para la preparation de N-acil-bifenil-alanina de acuerdo con la realization [1],
caracterizado porque, para el paso b, el peso de la cantidad de alimentation del solvente II es de 2 a 50 veces la
cantidad del producto 1 en el paso a; la cantidad de alimentation del agua es de 0.5 a 20 veces la cantidad del producto 1 en el paso a.
Realization [7]: Un metodo para la preparation de N-acil-bifenil-alanina de acuerdo con la realization [1],
caracterizado porque el paso b se lleva a cabo a una temperatura de reaction desde la temperatura ambiente
hasta el reflujo.
Realization [8]: Un metodo para la preparation de N-acil-bifenil-alanina de acuerdo con la realization [1], caracterizado porque, para el paso c, el solvente III se selecciona a partir de etanol, metanol, acetato de etilo, N,N- dimetil-formamida, N-metil-pirrol, o tetrahidrofurano; y el paladio-carbon contiene del 1 % al 20 % de paladio en peso.
Realization [9]: Un metodo para la preparation de N-acil-bifenil-alanina de acuerdo con la realization [1], caracterizado porque, para el paso c, en donde el peso de la cantidad de alimentation del solvente III es de 5 a 50 veces la cantidad del producto 1 en el paso a, la cantidad del paladio-carbon es del 0.1 % al 20 % en peso del producto 2 en el paso b.
Realization [10]: Un metodo para la preparation de N-acil-bifenil-alanina de acuerdo con la realization [1],
8
caracterizado porque tambien se agrega acido acetico glacial, con el objeto de ajustar el pH y mantener condiciones acidas mientras se lleva a cabo el paso c, y el intervalo de la temperatura de reaccion es de 20°C a 150°C, y la presion de hidrogeno es de 0.2 MPa a 10.0 MPa.
Terminos Generales:
5 Mas adelante se enlistan las definiciones de los diferentes terminos utilizados para describir la presente invencion. Estas definiciones, ya sea mediante el reemplazo de una, mas de una, o todas las expresiones generales o slmbolos empleados en la presente divulgacion, y que por consiguiente proporcionan las realizaciones preferidas de la invencion, de preferencia se aplican a los terminos como se utilizan a traves de toda la memoria descriptiva, a menos que sean de otra manera limitados en instancias especlficas, ya sea individualmente o bien como parte 10 de un grupo mas grande.
Alquilo como un radical o como una parte de un radical, es una cadena de carbono recta o ramificada (una o, si se desea y es posible, mas veces), y es en especial alquilo de 1 a 7 atomos de carbono, tal como alquilo de 1 a 4 atomos de carbono, en particular alquilo de 1 a 4 atomos de carbono ramificado, tal como isopropilo. El termino "inferior" o "de 1 a 7 atomos de carbono" define una fraccion con hasta e incluyendo maximo 7, en especial hasta 15 e incluyendo maximo 4 atomos de carbono, siendo esta fraccion de cadena ramificada (una o mas veces) o de cadena recta, y estando enlazada por medio de un atomo de carbono terminal o no terminal. Alquilo inferior o de 1 a 7 atomos de carbono, por ejemplo, es pentilo normal, hexilo normal, o heptilo normal, o de preferencia alquilo de 1 a 4 atomos de carbono, en especial metilo, etilo, propilo normal, propilo secundario, butilo normal, isobutilo, butilo secundario, butilo terciario, en particular metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, butilo normal, isobutilo, butilo 20 secundario, butilo terciario. Es muy preferido metilo o etilo.
Arilo, como un radical o como una parte de un radical, por ejemplo, es un arilo mono- o bi-clclico con 6 a 22 atomos de carbono, tal como fenilo, indenilo, indanilo o naftilo, en particular fenilo.
En las formulas anteriores y mas adelante, el termino " ^ " representa un enlace covalente, el cual comprende un estereoisomero (E) as! como un estereoisomero (Z).
25 El termino "reflujo” se refiere a la temperatura a la que hierve la mezcla de reaccion, de preferencia una temperatura de hasta 180°C, de preferencia de hasta 140°C.
Como se utiliza en la presente, el termino "temperatura de la habitation" o "temperatura ambiente” significa una temperatura de 20°C a 35°C, tal como de 20°C a 25°C.
Los terminos "catalizador de metal de transition”, "complejo organometalico", y "ligando quiral”, son como se 30 describen en la Publication Internacional Numero WO2009/090251.
En las formulas de la presente solicitud, el termino "Ph” significa fenilo.
En vista de la estrecha relation entre los compuestos e intermediarios en forma libre y en la forma de sus sales, incluyendo las sales que se pueden utilizar como intermediarios, por ejemplo, en la purification o identification de los compuestos o sales de los mismos, se debe entender que cualquier referencia a los "compuestos”, "materiales 35 de partida" e "intermediarios” anteriormente en la presente y posteriormente en la presente, se refiere tambien a una o mas sales de los mismos, o a una mezcla de un compuesto libre correspondiente, el intermediario o material de partida y una o mas sales de los mismos, cada uno de los cuales pretende incluir tambien cualquier solvato, precursor metabolico, tal como ester o amida, o una sal de cualquiera o mas de los mismos, como sea apropiado y conveniente, y si no se menciona expllcitamente de otra manera. Se pueden obtener diferentes formas de cristal, y 40 entonces, tambien se incluyen. Las sales se pueden formar en donde haya grupos formadores de sales presentes, tales como los grupos basicos o acidos, que pueden existir en una forma disociada cuando menos parcialmente, por ejemplo, en un intervalo de pH de 4 a 10 en soluciones acuosas, o se pueden aislar en especial en una forma solida, en especial cristalina. En la presencia de grupos basicos (por ejemplo, imino o amino), las sales se pueden formar de preferencia con acidos organicos o inorganicos. Los acidos inorganicos adecuados son, por ejemplo, los 45 acidos de halogeno, tales como acido clorhldrico, acido sulfurico, o acido fosforico. Los acidos organicos adecuados son, por ejemplo, los acidos carboxllicos, fosfonicos, sulfonicos o sulfamicos, por ejemplo, acido acetico, acido propionico, acido lactico, acido fumarico, acido succlnico, acido cltrico, aminoacidos, tales como acido glutamico o acido aspartico, acido maleico, acido hidroxi-maleico, acido metil-maleico, acido benzoico, acido metan- o etan-sulfonico, acido etan-1,2-disulfonico, acido bencen-sulfonico, acido 2-naftalen-sulfonico, acido 1,550 naftalen-disulfonico, acido N-ciclohexil-sulfamico, acido N-metil-, N-etil- o N-propil-sulfamico, u otros acidos protonicos organicos, tales como acido ascorbico. En la presencia de radicales de carga negativa, tales como carboxilo o sulfo, se pueden formar sales con bases, por ejemplo, las sales de metales o de amonio, tales como las sales de metales alcalinos o de metales alcalinoterreos, por ejemplo, las sales de sodio, potasio, magnesio o calcio, o las sales de amonio con amonlaco o con aminas organicas adecuadas, tales como monoaminas 55 terciarias, por ejemplo, trietil-amina o tri-(2-hidroxi-etil)-amina, o bases heteroclclicas, por ejemplo, N-etil-piperidina o N,N'-dimetil-piperazina. Cuando estan presentes un grupo basico y un grupo acido en la misma molecula, tambien se pueden formar sales internas. Las sales particularmente utiles incluyen las sales de acido clorhldrico,
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acido bromhldrico, acido sulfurico, acido nltrico, fosforico, acido lactico, acido fumarico, acido succlnico, acido oxalico, acido malico, acido malonico, acido tartarico, acido tolil-tartarico, acido benzoil-tartarico, acido orotico, acido nicotlnico, acido metan-sulfonico o de acido 4-metil-bencen-sulfonico de los compuestos de la formula (1), (1-a), (2), (2-a), (3), (3-a), y similares formadas a partir de la reaccion con los reactivos anteriores. Los metodos para preparar las sales de adicion de acido se describen en la literatura, por ejemplo, en los capltulos relevantes de “CRC Handbook of Optical Resolutions via Diasteromeric Salt Formation’’, D. Kozma, CRC Press 2002, en Acta Cryst, 2006, B62, 498-505 y en Synthesis, 2003, 13, 1965-1967.
Cuando se utiliza la forma plural para los compuestos, materiales de partida, intermediarios, sales, preparaciones farmaceuticas, enfermedades, trastornos, y similares, esto pretende significar uno (preferido) o mas compuestos, sales, preparaciones farmaceuticas, enfermedades, trastornos, o similares individuales; cuando se utiliza el singular o el artlculo indefinido ("un", "uno"), esto no pretende excluir el plural, sino que solamente significa de preferencia “uno”.
Las realizaciones particulares de la invencion se proporcionan en los siguientes ejemplos. Estos ejemplos sirven para ilustrar la invencion sin limitar su alcance, mientras que por otra parte, representan las realizaciones preferidas de los pasos de reaccion, intermediarios y/o el proceso de la presente invencion.
Ejemplo 1: Slntesis de 4-(4-bifenil-metilen)-2-metil-oxazol-5-(4H)-cetona (1, R1 = Me)
imagen16
En una botella de reaccion seca y limpia, se agregan 36.4 gramos de bifenil-formaldehldo (Japon, Mitsubishi Chemical Co, Ltd, industrial, contenido > 98 %), 28 gramos de acetil-glicina, 56 gramos de anhldrido acetico, y 6 gramos de acetato de sodio anhidro. Se calientan a reflujo durante 0.5 horas. Se termina la conservacion por calor y se enfrla a 80°C. Se agregan 200 mililitros de agua, y se agita durante 30 minutos. Se filtra y se usan 100 mililitros de agua para lavar la torta del filtro dos veces. El producto humedo se seca al vaclo de 30°C a 40°C, para obtener el producto del tltulo.
1H RMN (400 MHz, CDCla) 5 8.16 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.74 - 7.66 (m, 2H), 7.66 - 7.58 (m, 2H), 7.52 - 7.43 (m, 2H), 7.43 - 7.36 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 2.43 (s, 3H). M = 263.
Ejemplo 2: Slntesis del acido 2-acetamido-3-bifenil-propenoico (2, R1 = Me)
imagen17
cetona (1, R1 = Me), 450 mililitros de acetona, y 60 mililitros de agua del grifo. Se calienta a reflujo durante 8 horas. Se termina la conservacion por calor. Se agregan 3 gramos de carbon activado, y se decolora durante 1 hora. Se filtra y se lava con 50 mililitros de acetona. Se vaporizan aproximadamente 300 mililitros de acetona destilada, y entonces se agregan 200 mililitros de agua. Se enfrla a 20°C. El producto humedo se filtra y se seca a 60°C, para obtener el producto del tltulo.
1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 12.69 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 7.81 - 7.64 (m, 6H), 7.49 (dd, J = 10.4, 4.7 Hz, 2H), 7.39 (dd, J = 8.2, 6.5 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 2.01 (s, 3H). M=281, M+ = 280.
Ejemplo 3: Slntesis del acido de 3-bifenil-2-acetamido-alanina (3, R1 = Me)
O
imagen18
En una autoclave de alta presion de 1 litro, se agregan 20 gramos de acido 2-acetamido-3-bifenil-propenoico (2, R1 = Me), 300 mililitros de etanol anhidro, 2 mililitros de acido acetico glacial, y 1 gramo de paladio-carbon que contiene el 5 % de paladio. Se sella la autoclave de la reaccion, y se utiliza nitrogeno para desplazar el aire. Se calienta de 70°C a 80°C de temperatura interna. Se ajusta la presion de hidrogeno a 6 MPa. Se hace reaccionar 5 durante 20 horas con conservacion por calor. Se enfrla la autoclave de reaccion a 60°C. Se libera gas. Se filtra. Se lava con 10 mililitros de etanol. Se condensa el filtrado hasta aproximadamente 60 mililitros. Se enfrla de 0°C a 5°C. El producto humedo se filtra y se seca a 60°C para obtener el producto del tltulo.
1H RMN (500MHz,DMSO-d6): 1.82, 2.89-2.93, 3.08-3.12, 4.45-4.50, 7.33-7.37, 7.44-7.47, 7.58-7.60, 7.64-7.66, 8.26~8.28, 12.75; MS(m/z): 224.07(100),167.14(56),165.16(26),282.94 ([MH+],1).
10 Ejemplo 4: Slntesis de 4-(4-bifenil-metilen)-2-fenil-oxazol-5(4H)-cetona (1, R1 = Ph)
imagen19
En una botella de reaccion seca y limpia, se agregan 36.4 gramos de bifenil-formaldehldo (Japon, Mitsubishi Chemical Co, Ltd, industrial, contenido > 98 %), 33 gramos de N-benzoil-glicina, 52 gramos de anhldrido propionico, y 20 gramos de N-metil-morfolina, y 182 gramos de cloro-benceno. Se calienta a 100°C. Se conserva 15 por calor durante 24 horas. Se enfrla a 80°C. Se agregan 200 mililitros de agua, y se agita durante 30 minutos. Se filtra, y se usan 100 mililitros de agua para lavar la torta del filtro dos veces. El producto humedo se seca al vaclo, para obtener el producto del tltulo.
1H RMN (400 MHz, CDCla) 5 8.29 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.24 - 8.17 (m, 2H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.69 - 7.59 (m, 3H), 7.55 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.49 (dd, J = 10.2, 4.8 Hz, 2H), 7.44 - 7.37 (m, 1H), 7.29 (s, 1H). M = 325.
20 Ejemplo 5: Slntesis de acido 2-benzamido-3-bifenil-propenoico (2, R1 = Ph)
imagen20
cetona (1, R1 = Ph), 1,000 mililitros de tetrahidrofurano, y 150 mililitros de agua del grifo. Se calienta a temperatura ambiente. Se conserva por calor durante 24 horas. Se agregan 3 gramos de carbon activado, y se decolora 25 durante 1 hora. Se filtra y se lava con 50 mililitros de tetrahidrofurano. Despues de vaporizar, destilando aproximadamente 600 mililitros de tetrahidrofurano, se enfrla hasta 20°C. El producto humedo se filtra y se seca a 60°C, para obtener el producto del tltulo.
1H RMN (400 MHz, DMSO) 5 9.61 (s, 1H), 8.00 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 7.82 - 7.36 (m, 13H), 7.33 (t, J = 7.2 Hz, 1H). M = 343, M+ = 342.
30 Ejemplo 6: Slntesis de 3-bifenil-2-benzamido-alanina (3, R1 = Ph)
O
imagen21
En una autoclave de alta presion de 1 litro, se agregan 10 gramos de acido 2-benzamido-3-bifenil-propenoico (2, R1 = Ph), 350 mililitros de metanol, 1 mililitro de acido acetico glacial, y 2 gramos de paladio-carbon (Pd/C) que contiene el 5 % de paladio. Se sella la autoclave de reaccion, y se desplaza el aire con nitrogeno. Se calienta de 140°C a 150°C de temperatura interna. Se ajusta la presion con nitrogeno a 0.2 MPa. Se hace reaccionar durante 5 20 horas con conservation por calor. Se enfrla la autoclave de reaccion a 60°C. Se libera gas. Se filtra y se lava
con aproximadamente 10 mililitros de etanol. Se condensa el filtrado hasta aproximadamente 60 mililitros. Se enfrla de 0°C a 5°C. El producto humedo se filtra y se seca a 60°C, para obtener el producto del tltulo.
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 3.12-3.17, 3.23-3.27, 4.65-4.70, 7.31-7.33, 7.34-7.45, 7.46-7.48, 7.58-7.60, 7.627.64, 7.83-7.84, 8.77-8.79, 12.85; MS (m/z): 224.0(100), 167.1(34), 165.1(15), 105.1(10), 77.2(18), 344.8 10 ([MH+],1).
Ejemplo 7: Slntesis de 4-(4-bifenil-metilen)-2-fenil-oxazol-5(4H)-cetona (1, R1 = Ph)
imagen22
En una botella de reaccion seca y limpia, se agregan 36.4 gramos de bifenil-formaldehldo (Japon, Mitsubishi Chemical Co, Ltd, industrial, contenido > 98 %), 33 gramos de N-benzoil-glicina, 52 gramos de anhldrido 15 propionico, y 10 gramos de propionato de sodio anhidro, y 200 gramos de dicloro-benceno. Se calienta a 80°C. Se conserva por calor durante 48 horas. Se enfrla a 80°C. Se agregan 200 mililitros de agua, y se agita durante 30 minutos. Se filtra, y se usan 100 mililitros de agua para lavar la torta del filtro dos veces. El producto humedo se seca al vaclo de 30°C a 40°C, para obtener el producto del tltulo.
Datos espectroscopicos como en el Ejemplo 4.
20 Ejemplo 8: Slntesis de acido 2-benzamido-3-bifenil-propenoico (2, R1 = Ph)
imagen23
cetona (1, R1 = Ph), 550 mililitros de butanona, y 120 mililitros de agua del grifo. Se calienta a 40°C. Se conserva por calor durante 24 horas. Se agregan 3 gramos de carbon activado, y se decolora durante 1 hora. Se filtra y se 25 lava con 50 mililitros de tetrahidrofurano. Despues de vaporizar destilando aproximadamente 600 mililitros de tetrahidrofurano, se enfrla hasta 20°C. El producto humedo se filtra y se seca a 60°C, para obtener el producto del tltulo.
Datos espectroscopicos como en el Ejemplo 5.
Ejemplo 9: Slntesis de 3-bifenil-2-benzamido-alanina (3, R1 = Ph)
O
imagen24
R1 = Ph), 300 mililitros de tetrahidrofurano, 1.5 mililitros de acido acetico glacial, y 4 gramos de paladio-carbon (Pd/C) que contiene el 5 % de paladio. Se sella la autoclave de reaccion, y se desplaza el aire con nitrogeno. Se calienta de 100°C a 110°C de temperatura interna. Se ajusta la presion con hidrogeno a 10.0 MPa. Se hace reaccionar durante 20 horas con conservacion por calor. Se enfrla la autoclave de reaccion hasta 60°C. Se libera 5 gas. Se filtra y se lava con aproximadamente 10 mililitros de etanol. Se condensa el filtrado hasta aproximadamente 60 mililitros. Se enfrla de 0°C a 5°C. El producto humedo se filtra y se seca a 60°C, para obtener el producto del tltulo.
Datos espectroscopicos como en el Ejemplo 6.

Claims (8)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un proceso para la preparacion de un compuesto de la formula (2-a), o su sal:
    imagen1
    de preferencia en donde el compuesto de la formula (2-a) es de la formula (2):
    5
    imagen2
    en donde R1 es alquilo de 1 a 7 atomos de carbono, de preferencia metilo, o arilo de 6 a 10 atomos de carbono, de preferencia fenilo, el cual comprende hacer reaccionar un compuesto de la formula (1-a), o su sal,
    imagen3
    de preferencia en donde el compuesto de formula (1-a) es de la formula (1)
    imagen4
    en donde R1 es como se define para el compuesto de la formula (2-a), con agua para proporcionar el compuesto de la formula (2-a).
  2. 2. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde la reaccion se lleva a cabo a una temperatura de desde temperatura ambiente hasta reflujo.
    5 3. Un proceso de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2, en donde el compuesto de formula (1-a), o su sal,
    imagen5
    de preferencia en donde el compuesto de la formula (1-a) es de la formula (1)
    imagen6
    10
    en donde R1 es alquilo de 1 a 7 atomos de carbono, de preferencia metilo, o arilo de 6 a 10 atomos de carbono,
    imagen7
    imagen8
    en donde R1 es como se define para un compuesto de la formula (1-a),
    15 y (R2CO)2O, en donde R2 es alquilo de 1 a 7 atomos de carbono, de preferencia metilo o propilo,
    bajo condiciones alcalinas, para proporcionar el compuesto de formula (1-a).
  3. 4. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 3, en donde las condiciones alcalinas comprenden el uso de una base seleccionada entre trietilamina, piridina, N-metilpirrol, N-metilmorfolina, bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, bicarbonato de potasio, carbonato de potasio, acetato de sodio, acetato de potasio, propionato de sodio y propionato de potasio.
    5 5. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 4 o 5, en donde la reaccion para obtener el compuesto de formula
    (1) se lleva a cabo a una temperatura de 80°C hasta reflujo.
  4. 6. Un proceso para preparar un compuesto de formula (3), o su sal,
    imagen9
    de preferencia en donde el compuesto de formula (3) es de la formula (3-a),
    10
    imagen10
    en donde R1 es alquilo de 1 a 7 atomos de carbono, de preferencia metilo, o arilo de 6 a 10 atomos de carbono, de preferencia fenilo, que comprende tratar un compuesto de formula (2-a), o su sal,
    imagen11
    de preferencia en donde el compuesto de formula (2-a) es de la formula (2),
    imagen12
    en donde R1 es alquilo de 1 a 7 atomos de carbono, de preferencia metilo, o arilo de 6 a 10 atomos de carbono, de preferencia fenilo,
    bajo condiciones de hidrogenacion para proporcionar el compuesto de formula (3).
    5 7. El proceso de acuerdo con la reivindicacion 6, en donde las condiciones de hidrogenacion comprenden el uso
    de hidrogeno y paladio, de preferencia paladio sobre carbon.
  5. 8. Un proceso de acuerdo con la reivindicacion 6 o 7, en donde el compuesto de formula (2-a), o su sal,
    imagen13
    10
    imagen14
    en donde R1 es alquilo de 1 a 7 atomos de carbono, de preferencia metilo, o arilo de 6 a 10 atomos de carbono, de preferencia fenilo,
    se obtiene de acuerdo con un proceso como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
  6. 9. Un proceso para preparar un compuesto de formula (3) o su sal,
    imagen15
    de preferencia en donde el compuesto de formula (3) es de la formula (3-a),
    imagen16
    en donde R1 es alquilo de 1 a 7 atomos de carbono, de preferencia metilo, o arilo de 6 a 10 atomos de carbono, 5 de preferencia fenilo, que comprende las etapas de
    i) preparar un compuesto de formula (1-a) o su sal,
    imagen17
    de preferencia en donde el compuesto de formula (1-a) es de la formula (1),
    imagen18
    en donde R1 es alquilo de 1 a 7 atomos de carbono, de preferencia metilo, o arilo de 6 a 10 atomos de carbono, de preferencia fenilo,
    de acuerdo con uno cualquiera de los procesos definidos en las reivindicaciones 3 a 5, de preferencia de acuerdo 5 con el proceso definido en la reivindicacion 3;
    ii) usar el compuesto de formula (1-a), de preferencia de formula (1), obtenido en el paso i) para preparar un compuesto de formula (2-a) o su sal,
    imagen19
    de preferencia en donde el compuesto de formula (2-a) es de la formula (2),
    10
    imagen20
    en donde R1 es alquilo de 1 a 7 atomos de carbono, de preferencia metilo, o arilo de 6 a 10 atomos de carbono, de preferencia fenilo,
    de acuerdo con uno cualquiera de los procesos definidos en la reivindicacion 1 o 2, de preferencia de acuerdo con el proceso definido en la reivindicacion 1; y
    15 iii) usar el compuesto de formula (2-a), de preferencia de formula (2), obtenido en el paso ii) para preparar el compuesto de formula (3), de preferencia de formula (3-a), de acuerdo con cualquiera de los procesos definidos en las reivindicaciones 6 o 7.
  7. 10. Un proceso para preparar un compuesto de formula (3) o su sal,
    imagen21
    5
    de preferencia en donde el compuesto de formula (3) tiene la formula (3-a),
    imagen22
    en donde R1 es alquilo de 1 a 7 atomos de carbono, de preferencia metilo, o arilo de 6 a 10 atomos de carbono, de preferencia fenilo, que comprende las etapas de
    i) preparar un compuesto de formula (2-a) o su sal,
    imagen23
    de preferencia en donde el compuesto de formula (2-a) es de la formula (2),
    imagen24
    en donde R1 es alquilo de 1 a 7 atomos de carbono, de preferencia metilo, o arilo de 6 a 10 atomos de carbono, de preferencia fenilo,
    de acuerdo con uno cualquiera de los procesos definidos en la reivindicacion 1 o 2, de preferencia de acuerdo con 5 el proceso definido en la reivindicacion 1; y
    ii) usar el compuesto de formula (2-a), de preferencia de formula (2), obtenido en el paso i) para preparar el compuesto de formula (3), de acuerdo con uno cualquiera de los procesos definidos en la reivindicacion 6 o 7.
  8. 11. Un proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 10, en donde el compuesto de formula (3), o su sal,
    10
    imagen25
    de preferencia en donde el compuesto de formula (3) es de la formula (3-a),
    imagen26
    en donde R1 es alquilo de 1 a 7 atomos de carbono, de preferencia metilo, o arilo de 6 a 10 atomos de carbono, de preferencia fenilo,
    15 se hace reaccionar adicionalmente a un inhibidor de NEP.
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