JP2013508288A - 疼痛を治療するためのセピアプテリンレダクターゼ阻害薬 - Google Patents
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Abstract
【選択図】図1
Description
を有するテトラヒドロビオプテリン(BH4)は、セロトニン、メラトニン、ドーパミン、ノルエピネフリン(ノルアドレナリン)、エピネフリン(アドレナリン)および一酸化窒素(NO)などの神経伝達物質の合成に関与しているヒドロキシラーゼ酵素の必須補因子である。
[式中、
X1およびX2はそれぞれ独立に、N、C−HまたはC−ハロゲンであり;
Aは、単結合、C(=O)またはSO2であり;
R1は、(CH2)nOR1A、ハロゲン(例えば、F、Cl、BrまたはI、好ましくはCl)、アミノ(例えば、NH2)、CN、SO2R1A、NHSO2R1A、NHC(=O)R1AまたはC(=O)N(R1A)2であり;
R1Aはそれぞれ独立に、Hまたは置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;
nは、0、1または2であり;
R2は、CH2OR2A、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC3〜9シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリルまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり;
R2Aは、Hまたは置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;
R3AおよびR3Bは両方ともHであるか、またはR3AおよびR3Bは一緒になって、=Oを形成しており;
R4AおよびR4Bは両方ともHであるか、またはR4AおよびR4Bは一緒になって、=Oを形成しており;
R5およびR6はそれぞれ独立に、H、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC3〜10シクロアルキル、置換されていてもよいアルカリールまたは置換されていてもよいアルクヘテロアリールであり;
ここで、AがC(=O)である場合、R1はOHであり、R2はCH2OMe、R3A、R3B、R4AおよびR4BはそれぞれHであり、R5はHであり、R6はHではない]。
[式中、R1は、(CH2)nOR1A、ハロゲン、CN、SO2R1A、NHSO2R1AまたはC(=O)N(R1A)2であり;R5は、Hまたは置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;R6は、Hまたは置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;ここで、R3AおよびR3Bならびに4AおよびR4Bのただ一方のみが、一緒になって、=Oを形成していてよい]。
[式中、R1は、OH、CH2OH、F、CN、SO2R1A、NHSO2R1AまたはC(=O)NH2であり;R1Aは、置換されていてもよいC1〜3アルキルであり;R2は、置換されていてもよいC3〜6アルキル、置換されていてもよいC3〜6シクロアルキル、置換されていてもよい5〜6員のヘテロシクリルまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり;R5は、HまたはCH3であり;R6は、Hまたは置換されていてもよいC1〜3アルキルである]。
[式中、R1は、OH、CH2OH、F、CN、SO2R1A、NHSO2R1AまたはC(=O)NH2であり;R1Aは、置換されていてもよいC1〜3アルキルであり;R2は、置換されていてもよいC1〜6アルキルまたは置換されていてもよいC3〜6シクロアルキルであり;R5は、HまたはCH3であり;R6は、Hまたは置換されていてもよいC1〜3アルキルである]。一部の実施形態では、R1は、OHであり、R5およびR6はそれぞれHである。一部の実施形態では、化合物は、下式からなる群から選択される:
[式中、R1は、OH、CH2OH、F、CN、SO2R1A、NHSO2R1AまたはC(=O)NH2であり;R1Aは、置換されていてもよいC1〜3アルキルであり;R2は、置換されていてもよいC1〜6アルキルまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり;R6は、Hまたは置換されていてもよいC1〜3アルキルである]。一部の実施形態では、R1は、OHであり、R6はHである。他の実施形態では、R2は、置換されていてもよいピリジルまたは、C1〜2アルコキシ置換基を包含するC1〜3アルキルである。一部の実施形態では、化合物は、下式からなる群から選択される:
[式中、
Xは、NまたはCHであり;
mは、0または1であり;
R1は、(CH2)nOR1A、ハロゲン、CN、アミノ(例えば、NH2)、SO2R1A、NHSO2R1A、NHC(=O)R1AまたはC(=O)N(R1A)2であり;
R1Aはそれぞれ独立に、Hまたは置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;
nは、0、1または2であり;
R2は、Hまたは置換されていてもよいC1〜3アルキルであり;
R3は、H、C(=O)R3AまたはSO2R3Aであり;
R3Aは、置換されていてもよいC1〜6アルキルである]。
[式中、
X1およびX2はそれぞれ独立に、N、C−HまたはC−ハロゲンであり;
Aは、単結合、C(=O)またはSO2であり;
R1は、(CH2)nOR1A、ハロゲン(例えば、F、Cl、BrまたはI、好ましくはCl)、アミノ(例えば、NH2)、CN、SO2R1A、NHSO2R1A、NHC(=O)R1AまたはC(=O)N(R1A)2であり;
R1Aはそれぞれ独立に、Hまたは置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;
nは、0、1または2であり;
R2は、CH2OR2A、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC3〜9シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリルまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり;
R2Aは、Hまたは置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;
R3AおよびR3Bは両方ともHであるか、またはR3AおよびR3Bは一緒になって、=Oを形成しており;
R4AおよびR4Bは両方ともHであるか、またはR4AおよびR4Bは一緒になって、=Oを形成しており;
R5およびR6はそれぞれ独立に、H、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC3〜10シクロアルキル、置換されていてもよいアルカリールまたは置換されていてもよいアルクヘテロアリールであり;
ここで、AがC(=O)である場合、R1はOHであり、R2はCH2OMeであり、R3A、R3B、R4AおよびR4BはそれぞれHであり、R5はHであり、R6はHではない]。
[式中、
Xは、NまたはCHであり;
mは、0または1であり;
R1は、(CH2)nOR1A、ハロゲン、CN、アミノ、SO2R1A、NHSO2R1A、NHC(=O)R1AまたはC(=O)N(R1A)2であり;
R1Aはそれぞれ独立に、Hまたは置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;
nは、0、1または2であり;
R2は、Hまたは置換されていてもよいC1〜3アルキルであり;
R3は、H、C(=O)R3AまたはSO2R3Aであり;
R3Aは、置換されていてもよいC1〜6アルキルである]。
本明細書に記載されている化合物、例えば、化合物(1)〜(39)または式(I)もしくは(II)による化合物はいずれも、当分野で公知の方法に従って調製することができる。例示的な方法には、次の方法が包含される。
スキーム1に示されているとおり、様々な2−(1H−インドール−3−イル)エタンアミン出発物質を求電子試薬で処理することによって、式(I)の化合物を合成することができる。
式(II)の化合物は、スキーム4に示されているとおり、フェネチルアミノ出発物質を求電子性RLG試薬で処理することによって調製することができる。
本発明の化合物(例えば、化合物(1)〜(39)または式(I)もしくは(II)による化合物のいずれか)またはその互変異性体、塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを好ましくは製剤化して、in vivoで投与するために適した生物学的に相容性な形態のヒト対象に投与するための医薬組成物にする。したがって、他の態様では、本発明は、適切な希釈剤、担体または添加剤と混合されている本発明の化合物またはその互変異性体、塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを包含する医薬組成物を提供する。
本発明の化合物または医薬組成物のいずれか(例えば、化合物(1)〜(39)または式(I)もしくは(II)による化合物のいずれか)を、指示書のセットと一緒に、即ち、キットを形成するために使用することができる。キットは、本発明の化合物をスクリーニング方法で、または本明細書に記載されているとおりの療法で使用するための指示書を包含し得る。例えば、指示書は、本明細書に記載されている任意の種類の疼痛を包含する疼痛を軽減するために、本発明の化合物を使用するための投与および治療計画を示していてよい。
本明細書に記載されている化合物および組成物は、GTPをBH4へと変換する最終ステップを触媒するSPRを阻害するために使用することができる。BH4は、複数の酵素および神経伝達物質系の正常な機能に必要な必須の補因子である:フェニルアラニンヒドロキシラーゼ、チロシンヒドロキシラーゼ、トリプトファンヒドロキシラーゼおよび3種の一酸化窒素シンターゼ(NOS)サブタイプは全て、BH4アロステリック制御に依存している(Thonyら、Biochem.J.347:1〜16、2000)。BH4は、グアノシン三リン酸(GTP)から、GCH−1、6−ピルボイルテトラヒドリオビオプテリンシンターゼ(PTPS)およびセピアプテリンレダクターゼ(SPR)によって緊密に調節される3つのステップで合成される(図1)。BH4合成経路での最終ステップは、セピアプテリンレダクターゼ(SPR)による6−ピルボイルテトラヒドロプテリンのBH4への変換である。
本発明の方法は例えば、様々な形態の疼痛を診断、治療、軽減または予防するために有用である。
本発明の化合物(例えば、化合物(1)〜(39)または式(I)もしくは(II)による化合物のいずれか)またはその互変異性体、塩、溶媒和物、プロドラッグもしくは医薬組成物は、単独で、または、侵害受容性、炎症性、機能性または神経障害性疼痛の治療で使用される鎮痛薬などの1種または複数の追加の治療薬と組み合わせて投与することができる。本発明では、第2の治療薬は、独立して投与された場合に、治療効果をもたらしてよいか、またはもたらさなくてよいが、本発明の組成物と共に投与された場合には、そのような効果をもたらす(例えば、疼痛の軽減)。
式(I)の化合物の合成
化合物(1)〜(5)の合成
化合物1(1)〜(5)を、スキーム7に従って調製した。このスキームでは、Rは例えば、式(I)においてR2に関して定義された任意の基であってよい。
1H NMR(CDCl3):δ 7.49−7.47(m,2H),7.41−7.32(m,3H),7.20(d,J=9.12Hz;1H),7.06−7.05(s,1H),7.00−6.97(m,1H),6.88(s,1H),5.11(s,2H),4.60(t,J=7.25Hz;2H),3.71(s,3H),3.42(t,J=7.25Hz;2H)。Mass(M+H):311.1。
POCl3(1.1mmol)をDMF(2.0mL)に0℃〜10℃で滴加した。生じた混合物を30分間撹拌し、0℃に冷却し、中間体AKまたは中間体AL(1.0mmol)のDMF(2.0mL)溶液を15分かけて加えた。添加が完了した後に、反応混合物を周囲温度で2時間撹拌した。反応混合物を氷(25g)でクエンチし、水(30mL)に注ぎ、1NのNaOH溶液を使用して塩基性(pH約10)にした。混合物を、酢酸エチル(3×20mL)を使用して抽出し、水(2×10mL)およびブライン(15mL)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、溶媒を除去して、中間体AM1またはAM2(表10)を得た。
1H NMR(CDCl3):δ 8.52(bs,1H),7.99(s,1H),7.85(s,1H),7.50(d,J=7.31Hz;1H),7.41−7.32(m,4H),7.05(m,1H),5.16(s,2H),4.37(s,2H)。Mass(M−H):305.0。IR(cm−1):3190,2924,2103,1641,1259,746。
化合物(26)の合成
本明細書に記載されている化合物を、セピアプテリンレダクターゼ(SPR)の阻害薬としての活性に関してスクリーニングした。
Hisタグ組換えヒトSPR(GenBank受入番号:NM 003124)を合成遺伝子としてクローニングし、大腸菌Rosetta2株で発現させた。細菌を37℃で増殖させ、SPRタンパク質の発現を4時間誘発した。
SPR阻害についてスクリーニングするために、LC/MS(および発色)読み出しをベースとする生化学アッセイが開発されている。LC/MSアッセイによって、産生物形成(L−ビオプテリン)をモニタリングし、発色アッセイによって、420nmでODを測定する。
(1)化合物(阻害薬)希釈溶液(20%DMSO)2μLをGreiner μclear(登録商標)384ウェルプレートに加える。
(2)酵素/アッセイ緩衝液40μLを加える。
(3)開始:基質溶液/アッセイ緩衝液40μL。
(4)終了:アッセイ溶液82μL。
(5)インキュベーション:Safireで37℃で1時間および1時間後に、420nmでODを使用して測定(発色読み出し)。
(6)LC/MS測定のために、50μLを384Matrixフラットボトム(透明)に移す。
(7)停止:1MのHClを5μLおよび0.1MのI2/NaI溶液10μLを加える。
(8)インキュベーション:37℃で45分。
(9)中和:0.1Mのアスコルビン酸10μLおよび1NのNaOH5μL。
(10)LC/MS測定。
中程度に有効:0.002−0.007−0.02−00.6−0.02−0.7−1.7−5μΜ
僅かに有効:0.02−0.07−0.2−0.6−1.9−5.6−16.7−50μΜ
本発明を、その特定の実施形態に関して記載したが、さらなる変更が可能であり、本出願は、一般に本発明の原理に従っていて、本発明が属する分野内の公知または慣用の実施の範囲内であり、本明細書に前記されている必須の特徴に当てはまり得る本開示からのそのような逸脱を包含する本発明の任意の変形、使用または順応に及ぶことが意図されていることは理解されるであろう。
Claims (46)
- 式(I)による構造を有する化合物
[式中、
X1およびX2はそれぞれ独立に、N、C−HまたはC−ハロゲンであり;
Aは、単結合、C(=O)またはSO2であり;
R1は、(CH2)nOR1A、ハロゲン、アミノ、CN、SO2R1A、NHSO2R1A、NHC(=O)R1AまたはC(=O)N(R1A)2であり;
R1Aはそれぞれ独立に、Hまたは置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;
nは、0、1または2であり;
R2は、CH2OR2A、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC3〜9シクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロシクリルまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり;
R2Aは、Hまたは置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;
R3AおよびR3Bは両方ともHであるか、またはR3AおよびR3Bは一緒になって、=Oを形成しており;
R4AおよびR4Bは両方ともHであるか、またはR4AおよびR4Bは一緒になって、=Oを形成しており;
R5およびR6はそれぞれ独立に、H、置換されていてもよいC1〜6アルキル、置換されていてもよいC3〜10シクロアルキル、置換されていてもよいアルカリールまたは置換されていてもよいアルクヘテロアリールであり;
ここで、AがC(=O)である場合、R1はOHであり、R2はCH2OMeであり、R3A、R3B、R4AおよびR4BはそれぞれHであり、R5はHであり、R6はHではない]。 - R3AおよびR3Bならびに4AおよびR4Bのただ一方のみが、一緒になって、=Oを形成していてよい、請求項1に記載の化合物。
- X1およびX2の一方または両方がC−Hである、請求項1に記載の化合物。
- X1およびX2の一方または両方がC−Clである、請求項1に記載の化合物。
- R5およびR6がそれぞれ独立に、H、分岐C1〜6アルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキルまたはハロアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- 式(I−A)による構造を有する、請求項1に記載の化合物またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩
[式中、
R1は、(CH2)nOR1A、ハロゲン、CN、SO2R1A、NHSO2R1AまたはC(=O)N(R1A)2であり;
R5は、Hまたは置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;
R6は、Hまたは置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;
ここで、R3AおよびR3Bならびに4AおよびR4Bのただ一方のみが、一緒になって、=Oを形成していてよい]。 - R1が、OH、CH2OH、F、CN、SO2CH3、NHSO2CH3またはC(=O)NH2である、請求項1または6に記載の化合物。
- R2が、(CH2)mOR2Bであり、ここで、mは、1、2または3であり、R2BはHまたは置換されていてもよいC1〜6アルキルである、請求項1または6に記載の化合物。
- R5が、HまたはCH3である、請求項1または6に記載の化合物。
- R6が、HまたはCH3である、請求項1または6に記載の化合物。
- R3A、R3B、R4AおよびR4Bがそれぞれ、Hである、請求項1または6に記載の化合物。
- R3AおよびR3Bが一緒になって、=Oを形成している、請求項1または6に記載の化合物。
- R4AおよびR4Bが一緒になって、=Oを形成している、請求項1または6に記載の化合物。
- 下式による構造を有する、請求項6に記載の化合物
[式中、
R1は、OH、CH2OH、F、CN、SO22R1A、NHSO2R1AまたはC(=O)NH2であり;
R1Aは、置換されていてもよいC1〜3アルキルであり;
R2は、置換されていてもよいC3〜6アルキル、置換されていてもよいC3〜6シクロアルキル、置換されていてもよい5〜6員のヘテロシクリルまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり;
R5は、HまたはCH3であり;
R6は、Hまたは置換されていてもよいC1〜3アルキルである]。 - 下式からなる群から選択される、請求項14に記載の化合物
- 下式である、請求項15に記載の化合物。
- 下式である、請求項1に記載の化合物。
- 下式による構造を有する、請求項6に記載の化合物:
[式中、
R1は、OH、CH2OH、F、CN、SO2R1A、NHSO2R1AまたはC(=O)NH2であり;
R1Aは、置換されていてもよいC1〜3アルキルであり;
R2は、置換されていてもよいC1〜6アルキルまたは置換されていてもよいC3〜6シクロアルキルであり;
R5は、HまたはCH3であり;
R6は、Hまたは置換されていてもよいC1〜3アルキルである]。 - R1がOHであり、R5およびR6がそれぞれHである、請求項18に記載の化合物。
- 下式からなる群から選択される、請求項19に記載の化合物:
- 下式による構造を有する、請求項6に記載の化合物:
[式中、
R1は、OH、CH2OH、F、CN、SO2R1A、NHSO2R1AまたはC(=O)NH2であり;
R1Aは、置換されていてもよいC1〜3アルキルであり;
R2は、置換されていてもよいC1〜6アルキルまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり;
R6は、Hまたは置換されていてもよいC1〜3アルキルである]。 - R1がOHであり、R6がHである、請求項21に記載の化合物。
- R2が、置換されていてもよいピリジルまたは、C1〜2アルコキシ置換基を含むC1〜3アルキルである、請求項21に記載の化合物。
- 下式からなる群から選択される、請求項21に記載の化合物:
- 式(II)による構造を有する化合物またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩:
[式中、
Xは、NまたはCHであり;
mは、0または1であり;
R1は、(CH2)nOR1A、ハロゲン、CN、アミノ、SO2R1A、NHSO2R1A、NHC(=O)R1AまたはC(=O)N(R1A)2であり;
R1Aはそれぞれ独立に、Hまたは置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;
nは、0、1または2であり;
R2は、Hまたは置換されていてもよいC1〜3アルキルであり;
R3は、H、C(=O)R3AまたはSO2R3Aであり;
R3Aは、置換されていてもよいC1〜6アルキルである]。 - 下式による構造を有する、請求項25に記載の化合物:
- 下式による構造を有する、請求項25に記載の化合物:
- 下式による構造を有する、請求項25に記載の化合物:
- XがNであり、mが1であり、R2がHである、請求項25〜28のいずれかに記載の化合物。
- R1がアミノである、請求項29に記載の化合物。
- R3が、C(=O)R3Aであり、R3Aが、C1〜3アルコキシ置換基を含むC1〜3アルキルである、請求項30に記載の化合物。
- 下式である、請求項31に記載の化合物:
- XがCHであり、mが1であり、R2がHである、請求項25〜28のいずれかに記載の化合物。
- R1が、F、OH、CN、CH2OR1A、SO2R1A、NHSO2R1AまたはC(=O)NH2であり;
R1Aが、HまたはC1〜2アルキルである、請求項33に記載の化合物。 - R3が、HまたはC(=O)R3Aであり、R3Aが、C1〜3アルコキシ置換基を含むC1〜3アルキルである、請求項34に記載の化合物。
- 下式からなる群から選択される、請求項35に記載の化合物:
- R3がSO2R3Aであり、R3Aが置換されていてもよいC1〜4アルキルである、請求項34に記載の化合物。
- 下式からなる群から選択される、請求項37に記載の化合物:
- セピアプテリンレダクターゼ(SPR)の阻害薬である、請求項1〜38のいずれかに記載の化合物。
- 請求項1〜39のいずれかに記載の化合物またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される添加剤とを含む医薬組成物。
- 哺乳動物における状態を治療、軽減または予防する方法であって、請求項1〜39のいずれかに記載の化合物またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩または請求項40に記載の医薬組成物を前記哺乳動物に、SPRを阻害するのに十分な投薬量で投与することを含む方法。
- 前記状態が疼痛である、請求項41に記載の方法。
- 前記疼痛が、神経障害性、炎症性、侵害受容性または機能性疼痛である、請求項42に記載の方法。
- 前記疼痛が慢性疼痛である、請求項42または43に記載の方法。
- 前記疼痛が急性疼痛である、請求項42または43に記載の方法。
- 細胞においてSPRを阻害する方法であって、細胞を、請求項1〜39に記載の化合物またはそのプロドラッグもしくは薬学的に許容される塩のいずれかと接触させることを含む方法。
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