JP2013503143A - 抗癌剤としてのピロロ[1,4]ベンゾジアゼピン二量体のコンジュゲート - Google Patents
抗癌剤としてのピロロ[1,4]ベンゾジアゼピン二量体のコンジュゲート Download PDFInfo
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Abstract
Description
ピロロ[1,4]ベンゾジアゼピン二量体コンジュゲートは、出願WO07085930またはWO2009/016516に既に記載されている。使用される二量体は、さらに特定すると、式:
以下の用語は添付の意味を有する。
AcOEt:酢酸エチル;ALK:(C1−C12)アルキレン基、さらに特定すると(C1−C6)アルキレン基;TLC:薄層クロマトグラフィー;DAR:薬物抗体比;DBU:1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン;DCC:N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド;DCM:ジクロロメタン;DEAD:ジエチルアゾジカルボキシラート;DIC:N,N’−ジイソプロピルカルボジイミド;DIPEA:N,N−ジイソプロピルエチルアミン;DMA:ジメチルアセトアミド;DMAP:4−ジメチルアミノピリジン;DME:ジメトキシエタン;DMF:ジメチルホルムアミド;DMSO:ジメチルスルホキシド;e:モル吸光係数;EEDQ:2−エトキシ−1−エトキシカルボニル−1,2−ジヒドロキノリン;EDCl:N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド;EDTA:エチレンジアミン四酢酸;Fmoc:フルオレニルメトキシカルボニル;PG:保護基;Hal:ハロゲン原子;HOBt:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール;HEPES:4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸;LG:脱離基;NHS:N−ヒドロキシスクシンイミド;NMP:N−メチルピロリジノン;RP:減圧;Rf:保持係数;SEC:立体排除クロマトグラフィー;AT:周囲温度;TBDMS:tert−ブチルジメチルシリル;TEA:トリエチルアミン;TFA:トリフルオロ酢酸;TIPS:トリイソプロピルシリル;THF:テトラヒドロフラン;rt:保持時間。
図1は脱グリコシル化後の実施例1のコンジュゲートの高分解能質量スペクトルである。
図2は脱グリコシル化後の実施例2のコンジュゲートの高分解能質量スペクトルである。
図3は脱グリコシル化後の実施例3のコンジュゲートの高分解能質量スペクトルである。
図4は脱グリコシル化後の実施例4のコンジュゲートの高分解能質量スペクトルである。
図5は実施例6の脱グリコシル化されていないコンジュゲートの高分解能質量スペクトルである。
これらの図面は、デコンボリューション後の各コンジュゲートについて、0から8個のトマイマイシン二量体を保持するものの分布を示す(D0:二量体なし、Dx:x個の二量体)。
本発明は、式:
−−−−が単結合を表し、
Uおよび/またはU’は、同一であり、または異なっており、互いに独立してHを表し、
Wおよび/またはW’は、同一であり、または異なっており、互いに独立して、OH、−OR、−OCOR、−COOR、−OCOOR、−OCONRR’、N10およびC11が環内に含まれるような環式カルバマート、NRCONRR’、−OCSNHR、N10およびC11が環内に含まれるような環式チオカルバマート、−SH、−SR、−SOR、−SOOR、−SO3 −、−NRSOOR’、NRR’、N10およびC11が環内に含まれるような環式アミン、−NROR’、−NRCOR’、−N3、−CN、Halまたはトリアルキルホスホニウムもしくはトリアリールホスホニウム基を表すことを条件とし、
R1、R2、R1’およびR2’は、同一であり、または異なっており、互いに独立して、H、HalまたはHal、CN、NRR’、CF3、OR、アリールもしくはヘテロアリール基もしくはS(O)qR(q=0、1または2)から選択される1個以上の置換基により場合により置換されている(C1−C6)アルキル基を表し、
あるいは
R1およびR2ならびに/またはR1’およびR2’は、それぞれ、二重結合=CH2または=CH−CH3を一緒に形成し、
YおよびY’は、同一であり、または異なっており、互いに独立してHまたはORを表し、
Mは、CHまたはNを表し、
ALKおよびALK’は、同一であり、または異なっており、互いに独立して(C1−C6)アルキレン基を表し、
RおよびR’は、互いに独立してH、またはHal、CN、NRR’、CF3、ORもしくはアリールもしくはヘテロアリール基から選択される1個以上の置換基により場合により置換されている(C1−C6)アルキルもしくはアリール基を表し、
Lは、
−L1−L2−基(L1は、ALKまたはOALK基を介してMを含む芳香族環に結合しており、以下の基の1種:
−ALK−S−
およびL2は、−CH2C(=O)−を介してL1に結合している−CH2C(=O)−NR3−(CH2CH2O)i−ALK−基を表す。)、
あるいは
OALK基を介してMを含む芳香族環に結合している−O−ALK−NR3−ALK−S−(CH2CH2O)i−ALK−基を表し、
R3は、Hまたは(C1−C6)アルキル基を表し、
iは、1から40、特に1から20、好ましくは1から10の範囲の整数を表し、
Zbは、単結合、−O−または−NH−を表し、およびRbは、Hまたは(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは(C3−C7)ヘテロシクロアルキル基を表し、あるいはZbは、単結合を表し、およびRbは、Halを表す。)の化合物に関する。
これらのうち、ALKは、さらに特定すると(C1−C4)アルキレン基を表す。特に、ALKは、以下の1種であり得る。−CH2CH2−、−CH2CMe2−または−CH2CH2CMe2−。Lは、下記の表Iまたは表IIに記載のものの1種であってもよい。
式(I)の化合物は、スキーム1に従って調製することができる。
後者は、FR1516743の教示に従うことによりストレプトミセス・クロセウス(Streptomyces croceus)株を使用して、あるいは全合成(J.Antibiotics,1983,XXXVI(3),276−282,Z.Tozuka,「Studies on tomaymycin.Total syntheses of the antitumor antibiotics E−and Z−tomaymycins」を参照。)により調製することができる。市販のP1/P’1化合物も存在する。W/W’基の導入のため、イミン官能基(
これらの化合物は、式:
P2は、実施例3(スキーム2’)の教示により式
ii.n−BuLiまたはマグネシウムをそれぞれ使用する対応する有機リチウムまたは有機マグネシウム誘導体の調製、
iii.アルコール官能基を形成するためのケトンへの求核付加、
iv.対応するチオアセタートの形成を介するチオールの調製(実施例3.7および3.8を参照。)、
v.脱保護、
vi.LGおよびLG’の導入。メシラート基の場合、塩化メタンスルホニルが塩基、例えば第3級アミン(例えばTEAまたはDIPEA)の存在下で使用される。実施例1.4を参照。
ALK=CH 2 CH 2 である場合
R 3 =Hである場合
段階(iii):アミンのアルキル化およびエステルの鹸化;反応は、2つの連続的な段階において無水極性非プロトン性溶媒、例えばTHF中で実施される:離核基、例えばハロゲン化アルキルR3Halを担持する試薬の存在下での塩基、例えばNaHによる処理に続く水酸化リチウムおよび水の添加によるアミンのアルキル化。
R 3 =Hである場合
段階(v):Wessjohann L.et al.,Synthesis,1989,5,359−63に従う、パラジウム/炭素の存在下での水素化によるイミンの選択的開裂。
段階(vi):無水トリフルオロ酢酸および塩基、例えばTEAの添加によるアミンの保護。
iii.チタンイソプロポキシドの存在下での式HC(=O)−ALK−SSMeのアルデヒドによる還元的アミノ化;反応は、周囲温度において無水極性非プロトン性溶媒、例えばTHF中で実施される。
iv.中間複合体が形成され、この複合体は、還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムなどにより現場で還元される。
v.LGおよびLG’の導入。メシラート基の場合、塩化メタンスルホニルが塩基、例えば第3級アミン(例えばTEA)の存在下で使用される。実施例1.4を参照。
vii.弱塩基性媒体中でのアセチル基の選択的開裂。
viii.中間体チオールのMeSSO2Meとの反応による−SSMe基の形成。
ix.保護基PGおよびPG’の開裂。
x.ヒドロキシル基の離核基LG/LG’、好ましくはメシラート基への変換。
Thermo Fisher Scientific,Rockford,IL 61105,USA,Jenkem Technology USA Inc.,2033 W.McDermott Dr,Allen,TX 75013−4675,USAおよびQuanta BioDesign Ltd.,195 West Olentangy Street,Suite O,Powell,Ohio 43065−8720,USAは、NHS−PEG−マレイミドにより示される一般式
下記のスキーム5’に従って得られる式:
ii.PGおよびPG’基がTBDMSである場合の、好ましくは、酸性媒体中での、例えば塩酸またはTFAの存在下でのBoc、PGおよびPG’基の脱保護。
iv.脱離基LGおよびLG’の導入。メシラート基の場合、塩化メタンスルホニルが塩基、例えば第3級アミン(例えばTEA)の存在下で使用される。
下記のスキーム6に従って還元的アミノ化により得られる式:
vi.酸性媒体中でのBoc基の選択的脱保護。
vii.極性非プロトン性溶媒、例えばDMF中での炭酸セシウムの存在下でのチオアセチル基を担持するハロゲン化アルキルによるアルキル化。
viii.弱塩基性媒体中でアセチル基の選択的開裂および塩基、例えばTEAの存在下での中間体チオールのMeSSO2Meとの反応による−SSMe基の形成。
ix.保護基PGおよびPG’の開裂ならびにヒドロキシル基の、好ましくは塩化メタンスルホニルによるメシラートへの変換。
段階(ii):メシラート/ハロゲン交換;反応は、極性非プロトン性溶媒、例えばアセトンの還流下で、ハロゲン化ナトリウム、例えばヨウ化ナトリウムを用いて実施される。
段階(iii):塩酸の溶液(例えば、ジオキサン中溶液)またはトリフルオロ酢酸を使用する脱保護。
段階(iv):酸の活性化;反応は、極性非プロトン溶媒、例えばDCM中で周囲温度において、カップリング剤、例えばDCCの存在下でNHSによる処理により実施される。
段階(v):PEG鎖の伸長;反応は、無水極性非プロトン溶媒、例えばTHFまたはDMF中で、テトラヒドロピラン(THP)エーテル形態の単一保護されているPEGジオールのアルコキシドによるハロゲン化エステルの処理により実施される。このタイプの単一保護PEGジオールの調製は、文献に十分に記載されている。例えば、Richard A.et al.,Chem.Eur.J.,2005,11,7315−7321またはSakellariou E.G.et al.,Tetrahedron,2003,59,9083−9090を参照。
段階(vi):0.1N塩酸溶液(例えば、ジオキサンまたはエタノール中溶液)を使用する脱保護。
コンジュゲートは、
(i)場合により緩衝化された結合剤の水溶液および式(I)の化合物の溶液を接触させて反応させること、
(ii)次いで、段階(i)において形成されたコンジュゲートを、反応しなかった式(I)の化合物から、および/または結合剤から、および/または形成され得る凝集物から場合により分離すること
からなる方法により得られる。
抗体(これに関して、Janeway et al.,「Immunobiology」,5th edition,2001,Garland Publishing,New Yorkを参照。)は、特に出願WO04043344、WO08010101、WO08047242およびWO05009369(抗CA6)に記載のものから選択することができる。抗体は、特にモノクローナル、ポリクローナルまたは多重特異的であり得る。抗体フラグメントも関連し得る。ネズミ、ヒト、ヒト化またはキメラ抗体も関連し得る。
コンジュゲートは、一般に、結合剤に結合している1から10個程度のピロロ[1,4]ベンゾジアゼピン二量体(これは、グラフト化度または薬物抗体比(DAR)である。)を含む。この数は、結合剤および二量体の性質ならびにさらにはコンジュゲーションに使用される操作条件(例えば、結合剤に関する二量体の当量数、反応時間、溶媒の性質および考えられる共溶媒の性質)に応じて変動する。結合剤および二量体を接触させることは、異なるDARにより互いに個々に異なる幾つかのコンジュゲート;場合により未反応の結合剤(不完全反応の場合);および考えられる凝集物を含む混合物をもたらす。従って、最終溶液について、例えばUV分光法により決定されるDARは、平均DARに対応する。
ALO1=(cD×eD LO1)+(cA×eA LO1)
ALO2=(cD×eD LO2)+(cA×eA LO2)
これらの式について、
cDおよびcAは、それぞれ、ピロロ[1,4]ベンゾジアゼピン二量体に関するコンジュゲートの部分および抗体に関するコンジュゲートの部分の溶液中の濃度を示し、
eD LO1およびeD LO2は、それぞれ、コンジュゲーション前の2つの波長LO1およびLO2におけるピロロ[1,4]ベンゾジアゼピン二量体のモル吸光係数を示し、
eA LO1およびeA LO2は、それぞれ、2つの波長LO1およびLO2における裸抗体のモル吸光係数を示す。
cA=[ALO1−(cD×eD LO1)]/eA LO1
となる。
スペクトルは、Waters UPLC−SQD装置により、ポジティブおよび/またはネガティブエレクトロスプレーモード(ES+/−)で得た。クロマトグラフィー条件:カラム:ACQUITY BEH C18 1.7μm−2.1×50mm;溶媒:A:H2O(0.1%ギ酸)、B:CH3CN(0.1%ギ酸);カラム温度:50℃;流速:1ml/分;勾配(2分):0.8分で5から50%のB;1.2分:100%のB;1.85分:100%のB;1.95分:5%のB。
スペクトルは、Waters ZQ装置により、ポジティブおよび/またはネガティブエレクトロスプレーモード(ES+/−)で得た。クロマトグラフィー条件:カラム:XBridge C18 2.5μm 3×50mm;溶媒:A:H2O(0.1%ギ酸)、B:CH3CN(0.1%ギ酸);カラム温度:70℃;流速:0.9ml/分;勾配(7分):5.3分で5から100%のB;5.5分:100%のB;6.3分:5%のB。
スペクトルは、WATERS GCTの装置(LCを用いない直接導入)により化学イオン化(反応ガス:アンモニア)を使用して記録した。
スペクトルは、Waters UPLC−SQD装置により、ポジティブおよび/またはネガティブエレクトロスプレーモード(ES+/−)で得た。クロマトグラフィー条件:カラム:ACQUITY BEH C18 1.7μm−2.1×50mm;溶媒:A:H2O(0.1%ギ酸)、B:CH3CN(0.1%ギ酸);カラム温度:70℃;流速:1ml/分;勾配(2分):1分で5から50%のB;1.3分:100%のB;1.45分:100%のB;1.75分:5%のB。
スペクトルは、Waters UPLC−SQD装置により、ポジティブおよび/またはネガティブモードのエレクトロスプレーイオン化モード(ES+/−)で得た。クロマトグラフィー条件:カラム:ACQUITY BEH C18 1.7μm−2.1×50mm;溶媒:A:H2O(0.1%ギ酸)、B:CH3CN(0.1%ギ酸);カラム温度:70℃;流速:1ml/分;勾配(4分):3.15分で5から100%のB;3.75分:5%のB。
スペクトルは、Waters UPLC−SQD装置により、ポジティブおよび/またはネガティブモードのエレクトロスプレーイオン化モード(ES+/−)で得た。クロマトグラフィー条件:カラム:ACQUITY BEH C18、1.7μm−2.1×30mm;溶媒:A:H2O(0.1%ギ酸)、B:CH3CN(0.1%ギ酸);カラム温度:45℃;流速:0.6ml/分;勾配(2分):1分で5から50%のB;1.3分:100%のB;1.45分:100%のB;1.75分:5%のB。
脱グリコシル化は、グリコシダーゼを使用する酵素的消化についての技術である。脱グリコシル化は、500μlのコンジュゲート+100μlのTris HClの50mM緩衝液+10μlのグリカナーゼ−F酵素(100単位の凍結乾燥酵素/100μlの水)から出発して実施する。混合物をボルテックスにかけ、37℃において一晩維持する。次いで、脱グリコシル化された試料をHRMSにより分析する。場合に応じて、試料のHRMS分析は、事前の脱グリコシル化を行うことなく実施することもできる。両方の場合、質量スペクトルは、Waters Q−Tof−2装置によりポジティブエレクトロスプレーモード(ES+)で得た。クロマトグラフィー条件:カラム:4μm BioSuite 250 URH SEC 4.6×300mm(Waters);溶媒:A:25mMギ酸アンモニウム+1%のギ酸:B:CH3CN;カラム温度30℃:流速0.4ml/分;均一濃度70%A+30%B(15分)。
1.1.コンジュゲートの調製
コンジュゲートは、hu2H11(WO2008010101の15頁にhu53 2H11としても公知。これは、アミノ酸配列の配列番号24を有するVHを含む抗体である。)およびN−ヒドロキシスクシンイミジル 3−(2−{2−[2−(2−{3−[3−(2−{[2−(2,6−ビス[(S)−2−エタ−(E)−イリデン−7−メトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン−8−イルオキシメチル]ピリジン−4−イルオキシ)エチル](メチル)アミノ}−1,1−ジメチルエチルスルファニル)−2,5−ジオキソピロリジン−1−イル]プロパノイルアミノ}エトキシ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)プロパノアートを反応させることにより調製する。
2.1.コンジュゲートの調製
コンジュゲートを、実施例1と同様に、hu2H11およびN−ヒドロキシスクシンイミジル 3−{2−[2−(2−{2−[2−(2−{[2−(2,6−ビス[(S)−2−エタ−(E)−イリデン−7−メトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン−8−イルオキシメチル]ピリジン−4−イルオキシ)エチル](メチル)アミノ}−1,1−ジメチルエチルスルファニル)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)エトキシ]エトキシ}プロパノアートを反応させることにより調製する。得られたコンジュゲートを、分光光度法により4−{2−[メチル(2−メチル−2−メルカプトプロピル)アミノ]エトキシ}−2,6−ビス[(S)−2−エタ−(E)−イリデン−7−メトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン−8−イルオキシメチル]ピリジンの吸光係数(e319nm=8848M−1cm−1、e280nm=8634M−1cm−1)およびhu2H11の吸光係数(e280nm=208380M−1cm−1)を使用して定量する。抗体分子当たり平均5.6個のトマイマイシン二量体が測定された。
実施例1に従って、メチル 3−{2−[2−(2−{2−[2−(2−{[2−(2,6−ビス(ヒドロキシメチル)ピリジン−4−イルオキシ)エチル]メチルアミノ}−1,1−ジメチルエチルスルファニル)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)エトキシ]エトキシ}−プロパノアートから調製する。
3.1.コンジュゲートの調製
コンジュゲートを、実施例1と同様に、hu2H11およびN−ヒドロキシスクシンイミジル 3−(2−{2−[2−(2−{2−[1−(3,5−ビス[(S)−2−エタ−(E)−イリデン−7−メトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾ−ジアゼピン−5−オン−8−イルオキシメチル]フェニル−4−イル)−1−メチルエチルスルファニル]アセチルアミノ}エトキシ)エトキシ]−エトキシ}−エトキシ)プロパノアートを反応させることにより調製する。
実施例2と同様に、3−(2−{2−[2−(2−{2−[1−(3,5−ビス[(S)−2−エタ−(E)−イリデン−7−メトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン−8−イルオキシメチル]フェニル−4−イル)−1−メチルエチルスルファニル]アセチルアミノ}エトキシ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)プロパン酸から調製する。
実施例2と同様に、メチル 3−(2−{2−[2−(2−{2−[1−(3,5−ビス[(S)−2−エタ−(E)−イリデン−7−メトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン−8−イルオキシメチル]フェニル−4−イル)−1−メチル−エチルスルファニル]アセチルアミノ}エトキシ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)プロパノアートから調製する。
実施例2と同様に、メチル 3−(2−{2−[2−(2−{2−[1−(3,5−ビス(ヒドロキシメチル)フェニル)−1−メチルエチルスルファニル]アセチルアミノ}エトキシ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)プロパノアートから調製する。
実施例2と同様に、3,5−ビス(ヒドロキシメチル)−1−(1−メルカプト−1−メチルエチル)ベンゼンから調製する。
4.1.コンジュゲートの調製
コンジュゲートを、実施例1と同様に、hu2H11およびN−ヒドロキシスクシンイミジル 3−{2−[2−(2−{2−[2−(4−{4−[2−(2,6−ビス[(S)−2−エタ−(E)−イリデン−7−メトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン−8−イルオキシメチル]ピリジン−4−イルオキシ)エチル]ピペラジン−1−イル}−1,1−ジメチル−4−オキソブチルスルファニル)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)エトキシ]エトキシ}プロパノアートを反応させることにより調製する。得られたコンジュゲートを、分光光度法により吸光係数e320nm=7876M−1cm−1およびe280nm=4334M−1cm−1(トマイマイシン二量体について)ならびにe280nm=208380M−1cm−1(hu2H11について)を使用して定量する:抗体分子当たり平均3.13個のトマイマイシン二量体が測定された。
実施例2に従って、3−{2−[2−(2−{2−[2−(4−{4−[2−(2,6−ビス[(S)−2−エタ−(E)−イリデン−7−メトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン−8−イルオキシメチル]ピリジン−4−イルオキシ)エチル]ピペラジン−1−イル}−1,1−ジメチル−4−オキソブチルスルファニル)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)−エトキシ]エトキシ}プロパン酸から調製する
実施例2に従って、メチル 3−{2−[2−(2−{2−[2−(4−{4−[2−(2,6−ビス[(S)−2−エタ−(E)−イリデン−7−メトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン−8−イルオキシメチル]ピリジン−4−イルオキシ)エチル]ピペラジン−1−イル}−1,1−ジメチル−4−オキソブチルスルファニル)アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)エトキシ]エトキシ}プロパノアートから調製する
実施例2に従って、メチル 3−{2−[2−(2−{2−[2−(4−{4−[2−(2,6−ビス(ヒドロキシメチル)ピリジン−4−イルオキシ)エチル]ピペラジン−1−イル}−1,1−ジメチル−4−オキソブチルスルファニル)−アセチルアミノ]エトキシ}エトキシ)エトキシ]エトキシ}プロパノアートから調製する
実施例2に従って、4−(2−[4−(4−メルカプト−4−メチルペンタノイル)ピペラジン−1−イル]エトキシ)−2,6−ビス(ヒドロキシメチル)ピリジンから調製する
実施例2に従って、4−(2−[4−(4−メチル−4−(メチルジスルファニル)ペンタノイル)ピペラジン−1−イル]エトキシ)−2,6−ビス(ヒドロキシメチル)ピリジンから調製する
5.1.4−{2−[4−(2−メチル−2−(メチルジスルファニル)プロピル)ピペラジン−1−イル]エトキシ}−2,6−ビス(ヒドロキシメチル)ピリジン
実施例1に従って、4−[2−(ピペラジン−1−イル)エトキシ]−2,6−ビス(ヒドロキシメチル)−ピリジンから調製する
6.1.コンジュゲートの調製
コンジュゲートを、実施例1と同様に、hu2H11およびN−ヒドロキシスクシンイミジル 3−{2−[2−(2−{2−[2−(2−{[2−(2,6−ビス[(S)−2−エタ−(E)−イリデン−7−メトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾ−ジアゼピン−5−オン−8−イルオキシメチル]ピリジン−4−イルオキシ)エチル](メチル)アミノ}−1,1−ジメチルエチルスルファニル)−アセチル(メチル)アミノ]エトキシ}エトキシ)エトキシ]エトキシ}プロパノアートを反応させることにより調製する。得られたコンジュゲートを、分光光度法により吸光係数e319nm=7789M−1cm−1およびe280nm=4362M−1cm−1(トマイマイシン二量体について)およびe280nm=208380M−1cm−1(hu2H11について)を使用して定量する。抗体分子当たり平均2.90個のトマイマイシン二量体が測定された。
実施例2に従って、3−{2−[2−(2−{2−[2−(2−{[2−(2,6−ビス[(S)−2−エタ−(E)−イリデン−7−メトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン−8−イルオキシメチル]ピリジン−4−イルオキシ)エチル](メチル)アミノ}−1,1−ジメチルエチルスルファニル)アセチル(メチル)アミノ]エトキシ}エトキシ)−エトキシ]エトキシ}プロパン酸から調製する。
実施例2に従って、メチル 3−{2−[2−(2−{2−[2−(2−{[2−(2,6−ビス[(S)−2−エタ−(E)−イリデン−7−メトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン−8−イルオキシメチル]ピリジン−4−イルオキシ)エチル](メチル)アミノ}−1,1−ジメチルエチルスルファニル)アセチル(メチル)アミノ]エトキシ}エトキシ)−エトキシ]エトキシ}プロパノアートから調製する。
6.4.メチル 3−{2−[2−(2−{2−[2−(2−{[2−(2,6−ビス[(S)−2−エタ−(E)−イリデン−7−メトキシ−1,2,3,11a−テトラヒドロピロロ[2,1−c][1,4]ベンゾジアゼピン−5−オン−8−イルオキシメチル]ピリジン−4−イルオキシ)エチル](メチル)アミノ}−1,1−ジメチルエチルスルファニル)アセチル(メチル)アミノ]エトキシ}−エトキシ)エトキシ]エトキシ}プロパノアート
実施例2に従って、メチル 3−{2−[2−(2−{2−[2−(2−{[2−(2,6−ビス(ヒドロキシメチル)ピリジン−4−イルオキシ)エチル](メチル)アミノ}−1,1−ジメチルエチルスルファニル)アセチル(メチル)アミノ]エトキシ}エトキシ)−エトキシ]エトキシ}プロパノアートから調製する。
実施例2に従って、メチル 3−{2−[2−(2−{2−[(2−ヨードアセチル)(メチル)アミノ]エトキシ}−エトキシ)エトキシ]エトキシ}プロパノアートから調製する。
MDA−MB−231、MDA−A1またはHCT116細胞を、これらの指数増殖期においてトリプシン処理し、これらのそれぞれの培養培地(DMEM/F12 Gibco #21331、10%FCS Gibco #10500−056、2nMグルタミン Gibco #25030(MDA細胞について);DMEM Gibco #11960,10%FCS Gibco #10500−056、2mMグルタミン Gibco #25030(HCT116細胞について))中で再懸濁させる。細胞懸濁液をCytostar96ウェル培養プレート(GE Healthcare Europe、#RPNQ0163)中に、5000個の細胞/ウェル(MDA−MB−231、MDA−A1、HCT116)の密度において血清を含有する完全培養培地中で播種する。4時間培養した後、トマイマイシン二量体の連続希釈物を、各濃度についてトリプリケートにおいてウェルに添加する。細胞を、細胞毒性剤の存在下で5%CO2を含有する雰囲気下で37℃において3日間培養する。4日目に、10μlの14C−チミジン溶液(0.1μCi/ウェル、Perkin Elmer #NEC56825000)を各ウェルに添加する。14C−チミジンの取り込みは、実験の開始96時間後にMicroBeta放射能カウンター(Perkin Elmer)を使用して計測する。データは、細胞毒性剤により処理した細胞を用いて得られたカウントと、対照ウェルの細胞(培養培地単独により処理)を用いて得られたカウントとの比を決定することにより、生存%の形で表現する。
MDA−MB−231細胞を、これらの指数増殖期においてトリプシン処理し、これらの培養培地(DMEM/F12 Gibco #21331、10%FCS Gibco #10500−056、2nMグルタミン Gibco #25030)中で再懸濁させる。細胞懸濁液をCytostar96ウェル培養プレート(GE Healthcare Europe、#RPNQ0163)中に、5000個の細胞/ウェルの密度において血清を含有する完全培養培地中で播種する。4時間培養した後、抗体−細胞毒性剤イムノコンジュゲートの連続希釈物を、10−7から10−12Mで減少する濃度(各濃度についてトリプリケート)においてウェルに添加する。細胞を、抗体−細胞毒性剤イムノコンジュゲートの存在下で5%CO2を含有する雰囲気内で37℃において3日間培養する。4日目に、10μlの14C−チミジン溶液(0.1μCi/ウェル、Perkin Elmer #NEC56825000)を各ウェルに添加する。14C−チミジンの取り込みは、実験の開始96時間後にMicroBeta放射能カウンター(Perkin Elmer)を用いて計測する。データは、イムノコンジュゲートにより処理した細胞を用いて得られたカウントと、対照ウェルの細胞(培養培地単独により処理)を用いて得られたカウントとの比を決定することにより、生存%の形で表現する。ある実験*において、裸抗体hu2H11を、実験開始時に1μMの濃度においてウェルに添加し、増殖の阻害を上記のとおり計測した。
国際出願WO09016516の実施例3および5に記載のトマイマイシン二量体を用いて調製した非開裂性hu2H11コンジュゲートは、3−5℃における数ヵ月の貯蔵後に、これらの単量体純度の経時的に減少する傾向を有する。具体的には、最初の単量体純度が97.5%程度である、抗体分子当たり平均3から3.5個のトマイマイシン二量体を示す、10%のスクロースおよび5%のNMPを含有する10mMのヒスチジン濃度を有するpH6.5の水性緩衝液中で配合されたこれらのコンジュゲートは、6から8ヵ月後に単量体純度が6から15%低下し得る。この現象は、抗体分子当たり平均3.5個のトマイマイシン二量体を有し、同一貯蔵条件下で4ヵ月後に99%超の単量体純度を保持する実施例3のコンジュゲートを用いると観察されず、従って、この特定のコンジュゲートのより良好な安定性が示唆される。長い期間モノマー純度を保持するコンジュゲートを利用可能とすることができることは、コンジュゲートの分野において所望される、一般的な目的である。
C1(国際出願WO09016516の実施例5に記載のトマイマイシン二量体を用いて調製)およびC2(実施例3のコンジュゲート)と称される同一抗体hu2H11の2種のコンジュゲートを、雌SCIDマウスに皮下移植した計測可能な哺乳動物腫瘍MDA−MB−231に対して、4種の用量レベルにおいて評価した。対照群は処理しなかった。2種のコンジュゲートの用量はμgトマイマイシン二量体/kgで挙げる。これらを、C1について13日目、C2について24日目に、静脈内(IV)ボーラスタイプの注射により80、40、20および10μg/kgにおいて投与した。
Claims (34)
- 式(I):
−−−−が単結合を表し、
Uおよび/またはU’は、同一であり、または異なっており、互いに独立してHを表し、
Wおよび/またはW’は、同一であり、または異なっており、互いに独立して、OH、−OR、−OCOR、−COOR、−OCOOR、−OCONRR’、N10およびC11が環内に含まれるような環式カルバマート、NRCONRR’、−OCSNHR、N10およびC11が環内に含まれるような環式チオカルバマート、−SH、−SR、−SOR、−SOOR、−SO3 −、−NRSOOR’、NRR’、N10およびC11が環内に含まれるような環式アミン、−NROR’、−NRCOR’、−N3、−CN、Halまたはトリアルキルホスホニウムもしくはトリアリールホスホニウム基を表すことを条件とし、
R1、R2、R1’およびR2’は、同一であり、または異なっており、互いに独立して、H、HalまたはHal、CN、NRR’、CF3、OR、アリールもしくはヘテロアリール基もしくはS(O)qR(q=0、1または2)から選択される1個以上の置換基により場合により置換されている(C1−C6)アルキル基を表し、
あるいは
R1およびR2ならびに/またはR1’およびR2’は、それぞれ、二重結合=CH2または=CH−CH3を一緒に形成し、
YおよびY’は、同一であり、または異なっており、互いに独立してHまたはORを表し、
Mは、CHまたはNを表し、
ALKおよびALK’は、同一であり、または異なっており、互いに独立して(C1−C6)アルキレン基を表し、
RおよびR’は、互いに独立してH、またはHal、CN、NRR’、CF3、ORもしくはアリールもしくはヘテロアリール基から選択される1個以上の置換基により場合により置換されている(C1−C6)アルキルもしくはアリール基を表し、
Lは、
−L1−L2−基(L1は、ALKまたはOALK基を介してMを含む芳香族環に結合しており、以下の基の1種:
−ALK−S−
およびL2は、−CH2C(=O)−を介してL1に結合している−CH2C(=O)−NR3−(CH2CH2O)i−ALK−基を表す。)、
あるいは
OALK基を介してMを含む芳香族環に結合している−O−ALK−NR3−ALK−S−(CH2CH2O)i−ALK−基を表し、
R3は、Hまたは(C1−C6)アルキル基を表し、
iは、1から40、特に1から20、好ましくは1から10の範囲の整数を表し、
Zbは、単結合、−O−または−NH−を表し、およびRbは、Hまたは(C1−C6)アルキル、(C3−C7)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは(C3−C7)ヘテロシクロアルキル基を表し、あるいはZbは、単結合を表し、およびRbは、Halを表す。)
の化合物。 - YおよびY’が、(C1−C4)アルコキシ基、さらに特定するとメトキシ基を表す、請求項1から請求項3に記載の化合物。
- コンジュゲートを調製する方法であって、
(i)場合により緩衝化された結合剤の水溶液および請求項1から9の一項に定義される化合物の溶液を接触させて反応させること、
(ii)次いで、段階(i)において形成されたコンジュゲートを、反応しなかった式(I)の化合物から、および/または結合剤から、および/または形成され得る凝集物から場合により分離すること
からなる方法。 - −C(=O)ZbRb基が、共有結合の形成による式(I)の化合物の結合剤への結合を確保するように、結合剤上に存在する化学基に関して、特に抗体上に存在するアミノ基に関して反応性である、請求項10に記載の方法。
- 段階(ii)が、
−段階(i)において形成したコンジュゲートを、未反応の結合剤から、および溶液中に存在すると考えられる凝集物から分離すること、
あるいは
−段階(i)のコンジュゲートを、未反応の式(I)の化合物および形成され得る凝集物からのみ分離し、反応しなかった結合剤は溶液中に残すこと
からなる、請求項10および請求項11に記載の方法。 - 結合剤が、リガンド、タンパク質、抗体、さらに特定するとモノクローナル抗体、タンパク質もしくは抗体フラグメント、ペプチド、オリゴヌクレオチドまたはオリゴ糖である、請求項10から12の一項に記載の方法。
- 反応を20から40℃の温度において行い、および/または反応の継続時間が1から24時間の間で変動する、請求項10から請求項13に記載の方法。
- 段階(i)または(ii)後、コンジュゲートの溶液を限外濾過および/または膜分離の段階(iii)に供する、請求項10から14の一項に記載の方法。
- 請求項10から15の一項に記載の方法により得ることができるコンジュゲート。
- 結合剤が、1から10、好ましくは1.5から7の平均DARを特徴とする抗体、好ましくはモノクローナル抗体であり、
DARは、式DAR=cD/cAにより計算され、
式中、
cD=[(eA LO1×ALO2)−(eA LO2×ALO1)]/[(eD LO2×eA LO1)−(eA LO2×eD LO1)]であり、
cA=[ALO1−(cD×eD LO1)]/eA LO1であり、
ALO1およびALO2は、SECスペクトルの対応するピークに基づき計測される波長LO1およびLO2におけるコンジュゲートの水溶液の吸光度を示し、
eD LO1およびeD LO2は、それぞれ、コンジュゲーション前の2つの波長LO1およびLO2におけるピロロ[1,4]ベンゾジアゼピン二量体のモル吸光係数を示し、
eA LO1およびeA LO2は、それぞれ、2つの波長LO1およびLO2における裸抗体のモル吸光係数を示し、
LO1=280nmおよびLO2=320nmである、
請求項16に記載のコンジュゲート。 - 結合剤が、抗体、好ましくはモノクローナル抗体である、請求項18に記載の使用。
- YおよびY’が、(C1−C4)アルコキシ基、さらに特定するとメトキシ基を表す、請求項18から請求項20に記載の使用。
- 二量体が、請求項20および21のいずれかに定義されるとおりである、請求項22に記載の結合剤。
- 癌細胞または腫瘍に関連する間質細胞上に局在している抗原または抗原群についての親和性を有する、請求項23に記載の結合剤。
- 抗体、好ましくはモノクローナル抗体である、請求項22から請求項24に記載の結合剤。
- 請求項10から15の一項に記載の方法により得ることができるコンジュゲートの溶液。
- 抗癌剤として使用するための、請求項1から9の一項に記載の化合物。
- 抗癌剤として使用するための、請求項16または請求項17に記載のコンジュゲート。
- 請求項1から9の一項に記載の化合物あるいは請求項16もしくは請求項17に記載のコンジュゲートおよび少なくとも1種の賦形剤を含む医薬組成物。
- 脱離基が、ハロゲン原子またはメシラート、トシラート、ノシラートもしくは−OPPh3 +基から選択される、請求項30に記載の使用。
- 請求項1から9の一項に記載の化合物の、抗癌剤の製造における使用。
- 請求項16または請求項17に記載のコンジュゲートの、抗癌剤の製造における使用。
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