JP2013508388A - 非複合ボツリヌス神経毒素を精製するための方法およびシステム - Google Patents
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Abstract
Description
図1Aに示すように、非複合ボツリヌス毒素は、一般的には、発酵培養物から精製される。本明細書で使用される場合、「発酵培養物」とは、少なくとも1種のボツリヌス毒素を合成しており、および/または少なくとも1種のボツリヌス毒素を合成した、細胞および/またはその成分を含む培養物または培地をいう。例えば、Clostridium botulinumなどのクロストリジウム細菌は、あたたかい嫌気性雰囲気中などの、細菌増殖に誘導的な環境において、寒天プレート上で培養されてもよい。典型的には、培養工程は、所望の形態および得られる他の特性を有するクロストリジウムコロニーを可能にする。次いで、選択された培養されたクロストリジウムコロニーは、発酵培養として適切な培地中で発酵できる。培養細胞は、宿主細胞として、E.coli(大腸菌)または酵母細胞などの非クロストリジウム種を含んでもよく、これらは、組換え技術によって、ボツリヌス毒素を生合成可能にされる。適切な発酵培養条件は、使用される宿主細胞に依存し得、一般的には当該分野において公知である。
ある実施形態において、発酵培地から得られたサンプルは、1回以上のクロマトグラフィー前精製に供される。クロマトグラフィー前精製は、接線流ろ過、ヌクレアーゼ消化、ならびに清澄化遠心分離および/またはろ過の少なくとも1つを含み得る。本発明によって意図されるクロマトグラフィー前精製を含有するプロセスフローの非限定的な例は図1Aに提供される。上記のように、好ましい実施形態において、クロマトグラフィー前手順は、図1Bに図示されるプロセスにおけるような発酵培養それ自体またはそこに由来するろ液ではなく、ボツリヌス毒素を含む発酵培養の沈殿物(または不溶性画分)に対して実行される。すなわち、本発明の好ましい実施形態において、クロマトグラフィー前(清澄化)工程は酸沈殿(不溶性画分)から開始する。
図1Aはまた、本発明の特定の実施形態に従う、クロマトグラフィー精製工程を図示する。本発明の1つの実施形態に従って、非複合ボツリヌス毒素を精製するためのクロマトグラフィー方法は、高度に精製され、高い効力があり、非複合体型の神経毒を得るために、ボツリヌス毒素を含むサンプルを複数のクロマトグラフィーカラムに通すことを含む。
本明細書に記載される方法およびシステムは、高純度の、高収率である、そして高活性を有する非複合ボツリヌス毒素を提供するために有用である。以下の実施例1を参照のこと。この産物はまた、安全な薬学的組成物の調製のために、容易に安定化され、簡便に使用される。
本発明に従って精製された非複合ボツリヌス毒素は、薬学的組成物からの利益を受ける任意の被験体への投与のための活性成分としてこの毒素を含むこのような薬学的組成物の調製において使用できる。好ましい実施形態において、治療される被験体は、哺乳動物、好ましくはヒトである。本明細書で使用される場合、「薬学的組成物」とは、活性成分がボツリヌス毒素であり得る製剤をいう。この製剤は、少なくとも1種のさらなる成分を含有し、ヒト患者などの被験体への診断的、治療的、および/または美容的投与のために適切である。この薬学的組成物は液体または固体であり得;単一成分系または複数成分系、例えば、生理食塩水などの希釈剤で再構築された凍結乾燥組成物であり得る。
本発明の範囲内にあるプロセス(「本発明のプロセス」)を使用する非複合A型ボツリヌス毒素の精製は、非複合型を提供するためにクロマトグラフィー工程の追加によってさらに改変された、従来的なSchantzアプローチ(改変Schantzプロセス)に基づく精製と直接比較された。手短かに述べると、Clostridium botulinum細菌は培養され、発酵が完了するまで増殖された(通常、接種から収穫まで約72〜約120時間)。次いで、精製後手順の各々において、30Lの量の発酵培養物が使用された。
Claims (24)
- 非複合ボツリヌス毒素を精製するための方法であって、前記方法は、
(i)粗非複合ボツリヌス毒素を提供すること;
(ii)アニオン交換カラムによる非複合ボツリヌス毒素の捕捉を可能にするように、アニオン交換カラムに前記非複合ボツリヌス毒素をローディングすること;
(iii)前記アニオン交換カラムから前記非複合ボツリヌス毒素を溶出して、非複合ボツリヌス毒素を含む溶離液を得ること;
(iv)カチオン交換カラムによる非複合ボツリヌス毒素の捕捉を可能にするように、前記アニオン交換カラムからの溶離液を前記カチオン交換カラムにローディングすること;および
(v)前記カチオン交換カラムから、精製非複合ボツリヌス毒素を溶出すること
を含む、方法。 - 粗非複合ボツリヌス毒素が、
ボツリヌス毒素複合体を含むサンプルを得ること;
疎水性相互作用カラムによるボツリヌス毒素複合体の捕捉を可能にするように、疎水性相互作用カラムに前記サンプルをローディングすること;
前記疎水性相互作用クロマトグラフィーカラムから前記ボツリヌス毒素複合体を溶出させること;および
前記ボツリヌス毒素複合体を解離して、粗非複合ボツリヌス毒素を含む混合物を得ること
によって得られる、請求項1に記載の方法。 - サンプルがボツリヌス毒素複合体を含む上清またはろ液である、請求項2に記載の方法。
- サンプルが、
ボツリヌス毒素を含む発酵培養物を酸沈殿に供して酸沈殿物を得ること;および
前記沈殿物に対して接線流ろ過を実施して沈殿物を濃縮すること
によって得られる、請求項2に記載の方法。 - サンプルが、発酵培養物の不溶性画分を接線流ろ過に供することによって得られる、請求項2に記載の方法。
- サンプルが、疎水性相互作用カラムへのローディング前にヌクレアーゼ消化に供される、請求項2に記載の方法。
- ヌクレアーゼが動物産物を含まないプロセスに由来する、請求項6に記載の方法。
- 実質的に動物産物を含まない、請求項1に記載の方法。
- 精製非複合ボツリヌス毒素が、A型、B型、C1型、D型、F型、F型、およびG型ボツリヌス毒素の少なくとも1種を含む、請求項1に記載の方法。
- 精製非複合ボツリヌス毒素がA型ボツリヌス毒素を含む、請求項1に記載の方法。
- 精製非複合ボツリヌス毒素が少なくとも95%純粋である、請求項1に記載の方法。
- 精製非複合ボツリヌス毒素が少なくとも200 LD50単位/ngの活性を有する、請求項1に記載の方法。
- 少なくとも約2mg/L発酵培養の収率を生じる、請求項1に記載の方法。
- アニオン性カラムが、Q Sepharose HP、Q Sepharose Fast Flow、およびQ XL Sepharoseカラムからなる群より選択され、カチオン性カラムが、SP Sepharose、SP Sepharose HP、SP Sephrose Fast Flow、Mono S、Source−S、Source−30S、およびSource−15Sカラムからなる群より選択される、請求項1に記載の方法。
- アニオン性カラムに非複合ボツリヌス毒素をローディングするための緩衝液が、Tris、ビス−Tris、トリエタノールアミン、およびN−メチルジエタノールアミンからなる群より選択される、請求項1に記載の方法。
- 緩衝液が7.4〜8.2のpHで使用される、請求項15に記載の方法。
- カチオン性カラムに非複合ボツリヌス毒素をローディングするための緩衝液が、リン酸ナトリウム、MES、およびHEPESからなる群より選択される、請求項1に記載の方法。
- 緩衝液が6.0〜7.0のpHで使用される、請求項17に記載の方法。
- アニオン性カラムのpHが7.4〜8.2である、請求項1に記載の方法。
- カチオン性カラムのpHが6.0〜7.0である、請求項1に記載の方法。
- アニオン性カラムからの非複合ボツリヌス毒素を溶出させるための勾配が、塩化ナトリウムの上昇勾配および塩化カリウムの上昇勾配からなる群より選択される、請求項1に記載の方法。
- 勾配が7.4〜8.4のpHで使用される、請求項21に記載の方法。
- カチオン性カラムから非複合ボツリヌス毒素を溶出させるための勾配が、塩化ナトリウムの上昇勾配および塩化カリウムの上昇勾配からなる群より選択される、請求項1に記載の方法。
- 勾配が6.0〜7.0のpHで使用される、請求項23に記載の方法。
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