JP2013236940A - 生体内留置物 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】生体内留置物本体と、前記生体内留置物本体の表面の少なくとも一部に形成される生理活性物質、生分解性ポリマーおよび中鎖脂肪酸トリグリセリドを含有する層を有する、生体内の管腔に留置する生体内留置物。前記中鎖脂肪酸トリグリセリドは、カプリル酸とカプリン酸との少なくとも一方もしくは混合物である直鎖状飽和脂肪酸とグリセリンからなる。
【選択図】なし
Description
ことにより、コーティング層の柔軟性を高めることが可能であることを見出した。
(1)生体内留置物本体と、前記生体内留置物本体の表面の少なくとも一部に形成される中鎖脂肪酸トリグリセリドを含有する層とを有する、生体内の管腔に留置する生体内留置物。
(2)前記生体内留置物本体と、前記生体内留置物本体の表面の少なくとも一部に、生理活性物質、生分解性ポリマー、および中鎖脂肪酸トリグリセリドを含む組成物から形成される層とを有する、(1)に記載の生体内の管腔に留置するための生体内留置物。
(3)脂溶性の薬剤、および前記薬剤を組織へ送達させる促進剤としての前記中鎖脂肪酸トリグリセリドを含む組成物が、生体内の管腔壁組織と接触する表面の少なくとも一部に形成された(1)に記載の生体内留置物。
(4)前記中鎖脂肪酸トリグリセリドは、炭素数6乃至12の直鎖状飽和脂肪酸と、グリセリンとから合成されるトリグリセリドである、(1)〜(3)のいずれか1項に記載の生体内留置物。
(5)前記中鎖脂肪酸トリグリセリドは、カプリル酸、カプリン酸、ならびにカプリル酸およびカプリン酸の混合物からなる群から選択される少なくとも一つの直鎖状飽和脂肪酸と、グリセリンとから合成されるトリグリセリドである、(1)〜(4)のいずれか1項に記載の生体内留置物。
(6)前記中鎖脂肪酸トリグリセリドは、カプリル酸およびカプリン酸の混合物からなる直鎖状飽和脂肪酸とグリセリンとから合成されるトリグリセリドであり、かつ当該トリグリセリドのカプリル酸およびカプリン酸の含有率が、(20/80)〜(80/20)である、(1)〜(5)のいずれか1項に記載の生体内留置物。
(7)前記薬剤の油水分配係数は、1以上である、(3)〜(6)のいずれか1項に記載の生体内留置物。
(8)前記薬剤は、抗癌剤または免疫抑制剤である、(3)〜(7)のいずれか1項に記載の生体内留置物。
(9)前記中鎖脂肪酸トリグリセリドは、生分解性ポリマーに対して5〜60質量%の範囲で前記組成物に含有していることを特徴とする(1)〜(2)および(4)〜(6)のいずれか1項に記載の生体内留置物。
(10)前記生分解性ポリマーは、ポリエステル、脂肪族ポリエステル、ポリ酸無水物、ポリオルソエステル、ポリカーボネート、ポリホスファゼン、ポリリン酸エステル、ポリビニルアルコール、ポリペプチド、多糖、タンパク質、及びセルロースからなる群から選択される少なくとも1つの重合体、前記重合体を構成する単量体が任意に共重合されてなる共重合体、並びに前記重合体および/または前記共重合体の混合物である(1)〜(2)、(4)〜(6)、および(9)のいずれか1項に記載の生体内留置物。
(11)前記生分解性ポリマーは、脂肪族ポリエステルである、(1)〜(2)、(4)〜(6)、および(9)〜(10)のいずれか1項に記載の生体内留置物。
(12)前記脂肪族ポリエステルが、ポリ乳酸(PLA)、ポリグリコール酸(PGA)、および乳酸−グリコール酸共重合体(PLGA)からなる群から選択される少なくとも1つである、(10)または(11)に記載の生体内留置物。
(13)前記生理活性物質は、抗癌剤、免疫抑制剤、抗生物質、抗リウマチ剤、抗血栓薬、HMG−CoA還元酵素阻害剤、ACE阻害剤、カルシウム拮抗剤、抗高脂血症薬、インテグリン阻害薬、抗アレルギー剤、抗酸化剤、GPIIbIIIa拮抗薬、レチノイド、フラボノイド、カロチノイド、脂質改善薬、DNA合成阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗血小板薬、抗炎症薬、生体由来材料、インターフェロン、及びNO産生促進物質からなる群から選択される少なくとも1つの化合物である、(1)〜(2)、(4)〜(6)、および(9)〜(12)のいずれか1項に記載の生体内留置物。
(14)前記生理活性物質は、免疫抑制剤である、(1)〜(2)、(4)〜(6)、および(9)〜(13)のいずれか1項に記載の生体内留置物。
(15)薬剤送達用医療器具である、(3)〜(8)のいずれか1項に記載の生体内留置物。
(16)ステント、またはバルーンカテーテルである、(15)に記載の生体内留置物。
(17)薬剤徐放性ステントである、(16)に記載の生体内留置物。
(18)前記生体内留置物本体が、金属またはポリマーにより形成される、(1)〜(17)のいずれか1項に記載のステント。
本発明に係る中鎖脂肪酸トリグリセリドは、炭素数6及至12の直鎖状飽和脂肪酸と、グリセリンとから合成されるトリグリセリドであることが好ましく、炭素数6及至10の直鎖状飽和脂肪酸と、グリセリンとから合成されるトリグリセリドであることがより好ましく、炭素数8及至10の直鎖状飽和脂肪酸と、グリセリンとから合成されるトリグリセリドであることが特に好ましい。
(化学式1)
本発明に係る生分解性ポリマーは、本発明の生体内留置物(例えば、ステントや中空拡張体を備えた薬剤送達用医療器具)を病変部に留置した際、徐々に生分解するポリマーであって、人間または動物の生体に悪影響を及ぼさないポリマーであれば特に限定されないが、例えば、脂肪族ポリエステル、ポリエステル、ポリ酸無水物、ポリオルソエステル、ポリカーボネート、ポリホスファゼン、ポリリン酸エステル、ポリビニルアルコール、ポリペプチド、多糖、タンパク質、セルロースからなる群から選択される少なくとも1つの重合体、前記重合体を構成する単量体が任意に共重合されてなる共重合体、並びに前記重合体および/または前記共重合体の混合物であることが好ましい。尚、本明細書における「混合物」とは、ポリマーアロイなどの複合物なども含む広い概念である。これらの中でも、脂肪族ポリエステルは、生体組織との反応性が低く、生体内での分解を制御することができるので好ましい。
本発明に係る脂溶性の薬剤は、本発明の生体内留置物、例えば本発明に係る中空拡張体を備えた薬剤送達用医療器具としての例であるステントやバルーンカテーテルのバルーンを病変部に留置した際に起こりうる脈管系の狭窄、閉塞を抑制するものであり、かつ、脂溶性のものであれば特に限定されず、任意に選択することができる。具体的には、抗癌剤、免疫抑制剤、抗生物質、抗血栓薬、HMG−CoA還元酵素阻害剤、ACE阻害剤、カルシウム拮抗剤、抗高脂血症薬、インテグリン阻害薬、抗アレルギー剤、抗酸化剤、GPIIbIIIa拮抗薬、レチノイド、脂質改善薬、抗血小板薬、および抗炎症薬からなる群から選択される少なくとも1つであれば、病変部組織の細胞の挙動を制御して、病変部を治療することができるという点で好ましい。
本発明に係る被覆層には、上記例示した薬剤のうち、一種類のみを含んでいてもよく、または二種類以上の異なる薬剤を含んでいてもよい。二種類以上の薬剤を含む場合、その組み合わせは上記例示した薬剤から必要に応じて適宜選択すればよいが、本発明に係る薬剤は、免疫抑制剤または抗癌剤が好ましく、シロリムス、エベロリムス、ピメクロリムス、ABT−578、AP23573、CCI−779等のシロリムス誘導体、タクロリムス等の免疫抑制剤、パクリタキセル、ドセタキセル等の抗癌剤がより好ましい。
本発明に係る生理活性物質は、本発明の生体内留置物、例えばステントを病変部に留置した際に起こりうる脈管系の狭窄、閉塞を抑制するものであれば特に限定されず、任意に選択することができるが、例えば、抗癌剤、免疫抑制剤、抗生物質、抗リウマチ剤、抗血栓薬、HMG−CoA還元酵素阻害剤、ACE阻害剤、カルシウム拮抗剤、抗高脂血症薬、インテグリン阻害薬、抗アレルギー剤、抗酸化剤、GPIIbIIIa拮抗薬、レチノイド、フラボノイド、カロチノイド、脂質改善薬、DNA合成阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗血小板薬、抗炎症薬、生体由来材料、インターフェロン、NO産生促進物質からなる群から選択される少なくとも1つであれば、病変部組織の細胞の挙動を制御して、病変部を治療することができるという点で好ましい。
本発明に係る中空拡張体は、中空構造を有するものであって体内の所定位置に挿入した際に拡張する医療器具であり、当該中空拡張体の形状は、筒状、管状、内部に空洞を有する多角形状や略球状の形状が好ましく、当該中空拡張体の断面は、環状のものが好ましい。本発明に係る中空拡張体の具体例としては、ステント、バルーンカテーテルのバルーン、人工血管などが好ましく挙げられる。
図1は、本発明に係る生体内留置物の一例のステントの一態様を示す側面図であり、図2は、図1の線A−Aに沿って切断した拡大横断面図である。次に、ステント1を構成する各構成要素について、以下により詳細に説明する。
本発明に係るステント本体の材料としては、ポリマー材料、金属材料、炭素繊維、セラミックス等が挙げられ、これらの材料は単独で使用されてもあるいは適宜組み合わせて使用されても良く、ある程度の剛性と弾性を有するものであれば特に制限はないが、生体適合性を有する材料であることが好ましく、金属、ポリマー材料、炭素繊維であることがより好ましく、金属およびポリマー材料であることがさらに好ましい。
前述したような比で前記生理活性物質と前記生分解性ポリマーと前記中鎖脂肪酸トリグリセリドとを、アセトン、エタノール、クロロホルム、テトラヒドロフランなどの溶媒に、溶液濃度(前記溶媒における、前記生理活性物質と前記生分解性ポリマーと前記中鎖脂肪酸トリグリセリドとの合計濃度)が0.001〜20質量%、好ましくは0.01〜10質量%となるように溶解させて本発明に係る生理活性物質、生分解性ポリマー、および中鎖脂肪酸トリグリセリドを含む組成物を調製する。
前述したような比で前記脂溶性の薬剤と前記中鎖脂肪酸トリグリセリドと、必要により前記生分解性ポリマーを、アセトン、エタノール、クロロホルム、テトラヒドロフランなどの溶媒に、溶液濃度(前記溶媒における、前記薬剤と前記生分解性ポリマーと前記中鎖脂肪酸トリグリセリドとの合計濃度)が0.001〜20質量%、好ましくは0.01〜10質量%となるように、所定の混合比で溶解させて本発明に係る薬剤、生分解性ポリマー、および中鎖脂肪酸トリグリセリドを含む組成物を調製する。
本発明に係るステント本体の製造方法は特に制限されるものではなく、公知の方法を用いて作製することができる。
ステント本体を構成する線状部材2の表面全体、もしくは一部に、スプレー、もしくは微量吐出可能なディスペンサーまたはインクジェット等を使用して前記各々の組成物を含有する溶液を塗布し、その後、溶媒を揮発させればよい。または上記したような溶液中にステント本体を浸漬した後、溶媒を揮発させてもよい。
図3は、本発明に係る生体内留置物のとして中空拡張体を備えた薬剤送達用医療器具の一例であるバルーンカテーテルの一態様を示す側面図であり、図4は、図3のバルーンカテーテルの一部を破断し、基部シャフト18の一部を省略し、主要構成部材を拡大して示す外観図である。図5は、図4の線B−Bに沿って切断したバルーンの拡大横断面図である。一般に、バルーンカテーテルは、ラピッドエクスチェンジ型とオーバーザワイヤ型との二種類に大別されるが、図3および4ではバルーンカテーテルの一例としてラピッドエクスチェンジ型について記載している。なお、本発明はいずれの型も使用することができることはいうまでもない。バルーンカテーテルの各構成要素について、以下により詳細に説明する。
本発明に係る生体内留置物の一例である中空拡張体の一つであるバルーンの製造方法は、公知の方法を使用することができ特に制限されないが、例えばバルーン膜を成形するための型を成形溶液中に浸し、型の外周面に樹脂膜を形成し、これを乾燥して脱型する方法(ディッピング成形法)を例示することができる。また、パリソンをブロー成形することにより、バルーン膜を成形する方法(ブロー成形法)などが挙げられる。
本発明に係るバルーンカテーテルのバルーンを構成するバルーン膜25の表面全体、もしくは一部に、スプレー、もしくは微量吐出可能なディスペンサーまたはインクジェット等を使用して前記溶液を塗布し、その後、溶媒を揮発させればよい。または上記したような溶液中にステント本体を浸漬した後、溶媒を揮発させる方法を例示することができる。
のではない。
中鎖脂肪酸トリグリセリドの添加効果を確認するため、SUS製の円板上にコーティング層を作製しコーティング層の柔軟性を評価した。
中鎖脂肪酸トリグリセリドの脂肪酸炭素数の影響を確認するため、SUS製の円板上にコーティング層を作製しコーティング層の柔軟性を評価した。
中鎖脂肪酸トリグリセリドの添加量の影響を確認するため、SUS製の円板上にコーティング層を作製しコーティング層の柔軟性を評価した。
生理活性物質と生分解性ポリマーの異なる組成比に対する中鎖脂肪酸トリグリセリドの影響を確認するため、SUS製の円板上にコーティング層を作製しコーティング層の柔軟性を評価した。
コーティング層の柔軟性とコーティング層の破壊との関係を確認するため、実際にステント上にコーティング層を作製しコーティング層の柔軟性とステント拡張時のコーティング層の外観を評価した。
生理活性物質として免疫抑制剤であるシロリムス(SIGMA社製Rapamycin)50mgと、生分解性ポリマーとして乳酸−グリコール共重合体(PLGA)(Boehringer−Ingelheim社製Resomer RG756S)50mgと、中鎖脂肪酸トリグリセリドとしてカプリル酸/カプリン酸トリグリセリド(57/43)(SASOL社製ミグリオール812中性油)10mg(PLGAに対して20%)と、をそれぞれアセトン1mlに溶解させコート溶液を調製し、実施例5と同様にステントにコートしコーティング層を形成させた。形成されたコーティング層の平均厚さは12μmであった。
中鎖脂肪酸トリグリセリドを添加しない以外は、実施例5と同様の条件でシロリムスとポリ乳酸を用いたコーティング層をステント上に作製した。コーティング層の平均厚さは10μmであった。
中鎖脂肪酸トリグリセリドを添加しない以外は、実施例6と同様の条件でシロリムスと乳酸−グリコール酸共重合体を用いたコーティング層をステント上に作製した。コーティング層の平均厚さは10μmであった。
(a)薬剤溶出性ステントの作製
下記の表5に示すように、脂溶性の薬剤として免疫抑制剤であるシロリムス(SIGMA社製Rapamycin)36mgと、生分解性ポリマーとして乳酸−グリコール酸共重合体(PLGA)(Boehringer−Ingelheim社製Resomer RG756S)50mgと、中鎖脂肪酸トリグリセリドとしてカプリル酸/カプリン酸トリグリセリド(57/43)(SASOL社製ミグリオール812中性油)0mg、2.5mg、5mg、10mg、15mg(PLGAに対して質量比でそれぞれ0%(比較例3)、5%(実施例7)、10%(実施例8)、20%(実施例9)、30%(実施例10))を、それぞれアセトン1mLに溶解させコート溶液を調整した。
実施例7〜10、比較例3で得られた各薬剤溶出性ステントについて、試験1に示す方法により薬剤の移行性試験を行い、中鎖脂肪酸トリグリセリドの移行促進能を調べた。
処置前日にアスピリンを経口投与したウサギに麻酔を行い、頸動脈に5Frのシース(テルモ社製イントロデューサー)を挿入した。ヘパリンをシース経由で動脈内に投与し、ガイドワイヤ(テルモ社製ガイドワイヤ)を先行させて5Frのガイディングカテーテル(テルモ社製PTCA用ガイディングカテーテル)を挿入した。左右の腸骨動脈を造影し留置位置を決めた後、PTCA用ガイドワイヤ(テルモ社製PTCA用ガイドワイヤ)を先行させて薬剤溶出性ステントをクリンプしたデリバリーカテーテルを挿入し、ステント内径が3.0mmになるようにバルーンを拡張させ、ステントを左右の腸骨動脈にそれぞれ1本ずつ留置した。留置1日、7日、および28日後にステント留置血管を摘出し、ヘパリン加生食にて洗浄した。実体顕微鏡を用いてステント留置血管から血管外膜および中膜を採取した。LC/MS(高速液体クロマトグラフィー質量分析計)を用いて採取した外膜および中膜に含まれる薬剤量を定量し、この値を定量に用いた外膜および中膜の重量で除した値を薬剤組織内濃度とした。
実施例7〜10、比較例3で得られた各薬剤溶出性ステントについて、試験2に示す方法により再狭窄抑制効果を調べた。
上記試験1と同様に、ウサギ腸骨動脈に薬剤溶出性ステントを留置した。留置28日後にステント留置血管を摘出しヘパリン加生食にて洗浄した。ステント留置血管をホルマリン液で固定化、脱水、樹脂固定した後、血管片に3分割した。更に、血管片を樹脂包埋し、タングステン刃で薄切切片を作成した。樹脂包埋切片をヘマトキシリン・エオジン(HE)で染色し、光学顕微鏡を用いてステント留置血管の断面を撮影した。撮影画像から画像解析装置を用いて内弾性板内面積および内膜面積を算出し、閉塞面積百分率(内膜面積/内弾性板内面積×100)を算出した。
(a)薬剤コートバルーンカテーテルの作製
下記表7に示すように、薬剤として抗癌剤であるパクリタキセル(SIGMA社製Paclitaxel)100mgと、中鎖脂肪酸トリグリセリドとしてカプリル酸/カプリン酸トリグリセリド(71/29)(SASOL社製ミグリオール810中性油)0mg、10mg(薬剤に対してそれぞれ0%、20%)を、それぞれアセトン1mLに溶解させコート溶液を調整した。
実施例11、比較例4で得られた各薬剤コートバルーンカテーテルについて、試験3に示す方法により薬剤の移行性試験を行い、中鎖脂肪酸トリグリセリドの移行促進能を調べた。
上記試験1と同様に、ウサギ腸骨動脈に5Frのガイディングカテーテル(テルモ社製PTCA用ガイディングカテーテル)を挿入し、左右の腸骨動脈を造影しバルーン拡張位置を決めた。PTCA用ガイドワイヤ(テルモ社製PTCA用ガイドワイヤ)を先行させて薬剤コートバルーンカテーテルを挿入し、バルーン径が3.0mmになるようにバルーンを拡張し、当該バルーン拡張位置で1分間当該バルーンの拡張を保持した後、バルーンカテーテル脱去した。留置1日、7日、および28日後にバルーン拡張部の血管を摘出し、ヘパリン加生食にて洗浄した。実体顕微鏡を用いてバルーン拡張部の血管を3分割し、真ん中の血管片に含まれる薬剤量を、LC/MS(高速液体クロマトグラフィー質量分析計)を用いて定量した。この値を定量に血管片の重量で除した値を薬剤組織内濃度とした。
11 略菱形の要素
12 環状ユニット
13 連結部材
2 線状部材
21 外側表面
22 内側表面
3 コーティング層または被覆層
4 バルーンカテーテル
6 深度マーカー
7,10 ガイドワイヤ
8 ガイドワイヤ開口部
9 造影マーカー
14 内管シャフト
16 先端シャフト
17 中間部分
18 基部シャフト
19 ハブ
20 先端チップ
23 補強体部
25 バルーン膜
26 ルーメン
41 バルーン
5 コーティング層または被覆層
Claims (10)
- ステント本体の表面の少なくとも一部に、生理活性物質、生分解性ポリマー、および中鎖脂肪酸トリグリセリドを含む組成物から形成される層を設けており、
前記中鎖脂肪酸トリグリセリドは、炭素数6乃至12の直鎖状飽和脂肪酸と、グリセリンとから合成されるトリグリセリドである、生体内の管腔に留置するためのステント。 - 前記中鎖脂肪酸トリグリセリドは、カプリル酸、カプリン酸、ならびにカプリル酸およびカプリン酸の混合物からなる群から選択される少なくとも一つの直鎖状飽和脂肪酸と、グリセリンとから合成されるトリグリセリドである、請求項1または2に記載のステント。
- 前記中鎖脂肪酸トリグリセリドは、カプリル酸およびカプリン酸の混合物からなる直鎖状飽和脂肪酸とグリセリンとから合成されるトリグリセリドであり、かつ当該トリグリセリドのカプリル酸およびカプリン酸の含有率が、(20/80)〜(80/20)である、請求項1または2に記載のステント。
- 前記中鎖脂肪酸トリグリセリドは、生分解性ポリマーに対して5〜60質量%の範囲で前記組成物に含有されていることを特徴とする、請求項1〜3のいずれか1項に記載のステント。
- 前記生分解性ポリマーは、ポリエステル、脂肪族ポリエステル、ポリ酸無水物、ポリオルソエステル、ポリカーボネート、ポリホスファゼン、ポリリン酸エステル、ポリビニルアルコール、ポリペプチド、多糖、タンパク質、及びセルロースからなる群から選択される少なくとも1つの重合体、前記重合体を構成する単量体が任意に共重合されてなる共重合体、並びに前記重合体および/または前記共重合体の混合物である、請求項1〜4のいずれか1項に記載のステント。
- 前記生分解性ポリマーは、脂肪族ポリエステルである、請求項1〜5のいずれか1項に記載のステント。
- 前記脂肪族ポリエステルが、ポリ乳酸(PLA)、ポリグリコール酸(PGA)、および乳酸−グリコール酸共重合体(PLGA)からなる群から選択される少なくとも1つである、請求項5または6に記載のステント。
- 前記生理活性物質は、抗癌剤、免疫抑制剤、抗生物質、抗リウマチ剤、抗血栓薬、HMG−CoA還元酵素阻害剤、ACE阻害剤、カルシウム拮抗剤、抗高脂血症薬、インテグリン阻害薬、抗アレルギー剤、抗酸化剤、GPIIbIIIa拮抗薬、レチノイド、フラボノイド、カロチノイド、脂質改善薬、DNA合成阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、抗血小板薬、抗炎症薬、生体由来材料、インターフェロン、及びNO産生促進物質からなる群から選択される少なくとも1つの化合物である、請求項1〜7のいずれか1項に記載のステント。
- 前記生理活性物質は、免疫抑制剤である、請求項1〜8のいずれか1項に記載のステント。
- ステント本体が、金属またはポリマーにより形成される、請求項1〜9のいずれか1項に記載のステント。
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